DE69100334T2 - Eine Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung enthaltende gefriergetrocknete Arzneizubereitung. - Google Patents

Eine Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung enthaltende gefriergetrocknete Arzneizubereitung.

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine stabilisierte gefriergetrocknete Arzneizubereitung eines Etoposid-Derivats, das als Antitumormittel nützlich ist.
  • 4-O-(2-Deoxy-2-dimethylamino-4,6-O-ethyliden-β-D-glucopyranosyl)-4'-demethyl- 4-epipodophyllotoxin-Hydrochlorid (im folgenden als Etoposid-2-Dimethylamino- Verbindung abgekürzt) ist ein Derivat des Antitumormittels Etoposid. Die Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung ist hervorragend in ihrer Löslichkeit, die einen Nachteil von Etoposid darstellt, und besitzt eine Antitumor-Aktivität (vgl. US-Patent 4,716,221).
  • Die Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung ist jedoch in wässriger Lösung instabil, was die Lagerung über eine lange Zeit schwierig macht.
  • Ein pharmazeutisches Präparat, hergestellt durch bloßes Lösen der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung in destilliertem Wasser, gefolgt von Gefriertrocknen. weist den Nachteil auf, daß der pH seiner Lösung beim Wiederverdünnen mit Wasser auf die ursprüngliche Konzentration so ansteigt, daß Ausfällung von Kristallen verursacht wird.
  • Als Ergebnis verschiedener Studien über die Herstellung von Arzneizubereitungen zur Verbesserung der Wiederverdünnung auf die ursprüngliche Konzentration haben die Erfinder gefunden, daß eine gefriergetrocknete Arzneizubereitung der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung, die eine nichtflüchtige Säure und/oder ein Salz davon enthält, eine gute Verdünnbarkeit auf die ursprüngliche Konzentration aufweist, ohne daß Kristalle ausfallen, eine gute Stabilität während der Lagerung zeigt und kaum Zesetzungsprodukte bildet, und daß ihre Stabilität durch Zufügen von Zuckern erhöht wird. Die Erfindung wurde so erzielt.
  • Die Erfindung betrifft eine gefriergetrocknete Arzneizubereitung der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung. D.h., durch die Erfindung wird eine gerfriergetrocknete Arzneizusammensetzung bereitgestellt, enthaltend: (1) etwa 5 bis etwa 50 Gew.% einer nichtflüchtigen Säure und/oder eines Salzes davon, (2) etwa 10 bis etwa 96 Gew.% 4-O- (2-Deoxy-2-dimethylamino-4,6-O-ethyliden-β-D-glucopyranosyl)-4'-demethyl-4- epipodophyllotoxin-Hydrochlorid und (3) 0 bis etwa 85 Gew.% mindestens eines Zuckers als Stabilisator.
  • Die in der Erfindung verwendete Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung wird im allgemeinen in Form ihres Hydrochlorids eingesetzt, wie in der japanischen Patantanmeldung KOKAI JP-A-0 227 590 gezeigt. Das Hydrochlorid hat in kristalliner Form drei Arten von Polymorphismus, nämlich wasserfreie Kristalle (im folgenden als α-Kristalle abgekürzt), und zwei Arten dihydratisierter Kristalle (im folgenden als β-Kristalle und Kristalle abgekürzt). Erfindungsgemäß ist jede kristalline Form einsetzbar.
