DE69132575T2 - Sampangin-derivate zur verwendung als antimykotische und antimykobakterielle wirkstoffe - Google Patents
Sampangin-derivate zur verwendung als antimykotische und antimykobakterielle wirkstoffeInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft neuartige Analoga von 3-Methoxysampangin, Zusammensetzungen davon und ein Verfahren zur Bereitstellung eines wirksamen Schutzes gegen krankhafte mykotische und mykobakterielle Erscheinungen bei Säugern, besonders solche, die durch Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans und Mycobacterium intracellulare und Mycobacterium avium intracellulare verursacht werden.
- Aus den Veröffentlichungen Antimicrob. Agents Chemother. (1990), 34 (4), 529-533 und Liebigs Ann. Chem. (1989), 87 sind Sampangin, Sampangin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Methoden zu seiner Herstellung bereits bekannt.
- Der Bedarf an neuartigen, wirksameren und ungiftigeren antimykotischen Antibiotika zur Behandlung der disseminierten mykotischen und mykobakteriellen Infektionen ist in Anbetracht der signifikanten Toxizitäten und Versagensraten der derzeit verfügbaren systemischen Antimykotika ein dringender. Das Problem hat im Hinblick auf die Tatsache besondere Bedeutung erlangt, als opportunistische dissemenierte Mykosen und atypische mykobakterielle Infektionen häufig auftretende Komplikationen des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS) darstellen. Die Entdeckung neuer Antibiotika beruhte in der Vergangenheit erfolgreich auf der Isolierung dieser Agenzien aus natürlichen Quellen. Der Hauptvorteil dieses Ansatzes gegenüber der chemischen Synthese oder der Modifikation existierender Agenzien besteht in der Wahrscheinlichkeit, dabei neuartige Prototyp-Arzneistoffe mit ziemlich abweichenden chemischen Strukturen, und folglich anders gearteten Toxizitäten und Kreuzresistenzen mit den derzeitigen Arzneimitteltherapien zu entdecken.
- Den Gegenstand der US-Patentschrift Nr. 4.965.272 stellt die Entdeckung und Extraktion eines antimykotischen alkaloiden Eupolauridins aus der Stamm- und Wurzelrinde des Baums Cleistopholis Patents (Bentham) Engler und Diels (Annonaceae) dar, das nützlich gegen Candida albicans ist. Die Entdeckung des Eupolauridins im ethanolischen Extrakt der Wurzelrinde dieses Baums, der in ganz Westafrika vorkommt, und seine möglicherweise bemerkenswerten anticandidalen Eigenschaften wurden berichtet im Journal of Natural Products, Bd. 50, Nr. 5, S. 961-964, Sept.-Okt. 1987 von Hufford etal. Auf die Entdeckung des Eupolauridins im Ethanolextrakt und seiner unerwarteten antimykotischen Eigenschaften hin wurde dieser ethanolische Extrakt einer weiteren Untersuchung unter Anwendung verschiedener Bioassay-Methoden unterzogen, was zur unerwarteten Entdeckung einer neuartigen Verbindung, 3-Methoxysampangin, und bestimmter Analoga davon führte, die bemerkenswerte antimykotische Eigenschaften gegen Candida a/bicans, Aspergillus fumigafus und Cryptococcus neoformans aufweist, was Gegenstand der ebenfalls schwebenden Anmeldung Az. 07/609.610 (WO-A-92/07565) ist. Die vorliegende Erfindung betrifft neu entdeckte Analoga des 3-Methoxysampangins, Zusammensetzungen davon, die Methode zur Herstellung der neuartigen Verbindungen als auch eine Methode zur Behandlung der durch mykotische und mykobakterielle Organismen verursachten krankhaften Erscheinungen, umfassend die Verabreichung der Verbindung an Säuger in einer therapeutisch wirksamen Konzentration in einem nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Träger.
- Die Verabreichung der Verbindung kann auf einem der herkömmlichen Verabreichungswegen erfolgen, z. B. oral, intramuskulär, intravenös oder rektal. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger verabreicht, der fest oder flüssig sein kann, was von der Auswahl und dem Verabreichungsweg abhängt. Zu Beispielen geeigneter Träger zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Dextrose, Sucrose, Lactose, Gelatine, Agar, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Akazie und ähnliche Träger. Zu Beispielen der Flüssigkeiten zählen Wasser, Speiseöle, z. B. Erdnuss- und Maisöl.
- Bei Verbreichung in fester Form können Verbindung und verdünnender Träger in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen, Zäpfchen angewandt werden, wie mittels den wohlbekannten Methoden hergestellt. Bei Verabreichung in flüssiger Präparation kann das Gemisch aus aktiver Verbindung und flüssigem verdünnenden Träger in Form einer Suspension vorliegen, die als solche verabreicht wird. Die Verbindung wird in ausreichender nicht-toxischer Dosierungskonzentration verabreicht, um das Wachstum zu hemmen und/oder die Candida albicans-, Aspergillus fumigatus-, Cryptoccocus neoformans- und Mycobacterium intracellulare-Organismen zu zerstören. Die tatsächliche Dosierungseinheit wird anhand wohlbekannter Faktoren wie Körpergewicht des Patienten und/oder Schweregrad und Art des pathologischen Zustands, unter dem der Patient vor Infektion mit einem der mykotischen Organismen litt, bestimmt werden. Unter Berücksichtigung dieser Überlegungen lässt sich die Dosierungseinheit für einen bestimmten Patienten ohne weiteres mittels im medizinischen Fachbereich bekannter Methoden durch den praktischen Arzt bestimmen.
- Die Strukturformel von 3-Methoxysampangin ist die folgende:
- Die antimykotische und antimykobakterielle Wirksamkeit der neuartigen Verbindungen der Erfindung wurde mittels in vitro-Bestimmung gegen Candida albicans N I H B311, Cryptoccocus neoformans ATCC 32264, Aspergillus fumigatus ATCC 26934 und Mycobacterium intracellulare ATCC 23068 unter Anwendung bekannter Agarplattendiffusions-Assaymethoden mit den folgenden Modifikationen bestimmt.
