JPH05310732A - シンノリン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents
シンノリン−３−カルボン酸誘導体Info
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- JPH05310732A JPH05310732A JP5022852A JP2285293A JPH05310732A JP H05310732 A JPH05310732 A JP H05310732A JP 5022852 A JP5022852 A JP 5022852A JP 2285293 A JP2285293 A JP 2285293A JP H05310732 A JPH05310732 A JP H05310732A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（Ｉ）
【化１】
で表されるシンノリン誘導体、その薬学的に許容される
塩、Ｎ−オキシド誘導体またはその溶媒和物。 【効果】 本発明化合物は５−ＨＴ3 受容体拮抗作用を
有しており、中枢神経系の障害、消化器系諸疾患、頭
痛、神経痛、不整脈等の予防、治療に有用である。
塩、Ｎ−オキシド誘導体またはその溶媒和物。 【効果】 本発明化合物は５−ＨＴ3 受容体拮抗作用を
有しており、中枢神経系の障害、消化器系諸疾患、頭
痛、神経痛、不整脈等の予防、治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な新規な
シンノリン誘導体、その製薬的に許容される塩、Ｎ−オ
キシド誘導体またはその溶媒和物に関する。
シンノリン誘導体、その製薬的に許容される塩、Ｎ−オ
キシド誘導体またはその溶媒和物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】癌患
者への制癌剤（例えば、シスプラチン）の投与によって
誘発される嘔吐を抑制するためにメトクロプラミドが使
用されてきたが、制吐作用が不十分で、抗ドパミン作用
に基づく錐体外路系障害や中枢性の副作用を有すること
が知られていた。
者への制癌剤（例えば、シスプラチン）の投与によって
誘発される嘔吐を抑制するためにメトクロプラミドが使
用されてきたが、制吐作用が不十分で、抗ドパミン作用
に基づく錐体外路系障害や中枢性の副作用を有すること
が知られていた。
【０００３】近年、セロトニン５−ＨＴ3 受容体の特異
的拮抗薬は、制癌剤投与時に誘発される嘔吐を低用量で
抑制することが報告された。（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，
１４６１−１４６３，１９８７） ５−ＨＴ3 受容体の拮抗作用を有する化合物としては、
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−３−イル・インドール−３−カルボキシレート（ＩＣ
Ｓ ２０５−９３０），１，２，３，９−テトラヒドロ
−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オ
ン（ＧＲ−３８０３２Ｆ）などが知られているが、頭
痛、鎮静、口渇、下痢などの副作用が見られると報告さ
れている。（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１１９８，１９８
７） また、５−ＨＴ3 受容体の拮抗剤として、エンド−Ｎ−
〔８−アザ−８−メチルビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン−３−イル〕−１−メチルキノリン−４−オン−３−
カルボキサミドなどのキノロン誘導体が報告されている
が、（ＧＢ ２２３６７５１Ａ）さらに高活性な化合物
が望まれている。
的拮抗薬は、制癌剤投与時に誘発される嘔吐を低用量で
抑制することが報告された。（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，
１４６１−１４６３，１９８７） ５−ＨＴ3 受容体の拮抗作用を有する化合物としては、
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−３−イル・インドール−３−カルボキシレート（ＩＣ
Ｓ ２０５−９３０），１，２，３，９−テトラヒドロ
−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オ
ン（ＧＲ−３８０３２Ｆ）などが知られているが、頭
痛、鎮静、口渇、下痢などの副作用が見られると報告さ
れている。（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１１９８，１９８
７） また、５−ＨＴ3 受容体の拮抗剤として、エンド−Ｎ−
〔８−アザ−８−メチルビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン−３−イル〕−１−メチルキノリン−４−オン−３−
カルボキサミドなどのキノロン誘導体が報告されている
が、（ＧＢ ２２３６７５１Ａ）さらに高活性な化合物
が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは５
−ＨＴ3 受容体の拮抗剤が鎮吐作用だけでなく胃腸運動
調節作用、鎮痛作用、抗不安作用等の薬理作用を示すこ
とに注目し、５−ＨＴ 3 受容体に対する拮抗作用を有す
る新規な化合物の開発を目的として研究を行ってきた。
その結果、特定のシンノリン−３−カルボン酸誘導体に
所期の目的が達成されることを見い出し、本発明を完成
するに至った。
−ＨＴ3 受容体の拮抗剤が鎮吐作用だけでなく胃腸運動
調節作用、鎮痛作用、抗不安作用等の薬理作用を示すこ
とに注目し、５−ＨＴ 3 受容体に対する拮抗作用を有す
る新規な化合物の開発を目的として研究を行ってきた。
その結果、特定のシンノリン−３−カルボン酸誘導体に
所期の目的が達成されることを見い出し、本発明を完成
するに至った。
【０００５】即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化９】
【０００７】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｘは−Ｏ−または
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中、Ｒ4 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5
のアルキル基を表す。）を表し、Ａは
のアルキル基を表す。）を表し、Ａは
【００１０】
【化１１】
【００１１】（上記式中、ｎは１〜５の整数を表し、Ｒ
5 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ8 の
シクロアルキル基またはＣ7 〜Ｃ15のアラルキル基を表
す。）を表し、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル
基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアルケニル基、Ｃ2 〜Ｃ4 のアルキニ
ル基、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、Ｃ4 〜Ｃ9 のシ
クロアルキルアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ10のアルコキシアル
キル基またはＣ7 〜Ｃ15のアラルキル基を表し、Ｒ2 お
よびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 の
アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1 〜
Ｃ5 のアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ10のジアルキルアミ
ノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアル
キル基、Ｃ 3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、Ｃ7 〜Ｃ15の
アラルキル基またはＣ2 〜Ｃ10のアシル基を表す。〕で
表されるシンノリン誘導体、その製薬学的に許容される
塩、Ｎ−オキシド誘導体またはその溶媒和物に存する。
本発明につき詳細に説明するに、本発明の化合物は、下
記一般式（Ｉ）
5 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ8 の
シクロアルキル基またはＣ7 〜Ｃ15のアラルキル基を表
す。）を表し、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル
基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアルケニル基、Ｃ2 〜Ｃ4 のアルキニ
ル基、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、Ｃ4 〜Ｃ9 のシ
クロアルキルアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ10のアルコキシアル
キル基またはＣ7 〜Ｃ15のアラルキル基を表し、Ｒ2 お
よびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 の
アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1 〜
Ｃ5 のアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ10のジアルキルアミ
ノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアル
キル基、Ｃ 3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、Ｃ7 〜Ｃ15の
アラルキル基またはＣ2 〜Ｃ10のアシル基を表す。〕で
表されるシンノリン誘導体、その製薬学的に許容される
塩、Ｎ−オキシド誘導体またはその溶媒和物に存する。
本発明につき詳細に説明するに、本発明の化合物は、下
記一般式（Ｉ）
【化１２】 ｛上記一般式（Ｉ）中、Ｘは−Ｏ−または
【化１３】
【００１２】〔式中、Ｒ4 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5
のアルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）
を表す。〕を表し、Ａは
のアルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）
を表す。〕を表し、Ａは
【００１３】
【化１４】
【００１４】〔上記式中、ｎは１〜５の整数を表し、Ｒ
5 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プ
ロピル基、ペンチル基等）、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアルキ
ル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロオ
クチル基等）またはＣ7 〜Ｃ15のアラルキル基（ベンジ
ル基、フェネチル基等）を表す。〕を表し、Ｒ1 は水素
原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プロピル
基、ペンチル基等）、Ｃ2〜Ｃ5 のアルケニル基（ビニ
ル基、ペンチニル基等）、Ｃ2 〜Ｃ4 のアルキニル基
（エチニル基、ブチニル基等）、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロア
ルキル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シク
ロオクチル基等）、Ｃ4 〜Ｃ9 のシクロアルキルアルキ
ル基（シクロプロピルメチル基、シクロプロピルブチル
基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルブチル基
等）、Ｃ2 〜Ｃ10のアルコキシアルキル基（メトキシメ
チル基、メトキシペンチル基、エトキシブチル基等）ま
たはＣ7〜Ｃ15のアラルキル基（ベンジル基、フェネチ
ル基等）を表し、Ｒ2 およびＲ3はそれぞれ独立して水
素原子、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等）、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基（メトキシ基、プロ
ポキシ基、ペントキシ基等）、シアノ基、ニトロ基、ア
ミノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルアミノ基（メチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ペンチルアミノ基等）、Ｃ2 〜
Ｃ10のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジプロ
ピルアミノ基、ジペンチルアミノ基等）、Ｃ1 〜Ｃ5 の
アルキルチオ基（メチルチオ基、プロピルチオ基、ペン
チルチオ基等）、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、
プロピル基、ペンチル基等）、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアル
キル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロ
オクチル基等）、Ｃ7 〜Ｃ15のアラルキル基（ベンジル
基、フェネチル基等）またはＣ2 〜Ｃ10のアシル基（ア
セチル基、ブチロイル基、ヘプタノイル基、デカノイル
基等）を表す。｝で表されるシンノリン誘導体、その製
薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド誘導体またはその
溶媒和物に存する。
5 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プ
ロピル基、ペンチル基等）、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアルキ
ル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロオ
クチル基等）またはＣ7 〜Ｃ15のアラルキル基（ベンジ
ル基、フェネチル基等）を表す。〕を表し、Ｒ1 は水素
原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プロピル
基、ペンチル基等）、Ｃ2〜Ｃ5 のアルケニル基（ビニ
ル基、ペンチニル基等）、Ｃ2 〜Ｃ4 のアルキニル基
（エチニル基、ブチニル基等）、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロア
ルキル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シク
ロオクチル基等）、Ｃ4 〜Ｃ9 のシクロアルキルアルキ
ル基（シクロプロピルメチル基、シクロプロピルブチル
基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルブチル基
等）、Ｃ2 〜Ｃ10のアルコキシアルキル基（メトキシメ
チル基、メトキシペンチル基、エトキシブチル基等）ま
たはＣ7〜Ｃ15のアラルキル基（ベンジル基、フェネチ
ル基等）を表し、Ｒ2 およびＲ3はそれぞれ独立して水
素原子、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等）、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基（メトキシ基、プロ
ポキシ基、ペントキシ基等）、シアノ基、ニトロ基、ア
ミノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルアミノ基（メチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ペンチルアミノ基等）、Ｃ2 〜
Ｃ10のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジプロ
ピルアミノ基、ジペンチルアミノ基等）、Ｃ1 〜Ｃ5 の
アルキルチオ基（メチルチオ基、プロピルチオ基、ペン
チルチオ基等）、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、
プロピル基、ペンチル基等）、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアル
キル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロ
オクチル基等）、Ｃ7 〜Ｃ15のアラルキル基（ベンジル
基、フェネチル基等）またはＣ2 〜Ｃ10のアシル基（ア
セチル基、ブチロイル基、ヘプタノイル基、デカノイル
基等）を表す。｝で表されるシンノリン誘導体、その製
薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド誘導体またはその
溶媒和物に存する。
【００１５】上記一般式（Ｉ）で表される化合物の製薬
学的に許容される塩とは、酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等の無機塩；およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。
学的に許容される塩とは、酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等の無機塩；およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。
【００１６】第４級アンモニウム塩としては、例えばメ
チルヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチ
ルブロミドのような低級アルキルハロゲニド；メチルメ
タンスルホネート、エチルメタンスルホネートのような
低級アルキルスルホネート；メチルｐ−トルエンスルホ
ネートのような低級アルキルアリールスルホネート等と
の第４級アンモニウム塩が挙げられる。
チルヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチ
ルブロミドのような低級アルキルハロゲニド；メチルメ
タンスルホネート、エチルメタンスルホネートのような
低級アルキルスルホネート；メチルｐ−トルエンスルホ
ネートのような低級アルキルアリールスルホネート等と
の第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００１７】上記一般式（Ｉ）の化合物のＡにおけるＮ
−オキシド誘導体も本発明の化合物に包含される。ま
た、上記一般式（Ｉ）の化合物、およびその生理学的に
許容される塩またはＮ−オキシド誘導体は溶媒和物とし
て存在することもあり、これら溶媒和物も本発明の化合
物に含まれる。更に、一般式（Ｉ）で表される化合物
は、Ｒ1 がＨのとき、下記一般式（Ｖ）で表される互変
異性体が存在するが、これも本発明に包含される。
−オキシド誘導体も本発明の化合物に包含される。ま
た、上記一般式（Ｉ）の化合物、およびその生理学的に
許容される塩またはＮ−オキシド誘導体は溶媒和物とし
て存在することもあり、これら溶媒和物も本発明の化合
物に含まれる。更に、一般式（Ｉ）で表される化合物
は、Ｒ1 がＨのとき、下記一般式（Ｖ）で表される互変
異性体が存在するが、これも本発明に包含される。
【００１８】
【化１５】
【００１９】本発明では一般式（Ｉ）で表される化合物
の立体異性体，光学異性体それらの混合物も包含され
る。本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、Ｘ
が−Ｏ−または
の立体異性体，光学異性体それらの混合物も包含され
る。本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、Ｘ
が−Ｏ−または
【００２０】
【化１６】
【００２１】（式中、Ｒ4 は水素原子を表す。）を表
し、Ａが
し、Ａが
【００２２】
【化１７】
【００２３】（上記式中、ｎは２〜４の整数を表し、Ｒ
5 はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ 7 〜Ｃ15のアラル
キル基を表す。）を表し、Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5
のアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアルケニル基、Ｃ3 〜Ｃ8
のシクロアルキル基、Ｃ4 〜Ｃ 9 のシクロアルキルアル
キル基、Ｃ2 〜Ｃ10のアルコキシアルキル基またはＣ7
〜Ｃ15のアラルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞ
れ独立して水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルチ
オ基、Ｃ1 〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ7 〜Ｃ15のアラルキ
ル基またはＣ2 〜Ｃ10のアシル基を表す化合物があげら
れる。また特に好ましい化合物としては、Ｘが−Ｏ−ま
たは
5 はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ 7 〜Ｃ15のアラル
キル基を表す。）を表し、Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5
のアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアルケニル基、Ｃ3 〜Ｃ8
のシクロアルキル基、Ｃ4 〜Ｃ 9 のシクロアルキルアル
キル基、Ｃ2 〜Ｃ10のアルコキシアルキル基またはＣ7
〜Ｃ15のアラルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞ
れ独立して水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、シ
アノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルチ
オ基、Ｃ1 〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ7 〜Ｃ15のアラルキ
ル基またはＣ2 〜Ｃ10のアシル基を表す化合物があげら
れる。また特に好ましい化合物としては、Ｘが−Ｏ−ま
たは
【００２４】
【化１８】
【００２５】（式中、Ｒ4 は水素原子を表す。）を表
し、Ａが
し、Ａが
【００２６】
【化１９】
【００２７】（上記式中、ｎは２または３を表し、Ｒ5
はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7〜Ｃ15のアラルキ
ル基を表す。）を表し、Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 の
アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアルケニル基またはＣ7 〜Ｃ
15のアラルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3 がそれぞれ独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキ
シ基またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表す化合物があげ
られる。最も好ましい化合物としてはＸが
はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7〜Ｃ15のアラルキ
ル基を表す。）を表し、Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 の
アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアルケニル基またはＣ7 〜Ｃ
15のアラルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3 がそれぞれ独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキ
シ基またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表す化合物があげ
られる。最も好ましい化合物としてはＸが
【００２８】
【化２０】
【００２９】（Ｒ4 は水素原子を表す。）を表し、Ａが
【００３０】
【化２１】
【００３１】（上記式中、ｎは２または３を表し、Ｒ5
はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基表す。）を表し、Ｒ1 がＣ1
〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ
独立して水素原子またはハロゲン原子を表す化合物があ
げられる。一般式（Ｉ）の化合物の例を表−１〜表−３
に示すが、本発明はその要旨を越えない限りこれらに限
定されるものではない。（表−１中の配座とは、Ａの結
合の様式を意味し、アクシアル結合の配座がエンド，エ
クアトリアル結合の配座がエキソである。）
はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基表す。）を表し、Ｒ1 がＣ1
〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ
独立して水素原子またはハロゲン原子を表す化合物があ
げられる。一般式（Ｉ）の化合物の例を表−１〜表−３
に示すが、本発明はその要旨を越えない限りこれらに限
定されるものではない。（表−１中の配座とは、Ａの結
合の様式を意味し、アクシアル結合の配座がエンド，エ
クアトリアル結合の配座がエキソである。）
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】
【表３】
【００３５】
【表４】
【００３６】
【表５】
【００３７】
【表６】
【００３８】
【表７】
【００３９】
【表８】
【００４０】
【表９】
【００４１】
【表１０】
【００４２】
【表１１】
【００４３】
【表１２】
【００４４】
【表１３】
【００４５】
【表１４】
【００４６】
【表１５】
【００４７】
【表１６】
【００４８】
【表１７】
【００４９】
【表１８】
【００５０】
【表１９】
【００５１】
【表２０】
【００５２】上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物
は、例えば、下記一般式（VI）
は、例えば、下記一般式（VI）
【００５３】
【化２２】
【００５４】（上記一般式（VI）中、Ｒ1 ，Ｒ2 および
Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）中で定義したとおり。）で表さ
れる化合物または、この化合物（VI）のカルボキシル基
を反応性に富む置換基で置換した反応性誘導体と下記一
般式（VII)
Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）中で定義したとおり。）で表さ
れる化合物または、この化合物（VI）のカルボキシル基
を反応性に富む置換基で置換した反応性誘導体と下記一
般式（VII)
【００５５】
【化２３】Ｈ−Ｘ−Ａ …（VII)
【００５６】（上記一般式（VII)中、ＸおよびＡは上記
一般式（Ｉ）中で定義したとおり。）で表される化合物
またはその前駆体（例えば、ＡにおけるＲ5 がベンジル
基またはエトキシカルボニル基で置換された化合物）と
を反応させることにより製造することができる。
一般式（Ｉ）中で定義したとおり。）で表される化合物
またはその前駆体（例えば、ＡにおけるＲ5 がベンジル
基またはエトキシカルボニル基で置換された化合物）と
を反応させることにより製造することができる。
【００５７】上記一般式（Ｉ）中、Ｘが
【化２４】
【００５８】で表される化合物は、例えば、次のような
方法によって製造することができる。 （１）上記一般式（VI）で表されるカルボキシル基を、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、ク
ロルギ酸エチル、ペンタクロロフェノールなどと反応さ
せて適当な反応性に富んだ酸誘導体とし、これと上記一
般式（VII)で表されるアミンを溶媒中で反応させること
により、目的の化合物を製造することができる。溶媒と
しては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
が挙げられる。反応温度は、０〜２００℃、好ましく
は、１０〜１２０℃の範囲で選ばれ、反応時間は５分〜
２５時間、好ましくは３０分〜１０時間である。
方法によって製造することができる。 （１）上記一般式（VI）で表されるカルボキシル基を、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、ク
ロルギ酸エチル、ペンタクロロフェノールなどと反応さ
せて適当な反応性に富んだ酸誘導体とし、これと上記一
般式（VII)で表されるアミンを溶媒中で反応させること
により、目的の化合物を製造することができる。溶媒と
しては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
が挙げられる。反応温度は、０〜２００℃、好ましく
は、１０〜１２０℃の範囲で選ばれ、反応時間は５分〜
２５時間、好ましくは３０分〜１０時間である。
【００５９】（２）上記一般式（VI）で表される化合物
をオキザリルクロリド、塩化チオニル、三塩化リン、五
塩化リン、三臭化リンなどと０〜７０°で２０分〜３時
間程度反応させて得られる酸ハライド、好ましくは酸ク
ロライドと上記一般式（VII)で表されるアミンを溶媒中
で反応させることにより目的の化合物を製造することが
できる。溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、な
どが挙げられ、必要な場合には、トリエチルアミン、ピ
リジンなどの第３級アミンまたは複素環式アミンを存在
させるか、或いは溶媒として使用してもよい。反応温度
は−３０〜８０℃、好ましくは−１０〜５０℃の範囲か
ら選ばれ、反応時間は５時間以下、好ましくは１０分〜
２時間反応を行えばよい。また、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘが−Ｏ−で示される化合物は、例えば、次のような方
法によって製造することができる。
をオキザリルクロリド、塩化チオニル、三塩化リン、五
塩化リン、三臭化リンなどと０〜７０°で２０分〜３時
間程度反応させて得られる酸ハライド、好ましくは酸ク
ロライドと上記一般式（VII)で表されるアミンを溶媒中
で反応させることにより目的の化合物を製造することが
できる。溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、な
どが挙げられ、必要な場合には、トリエチルアミン、ピ
リジンなどの第３級アミンまたは複素環式アミンを存在
させるか、或いは溶媒として使用してもよい。反応温度
は−３０〜８０℃、好ましくは−１０〜５０℃の範囲か
ら選ばれ、反応時間は５時間以下、好ましくは１０分〜
２時間反応を行えばよい。また、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘが−Ｏ−で示される化合物は、例えば、次のような方
法によって製造することができる。
【００６０】（３）上記一般式（VII)で表されるアルコ
ールを、例えばテトラヒドロフラン溶媒中でｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン溶液）と反応させたり、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶媒中ナトリウムハイドライドと反
応されることにより得られる該アルコールのリチウム
塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩と上記（１）で述
べたのと同様の上記一般式（VI）の反応性に富んだ酸誘
導体とを溶媒中で反応させることによって製造すること
ができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく、反応
は０〜１２０°で３０分〜５時間程度行えばよい。
ールを、例えばテトラヒドロフラン溶媒中でｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン溶液）と反応させたり、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶媒中ナトリウムハイドライドと反
応されることにより得られる該アルコールのリチウム
塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩と上記（１）で述
べたのと同様の上記一般式（VI）の反応性に富んだ酸誘
導体とを溶媒中で反応させることによって製造すること
ができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく、反応
は０〜１２０°で３０分〜５時間程度行えばよい。
【００６１】（４）上記（３）で述べたのと同様の上記
一般式（VII)で表されるアルコールのアルカリ金属塩
と、上記（２）で述べたのと同様の上記一般式（VI）で
表される化合物の酸ハライド好ましくは酸クロライドを
溶媒中で反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロ
ロホルム、ジメトキシエタンが好ましく、反応は、−２
０〜６０℃で５時間以下、好ましくは、５分〜２時間程
度行えばよい。
一般式（VII)で表されるアルコールのアルカリ金属塩
と、上記（２）で述べたのと同様の上記一般式（VI）で
表される化合物の酸ハライド好ましくは酸クロライドを
溶媒中で反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロ
ロホルム、ジメトキシエタンが好ましく、反応は、−２
０〜６０℃で５時間以下、好ましくは、５分〜２時間程
度行えばよい。
【００６２】上記反応（１）〜（４）中で上記一般式
（VII)で表されるアミンまたはアルコールの立体配置は
反応後もそのまま保たれると考えられる。また上記一般
式（VII)で表されるアミンまたはアルコールは、エンド
とエキソ異性体の混合物として反応させクロマトグラフ
ィーまたは晶析等の常法によってエンドまたはエキソ異
性体を分離してもよい。
（VII)で表されるアミンまたはアルコールの立体配置は
反応後もそのまま保たれると考えられる。また上記一般
式（VII)で表されるアミンまたはアルコールは、エンド
とエキソ異性体の混合物として反応させクロマトグラフ
ィーまたは晶析等の常法によってエンドまたはエキソ異
性体を分離してもよい。
【００６３】また、上記一般式（VII)で表される化合物
の代わりにその前駆体を使用した場合は、上記方法で反
応後、水素添加、アンモニア／ナトリウム、アルカリ加
水分解等の方法により脱保護することができる。このよ
うにして得られる上記一般式（Ｉ）で表される化合物
は、常法に従い酸付加塩を形成することができる。酸付
加塩を形成するのに用いる酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸および酢酸、しゅう酸、
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、
フマール酸、クエン酸、酒石酸、乳酸などの有機酸が挙
げられる。また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンなどの溶媒中、アルキルハライド、例えばヨウ化メチ
