JPH05500054A - 眼科組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 眼科組成物 本発明は眼科学の分野に関する。より詳細には、本発明は炎症した眼組織の処置 に関するものである。

関連技術の説明 グルココルチコイド（ｇｌａｃｏｃａｒ＋１ｃｏｔｄ）として分類される多くの 化合物、たとえばデキサメタソン（ｄｅｘｔｍｅｔｈｘｓ。

ｎｅ）およびプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）は炎症組織の処置に 極めて効果的であるが、成る種の患者においてこれら化合物は眼内圧の上昇をも たらす。グルココルチコイドで処置された際に眼内圧の上昇を経験した患者は、 一般に「ステロイド・レスボンダー」と呼ばれる。眼内圧の上昇は、既に眼内圧 上昇を受けた患者、たとえば緑内障患者において特に問題がある。さらに、正常 な眼内圧を有する患者におけるグルココルチコイドの使用は、眼組織に損傷をも たらす圧力の上昇を生ぜしめるという危険が常に存在する。グルココルチコイド による治療はしばしば長期間（すなわち数日間もしくはそれ以上）にわたるので 、この治療に起因する眼内圧の長期上昇の結果として眼組織に対する顕著な損傷 をもたらす可能性が眼科グルココルチコイド治療と眼内圧上昇との間の充分認識 された関連性に関する技術背景の情報については、さらに次の刊行物を引用する ことができる：キタザワ（ＫｉｊａｚａｖａＬ　ｒコルチコステロイドにより誘 発される上昇眼内圧（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　［ｎｆ＋ａｏｅｕｌａｒ　Ｐｒｅｓ ｇａｒｅ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂ７　Ｃｏｒｊｉｃｏｓｔｅｔｏｉｄｓ）　Ｊ　、 アメリカン・ジャーナル−オフタルモロジー（Ａｍ、　Ｊ、　０ｐｈｌｈａ１． ）　、第８２巻、第４９２〜４９３頁（＋９７６）　。

カンドリル（Ｃａｎｌｒｉｌｌ）等、［眼内圧を上昇させる能力を持ったコルチ コステロイドのインビトロ能力の比較（Ｃａｍｐａ＋１ｓｏｎ　ｏｆ　Ｉｎ　Ｖ Ｎ＋ｏ　Ｐｏｔｅｎｃ７　ｏｆ　Ｃｏｒｊｉｃｏｓｔｅｔｏｉｄｓ　ｖＮｈ　Ａ ｂｉｌｉｔ７　ｔｏ　Ｒａ１ｓｅ　１ｎｊｒａｏｃｕｌｘｒ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ）Ｊ　、アメリカン・ジャーナル・オフタルモロジー、第７９巻、第１０１２〜 １０１６頁（＋９７５）　；および ミンデル（Ｍｉｎｄｅｌ）等、［メドリソン、フルオロメトロンおよびデキサメ タソンホスフェートによる比較眼内圧上昇（Ｃｏｍｐａ＋ａ口ｖｅ　０ｃｕｌａ ｒ　Ｐｔｅｓｓｕｒｅ　Ｈｅｖｘｊｉａｎ　ｂ７　Ｍｅｄｒ７ｓｏｎｅ、Ｆｆｏ ｏｒｏｍｃｊｂａｆｏｎｅ、　ａｎｄ　Ｄｅｘａｍｅｌｈｘｔｏｎｅ　Ｐｈｏｓ ｐｈｓｌｅ）Ｊ、アーキテクチャ−・オフタルモロジー（Ａｒｃｈ、　０ｐｈｔ ｈｘ１、）、第９８巻、第１５７７〜１５７８頁（１９Ｎ）。

上記問題を解決する１つの対策は、眼内圧を上昇させることなく眼炎を軽減しつ る化合物を探索することであった。米国特許第４．　Ｈ６，２１４号（ボルトラ リク（Ｉｌｏｌｆｒａｌｉｋ）　）および１９８９年１月２３日付けに係る米国 特許出願第２９９、９９７号（ボルトラリク）に記載された発明は、この対策に 関する２種の例を示している。上記各発明に記載された治療の成功にも拘らず、 眼炎の処置をさらに向上させ、たとえば眼内圧を上昇させる危険なしに炎症眼組 織を治療すべく有力なグルココルチコイドを使用しうる改善につき要望が存続し ている。