- Beim Test der Verbindungen der Erfindung wurde zur Herbeiführung einer experimentellen disseminierten Candidose verwendete Candida albicans NIH B311 für die anfängliche qualitative Auswertung der anticandidalen Aktivität eingesetzt. Der Organismus wurde 24 Stunden lang bei 37ºC in Sabouraud-Dextrose-Nährlösung (SDB) gezüchtet, nach welcher Zeitspanne die Zellen mittels Zentrifugation bei (4ºC, 2000 UpM, 3 Min.) abgeerntet wurden. Auf die Zentrifugation hin wurden die Zellen gewaschen und in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung zum Erhalt einer Endkonzentration von 10&sup6; Kolonie-bildenden Einheiten (CFU) pro ml (unter Verwendung eines Hämozytometers eingestellt) suspendiert. Impfkulturen von Cryptoccocus neoformans und Aspergillus fumigatus wurden durch Suspension des Oberflächenbewuchses der Stamm-Agar-Schrägkulturen in sterilem H&sub2;O präpariert. Kulturplatten (15 · 100 mm) für den qualitativen Assay wurden aus 25 ml Sabouraud-Dextrose- Agar für Candida albicans und Mycophil -Agar für Cryptoccocus neoformans und Aspergillus fumigafus hergestellt. Unter Verwendung steriler Baumwolltupfer wurden die Platten mit der Suspension des jeweiligen Testorganismus bestrichen. Zylindrische Propfen wurden aus den Agarplatten mittels eines sterilen Korkbohrers zum Erhalt von Wells mit einem Durchmesser von etwa 11 mm entnommen. Den Wells wurden jeweils 100 ul der Lösung oder Suspension eines Extrakts, einer Fraktion oder der reinen Verbindung zugegeben. Rohextrakte und -fraktionen wurden bei einer Konzentration von 20 mg/ml, die reinen Verbindungen dagegen bei 1 mg/ml getestet. Wurden andere Lösungsmittel als Wasser, Ethanol, Methanol, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) oder Aceton zum Lösen der Extrakte oder Verbindungen benötigt, so wurden Blindlösungsmittel mit aufgenommen. Die antimykotische Wirksamkeit wurde als die Breite (in mm) der Inhibitionszone aufgezeichnet, gemessen von der Kante des Agar-Wells zur Kante der Zone, gefolgt von einer Inkubation der Platten über 24 Stunden hinweg (37ºC für Candida albicans, 30ºC für Aspergillus fumigatus und 25ºC für Cryptoccocus neoformans). Die Antimykotika Amphotericin B und Ketoconazol wurden als positive Kontrollen in jeden Assay mit einbezogen. Für die qualitative antimykobakterielle in vitro- Bestimmung wurde Mycobacterium intracellulare ATCC 23086 in Lowenstein- Jensen-(L-J)-Medium über 48 Stunden hinweg bei 37ºC gezüchtet. Der restliche Teil des Assays wurde wie oben beschrieben durchgeführt, außer dass das Kulturmedium in Mueller-Hinton-Nährlösung bestand. Als positive Kontrolle wird im antimykobakteriellen Assay derzeit Rifampin verwendet.
- Die zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) verwendete Methode bestand im zweifachen Nährlösungs-Reihenverdünnungsassay in Hefe-Stickstoff- Nährlösung für Candida albicans, MycophilTM-Nährlösung für Cryptoccocus neoformans und Sabouraud-Dextrose-Nährlösung (SDB) für Aspergillus fumigatus und Mueller-Hinton-Nährlösung für Mycobacterium intracellulare. Das Inoculum für die MHK-Bestimmung wurde wie oben für die qualitative Bestimmung beschrieben hergestellt. Unter Verwendung einer kalibrierten sterilen Drahtschlinge wurde jedes Röhrchen mit 10 ul der Suspension beimpft. Der MHK-Wert wurde als die geringste Konzentration der Verbindung angenommen, die das Wachstum des Testorganismus nach einer geeigneten Inkubationsdauer hemmte (37ºC über 24 Stunden hinweg für Candida albicans; 30ºC über 48 Stunden hinweg für Aspergillus fumigatus; 26ºC über 48 Stunden hinweg für Cryptoccocus neoformans; 37ºC über 72 Stunden hinweg für Mycobacferium intracellulare). Das Antimykotikum Amphotericin B wurde als positive Kontrolle in jeden antimykotischen Assay und Rifampin in die antimykobakterielle Auswertung einbezogen. Die Ergebnisse der Tests unter Verwendung der neuartigen Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung wiesen eine signifikante antimykotische Wirksamkeit gegen beide Hefen, Candida albicans und Cryptoccocus neoformans, und den filamentösen Fungus Aspergillus fumigatus, und das atypische Mykobakterium Mycobacterium intracellulare nach. Die Testergebnisse sind in Tabelle I dargestellt. Die Daten in Tabelle I ergeben darüber hinaus eindeutig, dass die neuartigen Verbindungen der Erfindung eine in vitro-Aktivität gegen einen oder mehrere mykotische oder mykobakterielle Pathogene bei Potenzen aufweisen, die einem derzeitigen Arzneistoff der Wahl, Amphotericin B, oder der antimykobakteriellen Kontrolle Rifampin vergleichbar oder in vielen Fällen sogar besser sind.
- Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäß dem in Schema I dargestellten Verfahren der Erfindung synthetisiert. Cleistopholin (3) wurde in einem einzigen Schritt (57% Ausbeute) durch die Hetero-Diels-Alder-Reaktion von 2-Brom-1,4- naphthochinon (1) mit (E)-2-Butenal-N,N-dimethylhydrazon (2) erhalten, gefolgt von einer in situ-Eliminierung von Dimethylammoniumbromid. Die Kondensation von Cleistopholin mit Dimethylformamiddimethylacetal ergab Sampangin (4) in einer Ausbeute von 79%. Die elektrophile Bromierung von Sampangin mit Pyridiniumbromidperbromid oder Brom/Pyridin-Komplex lieferte Revidiertes Schema I Tabelle I Weitere in vitro-antimykotische und antimykobakterielle Aktivitäten
- a = Wirksamkeit, ausgedrückt als minimale Hemmkonzentration (MHK) in ug/ml; NG = nicht getestet.
- bCa = Candida albicans B311 in Hefe-Stickstoff-Nährlösung.
- cCn = Cryptoccocus neoformans ATCC 32264 in Mycophil -Nährlösung.
- dAf = Aspergillus fumigatus ATCC 26034 in Sabouraud-Dextrose-Nährlösung.
- eMi = Mycobacterium intracellulare ATCC 23068 in Mueller-Hinton-Nährlösung.
- f = In Hefe-Stickstoff-Nährlösung getestet.
- 4-Bromsampangin (5, 64%), neben einer kleinen Menge (1%) an 4-Brom-5- ethoxysampangin (20), und nicht das erwartete 3-Brom-Analogon. Die Reaktion von N-Halosuccinimiden mit Sampangin ergibt entsprechend die 4-Halo-Analoga. Zum Beispiel lieferte die Behandlung von Sampangin mit N-Chlorsuccinimid in Dimethylformamid ein 4-Chlorsampangin (21) in einer Ausbeute von 53%. Eine anschließende Methanolyse von 4-Bromsampangin führte zu 4-Methoxysampangin (6) in einer Ausbeute von 55%. Die NMR-Spektraldaten für Sampangin und 4- Methoxysamapangin werden mit denen für 3-Methoxysampangin in Tabellen II und III verglichen. Diese Zuordnungen basieren auf einer behutsamen Analyse des ¹H, des gebundenen Protonen-Tests (APT), der korrelierten Spektroskopie (COSY) und der kurz- und langwelligen (J = 5 und 10 Hz) heterokorrelierten (HETCOR) NMR- Spektren für jede Verbindung. Die eindeutige C-7-Carbonyl-Resonanz erlaubt eine klare Erkennung bestimmter Schlüsselatome durch HETCOR-Dreifachbindungs- Beziehungen (z. B. H-8, C-10 etc.) und folglich der verbliebenen Atome durch Korrelierung mit den anderen Spektren. In Übereinstimmung mit diesen Zuordnungen stehen signifikante chemische Verschiebungsänderungen für C-4, C-5, C-6a, H-3 und H-5 von 4-Methoxysampangin und C-2, C-3, C-11b, H-2 und H-4 von 3-Methoxysampangin relativ zu Sampangin.