ル、エウ化エチル、臭化メチルなどと加熱することによ
り、その第四級アンモニウム塩を製造することができ
る。
の代わりにその前駆体を使用した場合は、上記方法で反
応後、水素添加、アンモニア／ナトリウム、アルカリ加
水分解等の方法により脱保護することができる。このよ
うにして得られる上記一般式（Ｉ）で表される化合物
は、常法に従い酸付加塩を形成することができる。酸付
加塩を形成するのに用いる酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸および酢酸、しゅう酸、
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、
フマール酸、クエン酸、酒石酸、乳酸などの有機酸が挙
げられる。また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンなどの溶媒中、アルキルハライド、例えばヨウ化メチ
ル、エウ化エチル、臭化メチルなどと加熱することによ
り、その第四級アンモニウム塩を製造することができ
る。
【００６４】上記一般式（Ｉ）で表される化合物のＮ−
オキシド誘導体は、上記一般式（Ｉ）の化合物を溶媒
中、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、モノ
過マレイン酸、モノ過フタル酸などの酸化剤と反応させ
ることにより製造できる。溶媒としては、クロロホル
ム、メチレンクロリド、メタノール、エタノール、酢
酸、アセトン、エチルエーテルなどが挙げられる。反応
温度は０〜１００℃、好ましくは、２０〜６０°であ
り、反応時間は１０分〜１週間である。
オキシド誘導体は、上記一般式（Ｉ）の化合物を溶媒
中、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、モノ
過マレイン酸、モノ過フタル酸などの酸化剤と反応させ
ることにより製造できる。溶媒としては、クロロホル
ム、メチレンクロリド、メタノール、エタノール、酢
酸、アセトン、エチルエーテルなどが挙げられる。反応
温度は０〜１００℃、好ましくは、２０〜６０°であ
り、反応時間は１０分〜１週間である。
【００６５】また、上記一般式（VII)で表されるアミン
またはアルコールを、同様の方法でＮ−オキシドに導
き、前記（１）〜（４）で示す方法により、式（VI）で
表される化合物と縮合させることによっても、上記一般
式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシド誘導体を製造
することができる。上記一般式（Ｉ）で表される化合
物、その製薬学的に許容される塩、またはＮ−オキシド
誘導体は、常法に従い、エタノールなどの水溶性溶媒と
水との混合系で晶析することにより、その水和物および
溶媒和物に転換できる。
またはアルコールを、同様の方法でＮ−オキシドに導
き、前記（１）〜（４）で示す方法により、式（VI）で
表される化合物と縮合させることによっても、上記一般
式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシド誘導体を製造
することができる。上記一般式（Ｉ）で表される化合
物、その製薬学的に許容される塩、またはＮ−オキシド
誘導体は、常法に従い、エタノールなどの水溶性溶媒と
水との混合系で晶析することにより、その水和物および
溶媒和物に転換できる。
【００６６】本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合
物、その酸付加塩、その第四級アンモニウム塩、Ｎ−オ
キシド誘導体またはその溶媒和物は、医薬として使用す
る場合、通常医薬として許容しうる担体と混合し、錠
剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ、液
剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的
（舌下投与を含む）または非経口的に投与される。
物、その酸付加塩、その第四級アンモニウム塩、Ｎ−オ
キシド誘導体またはその溶媒和物は、医薬として使用す
る場合、通常医薬として許容しうる担体と混合し、錠
剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ、液
剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的
（舌下投与を含む）または非経口的に投与される。
【００６７】経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通
常単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈
剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿
潤剤のような通常の製剤用担体を含有する。錠剤は、こ
の分野においてよく知られた方法に従って、例えば腸溶
性コーティング剤を用いてコーティングできる。ここで
使用に適した充填剤にはセルロース、マンニトール、ラ
クトースおよび他の同様な薬剤が含まれる。適当な崩壊
剤としてはでん粉、ポリビニルポリピロリドンおよびで
ん粉誘導体例えばナトリウムでん粉グリコラート等を含
む。適当な滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム
が挙げられる。医薬として適当な湿滑剤には、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウムが含まれる。経口液剤には、例え
ば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロッ
プ剤またはエリキシル剤等による剤型であるか、あるい
は使用前に水または適当な媒体により再溶解されうる乾
燥生成物として提供される。このような液剤は、通常の
添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロ
ース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素化食用脂肪のような沈殿防止剤、レシチン、
ソルビタンモノオレエート、アラビアゴムのような乳化
剤、アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル
（例えばグリセリンのエステル）、プロピレングリコー
ル、エチルアルコールのような（食用油も包含しうる）
非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステ
ル、エチルエステル、もしくはプロピルエステル、また
はソルビン酸のような保存剤、および必要に応じて通常
の香味剤または着色剤を含有できる。
常単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈
剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿
潤剤のような通常の製剤用担体を含有する。錠剤は、こ
の分野においてよく知られた方法に従って、例えば腸溶
性コーティング剤を用いてコーティングできる。ここで
使用に適した充填剤にはセルロース、マンニトール、ラ
クトースおよび他の同様な薬剤が含まれる。適当な崩壊
剤としてはでん粉、ポリビニルポリピロリドンおよびで
ん粉誘導体例えばナトリウムでん粉グリコラート等を含
む。適当な滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム
が挙げられる。医薬として適当な湿滑剤には、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウムが含まれる。経口液剤には、例え
ば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロッ
プ剤またはエリキシル剤等による剤型であるか、あるい
は使用前に水または適当な媒体により再溶解されうる乾
燥生成物として提供される。このような液剤は、通常の
添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロ
ース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素化食用脂肪のような沈殿防止剤、レシチン、
ソルビタンモノオレエート、アラビアゴムのような乳化
剤、アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル
（例えばグリセリンのエステル）、プロピレングリコー
ル、エチルアルコールのような（食用油も包含しうる）
非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステ
ル、エチルエステル、もしくはプロピルエステル、また
はソルビン酸のような保存剤、および必要に応じて通常
の香味剤または着色剤を含有できる。
【００６８】経口組成物は混合、充填または打錠の従来
の方法により製造される。また反復配合操作を用いて、
多量の充填剤を使用したこれらの組成物中に活性剤を分
布させてもよい。非経口投与の場合は、本発明の化合物
および滅菌媒体を含有する液体単位投与量剤型が製造さ
れる。媒体および濃度に応じて化合物は懸濁されるかま
たは溶解される。非経口溶液は、通常、化合物を媒体に
溶解させて滅菌濾過し、次に適当なパイアルまたはアン
プルに充填し、密封することにより製造される。安定性
を高めるため、組成物は凍結させた後パイアル中に充填
し、水を真空下で除去して使用することができる。
の方法により製造される。また反復配合操作を用いて、
多量の充填剤を使用したこれらの組成物中に活性剤を分
布させてもよい。非経口投与の場合は、本発明の化合物
および滅菌媒体を含有する液体単位投与量剤型が製造さ
れる。媒体および濃度に応じて化合物は懸濁されるかま
たは溶解される。非経口溶液は、通常、化合物を媒体に
溶解させて滅菌濾過し、次に適当なパイアルまたはアン
プルに充填し、密封することにより製造される。安定性
を高めるため、組成物は凍結させた後パイアル中に充填
し、水を真空下で除去して使用することができる。
【００６９】非経口懸濁液は、実質的に非経口溶液の場
合と同じ方法で製造されるが、化合物は溶解される代り
に媒体に懸濁させ、エチレンオキシドにさらすことによ
り滅菌し、更に滅菌媒体中に懸濁させることにより製造
する。本発明の化合物が均一分布となるように必要に応
じて界面活性剤、湿潤剤等を添加してもよい。本発明化
合物の臨床投与量は、適用される患者の症状、体重、年
令や性別などを考慮して適宜決定されるが、例えば、体
重６０Kgの成人に経口で投与する場合の投与量は、通
常、１日当り、本発明化合物０．１〜５００mg、好まし
くは、０．５〜５０mgであり、これを１日に１〜４回に
分割して投与することが望ましい。また、静注する場合
の投与量は、通常０．０２〜１００mg、好ましくは、
０．１mg〜１０mgであり、これを１日に１〜４回に分割
して投与することが望ましい。
合と同じ方法で製造されるが、化合物は溶解される代り
に媒体に懸濁させ、エチレンオキシドにさらすことによ
り滅菌し、更に滅菌媒体中に懸濁させることにより製造
する。本発明の化合物が均一分布となるように必要に応
じて界面活性剤、湿潤剤等を添加してもよい。本発明化
合物の臨床投与量は、適用される患者の症状、体重、年
令や性別などを考慮して適宜決定されるが、例えば、体
重６０Kgの成人に経口で投与する場合の投与量は、通
常、１日当り、本発明化合物０．１〜５００mg、好まし
くは、０．５〜５０mgであり、これを１日に１〜４回に
分割して投与することが望ましい。また、静注する場合
の投与量は、通常０．０２〜１００mg、好ましくは、
０．１mg〜１０mgであり、これを１日に１〜４回に分割
して投与することが望ましい。
【００７０】
【実施例】以下に、本発明を参考例および実施例により
具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り
以下の参考例および実施例により何ら限定されるもので
はない。
具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り
以下の参考例および実施例により何ら限定されるもので
はない。
【００７１】参考例１．フェニルアゾシアノ酢酸エチル
の合成 アニリン２９．２ｇを濃塩酸７９ml、水１６０mlに溶解
し、これに亜硝酸ナトリウム２２ｇを水５５mlに溶解し
た溶液を０℃で滴下して加え、３０分間攪拌し、ジアゾ
ニウム塩溶液を得た。シアノ酢酸エチル３２ｇ、酢酸ナ
トリウム６６ｇを水５０ml、エタノール４００mlの溶液
に攪拌下加え、次いでジアゾニウム塩溶液を０℃で滴下
して加えた。更に２時間、室温で攪拌後、水２００mlを
加え、析出した結晶をろ取した。結晶を水洗後乾燥し、
目的とする化合物６９．２ｇを得た。
の合成 アニリン２９．２ｇを濃塩酸７９ml、水１６０mlに溶解
し、これに亜硝酸ナトリウム２２ｇを水５５mlに溶解し
た溶液を０℃で滴下して加え、３０分間攪拌し、ジアゾ
ニウム塩溶液を得た。シアノ酢酸エチル３２ｇ、酢酸ナ
トリウム６６ｇを水５０ml、エタノール４００mlの溶液
に攪拌下加え、次いでジアゾニウム塩溶液を０℃で滴下
して加えた。更に２時間、室温で攪拌後、水２００mlを
加え、析出した結晶をろ取した。結晶を水洗後乾燥し、
目的とする化合物６９．２ｇを得た。
【００７２】参考例２．Ｎ’−エチル−フェニルヒドラ
ゾノシアノ酢酸エチルの合成 参考例１．で得たフェニルアゾシアノ酢酸エチル５０
ｇ、炭酸カリウム２８．６ｇ、ヨウ化エチル２７ml、お
よびアセトニトリル５００mlの溶液を４時間還流した。
溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、油状の目的とする化合物５０．１ｇを得た。
ゾノシアノ酢酸エチルの合成 参考例１．で得たフェニルアゾシアノ酢酸エチル５０
ｇ、炭酸カリウム２８．６ｇ、ヨウ化エチル２７ml、お
よびアセトニトリル５００mlの溶液を４時間還流した。
溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、油状の目的とする化合物５０．１ｇを得た。
【００７３】参考例３．３−シアノ−１−エチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソシンノリンの合成 参考例２．で得たＮ’−エチル−フェニルヒドラゾノシ
アノ酢酸エチル５０ｇを、水酸化ナトリウム５０ｇ、水
２００mlおよびエタノール２００mlの溶液に加え、室温
で２時間攪拌した。エタノールを留去後、濃塩酸で酸析
し、析出した結晶をろ取した。結晶を水洗後乾燥し、遊
離したカルボン酸３４ｇを得た。これを塩化チオニル１
１３ml、トルエン３４０mlと共に８０℃にて２時間攪拌
した。塩化チオニルおよびトルエンを留去し、残渣にｎ
−ヘキサンを加えて洗浄、ろ過し、カルボン酸クロライ
ド３６．９ｇを得た。カルボン酸クロライド３６．９ｇ
を１，２−ジクロルエンタン１リットルに溶解し、攪拌
下、塩化アルミニウム４５．９ｇを室温で加えた。反応
液を５０℃に昇温し、６時間攪拌後冷却した。攪拌下水
１リットルをゆっくり加えた後分液し、水洗後硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエチルエー
テルを加えて、洗浄後結晶をろ取し目的とする化合物２
５．５ｇを得た。融点２１６〜２１８℃
４−ジヒドロ−４−オキソシンノリンの合成 参考例２．で得たＮ’−エチル−フェニルヒドラゾノシ
アノ酢酸エチル５０ｇを、水酸化ナトリウム５０ｇ、水
２００mlおよびエタノール２００mlの溶液に加え、室温
で２時間攪拌した。エタノールを留去後、濃塩酸で酸析
し、析出した結晶をろ取した。結晶を水洗後乾燥し、遊
離したカルボン酸３４ｇを得た。これを塩化チオニル１
１３ml、トルエン３４０mlと共に８０℃にて２時間攪拌
した。塩化チオニルおよびトルエンを留去し、残渣にｎ
−ヘキサンを加えて洗浄、ろ過し、カルボン酸クロライ
ド３６．９ｇを得た。カルボン酸クロライド３６．９ｇ
を１，２−ジクロルエンタン１リットルに溶解し、攪拌
下、塩化アルミニウム４５．９ｇを室温で加えた。反応
液を５０℃に昇温し、６時間攪拌後冷却した。攪拌下水
１リットルをゆっくり加えた後分液し、水洗後硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエチルエー
テルを加えて、洗浄後結晶をろ取し目的とする化合物２
５．５ｇを得た。融点２１６〜２１８℃
【００７４】参考例４．１−エチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸の合成 参考例３．で得た３−シアノ−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソシンノリン２５ｇ、水酸化ナトリウ
ム１００ｇ、エタノール４００mlおよび水１００mlの溶
液を７０℃にて３時間攪拌した。エタノールを留去し、
濃塩酸で酸析後析出した結晶をろ取し、水洗後更にエチ
ルエーテルとエタノールの混合液で洗浄し乾燥して目的
とする化合物２５．６ｇを得た。融点２０６〜２０８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） １．４８（３Ｈ，ｔ），４．７６（２Ｈ，ｑ），７．７
６（１Ｈ，ｔ），８．０７（１Ｈ，ｍ），８．１９（１
Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ）
−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸の合成 参考例３．で得た３−シアノ−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソシンノリン２５ｇ、水酸化ナトリウ
ム１００ｇ、エタノール４００mlおよび水１００mlの溶
液を７０℃にて３時間攪拌した。エタノールを留去し、
濃塩酸で酸析後析出した結晶をろ取し、水洗後更にエチ
ルエーテルとエタノールの混合液で洗浄し乾燥して目的
