DE69229151T2 - Pseudopeptide und Dipeptide, die durch eine substituierte Methylketoneinheit am C-Terminus gekennzeichnet sind als Inhibitoren von Thiol-Proteasen - Google Patents

Pseudopeptide und Dipeptide, die durch eine substituierte Methylketoneinheit am C-Terminus gekennzeichnet sind als Inhibitoren von Thiol-Proteasen

Info

Publication number
DE69229151T2
DE69229151T2 DE69229151T DE69229151T DE69229151T2 DE 69229151 T2 DE69229151 T2 DE 69229151T2 DE 69229151 T DE69229151 T DE 69229151T DE 69229151 T DE69229151 T DE 69229151T DE 69229151 T2 DE69229151 T2 DE 69229151T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
preparation
optionally substituted
compound
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69229151T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69229151D1 (de
Inventor
Naoko Ando
Ryoichi Ando
Hirokazu Masuda
Yasuhiro Morinaka
Chizuko Takahashi
Yoshikuni Tamao
Akihiro Tobe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Publication of DE69229151D1 publication Critical patent/DE69229151D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69229151T2 publication Critical patent/DE69229151T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

    GEBIET DER ERFINDUNG:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ketonderivate. Genauer betrifft die Erfindung neue Ketonderivate, die eine wirkungsvolle inhibitorische Aktivität gegen Thiolprotease, wie beispielsweise Papain, Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L, Calpain oder ähnliches, aufweisen.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
  • Im Zuge der Aufklärung der in vivo-Aktivität von Thiolprotease, wie beispielsweise Papain, Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L, Calpain oder ähnlichem, wurde festgestellt, dass ihre ausserordentliche Hyperstenie verschiedene Erkrankungen hervorruft. Ferner wird in zunehmenden Masse darüber berichtet, dass Thiolproteaseinhibitoren bei einer solchen Erkrankung in Tiermodellen wirksam sind.
  • Es wird angenommen, dass Thiolprotease, wie beispielsweise Calpain, Cathepsin B oder ähnliches, am anfänglichen Prozess teilnimmt, wie beispielsweise dem Verschwinden der Z-Linie durch Zersetzung von muskulärem Faserprotein beim Zusammenbruch der Skelettmuskulatur, wie sie in Muskelerkrankungen, wie beispielsweise der muskulären Dystrophie, Amytrophie oder ähnlichem, zu beobachten ist [Taisha (Metabolism), 25, 183 (1988)]. Ferner wurde von E-64-d, einem Thiolproteaseinhibitor, berichtet, dass es einen lebensverlängernden Effekt in Experimenten mit muskulär dystrophen Hamstern zeigt [Journal of Pharmacobiodynamics, 10, 678 (1987)]. Dementsprechend wird von solchen Thiolproteaseinhibitoren erwartet, dass sie als therapeutische Mittel zur Behandlung von muskulärer Dystrophie, Amyothrophie oder ähnlichem geeignet sind.
  • Der Hauptgrund für die postischämische Zellerkrankung, die während ischämischer Erkrankungen, wie beispielsweise Herzinfarkt, Schlaganfall u. ä. auftritt, ist der durch Xanthinoxidase erzeugte aktive Sauerstoff. Es wurde berichtet, dass während der Ischämie die Zunahme der Ca²&spplus;-Konzentration zur Aktivierung von Calpain führt, das restriktiv Xanthindehydrogenase abbaut, einen Vorläufer von Xanthinoxidase, wodurch Xanthinoxidase erhalten wird [New England Journal of Medicine, 312, Seite 159 (1985)]. Es wurde ferner berichtet, dass die Aktivierung von Calpain direkt die Nekrose von Myocardialzellen oder Neurozyten hervorrufen kann [Saishin Igaku, 43, Seite 783 (1988)]. Es wurde berichtet, dass NCO-700, ein Calpaininhibitor, bei Herzinfarkt in Tiermodelltests wirksam ist [Arzneimittelforschung/Drug Research, 36, Seite 190, Seite 671 (1986)], und dass E-64-C den Abbau von Mikrotubus-assoziiertem Protein nach einer Gehirnischämie inhibiert [Brain Research, 526, Seite 177 (1990)]. Diese Berichte zeigen an, dass ein Calpaininhibitor zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen, wie beispielsweise Herzinfarkt, Schlaganfall usw., nützlich sein kann.
  • Es ist bekannt, dass die Ursache für Altersplaque, das spezifisch im Gehirn von Alzheimer-Patienten gefunden wird, ausgefälltes Amyloid ist, ein Protein, das durch die Zersetzung eines Amyloidvorläuferproteins (APP) erzeugt wird. Obwohl APP nicht Amyloid als normalen Metaboliten liefert, kann es unter anormalem Metabolismus bei extrem aktivierter Protease in Amyloid umgewandelt und als Altersplaque abgeschieden werden [Scientific American, (11), Seite 40 (1991)]. Daher wird erwartet, dass Proteaseinhibitor zur Behandlung von Alzheimer nützlich ist.