- Unerwarteterweise wurde entdeckt, dass eine Modifikation der vorangegangenen Methode zur Herstellung von Sampangin eine zuvor nicht möglich gewesene Herstellung von 3-Methoxysampangin (19) und 3-Methylsampangin (14) erlaubte. Die Hetero-Diels-Alder-Reaktion von 2-Brom-1,4-naphthochinon (1) mit (E)-4- Methoxy-2-butenal-N,N-dimethylhydrazon (17) oder (E)-2-Pentenal-N,N-dimethylhydrazon (12) ergab 4'-Methoxycleistopholin (18) bzw. Homocleistopholin (13) in mäßiger Ausbeute. Der Erhalt des Sampanginkerns (d. h. 3-Methoxysampangin (19) und 3-Methylsampangin (14)) wurde durch Kondensation des entsprechenden Cleistopholins mit Dimethylformamiddymethylacetal erreicht. Für die 3'-Methylsampangin-Reaktion wurden mindestens zwei zusätzliche Verbindungen, nämlich 4'-Oxohomocleistopholin (15) und Dimer (16) in signifikanten Mengen erzeugt. Die exakten Ausbeuten für 15 und 16 blieben aufgrund von Schwierigkeiten bei der Isolation unbestimmt. Die Chromatographie des Reaktionsprodukts ergab Fraktionen, bestehend aus rückgewonnenem Homocleistopholin (11%), 3-Methylsampangin (6%) und einer aus den Verbindungen 14-16 bestehenden Fraktion. Die Rekristallisation der letzteren Fraktion aus Ethylacetat, gefolgt von manueller Trennung der Kristalltypen, ergab reines 15 und 16; 3-Methylsampangin kristallisierte als lange gelbe Nadeln aus, 4'-Oxohomocleistopholin (6%, 15) als nahezu perfekt goldene Oktaeder, und Dimer 16 (6%) als rechteckige gelbe Platten. 15: 4'-Oxohomocleistopholin Dimer 16
- Die Leichtigkeit, mit der die nukleophile Substitution von Brom durch Methoxy im Falle des 4-Bromsampangin stattfand, führte zur Verwendung weiterer Nukleophilen bei
- dieser Reaktion. Tatsächlich konnte das photolabile 4-Azidosampangin (22) in einer Ausbeute von 80% durch Aufarbeitung und Säulenchromatographie in einer Dunkelkammer isoliert werden. Die Wärmezersetzung des 4-Azidosampangin wiederum ergab das hochgradig fluoreszierende 4-Aminosampangin (23). Dieses dunkelrote kristalline Analogon wurde auch durch Reduktion von 4-Azidosampangin mit Schwefelwasserstoff erhalten, oder direkter durch Substitution von Bromid durch Azid und in situ-Reduktion mit Schwefelwasserstoff in einer einzigen Kesselreaktion. Die Reaktion von 4-Bromsampangin mit Kaliumamid ergab ebenfalls 4-Aminosampangin; allerdings war die Ausbeute an Produkt wesentlich geringer als die mittels der obigen Verfahren erzielte Ausbeute.
- Ein dreihälsiger 3-I-Rundbodenkolben, versehen mit einem mechanischen Rührer, einem 500-ml-Eingabetrichter und einem Thermometer, wurde mit Eisessigsäure (500 ml), Wasser (1000 ml) und N-Bromsuccinimid (71,2 g, 0,40 Mol) beschickt. Das Gemisch wurde auf 45ºC erwärmt, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde. Eine Eisessig-(500 ml)-Lösung von 1-Naphthol (14,4 g, 0,10 Mol) wurde dann über einen Zeitraum von 75 Min. hinweg zugetropft, was eine rote Lösung ergab, die dann weitere 30 Min. lang bei 45ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (1500 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (6 · 400 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden wiederum mit Wasser (4 · 400 ml) und gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung (4 · 300 ml) gewaschen. Eine Rotationsverdampfung des Lösungsmittels auf die Trocknung über Magnesiumsulfat hin ergab einen gelben Feststoff, der aus 95%igem Ethanol rekristallisiert wurde, was reines 2-Brom-1,4-naphthochinon (18,50 g, 78%) ergab; Schmp. 130,5-132ºC (Lit. Schmp. 131-132ºC). IR (KBr) 3050, 1675, 1655, 1585, 1570, 1330, 1310, 1295, 1270, 1245, 1220, 1120, 1060, 910, 890, 820, 790, 775, 670, 665 cm¹, ¹H NMR (CDCl3) δ 8,21-8,14 (m, 1H), 8,11-8,05 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,52 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 182,4 (0), 177,8 (0), 140,3 (1), 140,1 (0), 134,4 (1), 134,1 (1), 131,7 (0), 130,9 (0), 127,8 (1), 126,9 (1) ppm.
- Ein 250-ml-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem 60-ml-Zugabetrichter, wurde mit Crotonaldehyd (74,7 ml, 0,90 Mol) beschickt und in einem Eiswasserbad abgekühlt. Dann wurde 1,1-Dimethylhydrazin (75,3 ml, 0,99 Mol) dem kalten Aldehyd über einen Zeitraum von 15 Min. hinweg zugetropft. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur über 45 Min. hinweg wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde über Calziumchlorid getrocknet, abgeschöpft und durch eine Vigreaux-Säule destilliert. Das Auffangen der bei 53-58ºC, 15-18 mm Hg (Wasserstrahlpumpe) siedenden Fraktion ergab 58,8 g (58%) reines (E)-2-Butenal- N,N-dimethylhydrazon. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,18 (ddq, J = 15,5, 8,9, 1,7 Hz, 1H), 5,78 (dq, J = 15,5, 6,8 Hz, 1H), 2,78 (s, 6H), 1,78 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 3H).
- (E) -2-Butenal-N,N-dimethylhydrazon (3,70 g, 0,033 Mol) in Trockenxylol (10 ml, Fisher) wurde einer Xylollösung (50 ml) von 2-Brom-1,4-naphthochinon (6,00 g, 0,025 Mol) in einem mit einem Kondensator versehenen 200-ml-Rundbodenkolben zugegeben. Das dunkle Gemisch wurde dann unter Rücklauf über 6 Stunden hinweg unter einer Stickstoff-Atmosphäre erhitzt und dann die Lösung in einen 500-ml- Trenntrichter abgeschöpft. Die die Kolbenwand überziehenden Feststoffe wurden mit Ethylacetat (6 · 25 ml) gründlich abgewaschen und diese Waschlösungen dem Trenntrichter beigefügt. Diese kombinierten organischen Lösungen wurden mit 2 N Schwefelsäurelösung (1 · 100 ml, gefolgt von 2 · 75 ml) extrahiert. Die Säureschichten wurden dann kombiniert, in Eis gekühlt und mit Natriumhydroxid basisch gemacht ( pH 10 mit Testpapier) und dann mit Ethylacetat (4 · 100 ml) extrahiert. Letztere organische Schichten wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und bis zur Trockenheit auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Dieses Material wurde auf eine 4 · 70 cm-Kieselgel-Säule (Merck 230-400 mesh) aufgebracht und das Produkt mit Ethylacetat eluiert. Die Konzentration der geeigneten Säulenfraktionen ergab reines Cleistopholin (3,20 g, 57%); Schmp. 202-204ºC (Lit. Schmp. 198-201ºC). IR (KBr) 1680, 1660, 1590, 1300, 980, 720 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,34-8,30 (m, 1H), 8,24-8,19 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 2,88 (br s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 184,7 (0), 181,9 (0), 153,4 (1), 151,5 (0), 134,5 (1), 134,1 (1), 133,8 (0), 132,5 (0), 131,2 (1), 129,1 (0), 127,3 (1), 127,1 (1), 2,28 (3) ppm.