  • Als nichtflüchtige Säure und Salz davon, die erfindungsgemäß verwendet werden können, kann jede Säure und ihre Salze ohne spezielle Beschränkung eingesetzt werden, solange sie bei Raumtemperatur flüssige oder feste Säuren sind, eine notwendige Pufferwirkung in einem pH-Bereich von nicht weniger als 3 bis weniger als 5 haben, in dem die Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung relativ stabil ist und eine gute Löslichkeit zeigt, für medizinische Zwecke verwendet werden und pharmakologisch verträglich sind. Beispiele dieser Säuren schließen ein anorganische Säuren wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, usw.; Oxycarbonsäuren mit 6 Kohlenstoffatomen (C&sub6;) wie Citronensäure, Gluconsäure, usw.; Dicarbonsäuren mit 4 Kohlenstoffatomen (C&sub4;) wie Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, usw.; Carbonsäuren mit 2 Kohlenstoffatomen (C&sub2;) wie Aminoessigsäure, usw. Von diesen Säuren ist Phosphorsäure besonders bevorzugt. Als Salze dieser Säuren können Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze usw. verwendet werden, aber im allgemeinen sind Alkalimetallsalze bevorzugt. Diese Säuren und/oder ihre Salze können als Kombination von zwei oder mehreren eingesetzt werden. Die Menge dieser der Zubereitung zugesetzten Säuren und/oder ihrer Salze hängt von der Pufferwirkung dieser Säuren und/oder ihrer Salze ab, reicht aber im allgemeinen von 0.1 bis 5 Gew.-Teile, bevorzugt 0.1 bis 4 Gew.- Teile, bevorzugter 0.2 bis 3 Gew.-Teile, bezogen auf 1 Gew.-Teil der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung. Der pH-Wert der Zubereitung ist erfindungsgemäß nicht niedriger als 3 bis niedriger als 5, bevorzugt nicht niedriger als 3.0 bis niedrieger als 4.5, als pH-Wert der wiederverdünnten Lösung.
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung kann weiterhin einen Zucker enthalten, falls notwendig und erwünscht. Beispiele für den Zucker schließen Zuckeralkohole mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Inositol usw.; Disaccharide wie Lactose, Maltose, Sucrose, usw. ein. Von diesen Zuckern ist Lactose besonders bevorzugt obwohl keine spezielle Beschränkung besteht. Bei Verwendung des Zuckers wird die Stabilität der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung während der Lagerung verbessert. Die Menge des Zuckers beträgt 0 bis 30 Gew.-Teile, bevorzugt 0.1 bis 10 Gew.-Teile, bezogen auf 1 Gew.-Teil der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung. Im Hinblick auf die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung ist eine Menge von 0.1 bis 4 Gew.-Teilen bevorzugt.
  • In der erfindungsgemäßen gefriergetrockneten Zubereitung ist die Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung (2) in einer Menge von 10 bis 95 % enthalten (% = Gew.%, im folgenden immer so verwendet, außer falls anders angegeben), bevorzugt 15 bis 80 %, bevorzugter 30 bis 50 %; die nichtflüchtige Säure und/oder ihr Salz sind in einer Menge von 5 bis 50 %, bevorzugt 15 bis 35 %, bevorzugter 20 bis 30 % enthalten; und der Zucker ist in einer Menge von 0 bis 85 %, bevorzugt 0 bis 70 %, bevorzugter 30 bis 50 % enthalten; bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
  • Die erfindungsgemäße gefriergetrocknete Zubereitung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden. D.h., die Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung und die nichtflüchtige Säure und/oder ihr Salz und, falls notwendig und erwünscht, der Zucker werden in Wasser für die Injektion unter Bildung einer wässrigen Lösung gelöst und, falls notwendig, wird der pH mit Natriumhydroxid usw. auf 3 bis 5, bevorzugt 3.0 bis 4.5 eingestellt. Wenn das Salz der nichtflüchtigen Säure verwendet wird, löst die Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung sich möglicherweise nicht in Abhängigkeit vom pH. In diesem Fall wird die nichtflüchtige Säure verwendet und der pH damit auf etwas unter 3 reduziert, um die Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung zu lösen. Z.B. umfaßt eine bevorzugte Zusammensetzung der wässrigen Lösung 5 bis 15 mg/ml der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung, 1 bis 10 mg/ml der nichtflüchtigen Säure und/oder ihres Salzes und 0 bis 50 mg/ml des Zuckers.
  • Die so erhaltene wässrige Lösung wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung bei einer Temperatur von -5 bis -60 ºC eingefroren, und Wasser wird anschließend unter reduziertem Druck bei einem Vakuum von 0.01 bis 200 .Pa absublimiert.
  • Die so erhaltene gefriergetrocknete Zubereitung wird im allgemeinen durch Zugabe von Lösungsflüssigkeit wie Wasser für die Injektion wieder gelöst, und die resultierende Lösung als Injektion verwendet. In diesem Fall liegt der pH-Wert der Lösungsflüssigkeit bevorzugt in einem Bereich von 3 bis 5.