発明の概要 本発明の主たる目的は、グルココルチコイドの有力な抗炎症活性を眼内圧上昇の 危険なしに用いうるような眼炎の治療を与えることである。本発明の他の目的は 、この治療に有用な処置方法および眼科組成物を提供することにある。

本発明の上記目的および他の一般的な目的は、グルココルチコイドによって生ず る眼内圧の上昇を実質的に防止する眼炎の治療を与えることにより解決される。

この治療は、グルココルチコイドからなる第１成分とグルココルチコイドの眼内 圧上昇作用を防止し或いは拮抗する１種もしくはそれ以上の止血性ステロイドか らなる第２成分との組合せを含む。この組合せは、グルココルチコイドの眼内圧 （「ｌ０ＰＪ）上昇作用を除去しうると共にグルココルチコイドの抗炎症活性に 悪影響を与えない。

すなわち本発明の治療は、眼内圧の顕著な上昇を生せしめることなくグルココル チコイドの有力な抗炎症特性を用いることを可能にする。

発明の説明 本発明は、１種もしくはそれ以上の有力なグルココルチコイドと１種もしくはそ れ以上の止血性ステロイドとの組合せに基づいている。本発明の目的で、［止血 性（＊Ｂｉｏｓｔｉｔｉｃ）ステロイド」と言う用語は、脈管形成を阻止するス テロイドおよびステロイド代謝物を意味する。

本発明は、止血性ステロイドがグルココルチコイドの１０Ｐ上昇作用を阻止する という知見に基づいている。

止血性ステロイドがグルココルチコイドのＩＯＰ上昇作用を防止し或いは拮抗す るメカニズムは、この点において完全には理解されていない。特定の理論に拘束 されるものでないが、１つの可能な説明は、これら化合物が柱状網目細胞に対す るグルココルチコイドの作用を阻止することによりグルココルチコイドのＩＯＰ 上昇作用を阻止し或いは逆転させるという点である。

本発明に使用する止血性ステロイドは、脈管形成を阻止する全ゆる医薬上許容し うるステロイドおよびステロイド代謝物を包含する。好適な止血性ステロイドは Ｐ　ＣＴ／Ｕ　Ｓ　８６１０２１８９号に従来開示されており、次式：［式中、 Ｒｔはβ−ＣＨ３もしくはβ−ＣＨ２Ｈ５でもしくはα−ＱＣ（＝Ｏ）ＯＲ７で あり、ここでアリールはフリル、チェニル、ピロリルもしくはピリジルであり、 これら成分のそれぞれは必要に応じ１個もして１は０〜２の整数でありかつフェ ニル環は必要に応じ１〜３個の塩素、弗素、臭素、アルキル（０１〜はフェニル であり、各Ｒは同一でも異なってもよく、Ｒ７は上記のアリールまたはアルキル （Ｃｔ〜Ｃｌ２）であり；または Ｃ−９およびＣ−１１であり；または の間に二重結合を形成し；または Ｒはα−ＦでありかつＲ３はβ−ＯＨであり；またビニルもしくはアリルであり ； Ｒ１５は＝Ｏもしくは−ＯＨであり； Ｒ２３はＲ１０と共に次式： ％式％ こで１は２〜６の整数であり；さらにＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｒＩ−Ｘ−（Ｃ Ｈ）　−５ｏ３Ｈ。

