DE69200948T2 - Verwendung von Benzimidazolin-2-oxo-1-Carbonsäurederivaten bei der Behandlung organischer Gehirnerkrankungen. - Google Patents

Verwendung von Benzimidazolin-2-oxo-1-Carbonsäurederivaten bei der Behandlung organischer Gehirnerkrankungen.

Info

Publication number
DE69200948T2
DE69200948T2 DE69200948T DE69200948T DE69200948T2 DE 69200948 T2 DE69200948 T2 DE 69200948T2 DE 69200948 T DE69200948 T DE 69200948T DE 69200948 T DE69200948 T DE 69200948T DE 69200948 T2 DE69200948 T2 DE 69200948T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
methyl
treatment
endo
azabicyclo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69200948T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69200948D1 (de
Inventor
Franco Borsini
Alessandro Brambilla
Herbert Ladinsky
Pierino Schiantarelli
Marco Turconi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia SpA filed Critical Boehringer Ingelheim Italia SpA
Publication of DE69200948D1 publication Critical patent/DE69200948D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69200948T2 publication Critical patent/DE69200948T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung von Benzimidazolin-2-oxo-1-carbonsäurederivaten und physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen und Solvaten hiervon bei der Behandlung von organischen Geisteskrankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Unter den unbehandelbaren Formen von Störungen des Erkennungsvermögens, der senilen Demenz vom Alzheimertyp, der altersbedingten Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens und der Multiinfarkt-Demenz, befinden sich die klinischen Syndrome, die die größte Herausforderung darstellen. Verschiedene pharmakologische Strategien kommen derzeit zur Behandlung dieser Störungen des Erkennungsvermögens beim Menschen zur Anwendung. Sie sehen die Anwendung von Nootropika, Vasodilatatoren, stoffwechselsteigernden Verbindungen und Psychostimulanzien vor. Keines dieser Mittel verbessert das Erkennungsvermögen bei dementen Patienten eindeutig. (Medicinal Research Reviews, Vol. 8, No. 3, 353-391, 1988).
  • Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie das Erkennungsvermögen steigernde Eigenschaften bei Tieren aufweisen, können bei der Behandlung von Demenz-Leiden verwendet werden. Von cholinergen Mitteln, Calciumantagonisten, Neuropeptiden und Phospholipiden wurde berichtet, daß sie die Merkfähigkeit von Tieren fördern.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 309423 beschrieb eine neue Klasse von Benzimidazolin-2-oxo-1-carbonsäurederivaten, die als Serotonin-(5-HT)-Rezeptor-Antagonisten verwendbar sind. Entsprechend der wesentlichen Rolle, die 5-HT sowohl im peripheren Nervensystem (PNS) als auch im zentralen Nervensystem (ZNS) zukommt, wurden die oben genannten Verbindungen beansprucht für die Behandlung von Nausea und Vomitus, die durch die Verabreichung von zytotoxischen Antikrebsmedikamenten und Strahlen, zum Beispiel Röntgenstrahlen, hervorgerufen wurden. Nicht beschränkende Beispiele für zytotoxische Medikamente sind Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid. Die oben genannten Benzimidazolin-Derivate wurden auch für die Behandlung von gastrointestinalen Bewegungsstörungen beansprucht, zum Beispiel bei verzögerter Magenentleerung, Dyspepsie, Flatulenz, ösophagealem Reflux, Ulcus pepticum, Obstipation und Colon irritabile. Die Europäische Patentanmeldung Nr. 309423 beschrieb auch die Verwendbarkeit von Benzimidazolin-2-oxo-1- carbonsäurederivaten bei der Behandlung von Angstzuständen, Psychosen, Migräne, Cluster headache und Trigeminus-Neuralgie.
  • Die EP-A-0279990 betrifft unter anderem die Verwendung von Verbindungen, die eine substituierte Endo-azabicycloalkyl- Gruppe in ihren Molekülen enthalten, zur Behandlung von Störungen des Erkennungsvermögens.
  • Die EP-A-0190920 offenbart die Verwendung von verbrückten Arylamidoazabicycloalkanen zur Behandlung von Gedächtnisschwächen.