とする化合物２５．６ｇを得た。融点２０６〜２０８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） １．４８（３Ｈ，ｔ），４．７６（２Ｈ，ｑ），７．７
６（１Ｈ，ｔ），８．０７（１Ｈ，ｍ），８．１９（１
Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ）
【００７５】実施例１．Ｎ−（エンド−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１
−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−
３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化合物 No.６
８）の合成 １−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン
−３−カルボン酸１．８５ｇとＮ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール２．２２ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホルム
アミド１０mlに溶解し、６０℃で１．５時間攪拌した。
これに、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン−３−アミン２．５ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６mlに溶解した溶液を滴下し、更に６
０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去し残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、更にクロロホルム−
酢酸エチルから再結晶すると遊離した目的化合物が得ら
れた。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的と
する化合物１．５２ｇを得た。融点２５０〜２５５℃
（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） １．９８〜２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｂ
ｓ），２．４４〜２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６９（３
Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｂｓ），４．１２〜４．２
６（１Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），７．６６〜
７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９８〜８．０８（２Ｈ，
ｍ），８．３１（２Ｈ，ｄ），１０．４０（１Ｈ，ｄ）
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１
−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−
３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化合物 No.６
８）の合成 １−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン
−３−カルボン酸１．８５ｇとＮ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール２．２２ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホルム
アミド１０mlに溶解し、６０℃で１．５時間攪拌した。
これに、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン−３−アミン２．５ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６mlに溶解した溶液を滴下し、更に６
０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去し残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、更にクロロホルム−
酢酸エチルから再結晶すると遊離した目的化合物が得ら
れた。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的と
する化合物１．５２ｇを得た。融点２５０〜２５５℃
（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） １．９８〜２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｂ
ｓ），２．４４〜２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６９（３
Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｂｓ），４．１２〜４．２
６（１Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），７．６６〜
７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９８〜８．０８（２Ｈ，
ｍ），８．３１（２Ｈ，ｄ），１０．４０（１Ｈ，ｄ）
【００７６】実施例２．１−エチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸（エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３
−イル）エステル・塩酸塩（表−１中、化合物 No.２
４）の合成 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−オール（トロピン）０．３９ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、攪拌下、６４％
−水素化ナトリウム（油性）０．０８３ｇを室温で加
え、更に３０分間攪拌してトロピンのナトリウム塩溶液
を得た。１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシ
ンノリン−３−カルボン酸０．４ｇ、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール０．３６ｇにＮ，Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミド６mlを加え、これを７０℃で１時間攪拌して
イミダゾリド溶液を得た。この溶液にトロピンのナトリ
ウム塩溶液を７０℃で滴下し、更に２時間攪拌した。溶
媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した後
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲ
ルクロマトグラフィー次いでアルミナクロマトグラフィ
ーにより精製し、遊離した目的化合物を得た。これを１
Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的とする化合物０．
０６ｇを得た。融点２６９〜２７６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．５９（３Ｈ，ｔ），２．１４〜２．４４（４Ｈ，
ｍ），２．７０〜２．９８（５Ｈ，ｍ），３．０２〜
３．３４（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｓ），４．
５８（２Ｈ，ｑ），５．４２〜５．５６（１Ｈ，ｍ），
７．５０〜７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０〜７．９２
（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ）
−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸（エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３
−イル）エステル・塩酸塩（表−１中、化合物 No.２
４）の合成 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−オール（トロピン）０．３９ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、攪拌下、６４％
−水素化ナトリウム（油性）０．０８３ｇを室温で加
え、更に３０分間攪拌してトロピンのナトリウム塩溶液
を得た。１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシ
ンノリン−３−カルボン酸０．４ｇ、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール０．３６ｇにＮ，Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミド６mlを加え、これを７０℃で１時間攪拌して
イミダゾリド溶液を得た。この溶液にトロピンのナトリ
ウム塩溶液を７０℃で滴下し、更に２時間攪拌した。溶
媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した後
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲ
ルクロマトグラフィー次いでアルミナクロマトグラフィ
ーにより精製し、遊離した目的化合物を得た。これを１
Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的とする化合物０．
０６ｇを得た。融点２６９〜２７６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．５９（３Ｈ，ｔ），２．１４〜２．４４（４Ｈ，
ｍ），２．７０〜２．９８（５Ｈ，ｍ），３．０２〜
３．３４（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｓ），４．
５８（２Ｈ，ｑ），５．４２〜５．５６（１Ｈ，ｍ），
７．５０〜７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０〜７．９２
（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ）
【００７７】実施例３．Ｎ−（エンド−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１
−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−
３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化合物 No.７
６）の合成 １−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン
−３−カルボン酸０．５ｇとＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール０．４５ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド５mlに加え６０℃で１時間攪拌してイミダゾリド溶
液を得た。次いで、エンド−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミン０．４２ｇを
攪拌下、６０℃で加え１時間攪拌した。溶媒を留去し、
残渣にクロロホルム，水を加えて抽出し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。活性炭で処理後溶媒を留去
し、残渣にエチルエーテルを加えて結晶化し、結晶をろ
取、乾燥して遊離した目的化合物を得た。これをエタノ
ール性塩酸で処理して目的とする化合物０．６２ｇを得
た。融点２８３〜２９０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．４６（３Ｈ，ｔ），１．９４〜２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．３１（４Ｈ，ｂｓ），２．５２〜２．６８
（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．８７（２
Ｈ，ｂｓ），４．０８〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．６
９（２Ｈ，ｑ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１
Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，
ｄ）
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１
−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−
３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化合物 No.７
６）の合成 １−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン
−３−カルボン酸０．５ｇとＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール０．４５ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド５mlに加え６０℃で１時間攪拌してイミダゾリド溶
液を得た。次いで、エンド−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミン０．４２ｇを
攪拌下、６０℃で加え１時間攪拌した。溶媒を留去し、
残渣にクロロホルム，水を加えて抽出し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。活性炭で処理後溶媒を留去
し、残渣にエチルエーテルを加えて結晶化し、結晶をろ
取、乾燥して遊離した目的化合物を得た。これをエタノ
ール性塩酸で処理して目的とする化合物０．６２ｇを得
た。融点２８３〜２９０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．４６（３Ｈ，ｔ），１．９４〜２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．３１（４Ｈ，ｂｓ），２．５２〜２．６８
（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．８７（２
Ｈ，ｂｓ），４．０８〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．６
９（２Ｈ，ｑ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１
Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，
ｄ）
【００７８】実施例４．Ｎ−（エンド−８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１
−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン
−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化合物 No.
８６）の合成 １−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリ
ン−３−カルボン酸１．４６ｇとＮ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール１．２２ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホル
ムアミド１５mlに加え、６０℃で１時間攪拌してイミダ
ゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミン１．
１ｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離した
目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処
理して目的とする化合物１．６ｇを得た。融点２３０〜
２３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０６（３Ｈ，ｔ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１
２〜２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２８〜２．６０（４
Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９０〜３．２０
（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｂｓ），４．５０（１
Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｍ），７．５６〜８．７６
（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．４５（１
Ｈ，ｄ），１０．７８（１Ｈ，ｄ）
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１
−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン
−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化合物 No.