  • Die Aktivierung von Calpain wurde in einem Gehirntraumamodell an Kaninchen beobachtet [Neurochemical Research, 16, Seite 483 (1991)]. Es wurde ferner beobachtet, dass die Verabreichung von Leupeptin, einem Calpaininhibitor, in Gehirntraumamodellen an Ratten einen Axonschutz bietet [Journal of Neurosurgery, 65, Seite 92 (1986)]. Daher wird von Calpaininhibitoren angenommen, dass sie zur Linderung von Bewusstseinsstörungen oder motorischen Störungen, die durch Gehirntrauma hervorgerufen werden, nützlich sind.
  • Es wurde ferner berichtet, dass das in Dendriten von Neurozyten vorhandene Myelin-assoziierte Protein durch Calpain zersetzt wird [Journal of Neurochemistry, 47, Seite 1007 (1986)], wodurch angezeigt wird, dass Calpaininhibitoren bei Erkrankungen wirksam sein können, die durch Demyelinierung von Neurozyten hervorgerufen werden, wie beispielsweise Multiple Sklerose, periphernervöse Neuropathie usw..
  • Die Hauptursache für die Eintrübung bei Katarakt sind Hydrolyseprodukte eines wasserlöslichen Proteinkristalls durch Protease in der Linse. Es wurde in Katarakt-Tiermodellen und bei einigen Humankatarakten eine Zunahme der Calciumkonzentration in der Linse beobachtet [Investigative Ophthalmology & Visual Science, 28, Seite 1702 (1987); Experimental Eye Research, 34, Seite 413 (1982)]. Die hauptsächlich in der Linse enthaltene Protease ist Calpain [Lens and Eye Toxicity Research, 6, Seite 725 (1989)]. Diese Tatsachen zeigen an, dass die abnormale Sthenie von Calpain einer der Gründe für Katarakt sein kann. Es liegt ein Bericht vor, dass E-64, ein Calpaininhibitor, in Katarakt- Tiermodellen wirksam ist [Investigative Ophthalmology & Visual Science, 32, Seite 533 (1991)], was anzeigt, dass Calpaininhibitoren zur Behandlung von Katarakt nützlich sein können.
  • Neutrophile, die eine starke Verbindung zu Entzündungen aufweisen, zeigen Degranulation oder Erzeugung von Superoxiden als Antwort auf die Stimulierung durch einen chemotaktischen Faktor oder Phorbolester nach einem Mechanismus, der über Proteinkinase C (PKC) abzulaufen scheint. Calpain ist an der Aktivierung von PKC dadurch beteiligt, dass es die Degranulierung fördert und die Erzeugung von Superoxiden inhibiert [Journal of Biological Chemistry, 263, Seite 1915 (1989)]. Nach einem anderen Bericht beträgt die Konzentration an Cathepsin B in Macrophagen in Ratten das 30- bis 40-fache derjenigen von Leukozyten und Neutrophilen, und die Enzymkonzentration in entzündeten Macrophagen ist 6-fach höher als in normalen Macrophagen [Journal of Biochemistry, 98, Seite 87 (1985)]. Diese Tatsachen zeigen an, dass Thiolproteaseinhibitoren als entzündungshemmende Medikamente nützlich sind.
  • Die Typ I-Allergiereaktion wird durch Immunoglobulin E (IgE) herbeigeführt, das in einem mittels eines Antigens immunisierten Subjekt erzeugt wird. Von Estatin A, einem Thiolproteaseinhibitor, wurde berichtet, dass es spezifisch die Erzeugung von IgE inhibiert, ohne die Erzeugung von IgG zu beeinflussen [The Journal of Antiobiotics, 42, Seite 1362 (1989)]. Dementsprechend wird von Thiolproteaseinhibitoren angenommen, dass sie als antiallergische Medikamente nützlich sind.
  • Im Fall von nekrosehepatischen Zellen wird angenommen, dass die Verletzung der Zellmembran zu einer Zunahme der Durchlässigkeit für Ca²&spplus;, zu einer Zunahme der intrazellularen Ca²&spplus;-Konzentration und zu einer Aktivierung von Calpain führt, und im Ergebnis die Zersetzung von dessen Substrat, wie beispielsweise dem Skelettprotein stattfindet, was zum Tod der Zellen führt. Entsprechend kann ein Calpaininhibitor als therapeutisches Mittel gegen fulminante Hepatitis verwendet werden.
  • Cathepsine, wie beispielsweise Cathepsin B und Cathepsin L, sind an der Zersetzung von Knochenkollagen in Osteoclast beteiligt. Es wurde berichtet, dass die Verabreichung eines für Cathepsin-Inhibitors, E-64 oder Estatin A, bei einer Ratte, die eine durch Verabreichung von Parathyroidhormon erhöhte Knochenzerstörung aufwies, zu einer Abnahme der Calciumkonzentration und der Hydroxyprolinkonzentration im Blut führt [Biochemical and Biophysical Research Communication, 125, Seite 441 (1984); JP-OS 218610/1990]. Dementsprechend wird angenommen, dass ein Cathepsininhibitor ein therapeutisches Mittel gegen Osteoporose, Hypercalcämie u. ä. sein kann.