−Ｙ’−（ＣＨ）　−Ｘ’−（ＣＨ２）、’−ｐ ＮＲ１６Ｒ１７もＩ、＜　は−Ｚ　（ＣＨ２）、Ｑであり、＋　＋でＹは結合も しくは一〇−であり：Ｙ′は結合、−〇−もしくは−Ｓ−であり；ＸおよびＸ′ のそれぞれは結合、　ｃ　ＯＮ　（ＲＢ）−１−Ｎ　（Ｒ，８）ＣＯ−１−〇− １−Ｓ−１−Ｓ（Ｏ）−もしくは５（０２）−であり；ＲＩ８は水素もしくはア ルキル（Ｃ，〜Ｃ４）であり；Ｒ１６およびＲ１□のそれぞれは１〜４個の炭素 原子を有し適宜１個のヒドロキシルにより置換された低級アルキル基であり、ま たはＲ１６とＲ１７とはそれぞれが結合した窒素原子と一緒になってピロリジノ 、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノもしくはＮ（低級）ア ルキル−ピペラジノ（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有する）から選択 される単環式複素環を形成し；ｎは４〜９の整数であり、ｍは１〜５の整数であ り；ｐは２〜９の整数であり；ｑは１〜５の整数であり；２は結合もしくは一〇 −であり；ｒは２〜９の整数であり；Ｑは次のうちの１種： （１）−Ｒ−ＣＨＣ０ＯＨ（こ：でＲ１，＋；！−ｓ−１−ｓ　（ｏ）−１−ｓ 　（ｏ）　２−１−ｓｏ２−Ｎ（Ｒ２０）−もしくはＮ（Ｒ２Ｏ）ｓ０２−であ り；かっＲは水素もしくは低級アルキル（Ｃ−Ｃ４）であり：ただしＲおよび（ ＣＨ２）、における炭素原子の総数は１０以下であり；または （２）−Ｃｏ−ＣＯＯＨ、または （３）ＣＯＮ　（Ｒ）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨ（ここでＲはＨであり、ＲはＨＳ ＣＨ、−ＣＨ２−２１２２，３ ＣＯＯ）ｉ　、−、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨ，−ＣＨ２０Ｈ，。

−ＣＨＳＨ，−ＣＨＣＨ２ＳＣＨ３もしくは−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであり、ここで Ｐｈ−ＯＨはｐ−ヒドロキシフェニルであり：またはＲ２１はＣＨａでありかっ Ｒ２２はＨであり；またはＲ２１とＲ２２とは一緒になって−ＣＨＣＨＣＨ２− であり；または−緒にした−Ｎ　（Ｒ）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨは−ＮＨ−ＣＨ Ｃ０ＮＨＣＨ２Ｃ０ＯＨである）である］を有し、ただしＲ１が−ＣＨ３であり 、Ｒ２とＲ３とが一緒になって位置９と１１との間に二重結合を形成し、Ｒおよ びＲが水素であり、ＲとＲ１４とが一緒になって位置４と５との間に二重結合を 形成し、Ｒ５がα−Ｆであり、Ｒ９がβ−ＣＨ３であり、Ｒｌｏがα−ＯＨであ り、Ｒ１３およびＲ１５が＝０であり、さらにＲ２３が−ＯＰ　（０）　（ＯＨ ）２であり、Ｒ２３がＲｌｏと一緒に上記環式ホスフェートを形成する場合のみ Ｒ１３は＝０である化合物を除き、 或いはその医薬上許容しつる塩である。

式（１）の化合物からは化合物３．１１β、１７α。

２１−テトラヒドロキシ−５−プレグナン−２０−オン（テトラヒドロコルチゾ ール（ｔｅ）ｒａｈｙｄ＋ｏｃｏｒｌｉｓｏｌ）の３−α、５−β；３−α、５ −α：３−β、５−α；および３−β、５−β異性体）が除去され、ここでＲは ＝Ｏであり；Ｒｌｏはα−ＯＨであり；Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ３はβ−ＯＨで あり；Ｒ２はＨであり；ｐ　はＨであり；Ｒｉ３はα−も（−７くはβ−ＯＨで あり；ＲはＨであり：Ｒ１２はα−もしくはβ−Ｈであり；ＲはＨであり；Ｒ６ はＨであり；ＲはＨであり；かつＲ２３はＯＨである。

特記シナい限り、式（１）のシクロペンタフェナンスレン部分に結合した全ての 置換基はα−位置もしくはβ−位置のいずれであってもよい。さらに、上記構造 は止血性ステロイドの全ての医薬上許容しうる塩を包含する。