８６）の合成 １−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリ
ン−３−カルボン酸１．４６ｇとＮ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール１．２２ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホル
ムアミド１５mlに加え、６０℃で１時間攪拌してイミダ
ゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミン１．
１ｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、遊離した
目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処
理して目的とする化合物１．６ｇを得た。融点２３０〜
２３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０６（３Ｈ，ｔ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１
２〜２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２８〜２．６０（４
Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９０〜３．２０
（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｂｓ），４．５０（１
Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｍ），７．５６〜８．７６
（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．４５（１
Ｈ，ｄ），１０．７８（１Ｈ，ｄ）
【００７９】実施例５．Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクト−３−イル）−１−プロピル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボキサミド
・塩酸塩（表−２中、化合物 No.１７０）の合成 １−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリ
ン−３−カルボン酸１．５ｇとＮ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール１．２６ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホルム
アミド１５mlに加え、６０℃で１時間攪拌してイミダゾ
リド溶液を得た。次いで、１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−アミン０．９８ｇを加え、６０℃で
２時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、遊離した目的化合物を得た。こ
れを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的とする化合
物１．０ｇを得た。融点２６８〜２７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０６（３Ｈ，ｔ），１．９０〜２．１６（５Ｈ，
ｍ），２．２２〜２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４０〜
２．５０（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．５０（５Ｈ，
ｍ），３．７０〜３．９０（１Ｈ，ｍ），４．５０〜
４．７０（３Ｈ，ｍ），７．５６〜７．７６（２Ｈ，
ｍ），７．８４〜７．９６（１Ｈ，ｍ），８．４５（１
Ｈ，ｄ）
２．２〕オクト−３−イル）−１−プロピル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボキサミド
・塩酸塩（表−２中、化合物 No.１７０）の合成 １−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリ
ン−３−カルボン酸１．５ｇとＮ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール１．２６ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホルム
アミド１５mlに加え、６０℃で１時間攪拌してイミダゾ
リド溶液を得た。次いで、１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−アミン０．９８ｇを加え、６０℃で
２時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、遊離した目的化合物を得た。こ
れを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的とする化合
物１．０ｇを得た。融点２６８〜２７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０６（３Ｈ，ｔ），１．９０〜２．１６（５Ｈ，
ｍ），２．２２〜２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４０〜
２．５０（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．５０（５Ｈ，
ｍ），３．７０〜３．９０（１Ｈ，ｍ），４．５０〜
４．７０（３Ｈ，ｍ），７．５６〜７．７６（２Ｈ，
ｍ），７．８４〜７．９６（１Ｈ，ｍ），８．４５（１
Ｈ，ｄ）
【００８０】実施例６．７−フルオロ−Ｎ−（エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.１０１）の合成 ７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリ
ン−３−カルボン酸１．０ｇとＮ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール０．７１ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホルム
アミド１５mlに室温で加え２時間攪拌してイミダゾリド
溶液を得た。次いで、エンド−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミン０．６２ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶解した溶液を
滴下して加え、室温で１時間攪拌後１晩放置した。溶媒
を留去後、残渣をクロロホルムで溶解し水洗した後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た結晶を
クロロホルム−酢酸エチルから再結晶し、遊離した目的
化合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理し
て目的とする化合物０．９０ｇを得た。融点２９４〜２
９８℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．８０〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３１（４
Ｈ，ｂｓ），２．４２〜２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６
４〜２．９０（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｓ），
４．０４〜４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４０〜４．６６
（２Ｈ，ｍ），７．５０〜７．６２（１Ｈ，ｍ），７．
９８〜８．１０（１Ｈ，ｍ），８．３２〜８．４６（１
Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｄ）
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.１０１）の合成 ７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリ
ン−３−カルボン酸１．０ｇとＮ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール０．７１ｇとをＮ，Ｎ’−ジメチルホルム
アミド１５mlに室温で加え２時間攪拌してイミダゾリド
溶液を得た。次いで、エンド−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミン０．６２ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶解した溶液を
滴下して加え、室温で１時間攪拌後１晩放置した。溶媒
を留去後、残渣をクロロホルムで溶解し水洗した後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た結晶を
クロロホルム−酢酸エチルから再結晶し、遊離した目的
化合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理し
て目的とする化合物０．９０ｇを得た。融点２９４〜２
９８℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．８０〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３１（４
Ｈ，ｂｓ），２．４２〜２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６
４〜２．９０（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｓ），
４．０４〜４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４０〜４．６６
（２Ｈ，ｍ），７．５０〜７．６２（１Ｈ，ｍ），７．
９８〜８．１０（１Ｈ，ｍ），８．３２〜８．４６（１
Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｄ）
【００８１】実施例７．６−フルオロ−Ｎ−（エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.１００）の合成 ６−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソシンノリン−３−カルボン酸１．０ｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール０．７８ｇを室温で加え１．５時間攪
拌しイミダゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−
アミン０．６２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶解した溶液を室温で滴下して加え、更に４時間攪拌
した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、水
洗した後、３Ｎ−ＨＣｌ水溶液で抽出した。この酸性水
溶液をクロロホルムで２回洗浄後、炭酸水素ナトリウム
で塩基とし、クロロホルムで４回抽出し、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルム−酢酸エチルから再結晶すると遊離した目的化合物
を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的
とする化合物０．９２ｇを得た。融点２４６〜２５１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０６（３Ｈ，ｔ），１．９６〜２．２０（２Ｈ，
ｍ），２．１４〜２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３０〜
２．６４（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｍ），３．１
０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｂｓ），
４．４４〜４．５８（１Ｈ，ｍ），４．５８〜４．７０
（２Ｈ，ｍ），７．５６〜７．８２（２Ｈ，ｍ），８．
０４〜８．１６（１Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｄ）
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.１００）の合成 ６−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソシンノリン−３−カルボン酸１．０ｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール０．７８ｇを室温で加え１．５時間攪
拌しイミダゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−
アミン０．６２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶解した溶液を室温で滴下して加え、更に４時間攪拌
した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、水
洗した後、３Ｎ−ＨＣｌ水溶液で抽出した。この酸性水
溶液をクロロホルムで２回洗浄後、炭酸水素ナトリウム
で塩基とし、クロロホルムで４回抽出し、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルム−酢酸エチルから再結晶すると遊離した目的化合物
を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的
とする化合物０．９２ｇを得た。融点２４６〜２５１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０６（３Ｈ，ｔ），１．９６〜２．２０（２Ｈ，
ｍ），２．１４〜２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３０〜
２．６４（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｍ），３．１
０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｂｓ），
４．４４〜４．５８（１Ｈ，ｍ），４．５８〜４．７０
（２Ｈ，ｍ），７．５６〜７．８２（２Ｈ，ｍ），８．
０４〜８．１６（１Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｄ）
【００８２】実施例８．５−フルオロ−Ｎ−（エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.８９）の合成 ５−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソシンノリン−３−カルボン酸２．０ｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール１．４３ｇを室温で加え、２時間攪拌
しイミダゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−ア
ミン１．２９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに
溶解した溶液を室温で滴下して加え、５時間攪拌した。
溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した
後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、遊離した
目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処
理し、目的とする化合物１．９８ｇを得た。融点２３９
〜２４３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．７８〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３０（４
Ｈ，ｂｓ），２．５６〜２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６
８（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｂｓ），４．０４〜
４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４８〜４．６２（２Ｈ，
ｍ），７．３２〜７．４４（１Ｈ，ｍ），７．８２〜
７．９８（２Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｄ）
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.８９）の合成 ５−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソシンノリン−３−カルボン酸２．０ｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール１．４３ｇを室温で加え、２時間攪拌
しイミダゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−ア
ミン１．２９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに
溶解した溶液を室温で滴下して加え、５時間攪拌した。
溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した
後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、遊離した
目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処
理し、目的とする化合物１．９８ｇを得た。融点２３９
〜２４３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．７８〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３０（４
Ｈ，ｂｓ），２．５６〜２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６
８（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｂｓ），４．０４〜
４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４８〜４．６２（２Ｈ，
ｍ），７．３２〜７．４４（１Ｈ，ｍ），７．８２〜
７．９８（２Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｄ）
【００８３】実施例９．８−フルオロ−Ｎ−（エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.１０２）の合成 ８−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソシンノリン−３−カルボン酸１．０ｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール０．７８ｇを室温で加え、３０分間攪
拌してイミダゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３
−アミン０．６２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
mlに溶解した溶液を室温で滴下して加え、６時間攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、３Ｎ
−塩酸水溶液で抽出した。この水層を炭酸水素ナトリウ
ムでアルカリ性として、再びクロロホルムで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をクロロホルム−酢酸エチルから再結晶して遊離した
目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処
理し、目的とする化合物１．０４ｇを得た。融点２９０
〜２９２℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０２（３Ｈ，ｔ），１．９０〜２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．１０〜２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２８〜
２．６６（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｍ），３．０
２〜３．３２（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｓ），
４．４４〜４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６４〜４．８４
（２Ｈ，ｍ），７．４８〜７．７０（２Ｈ，ｍ），８．
２２〜８．３６（１Ｈ，ｍ），１０．５４（１Ｈ，ｄ）
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.１０２）の合成 ８−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソシンノリン−３−カルボン酸１．０ｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール０．７８ｇを室温で加え、３０分間攪
拌してイミダゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３
−アミン０．６２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
mlに溶解した溶液を室温で滴下して加え、６時間攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、３Ｎ
−塩酸水溶液で抽出した。この水層を炭酸水素ナトリウ
ムでアルカリ性として、再びクロロホルムで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をクロロホルム−酢酸エチルから再結晶して遊離した
目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処
理し、目的とする化合物１．０４ｇを得た。融点２９０
〜２９２℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０２（３Ｈ，ｔ），１．９０〜２．１０（２Ｈ，
ｍ），２．１０〜２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２８〜
２．６６（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｍ），３．０
２〜３．３２（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｓ），
４．４４〜４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６４〜４．８４
（２Ｈ，ｍ），７．４８〜７．７０（２Ｈ，ｍ），８．
２２〜８．３６（１Ｈ，ｍ），１０．５４（１Ｈ，ｄ）
【００８４】実施例１０．５−フルオロ−Ｎ−（１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−１−プ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３
−カルボキサミド・塩酸塩（表−２中、化合物 No.１７
１）の合成 ５−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソシンノリン−３−カルボン酸０．２８ｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド４ml溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール０．２４ｇを室温で加え１時間攪拌
した。次いで、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン−３−アミン０．１７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２mlに溶解した溶液を室温で滴下して加え２時間攪
拌した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して遊離した目的化
合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理して
目的とする化合物０．３３ｇを得た。融点２２４〜２２