  • Als Substrat für Calpain existieren Sexualhormonrezeptoren, wie beispielsweise Östrogenrezeptoren und Androgenrezeptoren, und es ist bekannt, das Calpain diese Rezeptoren aktiviert. Dementsprechend wird angenommen, dass eine abnormale Sthenie von Calpain eine Erkrankung hervorruft, von der angenommen wird, dass sie durch abnormale Aktivierung der Sexualhormonrezeptoren hervorgerufen werden, wie beispielsweise Brustkrebs, Prostatakrebs oder Prostatomegalie. Es wird angenommen, dass ein Calpaininhibitor ein therapeutisches Mittel gegen die obigen Erkrankungen sein kann.
  • Auch von Rezeptoren für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) wird angenommen, dass sie in Verbindung mit der Krebsbildung von Zellen aktiviert werden. Es ist bekannt, dass Calpain die EGF-Rezeptoren als sein Substrat aktivieret. Ferner wurde berichtet, dass Calpain in Zellen aktiviert wird, die mit erwachsenen Humanleukozyten-T-Zellen-Virus (ATLV/HTLV-1) infiziert wurden [Seikagaku, 57, Seite 1202 (1985)]. Andererseits wird gesagt, dass Cathepsin B stark an einem Prozess der Krebsmetastasenbildung beteiligt ist, da es die Zersetzung von Kollagen beschleunigt, was ein wichtiger Schritt in der Krebsmetastasenbildung ist, oder dass es direkt Kollagen zersetzt, und da es eine gefestigte Korrelation mit der Plasmamembran neoplastischer Zellen aufweist [Tumor Progression and Markers, Seite 47 (1982); Journal of Biological Chemistry, 256, Seite 8536 (1984)]. Diese Tatsachen legen nahe, dass ein Thiolproteaseinhibitor die Fähigkeit zur Unterdrückung des Wachstums von Krebszellen und zur Verhinderung der Metastasenbildung von Krebs besitzt.
  • Die Aktivierung von Blutplättchen ruft deren Aggregation hervor, was die Ursache von Thromben darstellt. Es wurde berichtet, dass ein Calpaininhibitor, E-64-d, die Plättchenaggregation, die durch Thrombin hervorgerufen wird, unterdrückt [Thrombosis Research, 57, Seite 847 (1990)]. Dementsprechend kann der Calpaininhibitor als Blutplättchenaggregationsinhibitor verwendet werden.
  • Wie oben beschrieben, ruft eine abnormale Sthenie von Thiolprotease verschiedene Erkrankungen hervor und es wurde die Stichhaltigkeit verschiedener Thiolproteaseinhibitoren in Tiermodellen berichtet. Die meisten bekannten Inhibitoren, beispielsweise Epoxysuccinatderivate, wie beispielsweise E-64 [Agricultural and Biological Chemistry, 42, Seite 529 (1978)], E-64-d [Journal of Biochemistry, 93, Seite 1305 (1983)], NCO-700 [JP-OS 126879/1983] und Estatin A und B [The Journal of Antibiotics, 42, Seite 1362 (1989)] oder α-substituierte Ketone eines Peptids, wie beispielsweise Chlormethinketon [Journal of Biochemistry, 99, Seite 173 (1986)] und Acyloxymethylketon [Biochemistry, 30, Seite 4678 (1991)] sind jedoch irreversible Inhibitoren. Es gilt allgemein, dass die irreversiblen Inhibitoren hochtoxisch sind, da sie dazu neigen, unspezifisch mit anderen Komponenten, die den lebenden Körper bilden, als den Targetenzymen zu reagieren. Daher waren bisher wenige Verbindungen in der klinischen Verwendung anwendbar. Obwohl Peptidylaldehyde, wie beispielsweise Leupeptin [The Journal of Antibiotics, 22, Seite 183 (1969)] oder Calpeptin [Journal of Enzyme Inhibition, 3, Seite 195 (1990)] als reversible Inhibitoren bekannt sind, weisen diese Schwierigkeiten hinsichtlich der chemischen und in vivo-Stabilität, der Zellmembranpermeabilitäten usw. auf.
  • Die in J. Biol. Chem., 263 (6), 2768-2772 (1988) und EP-A-272 671 beschriebenen Verbindungen sind irreversible Inhibitoren, die mit einem Enzym reagieren, wohingegen die vorliegenden Verbindungen reversible Inhibitoren für Thiolprotease darstellen.
  • Die hiesigen Erfinder untersuchten verschiedene Verbindungen mit dem Ziel, reversible Inhibitoren für Thiolprotease zu entwickeln, die exzellente Eigenschaften hinsichtlich der Absorbanz bei oraler Verabreichung, der Gewebeverteilung und der Zellmembranpermeabilität aufweisen, und haben herausgefunden, dass bestimmte Ketonderivate derartige gewünschte Eigenschaften aufweisen.