  • Im folgenden ist die Erfindung unter Bezug auf Beispiele und Testbeispiele erläutert.
    • Beispiel 1
  • α-Kristalle wurden in 50 mM Phosphatpuffer, hergestellt durch Mischen von 50 mM wässriger Phosphorsäurelösung und 50 mM wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung zur Einstellung des pH auf 3.0, gelöst, so daß die Konzentration 10 mg/ml betrug. Dann wurde der pH der Lösung mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde in Anteilen von 1 ml/Ampulle auf Ampullen verteilt und zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 1 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 63 % der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung und etwa 37 % Phosphorsäure und deren Natriumsalz).
    • Beispiel 2
  • α-Kristalle und Mannitol wurden in 50 mM Phosphatpuffer, dessen pH auf 3.0 eingestellt wurde wie in Beispiel 1, gelöst, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml bzw. 40 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 1 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 2 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 1 8 % der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung, etwa 11 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz und etwa 71 % Mannitol).
    • Beispiel 3
  • α-Kristalle und Inositol wurden in 50 mM Phosphatpuffer, dessen pH auf 3.0 eingestellt wurde wie in Beispiel 1, gelöst, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml bzw. 40 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 1 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 3 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 18 % der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung, etwa 11 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz und etwa 71 % nositol).
    • Beispiel 4
  • α-Kristalle und Lactose wurden in 50 mM Phosphatpuffer, dessen pH auf 3.0 eingestellt wurde wie in Beispiel 1, gelöst, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml bzw. 40 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 1 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 4 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 18 % der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung, etwa 11 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz und etwa 71 % Lactose).
    • Beispiel 5
  • α-Kristalle und Maltose wurden in 50 mM Phosphatpuffer, dessen pH auf 3.0 eingestellt wurde wie in Beispiel 1, gelöst, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml bzw. 40 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 1 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 5 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 18 % der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung, etwa 11 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz und etwa 71 % Maltose).
    • Beispiel 6
  • α-Kristalle und Sucrose wurden in 50 mM Phosphatpuffer, dessen pH auf 3.0 eingestellt wurde wie in Beispiel 1, gelöst, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml bzw. 40 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 1 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 6 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 18 % der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung, etwa 11 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz und etwa 71 % Sucrose).
    • Beispiel 7
  • α-Kristalle wurden in 50 mM Citratpuffer, hergestellt durch Mischen von 50 mM wässriger Citronensäurelösung und 50 mM wässriger Trinatriumcitratlösung zur Einstellung des pH auf 3.0, gelöst, so daß die Konzentration 10 mg/ml betrug. Dann wurde der pH der Lösung mit 50 mM wässriger Trinatriumcitratlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 1 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 7 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 49 % der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung und etwa 51 % Citronensäure und deren Natriumsalz).
    • Beispiel 8
  • α-Kristalle und Mannitol wurden in 50 mM Citratpuffer, dessen pH auf 3.0 eingestellt wurde wie in Beispiel 7, gelöst, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml bzw. 40 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 50 mM wässriger Trinatriumcitratlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 1 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 8 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 17 % der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung, etwa 17 % Citronensäure und ihr Natriumsalz und etwa 66 % Mannitol).
    • Beispiel 9
  • β-Kristalle wurden in 50 mM Phosphatpuffer, dessen pH auf 3.0 eingestellt wurde wie in Beispiel 1, gelöst, so daß die Konzentration 10 mg/ml betrug. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 9 in Anteilen von 2 ml/Ampulle auf Ampullen verteilt und gefriergetrocknet (enthaltend etwa 63 % der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung und etwa 37 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz).
    • Beispiel 10
  • β-Kristalle wurden in 50 mM Phosphatpuffer, derselbe wie in Beispiel 1, gelöst, so daß die Konzentration 10 mg/ml betrug. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 4.0 eingestellt. Die Lösung wurde zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 10 wie in Beispiel 9 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 63 % der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung und etwa 37 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz).