  • Verbindungen, die denjenigen der oben genannten EP-A's ähnlich sind und weitere werden in Med. Res. Rev., 10 (4), 1990, Seite 441-475 ebensfalls als 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten genannt.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß eine Klasse von Verbindungen, die in der oben genannten EP-A-0309423 beschrieben wird, das heißt die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • worin R für ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht, Y NH ist, A
  • bedeutet,
  • worin n 2 ist; und physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Solvate hiervon, vorteilhaft für die Behandlung von organischen Geisteskrankheiten wie Amnesiesyndrom, primäre Degenerations-Demenz (AD), gutartige Alters-Vergeßlichkeit, Multiinfarkt-Demenz, Korsakow-Syndrom, geriatrische Depression und Aufmerksamkeitsstörungen sind.
  • Die Wirsamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Behandlung von organischen Geisteskrankheiten kann anhand der Fähigkeit, einer scopolamininduzierten Störung entgegenzuwirken, in einem passiven Meide-Test bei Ratten gezeigt werden.
  • Für den pharmazeutischen Einsatz werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als solche oder in Form von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet. Der Ausdruck "Säureadditionssalz" umfaßt Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Physiologisch verträgliche Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden, umfassen zum Beispiel Malein-, Zitronen-, Wein-, Fumar-, Methansulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Benzoe-, Ascorbinsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze können auch als physiologisch verträgliche Solvate, beispielsweise als Hydrate, verwendet werden.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind folgende:
  • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2- oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 1)
  • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)2,3-dihydro-3- ethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 5)
  • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3-(1- methyl)ethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 6)
    • PHARMAKOLOGIE
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 175- 200 g wurden verwendet. Die Tiere wurden in einer regulierten Umgebung (20 ± 1º C, 50-55 % Feuchtigkeit und 12 Stunden Licht- Dunkel-Zyklus, Licht an um 7.00 Uhr) und mit Standardpelletfutter gehalten.
  • Die für den passiven Meide-Test verwendete Vorrichtung bestand aus einem dunklen Raum (30x30x30 cm) mit einem Gitterboden und einem Raum (30x30x30 cm), der von oben mit Hilfe einer 20 W-Tageslichtlampe beleuchtet wurde, wobei die 2 Räume durch eine guillotineartige Türe (10x8 cm) getrennt wurden. Gepulste elektrische Schläge wurden mit Hilfe eines isolierten Stimulators auf den Gitterboden gegeben.
  • Die Ratten wurden in Gruppen von 10 Tieren geteilt.
  • a) Training: Jede Ratte wurde vorsichtig in den beleuchteten Raum gegeben und 10 Sekunden später wurde die Türe geöffnet. Sobald sich die Ratte in den dunklen Raum begeben hatte und die Türe geschlossen worden war, wurde ein 1,6 mA Fuß-Elektroschock für 1 Sekunde verabreicht. Die Ratte wurde sofort aus der Vorrichtung entfernt und in ihren Heim-Käfig zurückgebracht.
  • b) Retention: Der Retentionstest wurde 24 Stunden später von einem Beobachter durchgeführt, der keine Kenntnis von der verabreichten Behandlung hatte. Jede Ratte wurde wieder in den beleuchteten Raum gesetzt und die Durchgangs-Latenz wurde aufgezeichnet. Der Test wurde beendet, als die Ratte den dunklen Raum betrat oder wenn sie dies nicht in weniger als 180 Sekunden tat.
  • Die durch 0,75 mg/kg Scopolamin hervorgerufene Störung wurde zur Untersuchung der antiamnestischen Wirkung der Testverbindungen verwendet. Zu diesem Zweck wurden die Verbindungen i.p. min vor dem Scopolamin verabreicht, das heißt 45 Minuten vor dem Training.
  • Die Versuchsergebnisse wurden mit Hilfe eines Mann- Whitney-U-Tests statistisch ausgewertet, wobei alle Behandlungen, einschließlich die Kontrollen, mit der Scopolamin-Gruppe verglichen wurden.
    • ERGEBNISSE
  • Ratten, die keinen elektrischen Schlag erhielten, fanden gewöhnlich den Eingang in den dunklen Raum innerhalb weniger Sekunden und betraten diesen ohne Zögern, sowohl während des Trainings (19 ± 4,3 Sekunden) als auch während des Retentionstests (12 ± 3,3 Sekunden). Im Gegensatz hierzu zeigten Ratten der Kontrollgruppen, die elektrische Schläge erhielten, eine verlängerte Latenz hinsichtlich des Wiederbetretens des dunklen Raums und die meisten von ihnen (etwa 80 %) blieben in dem beleuchteten Raum.