  • Folglich werden erfindungsgemäss Ketonderivate der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, R¹&sup0;-CO-, R¹&sup0;-O-CO, R¹&sup0;-SO&sub2;- oder R¹&sup0;-NH-CO- ist [worin R¹&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, einer Cyclohexenylgruppe, einer wahlweise substituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, einer Isopropylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxy, t-Butoxygruppe, Methylendioxygruppe oder Cyanogruppe), einer Fluorenylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe (worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Pyridin, Benzothiophen, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Furan und Pyridinoxid), einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkoxygruppe, die wahlweise mit, einer Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe substituiert ist (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, Methoxy, tert-Butoxy oder Hydroxy), einer Tetrahydronaphthyloxygruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, Benzyloxygruppe und Phenylthiogruppe; oder eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe; eine wahlweise substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Isopropoxy, Ethoxycarbonyl, Acetylcarboxyl oder Acetylamino), eine Tetrahydronaphthylgruppe; eine wahlweise substituierte C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus einer Furylgruppe oder Phenylgruppe, die wahlweise mit einer Methoxygruppe substituiert ist), oder eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, tert-Butoxycarbonyl, Acetyl oder Butyryl); und worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Piperidin, Pyridin, Benzofuran, 4-Oxo-4H-benzopyran und Chroman];
  • R² ist ein Wasserstoffatom;
  • R³ ist eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe;
  • R&sup4; und R&sup6; sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe;
  • R&sup5; ist ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxygruppe oder eine wahlweise substituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Hydroxy, Methoxy, tert-Butoxy, Amino, Carboxyl, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonylamino, Carbamoyl, Acetylamino, Thiomethyl, Phenyl oder Cyclohexyl); oder R&sup4; und R&sup5; können zusammen einen Pyrrolidinring oder einen Perhydroisochinolinring bilden;
  • R&sup7; ist eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkylgruppe, Benzyloxygruppe, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe, die wahlweise mit einer Furylgruppe substituiert ist, einer Carboxylgruppe, einer Methoxycarbonylgruppe, einer Thienylgruppe und einer wahlweise substituierten Phenylgruppe (worin die Substituenten ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Methoxy, tert-Butoxy oder Hydroxy), oder einer Naphthylgruppe; ein Wasserstoffatom; eine Phenylgruppe; oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxygruppe, die wahlweise mit Furyl substituiert ist;
  • R&sup8; ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe; oder R&sup7; und R&sup8; können zusammengenommen eine Benzylidengruppe oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe bilden;
  • A ist -S-, -SO-, -SO&sub2;-, -O- oder -N(R¹¹)- (worin R¹¹ eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkylgruppe ist), und
  • (1) wenn A -S-, -SO- oder -SO&sub2;- ist, dann ist R&sup9; -(CH&sub2;)m-X¹ (worin X¹ ein Wasserstoffatom ist, eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Carboxyl; und worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Furan, Pyridin, Thiophen, Benzimidazol, Isoxazol, Thiazol und 2-Oxo-oxazolidin), einer C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Dialkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Acylaminogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe; und m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 15]; mit der Massgabe, dass wenn R¹ eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, R&sup4;, R&sup6; und R&sup8; alle Wasserstoffatome sind, R&sup5; eine Benzylgruppe, R&sup7; eine Methylgruppe und n = 0 ist, -A-R&sup9; keine Methylthiogruppe ist;
  • (2) wenn A -O- ist, dann ist R&sup9; -(CH&sub2;)l-X² (worin X² ein Wasserstoffatom oder eine Furylgruppe ist; und l ist eine ganze Zahl von 1 bis 15); oder
  • (3) wenn A -N(R¹¹)- ist, dann ist R&sup9; -(CH&sub2;)k-X³ (worin X³ ein Wasserstoffatom oder eine Furylgruppe ist, und k ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 15); oder R&sup9; und R¹¹ können zusammen einen Piperazinring bilden, der durch Methyl oder Ethyl substituiert sein kann; und n ist 0 oder 1, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Ferner wird erfindungsgemäss eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die als aktiven Bestandteil ein Ketonderivat der obigen Formel (I) oder ein Salz davon enthält.