眼内圧を抑制するための上記止血性ステロイドの使用は１９８９年１０月２４日 付は発行の本出願人による米国特許第４、８７６、２５０号公報に記載されてお り、この米国特許の全内容を参考のため本明細書中に引用する。

上記式の好適な止血性ステロイドは次の化合物を包含する： ５β−プレグナン−３α、１７α、２１＝）リオール−２０−オン（これはテト ラヒドロコルテクソロン（ｊｅｔ＋ａｈ７ｄ＋ｏｃｏＮｅｘｏｌｏｎｅ）　とし ても知られる）、およびその医薬上許容しうる塩； ４．９　（１１）−プレグナジェン−１７α、２１−ジオール−３，２０−ジオ ン、およびその医薬上許容しうる塩；並びに ６−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチル−プレグナ−４， ９（１１）−ジエン−３゜２０−ジオン、およびその医薬上許容しうる塩。

テトラヒドロコルテクソロン（ｔｅｊ＋ａｈ７ｄｒｏｃｏｔｔｅｘｏｌｏｎｅ） が特に好適な止血性ステロイドである。これは公知化合物である。これは３５０ ．５の分子量とＣ２、Ｈ３４０４の実験式を有する。この化合物は市販されてお り、たとえばシフマーケミカル・カンパニー社（Ｓｉｇｍｘ　Ｃｈｅｍｉｃｓｌ 　ＣａｍｐａＢ）、私書箱１４５０８　、セントルイス、ミズーリ州　６３１７ ８　（Ｐ、０．　Ｂｏｘ　１４５０８．　Ｓｔ、　Ｌｏｕｔｓ、　ＭＯ６３１７ ８）またはステラロイズ・インコーポレーション社（Ｓｔｅｒａｌｏｔｄｓ、Ｉ ｎｃ、）、私書箱３１０、ウィルトン、ニューノ＼ンプシャー州０３０８６（Ｐ 、０．　ＢＯＩ　３１０．　Ｗｉｌｔｏｎ、Ｎｅｗ　Ｈａｍｐｓｈｉ＋ｅ　ｆｉ ３Ｑ３１ｉ）　力）ら入手することができる。

上記化合物は数種の立体異性型で存在することができる。特に、立体異性に関し テトラヒドロコルテクソロンについては、環構造の平面の上方もしくは下方の（ −１ずれに存在するにせよ３，５−位置におけるヒドロキシル基および水素の相 対位置を説明する。α−位置は環構造の平面の下を意味し、β−位置は環構造の 上側を意味する。

すなわち、テトラヒドロコルテクソロンは３−α、５−β；３−α、５−α：３ −β、５−α；および３−β。

５−βとして存在することができる。本発明に使用するのに好適な異性体は３− α、５−β−テトラヒドロコルテクソロンである。１−５位置を有する環を「Ａ −環」と称する。

本発明に用いうるグルココルチコイドは、炎症眼組織の処置に有効である全ての 医薬上許容しうる化合物を包含スる。好適なグルココルチコイドはデキサメタソ ン（ｄｅｘｘｍｅ！ｈｘｓｏｎｅ）　、フルオロメトロン（Ｉｌｕｏｒｏｍｅｔ ｈｏｌｏｎｅ）、メドリソン（ｍｅｄｒＴｓｏｎｅ）　、β−メタソン（ｂｅｔ ａｍｅｊｈａｇｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ｈｉｚｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）　、 プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐ＋ｅｄｎｉｓｏｌ ｏＩＩｅ）、ヒドロコーチシン（ｈ７ｄ＋ｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、並びにその 医薬上許容しつる塩を包含する。グルココルチコイドの他の例はプレドニカルベ ート（ｐｒｅｄ　ｎ１ｅａ＋ｂｘｌｅ）、デフラザコート（ｄｅｌｌａｚａｏａ ｒｔ）　、ハロメタソン（ｂａｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）　、シクソコルトール （ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎ７１ｉｄｅｎｅ）（２ １〜ジエチルアミノアセテート）、プレドニゾロン（ｐ＋ｅｄｎｉｙａｌ）　、 バラメタソン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）　、メチルプレドニゾロン（ｍｅ ｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉ＋ｏｌｏｎｅ）、メプレドニソン（＋＋＋ｅｐ＋ｅｄｎｉ ｓｏｎｅ）、マジプレドン（ｍａｘｉｐｒｅｄｏｎｅ）　、イソフルプレトン（ 目ｏ＋１ｕｐｒｅｄｏｎｅｌ　、ハロプレトンアセテート１＋）ｎｅ）　、フル プレドニジンアセテート（Ｎｕｐｔｅｄｎｉｄｉｎｅ　ａクロメタソン（ａｌｃ ｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）　、２１−アセトキシプレグネノロン（２１−ａｃｅｔ ｏＢｐ＋ｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅｌ、トラロニド（（ｒ３Ｕ　−２６９８８、ブデ ソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）およびデアジルコ８９）およびそこに挙げた刊 行物に見ることができ、そのの重量基準における比は１０：１〜１：２０の範囲 である。