  • In einer dosisabhängigen Weise 30 Minuten vor dem Training verabreichtes Scopolamin verkürzte die Durchgangslatenz in dem Retentionstest signifikant. Die durch Scopolamin hervorgerufene amnestische Wirkung wurde durch die Testverbindungen gehemmt. Keines der getesteten Medikamente beeinflußte die Latenzen während der Trainingssitzung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. TABELLE 1 Einfluß der Testverbindungen auf eine durch Scopolamin induzierte Störung der massiven Meide-Antwort bei Ratten BEHANDLUNG LATENZ (Sekunden) Kontrolle Scopolamin Verbindung
  • Die Werte geben den Mittelwert ± S.E.M. von 10 Tieren an.
  • Die Verbindungen wurden i.p. 15 Minuten vor dem Scopolamin gegeben, das in einer Dosis von 0,75 mg/kg i.p. 30 Minuten vor der Trainingssitzung verabreicht wurde.
  • * p< 0,05 und ** p < 0,01 im Vergleich zu der Scopolamin-Gruppe (Mann-Whitney-U-Test).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen als aktiven Bestandsteil eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder physiologisch verträgliche Säureadditionssalze oder Sulfate hiervon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten.
  • Die Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise formuliert werden für eine orale, parenterale, rektale oder transdermale Verabreichung oder in einer Form, die für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder durch die Nase) geeignet ist.
  • Für eine orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise in Form von Tabletten, (einschließlich langzeitwirkender Tabletten) oder von Kapseln vorliegen, die in herkömmlicher Weise mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten wie Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Laktose, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Talk, Kartoffelstärke und Natriumlaurylsulfat hergestellt wurden. Flussige Präparationen zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen, die in herkömmlicher Weise mit pharmazeutisch verträglichen Additiven wie Sorbitolsirup, Zellulosederivaten, Lecithin, Mandelöl, Methyl-p-hydroxybenzoat und gegebenenfalls Puffersalzen, Geschmacks-, Färbe- und Süßstoffmitteln hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können für eine parenterale Verabreichung mit Hilfe einer Injektion, zum Beispiel einer Bolus-Injektion oder einer kontinuierlichen Infusion, formuliert werden. Zusammensetzungen für eine Injektion können in einer Einzeldosisform, zum Beispiel in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern bereitgestellt werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen.
  • Alternativ hierzu kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Rekonstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel sterilem Pyrogen-Wasser, vorliegen.
  • Für eine rektale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise in Form von Suppositorien vorliegen, die herkömmliche Suppositoriengrundlagen wie Kakaobutter oder andere Glyzeride enthalten.
  • Neben den oben beschriebenen Zusammensetzungen können die Verbindungen der Formel (I) auch als Depot-Zusammensetzung formuliert werden. Derartige langwirkenden Zusammensetzungen können durch eine Implantation (zum Beispiel subkutan, transkutan oder intramuskulär) oder durch eine intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können diese Präparationen beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien oder Ionenaustauscherharzen formuliert werden.
  • Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise in Dosis-Einheiten formuliert; jede Dosiseinheit ist daran angepaßt, eine Einzeldosis des aktiven Bestandteils abzugeben. Jede Dosiseinheit enthält üblicherweise 0,005 mg bis 30 mg, vorzugsweise 0,05 mg bis 10 mg, des aktiven Bestandteils.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß den in der Europäischen Patentanmedlung Nr. 309423 beschriebenen Verfahren hergestellt werden und die nachfolgenden Beispiele erläutern ihre Herstellung:
    • BEISPIEL 1 N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2- oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 1)
  • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonylchlorid (1,5 g) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oktan-3- amin in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur getropft. Nachdem die Zugabe beendet war, schied sich ein Feststoff ab und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt, bis zur Trockne eingeengt und in verdünnter HCl aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit gesättigtem Natriumcarbonat basisch gemacht und nochmals extrahiert. Die zuletzt genannten organischen Phasen wurden bis zur Trockne eingeengt, wobei man 0,7 g Rohprodukt erhielt. Durch Kristallisation aus Acetonitril erhielt man 0,17 g reines Produkt.
  • Schmelzpunkt 205 - 207º C.
  • Analyse
  • C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2; Gefunden % C 62.83 H 6.75 N 18.01
  • Berechnet % C 63.98 H 6.71 N 18,65.