  • Erfindungsgemäss wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Ketonderivaten der obigen Formel (I) oder von Salzen davon bereitgestellt.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN:
  • Fig. 1, 2 und 3 zeigen die Fähigkeit von erfindungsgemässen Verbindungen (Verbindungen der Beispiele 3, 113 bzw. 190), Calpain reversibel zu inhibieren.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG: Definition:
  • Für den Zweck der Erfindung werden die nachfolgend hierin verwendeten Ausdrücke wie folgt definiert:
  • In der obigen Formel (I) schliesst eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe in der Definition für R¹&sup0; eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgtuppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, tert- Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, tert- Pentylgruppe, Hexylgruppe, Isohexylgruppe, Heptylgruppe, Octylgruppe, Nonylgruppe, Decylgruppe, Undecylgruppe, Dodecylgruppe, Tridecylgruppe, Tetradecylgruppe, Pentadecylgruppe, Hexadecylgruppe, Heptadecylgruppe, Octadecylgruppe, Nonadecylgruppe, Icosylgruppe und dergleichen ein. Eine derartige Alkylgruppe kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkyl, wie beispielsweise eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe, Cyclooctylgruppe, Cyclononylgruppe, Cyclodecylgruppe, Cycloundecylgruppe, Cyclododecylgruppe, Cyclotridecylgruppe, Cyclotetradecylgruppe, Cyclopentadecylgruppe oder dergleichen; C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkenyl, wie beispielsweise eine Cyclopropenylgruppe, Cyclobutenylgruppe, Cyclopentenylgruppe, Cyclohexenylgruppe, 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Cycloheptenylgruppe, Cyclooctenylgruppe, Cyclodecenylgruppe, Cyclododecenylgruppe, Cyclopentadecenylgruppe oder dergleichen; C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, wie beispielsweise eine Phenylgruppe, 1-Naphthylgruppe, 2-Naphthylgruppe, Anthryl oder dergleichen; teilweise hydriertes C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, wie beispielsweise eine 1,2- Dihydronaphthylgruppe, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe oder dergleichen; eine Fluorenylgruppe; eine heterocyclische Gruppe mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, unter Bildung eines Ringes, wie beispielsweise eines Furanringes, Dihydrofuranringes, Tetrahydrofuranringes, Pyranringes, Dihydropyranringes, Tetrahydropyranringes, Benzofuranringes, Isobenzofuranringes, Chromanringes, Isochromanringes, Thiophenringes Benzothiophenringes, Pyrrolringes, Pyrrolinringes, Pyrrolidinringes, Imidazolringes, Imidazolinringes, Imidazolidinringes, Pyrazolringes, Pyrazolinringes, Pyrazolidinringes, Triazolringes, Tetrazolringes, Pyridinringes, Pyridinoxidringes, Piperidinringes, Pyrazinringes, Piperazinringes, Pyrimidinringes, Pyridazolringes, Indolidinringes, Indolringes, Indolinringes, Isoindolringes, Isoindolinringes, Indazolringes, Benzimidazolringes, Purinringes, Chinolidinringes, Chinolinringes, Phthalazinringes, Naphthylidinringes, Chinoxalinringes, Chinazolinringes, Cinnolinringes, Pteridinringes, Oxazolringes, Oxazolidinringes, Isoxazolringes, Isoxazolidinringes, Thiazolringes, Thiazolidinringes, Isothiazolringes, Isothiazolidinringes, Dioxanringes, Dithianringes, Morpholinringes, Thiomorpholinringes oder dergleichen; einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkoxgruppe, wie beispielsweise einer Cyclopropyloxygruppe, Cyclobutyloxygruppe, Cyclopentyloxygruppe, Cyclohexyloxygruppe, Cycloheptyloxygruppe, Cyclooctyloxygruppe, Cyclodecyloxygruppe, Cyclododecyloxygruppe, Cyclopentadecyloxygruppe oder dergleichen; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, wie beispielsweise einer Phenoxygruppe, 1-Naphthyloxygruppe, 2-Naphthyloxygruppe oder dergleichen; einer teilweise hydrierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, wie beispielsweise einer 1,2,3,4- Tetrahydro-1-naphthyloxygruppe, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyloxygruppe, 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyloxygruppe, 5,6,7,8-Tetrahydro-2- naphthyloxygruppe oder dergleichen; einer heterocyclischen Oxygruppe mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, unter Bildung eines Ringes, wie beispielsweise einer 2-Tetrahydrofuryloxygruppe, 3-Tetrahydrofuryloxygruppe, 2-Tetrahydropyranyloxygruppe, 3-Tetrahydropyranyloxygruppe, 3-Pyrrolyloxygruppe, 1-Piperazinyloxygruppe, 3-Morpholinyloxygruppe, 4-Morpholinyloxygruppe, 2-Pyridyloxygruppe, 3-Pyridyloxygruppe, 4-Pyridyloxygruppe oder dergleichen; einer C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkyloxygruppe, wie beispielsweise einer Benzyloxygruppe, 1-Phenylethoxygruppe, 2-Phenylethoxygruppe, 1-Phenylpropoxygruppe, 2-Phenylpropoxygruppe, 3-Phenylpröpoxygruppe, 4-Phenylbutoxygruppe, 5-Phenylpentyloxygruppe, 1-Naphthylmethoxygruppe, 2-Naphthylmethoxygruppe, 1-(1-Naphthyl)ethoxygruppe, 2-(1-Naphthyl)ethoxygruppe, 1-(2- Naphthyl)ethoxygruppe, 2-(2-Naphthyl)ethoxygruppe oder dergleichen; und einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe, wie beispielsweise einer Phenylthiogruppe, 1-Naphthylthiogruppe, 2-Naphthylthiogruppe oder dergleichen. Beispiele für die C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, teilweise hydrierte C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe und heterocyclische Gruppe in der Definition für R¹&sup0; sind die gleichen wie oben für die Substituenten der C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe angegeben. C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylgruppen schliessen eine Vinylgruppe, 1-Propenylgruppe, Allylgruppe, Isopropenylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 2-Pentenylgruppe, 2-Hexenylgruppe, 2-Heptenylgruppe, 2-Octenylgruppe, 2-Nonenylgruppe, 2-Decenylgruppe und dergleichen ein. Eine solche Alkenylgruppe kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der oben genannten C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkylgruppe, einer wahlweise substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, einer wahlweise substituierten heterocyclischen Gruppe, einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkylgruppe, einer wahlweise substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer wahlweise substituierten heterocyclischen Oxygruppe, einer wahlweise substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe und einer wahlweise substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe.
  • Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe in der Definition für R², R&sup4; und R&sup6; sind eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe und dergleichen.
  • Beispiele für die wahlweise substituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe in der Definition für R³ und R&sup5; sind die gleichen wie oben für die C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; genannte Alkylgruppe R¹&sup0; dargestellt. Eine solche Alkylgruppe kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus einem Halogenatom, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder dergleichen; einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe wie für R¹&sup0; definiert; einer Hydroxylgruppe; einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, wie beispielsweise einer Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sek- Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Isopentyloxygruppe, Neopentyloxygruppe, tert-Pentyloxygruppe oder dergleichen, die wahlweise durch eine heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, wie sie für R¹&sup0; definiert ist; einer C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryloxygruppe wie für R¹&sup0; definiert; einer C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Gruppe wie für R¹&sup0; definiert; einer Mercaptogruppe; einer C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylthiogruppe, wie beispielsweise eine Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, Propylthiogruppe, Isopropylthiogruppe, Butylthiogruppe, Isobutylthiogruppe, tert-Butylthiogruppe, Pentylthiogruppe, Isopentylthiogruppe oder dergleichen, die wahlweise durch eine heterocyclische Gruppe wie für R¹&sup0; definiert substituiert sein kann; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe wie für R¹&sup0; definiert; einer C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylthiogruppe, wie beispielsweise einer Benzylthiogruppe, 1-Phenylethylthiogruppe, 2-Phenylethylthiogruppe, 1-Naphthylmethylthiogruppe, 2-Naphthylmethylthiogruppe und dergleichen; einer Carboxylgruppe; einer Carbamoylgruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, wie beispielsweise einer Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, Butoxycarbonylgruppe, Isobutoxycarbonylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, Pentyloxycarbonylgruppe, Isopentyloxycarbonylgruppe oder dergleichen; einer heterocyclischen Gruppe wie für R¹&sup0; definiert; einer Aminogruppe; einer C&sub1;&submin;&sub5;-Monoalkylaminogruppe, wie einer Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Propylaminogruppe, Isopropylaminogruppe oder dergleichen; einer C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Dialkylaminogruppe, wie einer Dimethylaminogruppe, Ethylmethylaminogruppe, Diethylaminogruppe oder dergleichen; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylaminogruppe, wie einer Methoxycarbonylaminogruppe, Ethoxycarbonylaminogruppe, Propoxycarbonylaminogruppe, Isopropoxycarbonylaminogruppe, Butoxycarbonylaminogruppe, Isobutoxycarbonylaminogruppe, tert- Butoxycarbonylaminogruppe, Pentyloxycarbonylaminogruppe, Isopentyloxycarbonylaminogruppe oder dergleichen; einer C&sub2;&submin;&sub6;- Acylaminogruppe, wie beispielsweise einer Acetylaminogruppe, Propionylaminogruppe, Butyrylaminogruppe, Isobutyrylaminogruppe, Valerylaminogruppe, Isovalerylaminogruppe oder dergleichen; einer Guanidinogruppe; einer Oxogruppe; und einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, wie beispielsweise einer Phenylgruppe, 1-Naphthylgruppe, 2-Naphthylgruppe, Anthrylgruppe oder dergleichen. Beispiele für die C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe und die C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe sind die gleichen wie für R¹&sup0;, definiert und Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe sind eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sek- Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Isopentyloxygruppe, Neopentyloxygruppe, tert-Pentyloxygruppe, Hexyloxygruppe, Isohexyloxygruppe, Heptyloxygruppe, Octyloxygruppe, Decyloxygruppe und dergleichen.
  • Beispiele für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, der zusammen mit R² und R³ sowie mit R&sup4; und R&sup5; gebildet wird, sind heterocyclische Ringe mit einer Gesamtringatomzahl von 5 bis 10, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten und einen Ring bilden, wie beispielsweise einen Pyrrolidinring, Piperidinring, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinring, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolinring, Perhydrochinolinring, Perhydroisochinolinring oder dergleichen. Ein solcher heterocyclischer Ring kann wahlweise substituiert sein.
  • Beispiele für die C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe und die C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe als R&sup7; sind die gleichen wie für R¹&sup0; definiert, und Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxygruppe als R&sup7; sind die gleichen wie für R³ und R&sup5; definiert. Beispiele für eine wahlweise substituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, wie für R&sup7; definiert, sind die gleichen wie für R¹&sup0; definiert. Eine solche Alkylgruppe kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppen wie für R¹&sup0; definiert; einer Hydroxylgruppe; einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sek-Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Isopentyloxygruppe, Neopentyloxygruppe, tert-Pentyloxygruppe oder dergleichen, die wahlweise mit einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann, wie für R¹&sup0; definiert; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe wie für R¹&sup0; definiert, einer C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe wie für R¹&sup0; definiert, einer C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylthiogruppe, wie einer Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, Propylthiogruppe, Isopropylthiogruppe, Butylthiogruppe, Isobutylthiogruppe, tert-Butylthiogruppe, Pentylthiogruppe, Isopentylthiogruppe oder dergleichen, die wahlweise mit einer heterogenen Gruppe substituiert sein kann wie für R¹&sup0; definiert; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe wie für R¹&sup0; definiert; einer C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylthiogruppe, wie einer Benzylthiogruppe, 1-Phenylethylthiogruppe, 2-Phenylethylthiogruppe, 1-Naphthylmethylthiogruppe, 2-Naphthylmethylthiogruppe und dergleichen; einer Carboxylgruppe; einer Carbamoylgruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, wie einer Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, Butoxycarbonylgruppe, Isobutoxycarbonylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, Pentyloxycarbonylgruppe, Isopentyloxycarbonylgruppe oder dergleichen; einer heterocyclischen Gruppe wie für R¹&sup0; definiert; und einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, wie einer Phenylgruppe, 1-Naphthylgruppe, 2-Naphthylgruppe, Anthrylgruppe oder dergleichen.
  • Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, wie in R&sup8; definiert, sind die gleichen wie für R², R&sup4; und R&sup6; definiert. Beispiele für die C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkylgruppe sind eine Benzylgruppe, 1-Phenethylgruppe, 2-Phenethylgruppe, 1-Phenylpropylgruppe, 2-Phenylpropylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe, 5-Phenylpentylgruppe, 1-Naphthylmethylgruppe, 2-Naphthylmethylgruppe, 1-(1-Naphthyl)ethylgruppe, 1-(2- Naphthyl)ethylgruppe, 2-(1-Naphthyl)ethylgruppe, 2-(2-Naphthyl)ethylgruppe und dergleichen.
  • Beispiele für die zusammen mit R&sup7; und R&sup8; gebildete C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkylgruppe sind die gleichen wie für R¹&sup0; definiert.
  • Beispiele für die für R&sup9; definierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe sind die gleichen wie für R¹&sup0; definiert.
  • Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylaminogruppe, C&sub1;&submin;&sub5;-Monoalkylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Dialkylaminogruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Acylaminogruppe und C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe in der Definition für X sind die gleichen wie sie für R³ und R&sup5; als Substituenten der C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe definiert sind, und Beispiele für die heterocyclische Gruppe, die C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe und die C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe sind wie für R¹&sup0; definiert.
  • Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe in der Definition für R¹¹ sind die gleichen wie für R¹&sup0; definiert, und eine solche Alkylgruppe kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe; Mercaptogruppe; Aminogruppe; C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkylthiogruppe, wie beispielsweise einer Benzylthiogruppe, 1-Phenylethylthiogruppe, 2-Phenylethylthiogruppe, 1-Naphthylmethylthiogruppe, 2-Naphthylmethylthiogruppe und dergleichen; einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe, C&sub1;&submin;&sub5;-Monoalkylaminogruppe und C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Dialkylaminogruppe, die jeweils die gleichen sind wie sie für die Substituenten der C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe für R³ oder R&sup5; definiert sind; einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyloxygruppe, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe und einer heterocyclischen Gruppe, die jeweils die gleichen sind wie sie für R¹&sup0; definiert sind.
  • Beispiele für den stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, der zusammen mit R&sup9; und R¹¹ gebildet wird, sind heterocyclische Ringe mit einer Gesamtringatomzahl von 5 bis 10, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten und einen Ring bilden, wie beispielsweise einen Pyrrolidinring, Piperidinring, Piperazinring, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinring, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolinring, Perhydrochinolinring, Perhydroisochinolinring oder dergleichen. Ein solcher heterocyclischer Ring kann wahlweise substituiert sein.
  • In der obigen Definition kann die Arylgruppe, die teilweise hydrierte Arylgruppe und die heterocyclische Gruppe, die am Ende von jedem Substituenten positioniert ist, wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus einem Halogenatom, wie beispielsweise einem Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder dergleichen; einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, wie beispielsweise einer Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek- Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe oder dergleichen; einer Trifluormethylgruppe; einer C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Isopentyloxygruppe oder dergleichen; einer cyclischen C&sub1;&submin;&sub5;-Acetylgruppe, wie einer Methylendioxygruppe, Ethylendioxygruppe, Propylendioxygruppe, Butylendioxygruppe oder dergleichen; einer Hydroxylgruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Acyloxygruppe, wie beispielsweise einer Acetoxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe, Valeryloxygruppe oder dergleichen; einer Carboxylgruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, wie beispielsweise einer Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, Butoxycarbonylgruppe, Isobutoxycarbonylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, Pentyloxycarbonylgruppe oder dergleichen; einer Oxogruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Acylgruppe, wie beispielsweise einer Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Valerylgruppe oder dergleichen; einer Aminogruppe; einer C&sub1;&submin;&sub5;- Monoalkylaminogruppe, wie beispielsweise einer Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Propylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, Butylaminogruppe, Isobutylaminogruppe, tert-Butylaminogruppe, Pentylaminogruppe, Isopentylaminogruppe oder dergleichen; einer C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Dialkylaminogruppe, wie beispielsweise einer Dimethylaminogruppe, Ethylmethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Methylpropylaminogruppe, Diisopropylaminogruppe oder dergleichen; einer C&sub2;&submin;&sub6;-Acylaminogruppe, wie beispielsweise einer Acetylaminogruppe, Propionylaminogruppe, Isopropionylaminogruppe, Butyrylaminogruppe, Isobutyrylaminogruppe, Valerylaminogruppe oder dergleichen; einer Carbamoylgruppe; einer C&sub2;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoylgruppe, wie beispielsweise einer Methylcarbamoylgruppe, Ethylcarbamoylgruppe, Propylcarbamoylgruppe, Isopropylcarbamoylgruppe, Butylcarbamoylgruppe, tert-Butylcarbamoylgruppe, Pentylcarbamoylgruppe oder dergleichen; und einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, wie beispielsweise einer Phenylgruppe, 1-Naphthylgruppe, 2-Naphthylgruppe, Anthrylgruppe oder dergleichen.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I), worin A -S-, -SO-, -SO&sub2;- oder -N(R¹¹)- (worin R¹¹ eine wahlweise substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe ist) ist, sind erfindungsgemäss bevorzugt.