度は典型的には約０．０５〜約５０重量％の範囲である。

トロレータムのような適するベヒクルにて保存料と組合せる。無菌の眼科ゲル組 成物は、活性成分をカルボポール−９４Ｑ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ−９４０）　（Ｂ 、　Ｆ、グツドリッチ・カンパニー社（Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｅｈ　Ｃｏｍｐ ａＢ）から入手しうるカルボキシビニル重合体）の組合せから同様な眼科調製物 に懸濁液、軟膏およびゲルが好適な投与形態であり、炎症眼組織に対する局部塗 布が好適な投与ルートである。

以下、実施例により本発明の組成物につきさらに説明成分　量（重量％） テトラヒドロコルテクソロン　１．０ デキサメタソン　０．１ チロキサポール（ＴＦＩＯ！！１１０１１　０．０１〜０．０５ＨＰ　Ｍ　Ｃ０ ，５ 塩化ベンズアルコニウム（Ｂｅｎｒｘｌｋｏｎｉａｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）０、 Ｏｌ 塩化ナトリウム　０．８ エデテート二ナトリウム　０．０１ ＮａＯＨ／ＨＣＩ　ｐＨ７，４まで 純水　１０００１１まで 先ず最初に純水の１部をビーカー中に入れて９０℃まで加熱することにより、上 記組成物を作成した。次いでヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） を加熱水に添加して、激しく回動攪拌することにより全ＨＰＭＣが分散するまで 混合した。次いで得られた混合物を冷却しながら混合してＨＰＭＣを水和させた 。次いで得られた溶液を、液体入口と疎水性の無菌空気排出フィルタとを備えた 容器でオートクレーブ処理することにより滅菌した。

次いで塩化ナトリウムとエデテート二ナトリウムとを純水の第２の部分に添加し て溶解させた。塩化ベンズアルコニウムを次いで溶液に添加し、溶液のｐＨを０ ．ＩＭＮａＯＨ／ＨＣＩで７．４に調整した。次いで溶液を濾過により滅菌した 。

テトラヒドロコルテクソロンおよびデキサメタソンを乾燥加熱または酸・化エチ レンにより滅菌する。酸化エチレン滅菌を選択する場合は、５０℃にて少なくと も７２時間の通気が必要である。滅菌されたＴＨ３とデキサメタソンとを無菌的 に秤量し、加圧されたボールミル容器に入れた。滅菌された水溶液としてのチロ キサポールを次いでボールミル容器に添加した。次いで滅菌されたガラス球を容 器に添加し、容器の内容物を２２５ｒｐｍにて１６時間にわたり無菌的に粉砕し 、或いは全粒子が約５μｍの範囲となるまで粉砕した。