  • Das Salzsäuresalz (Hydrochlorid) wurde erhalten, indem man die Base in absolutem Ethanol löste und gasförmigen Chlorwasserstoff zusetzte. Schmelzpunkt 292º C.
  • Analyse
  • C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;.HCl Gefunden % C 56.94 H 6.02 N 16.54
  • Berechnet % C 57.05 H 5.98 N 16.63.
    • BEISPIEL 2 N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3- ethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 5)
  • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct.-3-yl)-2,3-dihydro-2- oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid-hydrochlorid (8,0 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (120 ml) suspendiert und 1,42 g Natriumhydrid, als 80 %ige Dispersion in Mineralöl, wurden portionsweise zugegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, daraufhin gab man innerhalb von 15 Minuten Ethyljodid (3,7 g) zu. Die Suspension wurde für weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnte Salzsäure wurde vorsichtig zugegeben, die erhaltene Mischung wurde auf zerstoßenes Eis gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen und daraufhin mit Natriumcarbonat behandelt, bis der pH 10 war. Die ungereinigte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und bis zur Trockne eingeengt. Reines N-Endo-8- methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3-ethyl-2-oxo- 1H-benzimidazol-1-carboxamid wurde erhalten, indem man die ungereinigte Verbindung in Form ihres Salzsäuresalzes aus heißem Aceton kristallisierte. Ausbeute 4,5 g (52 %) Schmelzpunkt 242-244 C.
  • Analyse
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;. HCl
  • Gefunden % C 58.35 H 7.06 N 15.01
  • Berechnet % C 59.25 H 6.91 N 15.36
    • BEISPIEL 3
  • Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von N-Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)- 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 1) als Ausgangsverbindung und ausgewählten Alkylhalogeniden als elektrophilen Reagentien, wobei man die folgenden Verbindungen erhielt:
    • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3-(1- methyl)ethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid-hydrochlorid (Verbindung 6)
  • Schmelzpunkt 117-120º C.
  • Analyse
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;.HCl Gefunden % C 58.97 H 7.34 N 14.23
  • Berechnet % C 60.23 H 7.18 N 14.79
    • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3- propyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid-hydrochorid (Verbindung 7)
  • Schmelzpunkt 116-119º C.
  • Analyse
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;.HCl Gefunden % C 59.54 H 7.23 N 14.44
  • Berechnet % C 60.23 H 7.18 N 14.79
    • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3[(2- methyl)propyl]-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid-hydrochlorid (Verbindung 8)
  • Schmelzpunkt 169-170º C
  • Analyse
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;.HCl Gefunden % C 60.93 H 7.37 N 14.36
  • Berechnet % C 61.14 H 7.44 N 14.26
    • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3- hexyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid-hydrochlorid (Verbindung 9)
  • Schmelzpunkt 214-215º C
  • Analyse
  • C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2;.HCl Gefunden % C 62.53 H 7.87 N 13.22
  • Berechnet % C 62.77 H 7.90 N 13.31
    • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3-(2- propin-1-yl)-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid-hydrochlorid (Verbindung 10)
  • Schmelzpunkt 256-257º C
  • Analyse
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;.HCl Gefunden % C 60.86 H 6.36 N 14.97
  • Berechnet % C 60.88 H 6.18 N 14.95
    • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3-(3- methyl-2-buten-1-yl)-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamidhydrochlorid (Verbindung 11)
  • Schmelzpunkt 196-198º C
  • Analyse
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;.HCl Gefunden % C 61.53 H 7.32 N 13.81
  • Berechnet % C 62.29 H 7.22 N 13.84
    • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3- methyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid-hydrochlorid (Verbindung 12)
  • Schmelzpunkt 270º C
  • Analyse
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;.HCl Gefunden % C 58.14 H 6.49 N 16.01
  • Berechnet % C 58.19 H 6.61 N 15,97
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Einbringung des aktiven Bestandteils der Formel I in herkömmliche pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. BEISPIEL 8 Tabletten (Direktkompression) Aktiver Bestandteil der Formel I Sprühgetrocknete Laktose Mikrokristalline Zellulose Magnesiumstearat BP Gewicht der Kompression
  • Herstellungsverfahren: Der aktive Bestandteil wurde durch ein 60 mesh-Sieb gegeben und mit Laktose, mikrokristalliner Zellulose und Magnesiumstearat vermischt.