８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０６（３Ｈ，ｔ），１．９０〜２．２０（５Ｈ，
ｍ），２．２２〜２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４０〜
２．５０（１Ｈ，ｍ），３．１２〜３．２８（１Ｈ，
ｍ），３．２８〜３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７６〜
３．９２（１Ｈ，ｍ），４．４６〜４．７０（３Ｈ，
ｍ），７．１６〜７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５０（１
Ｈ，ｄ），７．８０〜７．９６（１Ｈ，ｍ），１０．４
６（１Ｈ，ｄ）
ザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−１−プ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３
−カルボキサミド・塩酸塩（表−２中、化合物 No.１７
１）の合成 ５−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソシンノリン−３−カルボン酸０．２８ｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド４ml溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール０．２４ｇを室温で加え１時間攪拌
した。次いで、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン−３−アミン０．１７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２mlに溶解した溶液を室温で滴下して加え２時間攪
拌した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して遊離した目的化
合物を得た。これを１Ｎ−エタノール性塩酸で処理して
目的とする化合物０．３３ｇを得た。融点２２４〜２２
８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０６（３Ｈ，ｔ），１．９０〜２．２０（５Ｈ，
ｍ），２．２２〜２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４０〜
２．５０（１Ｈ，ｍ），３．１２〜３．２８（１Ｈ，
ｍ），３．２８〜３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７６〜
３．９２（１Ｈ，ｍ），４．４６〜４．７０（３Ｈ，
ｍ），７．１６〜７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５０（１
Ｈ，ｄ），７．８０〜７．９６（１Ｈ，ｍ），１０．４
６（１Ｈ，ｄ）
【００８５】実施例１１．８−フルオロ−１−プロピル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カル
ボン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）エステル・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.３７）の合成 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−オール（トロピン）０．３１ｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド４ml溶液に６０％−水素化ナト
リウム（油性）０．０６７ｇを室温で加え、１時間攪拌
してトロピンのナトリウム塩溶液を得た。８−フルオロ
−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノ
リン−３−カルボン酸０．３８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール０．３７ｇを室温で加え、１時間攪拌してイミダゾ
リド溶液を得た。この溶液に、トロピンのナトリウム塩
溶液を室温で滴下して加え１時間攪拌した。溶媒を留去
後、残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液
で洗浄後、３Ｎ−塩酸水溶液で抽出した。水層を炭酸水
素ナトリウムでアルカリ性とし再びクロロホルムで抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、遊離した目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタノー
ル性塩酸で処理して目的とする化合物０．２８ｇを得
た。融点２４４〜２４７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０２（３Ｈ，ｔ），１．８６〜２．０８（２Ｈ，
ｍ），２．１２〜２．３６（４Ｈ，ｍ），２．６６〜
２．９４（５Ｈ，ｍ），３．０６〜３．２８（２Ｈ，
ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｓ），４．５２〜４．７０
（２Ｈ，ｍ），５．４０〜５．５６（１Ｈ，ｍ），７．
４０〜７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１６〜８．３２（１
Ｈ，ｍ）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カル
ボン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）エステル・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.３７）の合成 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−オール（トロピン）０．３１ｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド４ml溶液に６０％−水素化ナト
リウム（油性）０．０６７ｇを室温で加え、１時間攪拌
してトロピンのナトリウム塩溶液を得た。８−フルオロ
−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノ
リン−３−カルボン酸０．３８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール０．３７ｇを室温で加え、１時間攪拌してイミダゾ
リド溶液を得た。この溶液に、トロピンのナトリウム塩
溶液を室温で滴下して加え１時間攪拌した。溶媒を留去
後、残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液
で洗浄後、３Ｎ−塩酸水溶液で抽出した。水層を炭酸水
素ナトリウムでアルカリ性とし再びクロロホルムで抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、遊離した目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタノー
ル性塩酸で処理して目的とする化合物０．２８ｇを得
た。融点２４４〜２４７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．０２（３Ｈ，ｔ），１．８６〜２．０８（２Ｈ，
ｍ），２．１２〜２．３６（４Ｈ，ｍ），２．６６〜
２．９４（５Ｈ，ｍ），３．０６〜３．２８（２Ｈ，
ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｓ），４．５２〜４．７０
（２Ｈ，ｍ），５．４０〜５．５６（１Ｈ，ｍ），７．
４０〜７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１６〜８．３２（１
Ｈ，ｍ）
【００８６】実施例１２．５−フルオロ−１−プロピル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カル
ボン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）エステル・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.３４）の合成 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−オール（トロピン）２．４ｇのテトラヒ
ドロフラン２０mlの溶液に１５％−ｎ−ブチルリチウム
−ｎ−ヘキサン溶液９．１mlを０℃で滴下して加え、更
に室温で１時間攪拌してトロピンのリチウム塩溶液を得
た。５−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソシンノリン−３−カルボン酸３．３ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ml溶液にＮ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール２．７８ｇを室温で加え、１時間
攪拌してイミダゾリド溶液を得た。この溶液に、トロピ
ンのリチウム塩溶液を室温で滴下して加え、２時間攪拌
した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、５
％−炭酸カリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、更に、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して遊離した目的化合物を得た。これを１
Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的とする化合物１．
６ｇを得た。融点２３０〜２３７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９３（１Ｈ，ｔ），１．７８〜１．９６（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１２〜
２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３６〜２．４８（２Ｈ，
ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），
３．８５（２Ｈ，ｂｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ），５．
１６〜５．２４（１Ｈ，ｍ），７．２６〜７．４０（１
Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．８６〜７．９８
（１Ｈ，ｍ）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カル
ボン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）エステル・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.３４）の合成 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−オール（トロピン）２．４ｇのテトラヒ
ドロフラン２０mlの溶液に１５％−ｎ−ブチルリチウム
−ｎ−ヘキサン溶液９．１mlを０℃で滴下して加え、更
に室温で１時間攪拌してトロピンのリチウム塩溶液を得
た。５−フルオロ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソシンノリン−３−カルボン酸３．３ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ml溶液にＮ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール２．７８ｇを室温で加え、１時間
攪拌してイミダゾリド溶液を得た。この溶液に、トロピ
ンのリチウム塩溶液を室温で滴下して加え、２時間攪拌
した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、５
％−炭酸カリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、更に、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して遊離した目的化合物を得た。これを１
Ｎ−エタノール性塩酸で処理して目的とする化合物１．
６ｇを得た。融点２３０〜２３７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９３（１Ｈ，ｔ），１．７８〜１．９６（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１２〜
２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３６〜２．４８（２Ｈ，
ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），
３．８５（２Ｈ，ｂｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ），５．
１６〜５．２４（１Ｈ，ｍ），７．２６〜７．４０（１
Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．８６〜７．９８
（１Ｈ，ｍ）
【００８７】実施例１３．５−フルオロ−Ｎ−（エンド
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−３−イル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.７８）の合成 ５−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボン酸０．６ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド６ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール０．４４ｇを室温で加え１時間攪拌してイ
ミダゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミン
０．２７ｇを室温で加え３時間攪拌後一晩放置した。溶
媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解後炭酸カリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後、残渣にエチルエーテルを加え、析出した結晶を
濾取して遊離した目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタ
ノール性塩酸で処理して目的とする化合物０．６１ｇを
得た。融点１７８〜１８４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） １．４３（３Ｈ，ｔ），１．９６〜２．１４（２Ｈ，
ｍ），２．３０（４Ｈ，ｂｓ），２．４８〜２．７６
（５Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｓ），４．０２〜
４．１８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｑ），７．２
４〜７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），
７．８８〜８．０２（１Ｈ，ｍ），１０．０４（１Ｈ，
ｄ）
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−３−イル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.７８）の合成 ５−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソシンノリン−３−カルボン酸０．６ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド６ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール０．４４ｇを室温で加え１時間攪拌してイ
ミダゾリド溶液を得た。次いで、エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−アミン
０．２７ｇを室温で加え３時間攪拌後一晩放置した。溶
媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解後炭酸カリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後、残渣にエチルエーテルを加え、析出した結晶を
濾取して遊離した目的化合物を得た。これを１Ｎ−エタ
ノール性塩酸で処理して目的とする化合物０．６１ｇを
得た。融点１７８〜１８４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） １．４３（３Ｈ，ｔ），１．９６〜２．１４（２Ｈ，
ｍ），２．３０（４Ｈ，ｂｓ），２．４８〜２．７６
（５Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｓ），４．０２〜
４．１８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｑ），７．２
４〜７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），
７．８８〜８．０２（１Ｈ，ｍ），１０．０４（１Ｈ，
ｄ）
【００８８】実施例１４．Ｎ−（エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
１−（２−プロペニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソシンノリン−３−カルボキサミド・１／２Ｌ（＋）酒
石酸塩（表−１中、化合物 No.１３２）の合成 １−（２−プロペニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソシンノリン−３−カルボン酸０．６ｇとＮ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール０．５５ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、室温で１時間、次いで、５
０℃で１０分間攪拌した。この溶液にエンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−ア
ミン０．４ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を
留去後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで２回抽出した。有機層を３Ｎ−塩酸水溶液で２回抽
出した後、水層を炭酸カリウムで塩基性とし、クロロホ
ルムで２回抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗
浄、ろ過し、遊離した目的化合物を得た。これをメタノ
ール５mlに溶解し、Ｌ（＋）酒石酸０．１５ｇをメタノ
ール３mlに溶解した溶液を室温で加えた。メタノールを
減圧留去すると淡黄色の目的とする化合物０．８０ｇを
得た。融点１９４〜１９８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．９８〜２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２６〜２．５６
（４Ｈ，ｍ），２．６２〜２．９４（５Ｈ，ｍ），３．
６８〜３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３６〜４．５０（２
Ｈ，ｍ），５．１８〜５．４６（４Ｈ，ｍ），５．９８
〜６．１８（１Ｈ，ｍ），７．５２〜７．７２（２Ｈ，
ｍ），７．７８〜７．９０（１Ｈ，ｍ），８．４０〜
８．５０（１Ｈ，ｍ），１０．６７（１Ｈ，ｄ）
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
１−（２−プロペニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソシンノリン−３−カルボキサミド・１／２Ｌ（＋）酒
石酸塩（表−１中、化合物 No.１３２）の合成 １−（２−プロペニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソシンノリン−３−カルボン酸０．６ｇとＮ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール０．５５ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、室温で１時間、次いで、５
０℃で１０分間攪拌した。この溶液にエンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−ア
ミン０．４ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を
留去後、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで２回抽出した。有機層を３Ｎ−塩酸水溶液で２回抽
出した後、水層を炭酸カリウムで塩基性とし、クロロホ
ルムで２回抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗
浄、ろ過し、遊離した目的化合物を得た。これをメタノ
ール５mlに溶解し、Ｌ（＋）酒石酸０．１５ｇをメタノ
ール３mlに溶解した溶液を室温で加えた。メタノールを
減圧留去すると淡黄色の目的とする化合物０．８０ｇを
得た。融点１９４〜１９８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．９８〜２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２６〜２．５６
（４Ｈ，ｍ），２．６２〜２．９４（５Ｈ，ｍ），３．
６８〜３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３６〜４．５０（２
Ｈ，ｍ），５．１８〜５．４６（４Ｈ，ｍ），５．９８
〜６．１８（１Ｈ，ｍ），７．５２〜７．７２（２Ｈ，
ｍ），７．７８〜７．９０（１Ｈ，ｍ），８．４０〜
８．５０（１Ｈ，ｍ），１０．６７（１Ｈ，ｄ）
【００８９】実施例１５．１−（２−プロペニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボ
ン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）エステル・１／２Ｌ（＋）
酒石酸塩（表−１中、化合物 No.５３）の合成 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−オール（トロピン）０．５５ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド６mlに溶解した溶液に、６０％
−水素化ナトリウム（油性）０．１２５ｇを室温で加え
１時間攪拌してトロピンのナトリウム塩の溶液を得た。
１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボ
ン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）エステル・１／２Ｌ（＋）
酒石酸塩（表−１中、化合物 No.５３）の合成 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−３−オール（トロピン）０．５５ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド６mlに溶解した溶液に、６０％
−水素化ナトリウム（油性）０．１２５ｇを室温で加え
１時間攪拌してトロピンのナトリウム塩の溶液を得た。
【００９０】１−（２−プロペニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸０．６ｇと
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．６３ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに加え、室温で１時間攪
拌してイミダゾリド溶液を得た。この溶液に、トロピン
のナトリウム塩溶液を加え、室温で更に４時間攪拌し
た。少量の酢酸を添加した後、溶媒を留去し、残渣に炭
酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を３Ｎ−塩酸水溶液で抽出した後水層を炭酸カリウ
ムで塩基性とし再びクロロホルムで抽出した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
エチルエーテルで結晶化して遊離した目的化合物を得
た。これをメタノール５mlに溶解し、Ｌ（＋）−酒石酸
０．０２９mgを加え室温で３０分間攪拌した。溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチルで洗浄して目的とする化合物
０．１６ｇを得た。融点２１３〜２１５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） ２．０４〜２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５４〜２．９０
（７Ｈ，ｍ），３．６２〜３．７８（２Ｈ，ｍ），４．
４０（１Ｈ，ｓ），５．０８〜５．１８（２Ｈ，ｍ），
５．２４〜５．４８（３Ｈ，ｍ），５．９４〜６．１４
（１Ｈ，ｍ），７．５０〜７．５９（２Ｈ，ｍ），７．
７６〜７．８４（１Ｈ，ｍ），８．３８〜８．４６（１
Ｈ，ｍ）
ロ−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸０．６ｇと
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．６３ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに加え、室温で１時間攪
拌してイミダゾリド溶液を得た。この溶液に、トロピン
のナトリウム塩溶液を加え、室温で更に４時間攪拌し
た。少量の酢酸を添加した後、溶媒を留去し、残渣に炭
酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を３Ｎ−塩酸水溶液で抽出した後水層を炭酸カリウ
ムで塩基性とし再びクロロホルムで抽出した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
エチルエーテルで結晶化して遊離した目的化合物を得
た。これをメタノール５mlに溶解し、Ｌ（＋）−酒石酸
０．０２９mgを加え室温で３０分間攪拌した。溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチルで洗浄して目的とする化合物
０．１６ｇを得た。融点２１３〜２１５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） ２．０４〜２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５４〜２．９０
（７Ｈ，ｍ），３．６２〜３．７８（２Ｈ，ｍ），４．
４０（１Ｈ，ｓ），５．０８〜５．１８（２Ｈ，ｍ），
５．２４〜５．４８（３Ｈ，ｍ），５．９４〜６．１４
（１Ｈ，ｍ），７．５０〜７．５９（２Ｈ，ｍ），７．
７６〜７．８４（１Ｈ，ｍ），８．３８〜８．４６（１
Ｈ，ｍ）
【００９１】上記と同様な方法により、以下の化合物を
合成した。 （１）１−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシン
ノリン−３−カルボン酸（エンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）エステル
・塩酸塩（表−１中、化合物 No.２２） 融点 ２７０〜２８０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／Ｄ2 Ｏ，δppm ） ２．２２〜２．７６（８Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，
ｓ），３．９０〜４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２１（３
Ｈ，ｓ），５．３０〜５．４２（１Ｈ，ｍ），７．６０
〜７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７２〜７．８２（１Ｈ，
ｍ），７．８８〜８．００（１Ｈ，ｍ），８．０８〜
８．１８（１Ｈ，ｍ）
合成した。 （１）１−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシン
ノリン−３−カルボン酸（エンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）エステル
・塩酸塩（表−１中、化合物 No.２２） 融点 ２７０〜２８０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／Ｄ2 Ｏ，δppm ） ２．２２〜２．７６（８Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，
ｓ），３．９０〜４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２１（３
Ｈ，ｓ），５．３０〜５．４２（１Ｈ，ｍ），７．６０
〜７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７２〜７．８２（１Ｈ，
ｍ），７．８８〜８．００（１Ｈ，ｍ），８．０８〜
８．１８（１Ｈ，ｍ）
【００９２】（２）Ｎ−（エンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.６０） 融点 ＞３００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） １．９６〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０〜２．４０
（３Ｈ，ｍ），２．４０〜２．７４（６Ｈ，ｍ），３．
８２〜３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１０〜４．２４（１
Ｈ，ｍ），７．５２〜７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８２
〜７．９８（２Ｈ，ｍ），８．２０〜８．３０（１Ｈ，
ｍ），１０．４２（１Ｈ，ｄ）
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−４−オ
キソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１
中、化合物 No.６０） 融点 ＞３００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） １．９６〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０〜２．４０
（３Ｈ，ｍ），２．４０〜２．７４（６Ｈ，ｍ），３．
８２〜３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１０〜４．２４（１
Ｈ，ｍ），７．５２〜７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８２
〜７．９８（２Ｈ，ｍ），８．２０〜８．３０（１Ｈ，
ｍ），１０．４２（１Ｈ，ｄ）
【００９３】（３）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクト−３−イル）−１−ベンジル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボキサミド・塩
酸塩（表−２中、化合物 No.１８１） 融点 １８４〜１８６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．９０〜２．５６（５Ｈ，ｍ），３．１４〜３．５４
（５Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８８（１Ｈ，ｍ），４．
５４〜４．７０（１Ｈ，ｍ），５．８９（２Ｈ，ｓ），
７．２０〜７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５２〜７．６８
（２Ｈ，ｍ），７．７０〜７．８２（１Ｈ，ｍ），８．
４０〜８．５０（１Ｈ，ｍ），１０．７４（１Ｈ，ｄ）
２〕オクト−３−イル）−１−ベンジル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボキサミド・塩
酸塩（表−２中、化合物 No.１８１） 融点 １８４〜１８６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．９０〜２．５６（５Ｈ，ｍ），３．１４〜３．５４
（５Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８８（１Ｈ，ｍ），４．
５４〜４．７０（１Ｈ，ｍ），５．８９（２Ｈ，ｓ），
７．２０〜７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５２〜７．６８
（２Ｈ，ｍ），７．７０〜７．８２（１Ｈ，ｍ），８．
４０〜８．５０（１Ｈ，ｍ），１０．７４（１Ｈ，ｄ）
【００９４】（４）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクト−３−イル）−１−ブチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸
塩（表−２中、化合物 No.１７５） 融点 １４９〜１５０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．００（３Ｈ，ｔ），１．２８〜１．７０（３Ｈ，
ｍ），１．７０〜１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９０〜
２．１０（３Ｈ，ｍ），２．１０〜２．１８（１Ｈ，
ｍ），２．７０〜３．１４（４Ｈ，ｍ），３．４２〜
３．５８（１Ｈ，ｍ），４．２０〜４．３０（１Ｈ，
ｍ），４．５６〜４．７４（２Ｈ，ｔ），７．５４〜
７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８０〜７．９４（１Ｈ，
ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ），１０．４３（１Ｈ，ｄ）
２〕オクト−３−イル）−１−ブチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸
塩（表−２中、化合物 No.１７５） 融点 １４９〜１５０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） １．００（３Ｈ，ｔ），１．２８〜１．７０（３Ｈ，
ｍ），１．７０〜１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９０〜
２．１０（３Ｈ，ｍ），２．１０〜２．１８（１Ｈ，
ｍ），２．７０〜３．１４（４Ｈ，ｍ），３．４２〜
３．５８（１Ｈ，ｍ），４．２０〜４．３０（１Ｈ，
ｍ），４．５６〜４．７４（２Ｈ，ｔ），７．５４〜
７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８０〜７．９４（１Ｈ，
ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ），１０．４３（１Ｈ，ｄ）
【００９５】（５）１−ブチル−Ｎ−（エンド−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−
カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化合物 No.１１
４） 融点 ２６１〜２６３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．３８〜１．５６（２Ｈ，
ｍ），１．８６〜２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０８〜
２．６８（５Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．０
８〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６８〜３．９２（２
Ｈ，ｍ），４．３８〜４．５４（１Ｈ，ｍ），４．６２
（２Ｈ，ｔ），７．５２〜７．７４（２Ｈ，ｍ），７．
８０〜７．９２（１Ｈ，ｍ），８．３８〜８．５０（１
Ｈ，ｍ），１０．６４（１Ｈ，ｄ）
チル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−
カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化合物 No.１１
４） 融点 ２６１〜２６３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．３８〜１．５６（２Ｈ，
ｍ），１．８６〜２．０８（２Ｈ，ｍ），２．０８〜
２．６８（５Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．０
８〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６８〜３．９２（２
Ｈ，ｍ），４．３８〜４．５４（１Ｈ，ｍ），４．６２
（２Ｈ，ｔ），７．５２〜７．７４（２Ｈ，ｍ），７．
８０〜７．９２（１Ｈ，ｍ），８．３８〜８．５０（１
Ｈ，ｍ），１０．６４（１Ｈ，ｄ）
【００９６】（６）Ｎ−（エンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−７−メ
トキシ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
シンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.９８） 融点 ２６８〜２７３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．８０〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２０〜
２．４２（４Ｈ，ｍ），２．４６〜２．８６（５Ｈ，
ｍ），３．８２〜３．９６（２Ｈ，ｍ），４．００（３
Ｈ，ｓ），４．０８〜４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５９
（２Ｈ，ｔ），７．２０〜７．３４（２Ｈ，ｍ），８．
２４（１Ｈ，ｄ），１０．５０（１Ｈ，ｄ）
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−７−メ
トキシ−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
シンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.９８） 融点 ２６８〜２７３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．８０〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２０〜
２．４２（４Ｈ，ｍ），２．４６〜２．８６（５Ｈ，
ｍ），３．８２〜３．９６（２Ｈ，ｍ），４．００（３
Ｈ，ｓ），４．０８〜４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５９
（２Ｈ，ｔ），７．２０〜７．３４（２Ｈ，ｍ），８．
２４（１Ｈ，ｄ），１０．５０（１Ｈ，ｄ）
【００９７】（７）Ｎ−（エンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−メ
チル−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシ
ンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化
合物 No.１０３） 融点 ２０４〜２０６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．８６〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２０〜
２．４６（３Ｈ，ｍ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，
ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．８０〜４．００（２
Ｈ，ｍ），４．０６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５０
〜４．６２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．
７２〜７．９２（２Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｄ）
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−メ
チル−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシ
ンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化
合物 No.１０３） 融点 ２０４〜２０６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．８６〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．９８〜２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２０〜
２．４６（３Ｈ，ｍ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，
ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．８０〜４．００（２
Ｈ，ｍ），４．０６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５０
〜４．６２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．
７２〜７．９２（２Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｄ）
【００９８】（８）Ｎ−（エンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−７−メ
チル−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシ
ンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化
合物 No.１０９） 融点 ２８８〜２９３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．８２〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．８２〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０〜
２．４２（４Ｈ，ｍ），２．５２〜２．６４（４Ｈ，
ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．８２〜３．９８（２
Ｈ，ｍ），４．１２〜４．２６（１Ｈ，ｍ），４．５０
〜４．６８（２Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．
９２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ），１０．４８
（１Ｈ，ｄ）
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−７−メ
チル−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシ
ンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化
合物 No.１０９） 融点 ２８８〜２９３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．８２〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），１．８２〜２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０〜
２．４２（４Ｈ，ｍ），２．５２〜２．６４（４Ｈ，
ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．８２〜３．９８（２
Ｈ，ｍ），４．１２〜４．２６（１Ｈ，ｍ），４．５０
〜４．６８（２Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．
９２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ），１０．４８
（１Ｈ，ｄ）
【００９９】（９）Ｎ−（エンド−８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−８−メ
チル−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシ
ンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化
合物 No.１１３） 融点 ２７３〜２７７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．７６〜１．９８（３Ｈ，
ｍ），２．０６〜２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２４〜
２．６６（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８
６（３Ｈ，ｓ），３．０６〜３．２８（１Ｈ，ｍ），
３．７６〜３．９２（２Ｈ，ｍ），４．４２〜４．５８
（１Ｈ，ｍ），４．７４〜４．９０（２Ｈ，ｍ），７．
４８（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．３６
（１Ｈ，ｄ），１０．７０（１Ｈ，ｄ）
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−８−メ
チル−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソシ
ンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、化
合物 No.１１３） 融点 ２７３〜２７７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．７６〜１．９８（３Ｈ，
ｍ），２．０６〜２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２４〜
２．６６（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８
６（３Ｈ，ｓ），３．０６〜３．２８（１Ｈ，ｍ），
３．７６〜３．９２（２Ｈ，ｍ），４．４２〜４．５８
（１Ｈ，ｍ），４．７４〜４．９０（２Ｈ，ｍ），７．
４８（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．３６
（１Ｈ，ｄ），１０．７０（１Ｈ，ｄ）
【０１００】（１０）８−メチル−１−プロピル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸
（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イル）エステル・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.４４） 融点 ２４６〜２４９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．７０〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），２．０８〜２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５６〜
２．９８（８Ｈ，ｍ），３．００〜３．２８（２Ｈ，
ｍ），３．６０〜３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４２〜
４．７６（２Ｈ，ｍ），５．３２〜５．５８（１Ｈ，
ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），
８．３２（１Ｈ，ｄ）
４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸
（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イル）エステル・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.４４） 融点 ２４６〜２４９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δppm ） ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．７０〜１．９８（２Ｈ，
ｍ），２．０８〜２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５６〜