無菌条件下で、上記工程により形成された微粉砕薬剤懸濁物を次いでＨＰＭＣ溶 液に混合しながら注ぎ入れた。

ボールミル容器とその内部に含有されたボールとを次いで、塩化ナトリウムとエ デテート二ナトリウムと塩化ベンズアルコニウムとを含有する溶液の１部で洗浄 した。

次いで、洗液を無菌的にＨＰＭＣ溶液に添加した。次いで最終容積の溶液を純水 で調整し、必要に応じ溶液のｐＨをＮａ０Ｎ／ＨＣＩで７．４に調整した。

本発明の処置方法は、有効量の上記組成物を目に施すことからなっている。用い る投与物の処方は、処置される炎症の程度および種類、並びにたとえば患者の年 齢、性別、体重および病歴などの各種の臨床因子に依存する。

一般に上記組成物は、たとえば上側眼球に対する点眼薬として或いは目の下側結 膜袋に対する軟膏もしくはゲルのＱ、１〜１ｃｍストリップとして局部的に施す ことができる。一般に懸濁物は毎日１〜４回施されるのに対し、軟膏もしくはゲ ルは一般に毎日１回もしくは２回施される。

就寝時に毎日１回だけ持続放出性組成物（たとえば重合体に基づくゲル）を施す ことが成る状態には好適である。

眼内経路の投与、たとえば眼内手術と組合せた注射または点滴も考えられる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法１８４条の７第１項） 平成４年　２月１４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗炎症上有効量のグルココルチコイドと、患者の眼内圧を上昇させないよう グルココルチコイドを阻止するのに有効な量の止血性ステロイドと、医薬上許容 しうるそのキャリヤとからなることを特徴とする眼炎の処置に有用な医薬組成物 。 ２．止血性ステロイドが次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はβ−ＣＨ３もしくはβ −ＣＨ２Ｈ５であり； Ｒ２はＨもしくは−Ｃ１であり； Ｒ３はＨ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ア ルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２ もしくはａ−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここでアリールはフリル、チエニル、 ピロリルもしくはピリジルであり、これら成分のそれぞれは必要に応じ１個もし くは２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換され、またはアリールは−（ＣＨ２ ）ｆフェニルであり、ここでｆは０〜２の整数でありかつフェニル環は必要に応 じ１〜３個の塩素、弗素、臭素、アルキル（Ｃｌ〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜 Ｃ３）、チオアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２およ び−ＮＨＣＯＣＨ３から選択される基により置換され、さらにＲは水素、アルキ ル（Ｃ１〜Ｃ４）もしくはフェニルであり、各Ｒは同−でも異なってもよく、Ｒ ７は上記のアリールまたはアルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）であり；または Ｒ２とＲ３とは一緒になって酸素（−Ｏ−）架橋位置Ｃ−９およびＣ−１１であ り；または Ｒ２とＲ３とは一緒になって位置Ｃ−９とＣ−１１との間に二重結合を形成し； または Ｒ２はａ−ＦでありかつＲ３はβ−ＯＨであり；または Ｒ２はａ−ＣｌでありかつＲ３はβ−Ｃｌであり；Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＩもし くはＦであり；Ｒ５はＨ、ＯＨ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルも しくはアリルであり； Ｒ６はＨもしくはＣＨ３であり； Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆもしくは＝ＣＨ２であり；Ｒ１０はＨ、ＯＨもしく はＣＨ３であり、またはＲ１０は；位置Ｃ−１６とＣ−１７との間に第２の結合 を形成し；Ｒ１２は−Ｈであり、またはＲ１４と共に二重結合を形成し； Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ） −（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここでｔは２〜６の整数であり、 Ｒ１４はＨであり、またはＲ１２と共に二重結合を形成し；Ｒ１５は＝Ｏもしく は−ＯＨであり； Ｒ２３はＲ１０と共に次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここでＲ１、Ｒ９およびＲ１５は 上記の意味を有する）により示される環式ホスフェートを形成し；またはＲ２３ は−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２もしくは −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここでｔは２〜６の整数であ り；さらにＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ′ −（ＣＨ２）Ｐ−Ｘ′−（ＣＨ２）ｑＮＲ１６Ｒ１７もしくは−Ｚ（ＣＨ２）ｔ Ｑであり、ここでＹは結合もしくは−Ｏ−であり；Ｙ′は結合、−Ｏ−もしくは −Ｓ−であり；ＸおよびＸ′のそれぞれは結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（ Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−であり ；Ｒ１８は水素もしくはアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）であり；Ｒ１６およびＲ１７の それぞれは１〜４個の炭素原子を有し適宜１個のヒドロキシルにより置換された 低級アルキル基であり、またはＲ１６とＲ１７とはそれぞれが結合した窒素原子 と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラ ジノもしくはＮ（低級）アルキル−ピペラジノ（ここでアルキルは１〜４個の炭 素原子を有する）から選択される単環式複素環を形成し；ｎは４〜９の整数であ り、ｍは１〜５の整数であり；ｐは２〜９の整数であり；ｑは１〜５の整数であ り；Ｚは結合もしくは−Ｏ−であり；ｒは２〜９の整数であり；Ｑは次のうちの １種： （１）−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨ（ここでＲ１９はＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（ Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ２０）−もしくはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；かつＲ ２０は水素もしくは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）であり；ただしＲ２０および（ ＣＨ２）ｒにおける炭素原子の総数は１０以下であり）；または （２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または （３）ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨ（ここでＲ２１はＨであり、Ｒ ２２はＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ 、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＣＨ３もしくは−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであり 、ここでＰｈ−ＯＨはｐ−ヒドロキシフェニルであり；またはＲ２１はＣＨ３で ありかつＲ２２はＨであり；またはＲ２１とＲ２２とは一緒になって−ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＣＨ２−であり；または一緒にした−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）−ＣＯＯ Ｈは−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである）である］ を有し、ただしＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２とＲ３とが一緒になって位置９と１ １との間に二重結合を形成し、Ｒ４およびＲ６が水素であり、Ｒ１２とＲ１４と が−緒になって位置４と５との間に二重結合を形成し、Ｒ５がα−Ｆであり、Ｒ ９がβ−ＣＨ３であり、Ｒ１０がα−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１５が＝Ｏで あり、さらにＲ２３が−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２であり、Ｒ２３がＲ１０と一緒 に上記環式ホスフェートを形成する場合のみＲ１３は＝Ｏである化合物を除き； さらにＲ１５がＯであり；Ｒ１０がＯＨであり；Ｒ１がＣＨ３であり；Ｒ３がβ −ＯＨであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ４がＨであり；Ｒ１３がα−もしくはβ−Ｏ Ｈであり；Ｒ１４がＨであり；Ｒ１２がα−もしくはβ−Ｈであり；Ｒ５がＨで あり；Ｒ６がＨであり；Ｒ９がＨであり；Ｒ２３がＯＨである化合物を除き、 またはその医薬上許容しうる塩である請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．止血性ステロイドがテトラヒドロコルテクソロンまたはその医薬上許容しう る塩からなる請求の範囲第１項記載の組成物。 ４．止血性ステロイドが６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β −メチル−プログナ−４，９（１１）ジエン−３，２０−ジオンまたはその医薬 上許容しうる塩からなる請求の範囲第１項記載の組成物。 ５．止血性ステロイドが４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオ ール−３，２０−ジオンまたはその医薬上許容しうる塩からなる請求の範囲第１ 項記載の組成物。 ６．グルココルチコイドがデキサメタソン、フルオロメトロン、メドリソン、β −メタソン、トリアムシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコーチ ゾンおよびその医薬上許容しうる塩からなる請求の範囲第１項記載の組成物。 ７．グルココルチコイドの量と止血性ステロイドの量との比が重量対重量の基準 で１０：１〜１：２０の範囲である請求の範囲第１項記載の組成物。 ８．グルココルチコイドが約０．０１〜約２．０重量％の範囲の量で組成物中に 含有される請求の範囲第１項記載の組成物。 ９．止血性ステロイドが約０．０５〜約５．０重量％の範囲の量で組成物中に含 有される請求の範囲第１項記載の組成物。 １０．治療上有効量の請求の範囲第１項記載の組成物を罹患した眼組織に施すこ とを特徴とする眼炎の処置方法。