  • Die erhaltene Mischung wurde in jeweils 90 mg wiegende Tabletten gepreßt. Jede Tablette enthielt 0,50 g des aktiven Bestandteils. BEISPIEL 9 Kapseln Aktiver Bestandteil der Formel I Laktose Magnesiumstearat BP Gewicht der Füllung
  • Herstellungsverfahren: Der aktive Bestandteil wurde gesiebt und mit den Exzipienten vermischt. Die Mischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Maschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • BEISPIEL 10 Sirup
  • - Aktiver Bestandteil der Formel I 0,50 mg
  • - Hydroxypropylmethylzellulose USP 22,50 mg
  • - Puffer
  • - Geschmacksstoff
  • - Farbstoff falls erforderlich
  • - Konservierungsmittel
  • - Süßstoff
  • - Gereinigtes Wasser BP bis 5,0 ml
  • Herstellungsverfahren: Die Hydroxypropylmethylzellulose wurde in heißem Wasser dispergiert, abgekühlt und daraufhin mit einer wässrigen Lösung, die den aktiven Bestandteil und die anderen Komponenten der Formulierung enthielt, vermischt. Die erhaltene Lösung wurde auf Volumen eingestellt und gemischt. Der Sirup wurde durch Filtration geklart. BEISPIEL 11 Ampullen Aktiver Bestandteil der Formel I Natriumchlorid B Wasser für die Injektion BP falls erforderlich bis 1,0 ml
  • Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen und der pH kann unter Verwendung einer Säure oder einer Lauge auf einen Wert eingestellt werden, bei dem eine optimale Stabilität gegeben ist und/oder die Lösung des aktiven Bestandteils erleichtert wird. Alternativ hierzu können geeignete Puffersalze verwendet werden.
  • Herstellungsverfahren: Die Lösung wurde hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe gefüllt, die durch Schmelzen des Glases versiegelt wurden. Das Injektionspräparat wurde durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Anwendung eines akzeptablen Arbeitsablaufs sterilisiert. Alternativ hierzu kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen gefüllt werden. Die Lösung kann in einer inerten Atmosphäre aus Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.
    • BEISPIEL 12 Suppositorien
  • - Aktiver Bestandteil der Formel I 0,50 mg
  • - Witepsol H35 bis 1,0 g
  • Herstellungsverfahren: Eine Suspension des aktiven Bestandteils wurde in dem geschmolzenen Witepsol hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Maschine in Suppositorienformen gefüllt.

Claims (3)

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R für ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl steht, Y für NH steht, A für
steht, worin n für 2 steht, und der physiologisch akzeptablen Säureadditionssalze und Solvate davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung organischer Geisteskrankheiten.
2. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, ausgewählt unter:
N- (Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2- oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid;
N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3- ethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid.
N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-3- (1-methyl)ethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid
und der physiologisch akzeptablen Säuresalze und Solvate davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung organischer Geisteskrankheiten.
3. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung primärer degenerativer Demenz und amnestischer Syndrome.
DE69200948T 1991-07-04 1992-07-02 Verwendung von Benzimidazolin-2-oxo-1-Carbonsäurederivaten bei der Behandlung organischer Gehirnerkrankungen. Expired - Fee Related DE69200948T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI911845A IT1250629B (it) 1991-07-04 1991-07-04 Uso dei derivati dell'acido benzimidazolin-2-oxo-1-carbossilico.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69200948D1 DE69200948D1 (de) 1995-02-02
DE69200948T2 true DE69200948T2 (de) 1995-05-18

Family

ID=11360276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69200948T Expired - Fee Related DE69200948T2 (de) 1991-07-04 1992-07-02 Verwendung von Benzimidazolin-2-oxo-1-Carbonsäurederivaten bei der Behandlung organischer Gehirnerkrankungen.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0523013B1 (de)
JP (1) JPH05194216A (de)
KR (1) KR930001906A (de)
AT (1) ATE115857T1 (de)
AU (1) AU658197B2 (de)
CA (1) CA2072911A1 (de)
DE (1) DE69200948T2 (de)
DK (1) DK0523013T3 (de)