- Dimethylformamiddimethylacetal (1,50 ml, 11,34 mMol, Aldrich) wurde einer Lösung von Cleistopholin (1,95 g, 8,73 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Min. lang durch Eintauchen des Reaktionsgefäßes in ein auf 120ºC vorgeheiztes Ölbad erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurden Ammoniumchlorid (4,5 g) und Eisessigsäure (15 ml) der Reaktion zugegeben und die Erhitzung (120ºC) über weitere 30 Min. hinweg fortgesetzt. Nach Abkühlenlassen wurde die Reaktion auf Wasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (5 · 100 ml) geteilt. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung (3 · 100 ml), Wasser (3 · 100 ml) gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und bis zur Trockenheit konzentriert. Die verbliebenen dunkelbraunen Feststoffe wurden auf Kieselgel (4 · 70 cm-Säule, Merck 230-400 mesh) unter Eluierung mit Ethylacetat chromatographiert. Die Konzentration der geeigneten Säulenfraktionen ergab reines Sampangin (1,60 g, 79%), Schmp. 220-222 (Lit. Schmp. 216-218ºC). IR 1670, 1615, 1590, 1400, 1380, 1320, 1275, 1225, 760, 725 cml; ¹H und ¹³C NMPL
- Ein Gemisch aus Pyridiniumbromidperbromid (390 mg, 1,2 mMol) und Sampangin (232 mg, 1,0 mMol) in Chloroform (12 ml) wurde unter Rücklauf 15 Std. lang erhitzt. Gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml) wurde der abgekühlten Reaktion zugegeben und das Gemisch 30 Min. lang kräftig gerührt. Die beiden Schichten wurden voneinander getrennt und die wässrige Phase mit Chloroform (2 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und bis zur Trockenheit konzentriert. Der verbliebene Feststoff wurde auf eine 2 · 40 cm-Kieselgel-Säule (Merck 230-400 mesh) aufgebracht und das reine Produkt (200 mg, 64%) mit Chloroform eluiert, Schmp. 180ºC dec. IR (KBr) 1670, 1590, 1400, 1320, 1310, 1275, 1230, 980, 790, 755, 720 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 9,28 (s, 1H), 8,99 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 7,7, 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 7,9, 7,9, 1,4 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 181,6 (0), 151,7 (0), 150,2 (1), 148,6 (1), 146,7 (0), 138,6 (0), 135,1 (0), 135,0 (1), 132,3 (0), 131,8 (1), 128,7 (1), 125,8 (1), 123,7 (0), 120,5 (0), 118,3 (1) ppm; HR MS berechn. für C&sub1;&sub5;H&sub7;BrN&sub2;O 309,9741, festgest. 309,9747.
- Ein Gemisch aus Pyridiniumbromidperbromid (4,80 g, 15,0 mMol) und Sampangin (2,32 g, 10,0 mMol) in CHCl&sub3; (100 ml) wurde unter Rücklauf 24 Std. lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in einen Trenntrichter gegossen und mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung (2 · 250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (K&sub2;O&sub3;) und bis zur Trockenheit konzentriert. Die verbliebenen Feststoffe wurden einer Flash-Kieselgel-Chromatographie unter Eluierung mit CHCl&sub3; unterzogen, was reines 4-Bromsampangin (5) (2,00 g, 64%) und 4-Brom-5-ethoxysampangin (20) (0,05 g, 1%) ergab. Eine analytische Probe von 20 wurde durch Kristallisation aus CHCl&sub3; erhalten. Verbindung 5: Schmp. 244-246ºC; IR (KBr) 1670, 1590, 1400,1320, 1310, 1275, 1230, 980, 790, 755, 720 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,72 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 1,4 Hz), 7,86 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 1,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 7,9, 1,4 Hz), 8,85 (dd, 1H, J = 7,9, 1,4 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 9,28 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 118,3 (1), 120,5 (0), 123,7 (0), 125,8 (1), 128,7 (1), 131,8 (1), 132,3 (0), 135,0 (1), 135,1 (0), 138,6 (0), 146,7 (0), 148,6 (1), 150,2 (1), 151,7 (0), 181,6 (0) ppm; Anal. (exakte Masse, HREIMS) berechn. für C&sub1;&sub5;H&sub7;BrN&sub2;O m/e 309.9741 festgest. 309.9747; Anal. berechn. für C&sub1;&sub5;H&sub7;BrN&sub2;O: C 57,90, H 2,27, N 9,00; festgest. C 57,70, H 2,27, N 9,26. Verbindung 20: Schmp. 200-201ºC; IR (KBr) 1670, 1592, 1570, 1430, 1382, 1365, 1330, 1270, 1212, 1080, 1070, 1042, 980, 845, 762, 755, 720, 710, 635 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,56 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,79 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 7,3, 7,3, 1,4 Hz), 7,79 (ddd, 1H, J = 7,3, 7,3, 1,4 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 7,3, 1,4 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 7,3, 1,4 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 14,6 (3), 64,7 (2), 107,4 (0), 117,5 (0), 117,8 (1), 125,5 (1), 128, 2 (1), 131,4 (1), 132,2 (0), 134,5 (1), 135,0 (0), 140,9 (0), 144,6 (0), 147,2 (1), 151,7 (0), 159,9 (0), 181,4 (0) ppm; Anal. berechn. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;O: C 57,48, H 3,12, N 7,88; festgest. C 57,09, H 3,37, N 7,75.
- Eine trockene Methanol-(6 ml)-Lösung von Natriummethoxid (80 mg, 1,48 mMol) und 4-Bromsampangin (80 mg, 0,26 mMol) wurde unter Rücklaufkühlung 20 Std. lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in einen Trenntrichter eingebracht, mit Chloroform (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 · 60 ml) gewaschen. Die Chloroformschicht wurde anschließend über Kaliumcarbonat getrocknet und bis zur Trockenheit konzentriert. Die TLC-Analyse des Rückstands (Kieselgel, Ethylacetat- Eluent) ergab lediglich einen Fleck (Rf = 0,15), der wesentlich polarer als 4-Methoxysampangin war. Die Chromatographie dieses Rückstands auf Kieselgel (1 · 25 cm- Säule, Merck 230-4000 mesh) unter Eluierung mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1) ergab reines 4-Methoxysampangin (37 mg, 55%), Schmp. 258ºC dec. IR (KBr) 1670, 1595, 1570, 1500, 1405, 1375, 1320, 1295, 1240, 1100, 1040, 1030, 985, 920, 790, 720, 615 cm&supmin;¹; ¹H und ¹C NMR.