    • Beispile 11
  • β-Kristalle wurden in 25 mM Phosphatpuffer, hergestellt durch Mischen von 25 mM wässriger Phosphorsäurelösung und 25 mM wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung zur Einstellung des pH auf 3.0, gelöst, so daß die Konzentration 10 mg/ml betrug, wie in Beispiel 9. Dann wurde der pH der Lösung mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.5 eingestellt. Die Lösung wurde zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 11 wie in Beispiel 9 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 77 % der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung und etwa 23 % Phosphorsäure und deren Natriumsalz).
    • Beispiel 12
  • β-Kristalle und Mannitol wurden in 50 mM Phosphatpuffer gelöst wie in Beispiel 9, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml bzw. 4 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.5 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 9 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 12 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 50 % der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung, etwa 30 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz und etwa 20 % Mannitol).
    • Beispiel 13
  • β-Kristalle und Lactose wurden in 50 mM Phosphatpuffer gelöst wie in Beispiel 9, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 9 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 13 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 37 % der Etoposid-2-Dimethyiamino-Verbindung, etwa 26 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz und etwa 37 % Mannitol).
    • Beispiel 14
  • β-Kristalle und Sorbitol wurden in 25 mM Phosphatpuffer gelöst wie in Beispiel 9, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.5 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 9 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 14 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 42 % der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung, etwa 17 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz und etwa 41 % Sorbitol).
    • Beispiel 15
  • β-Kristalle und Xylitol wurden in 25 mM Phosphatpuffer gelöst wie in Beispiel 9, so daß die Konzentrationen 10 mg/ml betrugen. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 3.5 eingestellt. Die Lösung wurde wie in Beispiel 9 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 15 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 42 % der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung, etwa 17 % Phosphorsäure und ihr Natriumsalz und etwa 41 % Xylitol).
    • Vergleichsbeispiel 1
  • α-Kristalle wurden in Wasser gelöst, so daß ihre Konzentration 10 mg/ml betrug. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit 1 N Salzsäure auf 3.0 eingestellt. Die Lösung wurde zur Herstellung der Vergleichszusammensetzung 1 wie in Beispiel 1 gefriergetrocknet.
    • Vergleichsbeispiel 2
  • α-Kristalle und Lactose wurden in Wasser gelöst, so daß ihre Konzentrationen 10 mg/ml betrugen. Die resultierende Lösung wurde zur Herstellung der Vergleichszusammensetzung 2 wie in Beispiel 1 gefriergetrocknet (enthaltend etwa 50 % der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung und etwa 50 % Lactose).
  • Als nächstes wurde das folgende Testbeispiel durchgeführt, um zu zeigen, daß die erfindungsgemäße gefriergetrocknete Arzneizubereitung, enthaltend die Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung, einen hervorragende Lagerstabilität und eine verbesserte Wiederverdünnungsfähigkeit hat.
    • Testbeispiel
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 1 bis 15, die Vergleichszusammensetzung 1, deren pH mit einer flüchtigen Säure korrigierte wurde, gefolgt von Gefriertrocknen, und Vergleichszusammensetzung 2, die durch bloßes Zufügen des Zuckers ohne Einstellen des pH erhalten wurde, wurden sofort nach dem Gefriertrocknen und nach Lagerung unter schwierigen Bedingungen bei 60 bis 65 ºC während einer Woche hinsichtlich Erscheinungsbild, Wiedeverdünnbarkeit, pH und Restgehalt an der Etoposid-2- Dimethylamino-Verbindung untersucht. Der Restgehalt an der Etoposid-2-Dimethylamino- Verbindung wurde durch Flüssigkeitschromatographie bestimmt, in der der Gesamtgehalt an der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung und an Zersetzungsprodukten als 100 gesetzt wurde. Nach Zugabe von 1 ml Wasser zu jeder der Ampullen aus Beispielen 1 bis 8 und Vergleichsbeispielen 1 und 2, und Zugabe von 2 ml Wasser zu jeder der Ampullen aus den Beispielen 9 bis 15, um die Konzentration an der Etoposid-2-Dimethylamino-Verbindung auf 10 mg/ml einzustellen, wurde die Wiederverdünnbarkeit unter dem Gesichtspunkt des Lösungsgrads der trockenen Pulver und der An- oder Abwesenheit von Kristallen beobachtet. Als Ergebnis fielen Kristalle in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 bei pH 5 oder größer aus, wenn die Zusammensetzungen wieder verdünnt wurden. Daher waren beide Vergleichszusammensetzungen ungeeignet für Zubereitungen für die Injektion.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 1 bis 15 zeigten dagegen eine gute Wiederauflösbarkeit wie in der Tabelle gezeigt; es trat keine Kristallisation auf, und die pH- Änderung war relativ klein. Als weiters Ergebnis zeigte sich auch die gute Lagerfähigkeit. Durch Zugabe des Zuckers wurde der Restgehalt weiter verbessert. Tabelle Probe Erscheinungsbild Wiederverdünnbarkeit Restgehalt (%) Beispiel Vergleichsbeispiel gut Kristallisation
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann daher eine Arzneizubereitung der Etoposid- 2-Dimethylamino-Verbindung mit guter Wiederverdünnbarkeit, stabilem pH und Restgehalt zur Verfügung gestellt werden, wie oben beschrieben.

Claims (9)

1. Eine gerfriergetrocknete Arzneizubereitung, enthaltend (1) 5 bis 50 Gew.% einer nichtflüchtigen Säure und/oder eines Salzes davon, (2) 10 bis 95 Gew.% 4-O-(2- Deoxy-2-dimethylamino-4,6-O-ethyliden-β-D-glucopyranosyl)-4'-demethyl-4- epipodophyllotoxin-Hydrochlorid und (3) 0 bis 85 Gew.% mindestens eines Zuckers als Stabilisator.
2. Eine gefriergetrocknete Arzneizubereitung nach Anspruch 1, wobei der pH- Wert der Lösung nach Wiederauflösen in destilliertem Wasser nicht niedriger ist als 3. aber niedriger als 5.
3. Eine gefriergetrocknete Arzneizubereitung nach Anspruch 1, wobei die nichtflüchtige Säure und ein Salz davon ausgewählt werden aus der Kombination von Phosphorsäure und deren Salz, einer aus einer Oxycarbonsäure mit 6 Kohlenstoffatomen, einer Dicarbonsäure mit 4 Kohlenstoffatomen und Aminoessigsäure ausgewählten Säure, und einem Salz davon.
4. Eine gefriergetrocknete Arzneizubereitung nach Anspruch 1 wobei die nichtflüchtige Säure und ein Salz davon Phosphorsäure und deren Alkalimetallsalz oder Citronensäure und deren Alkalimetallsalz sind.
5. Eine gefriergetrocknete Arzneizubereitung nach Anspruch 1 wobei der Zucker ein Zuckeralkohol mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Disaccharid ist.
6. Eine gefriergetrocknete Arzneizubereitung nach Anspruch 1 wobei der der Zucker aus Lactose, Maltose, Sucrose und Mannitol ausgewählt wird.
7. Eine gefriergetrocknete Arzneizubereitung, enthaltend (1) 15 bis 35 Gew.% Phosphorsäure und ein Alkalimetallsalz davon, (2) 15 bis 80 Gew.% 4-O-(2-Deoxy-2- dimethylamino-4,6-O-ethyliden-β-D-glucopyranosyl)-4'-demethyl-4- epipodophyllotoxin-Hydrochlorid und (3) 0 bis 70 Gew.% Lactose.
8. Eine gefriergetrocknete Arzneizubereitung, enthaltend (1) etwa 20 bis etwa 30 Gew.% Phosphorsäure und ein Alkalimetallsalz davon, (2) 30 bis 50 Gew.% 4-O-(2- Deoxy-2-dimethylamino-4,6-O-ethyliden-β-D-glucopyranosyl)-4'-demethyl-4- epipodophyllotoxin-Hydrochlorid und (3) 30 bis 50 Gew.% Lactose.
9. Eine gefriergetrocknete Arzneizusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der pH-Wert der Lösung nach Wiederauflösen in destilliertem Wasser nicht niedriger ist als 3, aber niedriger als 5.
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