GR (1) GR3015413T3 (de)
HU (2) HUT61462A (de)
IE (1) IE922174A1 (de)
IL (1) IL102381A0 (de)
IT (1) IT1250629B (de)
MX (1) MX9203900A (de)
NO (1) NO922635L (de)
TW (1) TW202386B (de)
ZA (1) ZA924949B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
AU1734401A (en) * 1999-12-09 2001-06-18 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
EP1861377B1 (de) * 2005-03-15 2010-12-29 Pfizer, Inc. Benzimidazolonderivate als cb2-rezeptor-liganden

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
EP0279990B1 (de) * 1986-12-17 1995-07-12 Glaxo Group Limited Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen
IT1231413B (it) * 1987-09-23 1991-12-04 Angeli Inst Spa Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht
US4887422A (en) * 1988-09-06 1989-12-19 Amsted Industries Incorporated Rope with fiber core and method of forming same

Also Published As

Publication number Publication date
NO922635D0 (no) 1992-07-03
IT1250629B (it) 1995-04-21
DK0523013T3 (da) 1995-05-08
EP0523013A3 (de) 1993-01-27
ATE115857T1 (de) 1995-01-15
JPH05194216A (ja) 1993-08-03
CA2072911A1 (en) 1993-01-05
IL102381A0 (en) 1993-01-14
ITMI911845A0 (it) 1991-07-04
ZA924949B (en) 1994-01-03
EP0523013A2 (de) 1993-01-13
AU658197B2 (en) 1995-04-06
KR930001906A (ko) 1993-02-22
NO922635L (no) 1993-01-05
EP0523013B1 (de) 1994-12-21
MX9203900A (es) 1993-01-01
HU211855A9 (en) 1995-12-28
DE69200948D1 (de) 1995-02-02
IE922174A1 (en) 1993-01-13
AU1938192A (en) 1993-01-07
HU9202229D0 (en) 1992-10-28
GR3015413T3 (en) 1995-06-30
ITMI911845A1 (it) 1993-01-04
TW202386B (de) 1993-03-21
HUT61462A (en) 1993-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3855144T2 (de) Verwendung von bestimmten 5-HT3-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Eingeweideschmerzen
DE3689974T2 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Emesis.
DE3650488T2 (de) Verwendung eines Tetrahydrocarbazolonderivates zur Herstellung von Arzneimitteln
DE2915318C2 (de)
DE3687080T2 (de) Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
DE3827253A1 (de) Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE3724059A1 (de) Verwendung von mono- und bicyclischen carbocyclischen und heterocyclischen carbonsaeureestern und -amiden von stickstoffhaltigen alkoholen und aminen sowie deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen sowie von imidazolyl-carbazolen zur behandlung von psychiatrischen stoerungen wie sozialen entzugserscheinungen, manisch-depressiven psychosen, psychosen und anderen in verbindung mit stress stehende krankheiten, stoerungen des wachheitszustandes wie geriatrischen krankheitsbildern, ferner zur behandlung der rhinitis, der lungenembolie und zur verbesserung der nasalen resorption anderer wirkstoffe ..........
DE3780276T2 (de) Angstloesende n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide.
DE69111816T4 (de) Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste.
DE3751404T2 (de) Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen.
DE69307749T2 (de) Cinnolin-3-Carbonsäurederivate als 5-HT3-Antagonisten
DE3782028T2 (de) Verwendung von ketonderivaten zur behandlung von bewusstseinsstoerungen.
DE2736784A1 (de) N-substituierte und nichtsubstituierte hexahydro-6-canthinonderivate, verfahren zum herstellen derselben und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DD299431A5 (de) Neue 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
DE69431201T2 (de) Verwendung von indolderivaten als 5ht1-agonisten
DE69232473T2 (de) Amid-Analoge-Derivate von bestimmten methanoverbrückten Chinolizinen
WO1992014465A1 (de) Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die behandlung neurologischer erkrankungen
DE60026883T2 (de) Methoden und zusammensetzungen zur behandlung von schmerzen
DE69232484T2 (de) Hydroisochinolinderivate
DD300105A5 (de) Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate
DE69200948T2 (de) Verwendung von Benzimidazolin-2-oxo-1-Carbonsäurederivaten bei der Behandlung organischer Gehirnerkrankungen.
DE69826881T2 (de) Neue indolcarboxamide, pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur hemmung von calpain
EP0496274B1 (de) Tricyclisches Pyridonderivat
DE2113866A1 (de) Neue Indolderivate,Verfahren zu deren Herstellung und eine,diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzung
DE68905363T2 (de) Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee