JPH07309761A - デュオカルマイシン誘導体の安定化法 - Google Patents

デュオカルマイシン誘導体の安定化法

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JPH07309761A
JPH07309761A JP6106415A JP10641594A JPH07309761A JP H07309761 A JPH07309761 A JP H07309761A JP 6106415 A JP6106415 A JP 6106415A JP 10641594 A JP10641594 A JP 10641594A JP H07309761 A JPH07309761 A JP H07309761A
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duocarmycin derivative
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duocarmycin
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政司 中倉
Yuji Ueno
裕司 上野
Eiji Hayakawa
栄治 早川
Tokuyuki Kuroda
徳幸 黒田
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 デュオカルマイシン誘導体の安定化法、及び
該方法により安定化されたデュオカルマイシン誘導体を
含有してなる凍結乾燥製剤を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） （式中、Ｒは低級アルキル、アリルまたはベンジルを表
し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す）で表されるデ
ュオカルマイシン誘導体を含有する溶液に糖類、電解
質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面活性剤から
選ばれる少なくとも１種を存在させることを特徴とする
デュオカルマイシン誘導体の安定化法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、デュオカルマイシン誘
導体の安定化法及び製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【０００３】
【化２】
【０００４】上記式で表される化合物Ａは、抗腫瘍作用
を示すことが知られている（特開平３−１２８３７９号
公報）。また、化合物Ａは、臭化水素酸塩にすることに
より安定化されることが知られている（特開平５−９７
８５３号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】デュオカルマイシン誘
導体は、水溶液中で分解しやすく、医薬品としての長期
保存安定性は必ずしも十分とは言えない。デュオカルマ
イシン誘導体を含有する長期保存可能な安定な製剤が望
まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒは低級アルキル、アリルまたは
ベンジルを表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す）
で表されるデュオカルマイシン誘導体を含有する溶液に
糖類、電解質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面
活性剤から選ばれる少なくとも１種を存在させることを
特徴とするデュオカルマイシン誘導体の安定化法に関す
る。該安定化法は、好ましくは、一般式（Ｉ）で表され
るデュオカルマイシン誘導体及び糖類を含有する溶液を
凍結乾燥すること、より好ましくは、さらに電解質、水
溶性高分子、多価アルコール及び界面活性剤から選ばれ
る少なくとも１種を存在させた溶液を凍結乾燥すること
に関する。さらに、本発明により、上記方法により安定
化されたデュオカルマイシン誘導体を含有してなる凍結
乾燥製剤を提供することができる。
【０００９】一般式（Ｉ）の定義において、低級アルキ
ルは、直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どを意味する。一般式（Ｉ）で表されるデュオカルマイ
シン誘導体は、特開平３−１２８３７９号公報記載の方
法またはそれに準じて製造することができる。
【００１０】本発明に用いられるデュオカルマイシン誘
導体の代表的具体例を第１表に示す。
【００１１】
【表１】
【００１２】以下に、本発明について詳細に説明する。
一般式（Ｉ）で表されるデュオカルマイシン誘導体及び
糖類、電解質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面
活性剤から選ばれる少なくとも１種を、好ましくは酸
性、特に好ましくはｐＨ５以下に調整した溶液に溶解
し、メンブランフィルターによる無菌濾過を行い、これ
を凍結乾燥する。
【００１３】糖類としては、乳糖、ショ糖、ラフィノー
ス、デキストランなど、好ましくは乳糖が用いられる。
糖類の濃度は、０．００５〜１０００ｍｇ／ｍｌ、好ま
しくは１〜５００ｍｇ／ｍｌである。電解質としては、
医薬品として許容され、溶液中のイオン強度を高めるも
のであればいずれでもよく、例えば、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、炭酸、ケイ酸、リン酸、ホウ
酸などの無機酸、クエン酸、酢酸などの有機酸、あるい
はそれらのナトリウム塩やカリウム塩などがあげられ
る。電解質の濃度は、０．００１〜５００ｍｇ／ｍｌ、
好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌである。水溶性
高分子としては、１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは
１０〜５００ｍｇ／ｍｌのポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキ
シビニルポリマーなどが、多価アルコールとしては、１
０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１００〜５００ｍ
ｇ／ｍｌのグリセリン、プロピレングリコールなどが、
界面活性剤としては、０．０１〜５０００ｍｇ／ｍｌ、
好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのツイーン、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油などがあげられる。凍結乾
燥に供するデュオカルマイシン誘導体の濃度は、０．０
０１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜１０ｍ
ｇ／ｍｌである。凍結乾燥は、例えば、−５０℃で５時
間（予備凍結）、−３０゜Ｃ，０．０５ｍｂａｒで３０
時間、０℃，０．０５ｍｂａｒで１５時間（１次乾
燥）、次いで２５℃，０．０５ｍｂａｒで１５時間（２
次乾燥）乾燥することにより行われる。
【００１４】デュオカルマイシン誘導体を含有してなる
凍結乾燥製剤は、凍結乾燥終了後、ゴム栓及びアルミキ
ャップで密封することにより得ることができる。なお、
この凍結乾燥製剤を使用する場合には、安定化剤とし
て、電解質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面活
性剤から選ばれる少なくとも１種を存在させた溶液を再
溶解液として用いることができる。
【００１５】本発明の製剤は、その製剤化の目的に応じ
て、医薬品として許容される抗酸化剤、防腐剤、緩衝
剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、保存
剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢
剤、着色剤、芳香剤、矯味剤、剤皮、懸濁化剤、乳化
剤、塑性剤、界面活性剤などを含ませることが可能であ
る。例えば、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチルヒド
ロキシトルエン、ベンジルヒドロキシトルエンなどの抗
酸化剤、パラベン類、クロロブタノールなどの防腐剤、
リン酸、クエン酸などの緩衝剤、ベンジルアルコール、
リドカインなどの無痛化剤、結晶セルロース、ヒドロキ
シプロピルスターチ、でん粉、コーンスターチなどの賦
形剤、プルラン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセル
ロース、クロスカルメロースナトリウムＡ型などの崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などの
滑沢剤などがあげられる。
【００１６】本発明の製剤は、注射剤の他に、錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤、坐剤などの剤型
にも適用できる。本発明の製剤を例えば抗腫瘍剤として
用いる場合、その投与量及び投与回数は、患者の年齢、
体重、症状などの要因により異なるが、例えば、注射剤
として用いる場合、通常、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇで、１日１回（単回投与または連日投与）または週に
１〜３回、３週間に１回などの間欠投与が適当である。
【００１７】以下に、本発明の実施例、比較例及び試験
例を示す。
【００１８】
【実施例】
実施例１ クエン酸５０ｍｇを注射用水２００ｍｌに溶解し、これ
に化合物Ａ・臭化水素酸塩１００ｍｇ及び乳糖５０００
ｍｇを添加溶解した。この溶液を２ｍｌずつ１５ｍｌガ
ラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍結乾
燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミキャ
ップにより密栓し、化合物Ａ凍結乾燥製剤を製造した。
【００１９】実施例２ クエン酸５０ｍｇを注射用水２００ｍｌに溶解し、これ
に化合物Ａ・臭化水素酸塩１００ｍｇ、乳糖５０００ｍ
ｇ及び臭化ナトリウム１００ｍｇを添加溶解した。この
溶液を２ｍｌずつ１５ｍｌガラスバイアルに分注した
後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥終了後、窒素気流下常
圧に戻し、ゴム栓とアルミキャップにより密栓し、化合
物Ａ凍結乾燥製剤を製造した。
【００２０】実施例３ クエン酸５０ｍｇを注射用水２００ｍｌに溶解し、これ
に化合物Ａ・臭化水素酸塩１００ｍｇ、乳糖５０００ｍ
ｇ、臭化ナトリウム１００ｍｇ及びツイーン８０，５０
０ｍｇを添加溶解した。この溶液を２ｍｌずつ１５ｍｌ
ガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。凍結
乾燥終了後、窒素気流下常圧に戻し、ゴム栓とアルミキ
ャップにより密栓し、化合物Ａ凍結乾燥製剤を製造し
た。
【００２１】実施例４ クエン酸５０ｍｇを注射用水２００ｍｌに溶解し、これ
に化合物Ａ・臭化水素酸塩１００ｍｇを添加溶解した。
この溶液を２ｍｌずつ１５ｍｌガラスバイアルに分注し
た後、凍結乾燥を行った。凍結乾燥終了後、窒素気流下
常圧に戻し、ゴム栓とアルミキャップにより密栓し、化
合物Ａ凍結乾燥製剤を製造した。
【００２２】試験例１ 注射用水１０ｍｌに化合物Ａ・臭化水素酸塩１ｍｇを添
加溶解した（対照液）。クエン酸０．５ｍｇを注射用水
１０ｍｌに溶解し、これに化合物Ａ・臭化水素酸塩１ｍ
ｇを添加溶解し、さらに、臭化ナトリウム１ｍｇまたは
臭化ナトリウム１ｍｇとツイーン８０，５ｍｇを添加溶
解した（それぞれ試験液１及び試験液２とする）。各溶
液のｐＨは３．６であった。対照液及び各試験液を１５
ｍｌガラスバイアルに分注し、２５℃の恒温槽に保存
し、経時的に１ｍｌずつサンプリングした。化合物Ａ残
存量の分析は高速液体クロマトグラフィーにより行っ
た。
【００２３】高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：イナートジルＯＤＳ−２ ６．０φ×２５０ｍ
ｍ 移動相：０．０５Ｍ ｐＨ５．９ リン酸緩衝液／アセ
トニトリル（４８容量部／５２容量部） 流速：１．０ｍｌ／分 検出波長：３３０ｎｍ 結果を第２表に示す。
【００２４】
【表２】
【００２５】第２表の対照液に見られるように、化合物
Ａは水溶液中で経時的に分解する。これに対して、臭化
ナトリウムあるいはツイーン８０を添加することによ
り、水溶液中での安定性が改善された（試験液１及び試
験液２）。このことから、臭化ナトリウムあるいはツイ
ーン８０を添加することにより、凍結乾燥製剤の製造
時、あるいは再溶解から人体へ投与されるまでの化合物
Ａの安定性が向上し、分解物を体内へ投与する危険性が
軽減されることは明らかである。
【００２６】試験例２ クエン酸５ｍｇを注射用水１０ｍｌに溶解し、これに化
合物Ａ・臭化水素酸塩１ｍｇを添加溶解し、さらに、プ
ロピレングリコール１ｇまたはポリエチレングリコール
４００，１ｇを添加溶解した（それぞれ試験液３及び試
験液４とする）。各溶液のｐＨは３．０であった。各試
験液を１５ｍｌガラスバイアルに分注し、４０℃の恒温
槽に保存し、経時的に１ｍｌずつサンプリングした。化
合物Ａ残存量の分析は高速液体クロマトグラフィーによ
り行った。
【００２７】高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：イナートジルＯＤＳ−２ ６．０φ×２５０ｍ
ｍ 移動相：０．０５Ｍ ｐＨ５．９ リン酸緩衝液／アセ
トニトリル（４８容量部／５２容量部） 流速：１．０ｍｌ／分 検出波長：３３０ｎｍ 結果を第３表に示す。
【００２８】
【表３】
【００２９】試験例３ 実施例１〜４で調製した凍結乾燥製剤を６０℃の恒温槽
に３０日間保存した。化合物Ａ残存量の分析は高速液体
クロマトグラフィーにより行った。結果を第４表に示
す。
【００３０】
【表４】
【００３１】第４表から明らかなように、糖類の添加に
より化合物Ａ凍結乾燥製剤の安定性が向上し、長期保存
可能な安定な製剤が得られた。
【００３２】
【発明の効果】本発明により、デュオカルマイシン誘導
体の安定化法、及び該方法により安定化されたデュオカ
ルマイシン誘導体を含有してなる凍結乾燥製剤が提供さ
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｊ 47/10 Ｊ 47/26 Ｊ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル、アリルまたはベンジルを表
    し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す）で表されるデ
    ュオカルマイシン誘導体を含有する溶液に糖類、電解
    質、水溶性高分子、多価アルコール及び界面活性剤から
    選ばれる少なくとも１種を存在させることを特徴とする
    デュオカルマイシン誘導体の安定化法。
  2. 【請求項２】 デュオカルマイシン誘導体及び糖類を含
    有する溶液を凍結乾燥することからなる請求項１記載の
    デュオカルマイシン誘導体の安定化法。
  3. 【請求項３】 デュオカルマイシン誘導体及び糖類を含
    有する溶液に電解質、水溶性高分子、多価アルコール及
    び界面活性剤から選ばれる少なくとも１種を存在させた
    溶液を凍結乾燥することからなる請求項２記載のデュオ
    カルマイシン誘導体の安定化法。
  4. 【請求項４】 請求項１記載のデュオカルマイシン誘導
    体と糖類、電解質、水溶性高分子、多価アルコール及び
    界面活性剤から選ばれる少なくとも１種とを含有する溶
    液を凍結乾燥して得られるデュオカルマイシン誘導体の
    凍結乾燥製剤。
  5. 【請求項５】 デュオカルマイシン誘導体及び糖類を含
    有する溶液を凍結乾燥して得られる請求項４記載の凍結
    乾燥製剤。
  6. 【請求項６】 デュオカルマイシン誘導体及び糖類を含
    有する溶液に電解質、水溶性高分子、多価アルコール及
    び界面活性剤から選ばれる少なくとも１種を存在させた
    溶液を凍結乾燥して得られる請求項５記載の凍結乾燥製
    剤。
JP6106415A 1994-05-20 1994-05-20 デュオカルマイシン誘導体の安定化法 Pending JPH07309761A (ja)

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