- Wie in Schema II veranschaulicht, wurde eine Suspension von 4,47 g (0,03 Mol) 1,4-Naphthochinon (7) in 600 ml absolutem Ethanol, enthaltend 3,37 g (0,03 Mol) an [1] 2'-Aminoacetophenon (8) und 1,66 g (0,003 Mol) Ceriumtrichloridheptahydrat, zum Auflösen erwärmt, dann bei Raumtemperatur stehen gelassen und ein konstanter Luftstrom 24 Std. lang in das Reaktionsgemisch kontinuierlich geblasen. Ein rotes Präzipitat wurde gebildet, das durch Filtration entnommen und dann mit einer kleinen Menge an absolutem Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde der obigen Vorgehensweise zweimal unterzogen, wodurch insgesamt 7,26 g (60,4%) an 2-[o-Acetyl]-anilin-1,4-naphthochinon (9) als rote Nadeln erhalten wurden, Schmp. 177-179ºC. EIMS m/z 291 (M+), ¹H-NMR, Schema II
- δ (CDCl&sub3;) 2,66 (3H, s), 6,99 (1H, s) 7,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (1H, ddd, J = 6,0, 6,0, 1,0 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 9,0, 6,0, 1,0 Hz), 7,65 (1H, ddd, J = 8,0,8,0, 1,5 Hz), 7,73 (1H, ddd, J = 8,0, 8,0, 1,5 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 6,0, 1,0 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 9,0, 1,0 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 9,0, 1,0 Hz).
- Einer kalten, gerührten Suspension von 4 g (15,7 mMol) an 2-[o-Acetyl]-anilin-1,4- naphthochinon (9) in 13,2 ml Eisessigsäure wurde langsam 13,2 ml konzentriertes H&sub2;SO&sub4; zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 15 Min. lang sanft unter Rücklauf erhitzt, abgekühlt und in 2 Liter Eiswasser gegossen. Das gelbe Präzipitat wurde abgesammelt und mit einer geringen Menge eiskaltem H&sub2;O gewaschen, wodurch 3,23 g (99,5%) schmutzig-grünlich-gelber feiner Nadeln von Benzo[2,3]- cleistopholin (10) erhalten wurden Schmp. 237-239º (d). EIMS M/z 237(M+), IRνmax(KBr) 1680, 1655, 1590, 1495, 1375, 1260, 1080, 943, 770, 720 cm&supmin;¹. ¹H- NMR, δ (CDCl&sub3;) 3,22 (3H, s, CH&sub3;-13), 7,69 (1H, ddd, J = 6,7, 6,7, 1,3 Hz), 7,70 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,84 (1H, ddd, J = 6,7, 6,7, 1,3 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 6,0, 2,5 Hz), 8,29 (1H, brd, J = 6,7 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 6,0, 2,5 Hz), 8,39 (1H, brd, J = 6,7 Hz).
- Eine Suspension von 2,38 g (8,73 mMol) an Benzo[2, 3]cleistopholin in 3 ml DMF und 1,67 ml Dimethylformamiddiethylacetal wurde unter N&sub2; gerührt und bei 120ºC 1 Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 15 ml Eisessigsäure und 4,5 g NH&sub4;Cl vorsichtig zugegeben und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang unter Rücklauf erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (300 ml) zugegeben, gefolgt von Extrahieren mit CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml · 4). Die gesamte organische Schicht wurde mit 150 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, dann mit 150 ml H&sub2;O gewaschen und über anhydrischem K&sub2;CO&sub3; getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand über Kieselgel (400 g) Chromatographiert und mit Ethylacetat eluiert, was 1,824 g (56,3%) Benzo[4, 5]sampangin (11) als hellgelbe Nadeln ergab, Schmp. 260-262ºC. EIMS m/z 282 (M+), IRνmax(KBr) 1680, 1590, 1442, 1390, 1300, 1262, 1060, 950, 767, 740 cm&supmin;¹. ¹H und ¹³C NMR (siehe Tabelle II).
- N,N-Dimethylhydrazin (42,0 ml, 0,55 Mol) wurde trans-2-Pentenal (42,06 g, 0,50 Mol) bei einer derartigen Rate zugetropft, dass die Reaktionstemperatur bei etwa 0ºC aufrechterhalten wurde. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase abgetrennt und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Die Destillation (Sdp. 84-86ºC, 25 mm Hg; Lit. Sdp. 60ºC, 15 mm Hg) durch eine 10-cm- Vigreaux-Säule ergab trans-2-Pentenal-N,N-dimethylhydrazon (12) (51,3 g, 81%): n²&sup0; 1,5104; IR (nahes) 2960, 2870, 2850, 2820, 2780, 1565, 1470, 1460, 1445, 1265, 1135, 1030, 970 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 2,16-2,05 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 5,82 (dt, 1H, J = 15,6, 6,3 Hz), 6,14 (dd, 1H, J = 15,6, 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
- Eine Lösung von trans-2-Pentenal-N,N-dimethylhydrazon (49,15 g, 0,39 Mol) in Xylol (100 ml) wurde einer Xylol-(600 ml)-Lösung von 2-Brom-1,4-naphthochinon (71,12 g, 0,30 Mol) schnell zugegeben und die dunkle Reaktion unter Rücklauf 6 Stunden lang erhitzt. Dieser Vorgehensweise folgte die oben für Cleistopholin beschriebene Aufarbeitung. Die Chromatographie ergab reines Homocleistopholin (13) (10,90 g, 14%). Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation aus ETOAc erhalten: Schmp. 157-158ºC; IR (KBr) 1680, 1665, 1590, 1575, 1450, 1340, 1300, 1280, 1260, 1225, 1200, 1000, 955, 870, 850, 800, 790, 730 cm&supmin;¹; 1H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,29 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 3,28 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,71-7,78 (m, 2H), 8,14-8,18 (m, 1H), 8,25-8,28 (m, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 5,0 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 14,1 (3), 28,0 (2), 127,1 (1), 127,2 (1), 128,5 (0), 129,3 (1), 132,4 (0), 133,9 (0), 134,0 (1), 134,5 (1), 150,2 (0), 153,6 (1), 157,2 (0), 181,8 (0), 184,5 (0) ppm; Anal. Berechn. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;NO&sub2;: C 75,94, H 4,67, N 5,90; festgest. C 75,85, H 4,68, N 5,91. TABELLE II ¹H- UND ¹³C-NMR DATEN FÜR BENZO[4,5]SAMPANGIN
- Die oben für Sampangin dargestellte allgemeine Verfahrensweise wurde zunächst mit Homocleistopholin (7,12 g, 30,0 mMol) befolgt. Die Verdampfung des CH&sub2;Cl&sub2;- Extrakts ergab ein Produkt, das gemäß TLC-Analyse ein komplexes Gemisch war. Die Flash-Kieselgel-Chromatographie dieses Materials unter Eluierung mit CHCl&sub3;/EtOAc (9 : 1) ergab Fraktionen, die aus rückgewonnenem Homocleistopholin (0,75 g, 11%), 3-Methylsampangin (14) (0,45 g, 6%) und einem Gemisch aus 14-16 bestanden. Letzteres Gemisch wurde durch Kristallisation aus EtOAc und manuelle Sortierung der Kristalltypen aufgetrennt; 3-Methylsampangin (14) kristallisierte als lange gelbe Nadeln aus, 4'-Oxohomocleistopholin (15) als nahezu perfekt goldene Oktaeder (0,45 g, 6%) und Verbindung 16 als rechteckige gelbe Platten (0,41 g, 6%). Die Ausbeuten für 15 und 16 steilen die Minimalmengen dar, die als tatsächlich mittels dieser Verfahrensweise isoliert vorhanden sind. 3-Methylsampangin (14): 219-220ºC; IR (KBr) 1665, 1590, 1570, 1370, 1310, 1285, 1260, 1230, 960, 910, 860, 795, 760, 725 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,65 (s, 3H), 7,62 (ddd, 1H, J = 7,8, 7,8, 1,3 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 7,8, 7,8, 1,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 7,8, 1,3 Hz), 8,56 (br s, 1H), 8,65 (dd, 1H, J = 7,8, 1,3 Hz), 9,08 (d, 1H, J = 5,6 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 15,3 (3), 119,0 (0), 120,5 (1), 124,9 (1), 127,2 (0), 128,3 (1), 130,8 (1), 131,9 (0), 134,5 (1), 135,6 (0), 138,4 (0), 146,8 (1), 148,0 (0), 148,2 (1), 149,1 (0), 182,0 (0) ppm; Anal. berechn. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;N&sub2;O: C 78,04, H 4,09, N 11,38; festgest. C 78,34, H 4,09, N 11,04. 4-Oxohomocleistopholin (15): Schmp.