２．９８（８Ｈ，ｍ），３．００〜３．２８（２Ｈ，
ｍ），３．６０〜３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４２〜
４．７６（２Ｈ，ｍ），５．３２〜５．５８（１Ｈ，
ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），
８．３２（１Ｈ，ｄ）
【０１０１】（１１）５−クロロ−Ｎ−（エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
シンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.９１） 融点 ２７０〜２７８℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．７６〜１．９６（２Ｈ，
ｍ），１．９６〜２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０６〜
２．４０（４Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．７
４〜３．９６（２Ｈ，ｍ），３．９８〜４．１８（１
Ｈ，ｍ），４．４２〜４．６２（２Ｈ，ｍ），７．６１
（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｔ），７．９８（１
Ｈ，ｄ），９．８７（１Ｈ，ｄ）
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
シンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.９１） 融点 ２７０〜２７８℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９６（３Ｈ，ｔ），１．７６〜１．９６（２Ｈ，
ｍ），１．９６〜２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０６〜
２．４０（４Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．７
４〜３．９６（２Ｈ，ｍ），３．９８〜４．１８（１
Ｈ，ｍ），４．４２〜４．６２（２Ｈ，ｍ），７．６１
（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｔ），７．９８（１
Ｈ，ｄ），９．８７（１Ｈ，ｄ）
【０１０２】（１２）５−クロロ−１−プロピル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸
（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イル）エステル・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.３９） 融点 ２５６〜２６０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７６〜１．９４（２Ｈ，
ｍ），１．９４〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０〜
２．３２（３Ｈ，ｍ），２．３２〜２．４４（２Ｈ，
ｍ），２．５６〜２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６７（３
Ｈ，ｓ），３．７２〜３．９２（２Ｈ，ｍ），４．３６
〜４．５０（２Ｈ，ｍ），５．０６〜５．２２（１Ｈ，
ｍ），７．５０〜７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｔ），７．９４（１Ｈ，ｄ）
４−ジヒドロ−４−オキソシンノリン−３−カルボン酸
（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イル）エステル・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.３９） 融点 ２５６〜２６０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７６〜１．９４（２Ｈ，
ｍ），１．９４〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０〜
２．３２（３Ｈ，ｍ），２．３２〜２．４４（２Ｈ，
ｍ），２．５６〜２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６７（３
Ｈ，ｓ），３．７２〜３．９２（２Ｈ，ｍ），４．３６
〜４．５０（２Ｈ，ｍ），５．０６〜５．２２（１Ｈ，
ｍ），７．５０〜７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｔ），７．９４（１Ｈ，ｄ）
【０１０３】（１３）５−フルオロ−Ｎ−（エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３
−イル）−８−メチル−１−プロピル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸
塩（表−１中、化合物 No.９５） 融点 ２６８〜２７３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．８５（３Ｈ，ｔ），１．７０〜１．８８（２Ｈ，
ｍ），１．９２〜２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１８〜
２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５２〜２．６２（１Ｈ，
ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），
３．３９〜３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７４〜３．９２
（２Ｈ，ｍ），４．０４〜４．１８（１Ｈ，ｍ），４．
５０〜４．７０（２Ｈ，ｍ），７．２２〜７．３４（１
Ｈ，ｍ），７．７２〜７．８２（１Ｈ，ｍ），９．９５
（１Ｈ，ｄ）
−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３
−イル）−８−メチル−１−プロピル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソシンノリン−３−カルボキサミド・塩酸
塩（表−１中、化合物 No.９５） 融点 ２６８〜２７３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．８５（３Ｈ，ｔ），１．７０〜１．８８（２Ｈ，
ｍ），１．９２〜２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１８〜
２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５２〜２．６２（１Ｈ，
ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），
３．３９〜３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７４〜３．９２
（２Ｈ，ｍ），４．０４〜４．１８（１Ｈ，ｍ），４．
５０〜４．７０（２Ｈ，ｍ），７．２２〜７．３４（１
Ｈ，ｍ），７．７２〜７．８２（１Ｈ，ｍ），９．９５
（１Ｈ，ｄ）
【０１０４】（１４）８−クロロ−Ｎ−（エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
シンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.９３） 融点 ２７１〜２７６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．９２〜２．１２（４Ｈ，
ｍ），２．１８〜２．３８（４Ｈ，ｍ），２．３９〜
２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．７
４〜３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１０〜４．２２（１
Ｈ，ｍ），４．８０〜４．９６（２Ｈ，ｍ），７．６１
（１Ｈ，ｔ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３４（１
Ｈ，ｄ），９．９９（１Ｈ，ｄ）
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
シンノリン−３−カルボキサミド・塩酸塩（表−１中、
化合物 No.９３） 融点 ２７１〜２７６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δppm ） ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．９２〜２．１２（４Ｈ，
ｍ），２．１８〜２．３８（４Ｈ，ｍ），２．３９〜
２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．７
４〜３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１０〜４．２２（１
Ｈ，ｍ），４．８０〜４．９６（２Ｈ，ｍ），７．６１
（１Ｈ，ｔ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３４（１
Ｈ，ｄ），９．９９（１Ｈ，ｄ）
【０１０５】〔試験例〕 １） ５−ＨＴ3 拮抗作用 〔ベゾルト−ヤリッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓ
ｈ）反射の拮抗作用〕以下の方法に従い、麻酔したラッ
トにおいて５−ＨＴにより起こされたベゾルト−ヤリッ
シュ反射の拮抗作用について化合物を評価した。
ｈ）反射の拮抗作用〕以下の方法に従い、麻酔したラッ
トにおいて５−ＨＴにより起こされたベゾルト−ヤリッ
シュ反射の拮抗作用について化合物を評価した。
【０１０６】ウィスター系雄ラット（３００〜４００
ｇ）をウレタン（１．２５ｇ／Kg）の腹腔内投与により
麻酔し、心電図により心拍数を記録した。まず、ラット
に生理食塩水（０．５ml／Kg）を静脈内投与した５分後
に、生理食塩水（０．５ml／Kg）に溶解した５−ＨＴ
（８μｇ／Kg）を静脈内投与し、心拍数の変化を測定し
た（Ａ）。次に試験化合物を静脈内投与し、５分後に同
様に５−ＨＴを投与して心拍数の変化を測定した
（Ｂ）。これらの値から下記算出式により試験化合物の
抑制率を算出した。
ｇ）をウレタン（１．２５ｇ／Kg）の腹腔内投与により
麻酔し、心電図により心拍数を記録した。まず、ラット
に生理食塩水（０．５ml／Kg）を静脈内投与した５分後
に、生理食塩水（０．５ml／Kg）に溶解した５−ＨＴ
（８μｇ／Kg）を静脈内投与し、心拍数の変化を測定し
た（Ａ）。次に試験化合物を静脈内投与し、５分後に同
様に５−ＨＴを投与して心拍数の変化を測定した
（Ｂ）。これらの値から下記算出式により試験化合物の
抑制率を算出した。
【０１０７】
【数１】
【０１０８】更に、抑制率が５０％となる用量を求め、
その試験化合物のＩＤ50とした。その結果を表−４に示
す。（表−４中の化合物 No.は表−１〜表−３中の化合
物 No.に対応する。）
その試験化合物のＩＤ50とした。その結果を表−４に示
す。（表−４中の化合物 No.は表−１〜表−３中の化合
物 No.に対応する。）
【０１０９】
【表２１】
【０１１０】また、急性毒性試験として、雄性のｄｄｙ
−マウス（２０〜３０ｇ，１試験化合物につき３匹）を
用い、表−４に示した試験化合物を１０００mg／Kg経口
投与した。投与後７日間にわたり観察したところ、いず
れの化合物も死亡は全くなかった。このことより、本発
明化合物は、毒性が低いものと考えられる。
−マウス（２０〜３０ｇ，１試験化合物につき３匹）を
用い、表−４に示した試験化合物を１０００mg／Kg経口
投与した。投与後７日間にわたり観察したところ、いず
れの化合物も死亡は全くなかった。このことより、本発
明化合物は、毒性が低いものと考えられる。
【０１１１】
【発明の効果】本発明化合物は、５−ＨＴ3 受容体拮抗
作用を有しており、シスプラチンなどの制癌剤投与によ
り誘発される嘔吐，放射線治療により誘発される悪心・
嘔吐、不安，精神病などの中枢神経系の障害などの予防
・治療に有用である。また、消化不良，慢性胃炎，消化
性潰瘍，過敏性腸症候群等の消化器系諸疾患，偏頭痛，
群発性頭痛，三叉神経痛，不整脈などの予防・治療にも
有用である。
作用を有しており、シスプラチンなどの制癌剤投与によ
り誘発される嘔吐，放射線治療により誘発される悪心・
嘔吐、不安，精神病などの中枢神経系の障害などの予防
・治療に有用である。また、消化不良，慢性胃炎，消化
性潰瘍，過敏性腸症候群等の消化器系諸疾患，偏頭痛，
群発性頭痛，三叉神経痛，不整脈などの予防・治療にも
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 453/02 471/08 8829−4Ｃ 487/08 7019−4Ｃ (72)発明者 戸部 昭広 東京都千代田区丸の内二丁目５番２号 三 菱化成株式会 社内
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中、Ｘは−Ｏ−または 【化２】 （式中、Ｒ4 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基
を表す。）を表し、Ａは 【化３】 （上記式中、ｎは１〜５の整数を表し、Ｒ5 は水素原
子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアル
キル基またはＣ7 〜Ｃ15のアラルキル基を表す。）を表
し、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ2 〜
Ｃ5 のアルケニル基、Ｃ2 〜Ｃ4 のアルキニル基、Ｃ3
〜Ｃ8 のシクロアルキル基、Ｃ4 〜Ｃ9 のシクロアルキ
ルアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ10のアルコキシアルキル基また
はＣ7 〜Ｃ15のアラルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は
それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ
基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアル
キルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ10のジアルキルアミノ基、Ｃ1
〜Ｃ5 のアルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ
3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、Ｃ7 〜Ｃ15のアラルキル
基またはＣ2 〜Ｃ10のアシル基を表す。〕で表されるシ
ンノリン誘導体、その製薬学的に許容される塩、Ｎ−オ
キシド誘導体またはその溶媒和物。 - 【請求項２】 Ｘが−Ｏ−または 【化４】 （式中、Ｒ4 は水素原子を表す。）を表し、Ａが 【化５】 （上記式中、ｎは２〜４の整数を表し、Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ
5 のアルキル基またはＣ 7 〜Ｃ15のアラルキル基を表
す。）を表し、Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル
基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアルケニル基、Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロア
ルキル基、Ｃ4 〜Ｃ 9 のシクロアルキルアルキル基、Ｃ
2 〜Ｃ10のアルコキシアルキル基またはＣ7〜Ｃ15のア
ラルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立して
水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、シアノ基、ニ
トロ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキルチオ基、Ｃ1
〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ7 〜Ｃ15のアラルキル基または
Ｃ2 〜Ｃ10のアシル基を表すことを特徴とする請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａが 【化６】 （上記式中、ｎは２または３を表し、Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ5
のアルキル基またはＣ7〜Ｃ15のアラルキル基を表
す。）を表し、Ｒ1 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル
基、Ｃ2 〜Ｃ5 のアルケニル基またはＣ7 〜Ｃ15のアラ
ルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3 がそれぞれ独立して水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基また
はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表すことを特徴とする請求
項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｘが 【化７】 （Ｒ4 は水素原子を表す。）を表し、Ａが 【化８】 （上記式中、ｎは２または３を表し、Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ5
のアルキル基表す。）を表し、Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ5 のアル
キル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立して水素
原子またはハロゲン原子を表すことを特徴とする請求項
３記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物および薬学上許容
される担体を含有してなることを特徴とする医薬組成
物。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
胃腸運動障害にもとづく疾病の予防、治療薬。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
鎮痛薬。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
吐気及び／又は嘔吐の予防、治療薬。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
不安及び／又は神経病の予防、治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW82101818A TW230773B (ja) | 1993-02-10 | 1993-03-11 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-53863 | 1992-03-12 | ||
| JP5386392 | 1992-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310732A true JPH05310732A (ja) | 1993-11-22 |
Family
ID=12954612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5022852A Pending JPH05310732A (ja) | 1992-03-12 | 1993-02-10 | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5391549A (ja) |
| EP (1) | EP0560604B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05310732A (ja) |
| KR (1) | KR930019669A (ja) |
| AT (1) | ATE148466T1 (ja) |
| CA (1) | CA2091375A1 (ja) |
| DE (1) | DE69307749T2 (ja) |
| DK (1) | DK0560604T3 (ja) |
| ES (1) | ES2099904T3 (ja) |
| GR (1) | GR3022433T3 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2009519283A (ja) * | 2005-12-16 | 2009-05-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 精神病性および神経変性障害の処置のためのｎ−ａｃｈｒのコリン作動性リガンドとしての［（１ｈ−インドール−５−イル）−ヘテロアリールオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン |
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| US8609662B2 (en) | 2004-07-14 | 2013-12-17 | Novartis Ag | 3-(heteroaryl-oxy)-2-alkyl-1-aza-bicycloalkyl derivatives as alpha. 7-nachr ligands for the treatment of CNS diseases |
| US8759346B2 (en) | 2005-12-16 | 2014-06-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8933090B2 (en) | 2004-06-18 | 2015-01-13 | Novartis Ag | 1-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes |
| WO2026014533A1 (ja) * | 2024-07-11 | 2026-01-15 | 住友化学株式会社 | シンノリン誘導体及びそれを含有する組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| US5919403A (en) * | 1995-12-22 | 1999-07-06 | Eastman Chemical Company | Polymeric fluorescence quenching compounds and their use |
| ATE312100T1 (de) * | 1999-09-28 | 2005-12-15 | Eisai Co Ltd | Chinuclidin-verbindungen und medikamente die diese als aktive wirkstoffe enthalten |
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| AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP1425286B1 (en) * | 2001-09-12 | 2007-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases |
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| CA2503786A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds having both alpha7 nicotinic agonist activity and 5ht, antagonist activity for treatment of cns diseases |
| EP2821401B1 (en) | 2012-03-02 | 2020-09-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydroquinolinone compounds as modulators of the muscarininc m1 receptor |
| EP2921480B1 (en) | 2012-11-19 | 2017-10-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
| UY39214A (es) * | 2020-05-19 | 2021-12-31 | Syngenta Crop Protection Ag | Compuestos herbicidas sustituídos con azufre |
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