- 208-210ºC; IR (KBr) 1700, 1675, 1665, 1580, 1465, 1450, 1350, 1335, 1305, 1270, 1255, 1240, 1200, 1120, 1090, 990, 980, 960, 860, 803, 730, 610 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,61 (s, 3H), 7,45 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,81-7,91 (m, 2H), 8,22-8,26 (m, 1H), 8,38-8,42 (m, 1H), 9,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 30,4 (3), 123,7 (1), 126,9 (0), 127,5 (1), 128,1 (1), 132,3 (0), 132,9 (0), 134,9 (1), 135,2 (1), 149,3 (0), 151,5 (0), 155,3 (1), 180,7 (0), 182,7 (0), 202,0 (0) ppm; Anal. berechn. für C&sub1;&sub5;H&sub9;NO&sub3;; C 71,71, H 3,61, N 5,57; festgest. C 71,64, H 3,70, N, 5,60. Verbindung 16: Schmp. 273-274ºC; IR (KBr) 2980, 1665, 1620, 1590, 1570, 1550, 1455, 1310, 1280, 1240, 1200, 1160, 1030, 965, 930, 855, 790, 780, 760, 722, 710, 695 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0,90 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 3,18-3,32 (m, 2 H), 3,61 (dq, 1H, J = 1,3, 7,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 4,8, 1,3 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J = 7,8, 5,8, 3,0 Hz), 7,68-7,78 (m, 4H), 8,07 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 7,8, 1,0 Hz), 8,46-8,50 (m, 2H), 8,87 (d, 1H, J = 4,8 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 11,9 (3), 14,5 (3), 28,1 (2), 42,8 (1), 68,0 (0), 123,1 (1), 124,1 (0), 125,3 (1), 125,5 (1), 125,7 (0), 126,4 (1), 127,6 (1), 128,2 (1), 128,3 (1), 131,6 (1), 132,6 (0), 132,8 (0), 133,7 (1), 133,8 (1), 134,9 (0), 143,3 (0), 146,3 (0), 147,8 (0), 151,4 (1), 153,5 (1), 156,3 (0), 156,9 (0), 157,0 (0), 182,8 (0), 186,0 (0) ppm; Anal. berechn. für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; · ¹/&sub2; C&sub4;H&sub8;O&sub2;: C 76,93, H 5,04, N 8,41; festgest. C 76,85, H 4,69, N 8,46.
- Eine Lösung von (Z)-2-Buten-1,4-diol (88,11 g, 1,00 Mol), Natriumhydroxid (55,99 g, 1,40 Mol) und H&sub2;O (230 ml) wurde auf 70ºC erhitzt und dann Dimethylsulfat (53,9 ml, 0,57 Mol) zugetropft. Die Reaktion wurde dann 2 Stunden lang bei 80ºC gerührt und dann das Produkt kontinuierlich mit Et&sub2;O in einem 1-L-Extraktionsapparat über 26 Stunden hinweg extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und mittels Rotationsverdampfung konzentriert. Die Destillation des Produkts durch eine 10-cm- Vigreaux-Säule ergab zwei Fraktionen; die erste Fraktion (Sdp. 28-34ºC, 25 mm Hg) wurde als (Z)-1,4-Dimethoxy-2-buten (13,70 g, 11%) identifiziert und die höher siedende Fraktion (Sdp. 92-100ºC, 25 mm Hg) als (Z)-4-Methoxy-2-buten-1-ol (38,42 g, 66%).
- Einer Suspension von Pyridiniumchlorchromat (63,3 g, 0,29 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) wurde eine CH&sub2;Cl&sub2;-(80 mL)-Lösung von (Z)-4-Methoxy-2-buten-1-ol (28,0 g, 0,27 Mol) zugegeben. Die Reaktion verdunkelte sich sofort und entwickelte Wärme. Nach 2,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Et&sub2;O (2000 ml) verdünnt und durch ein Florasil-Bett filtriert. Die verbliebenen Feststoffe im Kolben wurden gut mit Et&sub2;O gewaschen und die Waschlösungen durch das Florasil-Bett geleitet. Das organische Filtrat wurde zu einem Öl konzentriert und dieses Öl destilliert (Sdp. 66-68ºC, 20 mm Hg) mit einer kurzen Bahn, was dennoch (E)-4- Methoxy-2-butenal (14,30 g, 52%) ergab. Das farblose Produkt wird kurz nach der Destillation hellgelb, doch kann über Nacht in einem Kühlschrank bei -20ºC vor der Verwendung gelagert werden: IR (nahes) 2990, 2920, 2820, 2720, 1690, 1640, 1450, 1195, 1115, 1035, 970 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,36 (s, 3H), 4,15 (dd, 2H, J = 4,2, 2,0 Hz), 6,27 (ddt, 1H, J = 15,8, 8,0, 2,0 Hz), 6,78 (dt, 1H, J = 15,8, 4,2 Hz), 9,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz); Anal. berechn. für C&sub5;H&sub8;O&sub2;; C 59,99, H 8,05; festgest. C 59,91, H 8,12.
- N,N-Dimethylhydrazin (10,90 ml, 0,14 Mol) wurde über 15 Min. hinweg dem (E)-4- Methoxy-2-butenal (13,06 g, 0,13 Mol) zugetropft, während die Reaktion in einem Eisbad abgekühlt wurde. Das Bad wurde dann entfernt und das Gemisch 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Calciumchlorid (20 g) wurde der Reaktion zugegeben, 15 Min. lang absitzen gelassen und das Produkt abgeschöpft. Die Destillation (Sdp. 102-110ºC, 25 mm Hg) des Öls durch eine 10-cm-Vigreaux-Säule ergab reines (E)-4-Methoxy-2-butenal-N,N-dimethylhydrazon (17) (14,45 g, 78%): IR (nahes) 2850, 2820, 1560, 1465, 1445, 1375, 1270, 1120, 1030, 970 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,80 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 3,93 (dd, 2H, J = 6,2, 1,2 Hz), 5,74 (dt, 1H, J = 15,8, 6,2 Hz), 6,31 (ddt, 1H, J = 15,8, 8,9, 1,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,9 Hz); Anal berechn. für C&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;O: C 59,05, H 10,07, N 19,52; festgest. C 59,13, H 9,92, N 19,70.
- Die oben für Cleistopholin beschriebene allgemeine Verfahrensweise wurde befolgt, wobei sie mit (E)-4-Methoxy-2-butenal-N,N-dimethylhydrazon (12,25 g, 86,0 mMol) und 2-Brom-1,4-naphthochinon (15,71 g, 66,0 mMol) in Xylol (160 ml) aufgenommen wurde. Die Flash-Kieselgel-Chromatographie des durch Aufarbeitung und Elution mit EtOAc/Petroleumether (7 : 3) erhaltenen braunen Produkts ergab 4'-Methoxycleistopholin (18) (1,96 g, 12%). Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation aus EtOAc erhalten: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,60 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,67-7,93 (m, 2H), 8,00-8,50 (m, 2H), 8,67 (dd, 1H, J = 8,1, 2,0 Hz), 9,1 (dd, 1H, J = 8,1, 2,0 Hz).
- Die oben für Sampangin beschriebene allgemeine Verfahrensweise wurde befolgt, wobei sie mit 4'-Methoxycleistopholin (1,00 g, 3,96 mMol) aufgenommen wurde. Die Flash-Chromatographie des Rohprodukts auf Kieselgel unter Eluierung mit CHCl&sub3;/EtOAc (9 : 1) ergab eine gelbe Fraktion, die das gewünschte Produkt plus Unreinheiten enthielt. Diese Fraktion wurde wie oben nochmals chromatographiert, was reines 3-Methoxysampangin (19) (0,06 g, 6%) ergab. Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation aus CHCl&sub3; erhalten: Schmp. 225-227ºC (Lit. Schmp. 213- 215ºC); IR (KBr) 1673, 1598, 1570, 1380, 1300, 1238, 1021, 954, 750, 720, 631 cm&supmin; ¹, ¹H und ¹³C NMR (siehe Tabellen II und III), Anal. (exakte Masse, HREIMS) berechn. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2; m/e 262,0742, festgest. 262,0742. Die TLC-, IR-, ¹H- und ¹³C-NMR-Daten für diese Verbindung waren in jeder Hinsicht mit denen des authentischen Naturprodukts identisch.
- N-Chlorsuccinimid (200 mg, 1,5 mMol) wurde einer Suspension von Sampangin (232 mg, 1,0 mMol) in DMF (10 ml) zugegeben und das Gemisch bei 100ºC über 24 Stunden hinweg gerührt. Die Reaktion wurde dann auf H&sub2;O (100 ml) gegossen und die Feststoffe mittels Filtration isoliert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit CHCl&sub3;/EtOAc (9 : 1) gereinigt, was 4-Chlorsampangin (21) (142 mg, 53%) ergab. Die Kristallisation aus EtOAc ergab eine analytische Probe: Schmp. 262-263ºC; IR (KBr) 1670, 1590, 1410, 1315, 1278, 1240, 1230, 1000, 790, 758, 725, 610 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,68 (ddd, 1H, J = 7,6, 7,6, 1,4 Hz), 7,81 (ddd, 1H, J = 7,6, 7,6, 1,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 7,6, 1,4 Hz), 8,76 (dd, 1H, J = 7,6, 1,4 Hz), 8,93 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 9,09 (s, ¹H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 115,7 (1), 120,0 (0), 125,6 (1), 128,5 (1), 131,7 (1), 132,0 (0), 132,2 (0), 134.8 (1), 135,0 (0), 136,9 (0), 146,0 (0), 147,2 (1), 148,2 (1), 151,5 (0), 181,2 (0) ppm; Anal. berechn. für C&sub1;&sub5;H&sub7;ClN&sub2;O: C 67,56, H 2,65, N 10,50; festgest. C 67,63, H 2,52, N 10,54.
- Eine Lösung von Natriumazid (650 mg, 10,0 mMol) in H&sub2;O (5 ml) wurde einer Suspension von 4-Bromsampangin (312 mg, 1,0 mMol) in Aceton (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 1 Stunde lang gerührt, das Aceton eingedampft und H&sub2;O (50 ml) zugegeben. Das Produkt wurde in CHCl&sub3; (4 · 25 ml) extrahiert und die organische Schicht getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Die Flash-Kieselgel- Chromatographie unter Eluierung mit CHCl&sub3;/EtOAc (95 : 5) in einer Dunkelkammer ergab reines 4-Azidosampangin (22) (220 mg, 80%). Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation aus CHCl&sub3; erhalten: Schmp. 271-272ºC; UV (MeOH) λmax 270 (log 4,59), 226 (log 4,60), 250 (log 4,55), 260 (log 4,56), 267 (sh, log 4,50), 295 (log 3,93), 307 (log 3,89), 400 (log 4,10), 416 (log 4,08); IR (KBr) 2120, 1670, 1590, 1485, 1405, 1375, 1335, 1310, 1275, 1238, 1140, 1020, 795, 760, 725, 610 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,71 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7, 1,4 Hz), 7,84 (ddd, 1 H, J = 7,7, 7,7, 1,4 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,48 (dd, 1H, J = 7,7, 1,4 Hz), 8,84 (dd, 1H, J = 7,7, 1,4 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,94 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 114,3 (1), 119,7 (0), 125,5 (1), 128,6 (1), 131,4 (0), 131,5 (1), 132,5 (0), 134,5 (1), 135,3 (0), 136,0 (0), 137,3 (1), 143,7 (0), 147,4 (1), 150,9 (0), 181,1 (0).
- Schwefelwasserstoff wurde durch eine Lösung gesprudelt, die 4-Azidosampangin (160 mg, 0.58 mMol) und Piperidin (2 Tropfen) in MeOH (20 ml) enthielt und auf 10ºC vorgekühlt war. Nach 30 Min. durfte sich die Temperatur der Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen, und nach weiteren 30 Min. wurde die Reaktion zum Stopp gebracht. Das Lösungsmittel wurde verdampft und die verbliebenen Feststoffe über Siliciumdioxid unter Verwendung von CHCl&sub3;/MeOH (9 : 1) als Eluent chromatographiert, was 4-Aminosampangin (136 mg, 95%) ergab. Die Chromatographie des 4-Aminosampangins (23) ist durch seine fluoreszierenden Eigenschaften leicht überwachbar. Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation aus DMSO erhalten: Schmp. > 325ºC; UV (MeOH) 207 (log 4,34), 252 (log 4,16), 269 (log 4,15), 348 (log 3,56), 461 (log 4,11); IR (KBr) 3300 (br) 1725, 1625, 1585, 1560, 1505, 1460, 1385, 1335, 1300, 1125, 1070, 725 cm&supmin;¹; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,72 (ddd, 1H, J = 7,5, 7,5, 1,3 Hz), 7,83 (ddd, 1H, J = 7,5, 7,5, 1,3 Hz), 7,95 (br s, 2 H), 8,21 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 7,5, 1,3 Hz), 8,38 (s, 1H), 8,75 (dd, 1 H, J = 7,5, 1,3 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 5,9 Hz); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) 115,7 (1), 119,8 (0), 124,1 (0), 124,7 (1), 127,0 (1), 130,9 (1), 132,0 (1), 132,8 (0), 132,9 (0), 133,1 (1), 134,7 (0), 144,3 (1), 145,1 (0), 148,5 (0), 178,4 (0) ppm; Anal. berechn. für C&sub1;&sub5;H&sub9;N&sub3;O · H&sub2;O: C 67,92, H 4,18, N 15,83; festgest. C 68,30, H 3,80, N 15,75
- Methode B. Ein Gemisch aus 4-Bromsampangin (622 mg, 2,0 mMol) in Aceton (40 ml) und Natriumazid (1,30 g, 20,0 mMol) in H&sub2;O (10 ml) wurde unter Rücklauf 1 Stunde lang erhitzt. Das Aceton wurde dann durch Verdampfung entfernt, MeOH (40 ml) zugegeben und das Gemisch in einen dreihälsigen Kolben eingebracht und auf 10ºC abgekühlt. Piperidin (2 Tropfen) wurde zugegeben und ein Schwefelwasserstoff-Strom durch die Reaktion gesprudelt. Nach 30 Min. durfte sich die Temperatur auf 23ºC erwärmen, woraufhin die Reaktion über weitere 30 Min. hinweg fortgesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfung entfernt und der Rückstand wie oben chromatographiert, was 4-Aminosampangin (23) (450 mg, 91%) ergab.
- Methode C. Eine Lösung von 4-Azidosampangin (273 mg, 1,0 mMol) in MeOH (50 ml) wurde unter Rücklauf 7 Tage lang erhitzt. Auf die Eindampfung des Lösungsmittels hin wurde der Rückstand wie oben chromatographiert, was 4-Aminosampangin (23) (119 mg, 48%) ergab.
Claims (14)
1. Antimykotische und antimykobakterielle Zusammensetzung, bestehend im
wesentlichen aus einer Zusammensetzung mit der Formel
worin R&sub1; eine lineare, verzweigte oder zyklische niedere Alkylgruppe mit 1-6
Kohlenstoffatomen ist, wenn R&sub2; H ist; R&sub2; gewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Azido und NR&sub3;R&sub4;, worin R&sub3; H ist oder eine lineare, verzweigte oder zyklische
niedere Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R&sub4; H ist oder eine lineare,
verzweigte oder zyklische niedere Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist,
wenn R&sub1; H ist; und worin R&sub1; H ist und R&sub2; Cl, Br, F, I ist, wenn eine Alkoxygruppe
mit 1-6 Kohlenstoffatomen an Position 5 ist, in einer therapeutisch wirksamen
Konzentration und einem nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Träger.
2. Antimykotische und antimykobakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 1,
bestehend im wesentlichen aus einer Verbindung, gewählt aus der Gruppe,
bestehend aus 3-Methylsampangin, 4-Brom-5-ethoxysampangin, 4-
Azidosampangin und 4-Aminosampangin, in einer therapeutisch wirksamen
Konzentration und einem nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Träger.
3. Antimykotische und antimykobakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 2,
wobei die Verbindung 3-Methylsampangin ist.
4. Antimykotische und antimykobakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 2,
wobei die Verbindung 4-Azidosampangin ist.
5. Antimykotische und antimykobakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 2,
wobei die Verbindung 4-Aminosampangin ist.
6. Antimykotische und antimykobakterielle Zusammensetzung nach Anspruch 2,
wobei die Verbindung 4-Brom-5-ethoxysampangin ist.
7. Verbindung 4-Brom-5-ethoxysampangin.
8. Verbindung 4-Azidosampangin.
9. Verbindung 4-Aminosampangin.
10. Verbindung 3-Methylsampangin.
11. Anwendung einer Zusammensetzung, im wesentlichen bestehend aus einer
Verbindung mit der Formel
worin R&sub1; eine lineare, verzweigte oder zyklische niedere Alkylgruppe mit 1-6
Kohlenstoffatomen ist, wenn R&sub2; H ist; R&sub2; gewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Azido und NR&sub3;R&sub4;, worin R&sub3; H ist oder eine lineare, verzweigte oder zyklische
niedere Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R&sub4; H ist oder eine lineare,
verzweigte oder zyklische niedere Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wenn
R&sub1; H ist; und worin R&sub1; H ist und R&sub2; Cl, Br, F, I ist, wenn eine Alkoxygruppe mit 1-6
Kohlenstoffatomen an Position 5 ist, und einem nicht-toxischen, pharmazeutisch
geeigneten Träger, zur Herstellung eines Medikaments zur Verhütung
pathologischer Zustände bei Säugern, die durch das Vorhandensein eines
fungalen oder mykobakteriellen Organismus hervorgerufen werden.
12. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 11, enthaltend eine
Verbindung, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Brom-5-
ethoxysampangin, 4-Azidosampangin, 4-Aminosampangin und 3-
Methylsampangin, und einen nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten
Träger, zur Herstellung eines Medikaments zur Verhütung pathologischer
Zustände bei Säugern, die durch das Vorhandensein eines fungalen oder
atypischen mykobakteriellen Organismus hervorgerufen werden.
13. Verwendung einer Zusammensetzung, im wesentlichen bestehend aus einer
Verbindung mit der Formel
worin R&sub1; gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einem Halogen, einer
Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und worin R&sub2; H, Br oder eine
Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, wenn R&sub1; H ist, zur Herstellung eines
Medikaments zur Verhütung pathologischer Zustände bei Säugern, die durch das
Vorhandensein eines mykobakteriellen Organismus hervorgerufen werden.
14. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 13, enthaltend eine
Verbindung, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Methoxysampangin, 4-
Bromsampangin, 4-Methoxysampangin und Sampangin, und einen
nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Träger zur Herstellung eines
Medikaments zur Verhütung pathologischer Zustände bei Säugern, die durch das
Vorhandensein eines mykobakteriellen Organismus hervorgerufen werden.
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