  • Weiter bevorzugt sind die Verbindungen, worin R&sup9; -(CH&sub2;)m-X ist (worin X eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylaminogruppe, eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Monoalkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Dialkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Acylaminogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub5;- Alkoxygruppe, eine wahlweise substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine wahlweise substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe ist; und m ist eine ganze Zahl von 1 bis 10).
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R¹ ein Wasserstoffatom, R¹&sup0;-CO-, R¹&sup0;-O-CO-, R¹&sup0;-SO&sub2;- oder R¹&sup0;-NH-CO- ist (worin R¹&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe ist, die wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkylgruppe, einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkenylgruppe, einer wahlweise substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, einer wahlweise substituierten, teilweise hydrierten C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, einer wahlweise substituierten heterocyclischen Gruppe, einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkyloxygruppe, einer wahlweise substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer wahlweise substituierten, teilweise hydrierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, einer wahlweise substituierten heterocyclischen Oxygruppe, einer wahlweise substituierten C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkyloxygruppe und einer wahlweise substituierten C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylthiogruppe; oder eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe; eine wahlweise substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Alkylgruppe; eine wahlweise substituierte und teilweise hydrierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe; eine wahlweise substituierte C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe; oder eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe); R&sup4; und R&sup6; sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe; R&sup5; ist ein Wasserstoffatom, eine wahlweise substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe oder eine wahlweise substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;- Alkylgruppe; R&sup7; ist eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, die wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkylgruppe, Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, die wahlweise mit einer heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann, einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Aryloxygruppe, C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe, die wahlweise mit einer heterocyclischen Gruppe, substituiert sein kann, einer C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylthiogruppe, C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkylthiogruppe, Carboxylgruppe, Carbamoylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe und einer heterocyclischen Gruppe; ein Wasserstoffatom; eine wahlweise substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe; und R&sup8; ist ein Wasserstoffatom.
  • Die erfindungsgemässen Ketonderivate der obigen allgemeinen Formel (I) können pharmazeutisch annehmbare Salze davon bilden. Falls eine saure Gruppe vorhanden ist, schliessen Beispiele für solche Salze Metallsalze, wie beispielsweise Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz oder dergleichen, und Ammoniumsalze, wie beispielsweise Ammoniumsalz, Methylammoniumsalz, Dimethylammoniumsalz, Trimethylammoniumsalz, Dicyclohexylammoniumsalz oder dergleichen ein, und, falls eine basische Gruppe vorhanden ist, Mineralsäuresalze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder dergleichen, und organische Säuresalze, wie beispielsweise Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Succinat, Citrat, Benzoat, Mandelat, Cinnamat, Lactat oder dergleichen.
  • Bezüglich der Stereochemie von Doppelbindungsbereichen, die in den Ketonderivaten der allgemeinen Formel (I) vorhanden sind, kann die (E)- Form, die (Z)-Form und die (EZ)-Form bereitgestellt werden. Bezüglich der Stereochemie asymmetrischer Kohlenstoffatome können die (R)-Form, die (S)- Form und die (RS)-Form zur Verfügung gestellt werden.
  • Illustrative Beispiele für die Ketonderivate der obigen allgemeinen Formel (I) schliessen die Verbindungen ein, die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben sind (im Fall von n = 0) und die Verbindungen, die in der folgenden Tabelle 2 angegeben sind (im Fall von n = 1). Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 1 (n = 0) Fortsetzung Tabelle 2 (n = 1) Fortsetzung Tabelle 2 (n = 1) Fortsetzung Tabelle 2 (n = 1) Fortsetzung Tabelle 2 (n = 1) Fortsetzung Tabelle 2 (n = 1) Fortsetzung Tabelle 2 (n = 1) Fortsetzung Tabelle 2 (n = 1) Fortsetzung Tabelle 2 (n = 1) Fortsetzung Tabelle 2 (n = 1)
  • Nachfolgend wird die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erläutert. Die Ketonderivate der obigen allgemeinen Formel (I) können beispielsweise wie nachstehend gezeigt hergestellt werden. Herstellung 1
  • [worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert sind, R¹² ist R¹&sup0;-CO-, R¹&sup0;-O-CO-, R¹&sup0;-NH-CO- oder R¹&sup0;-SO&sub2;- (R¹&sup0; ist wie oben definiert) und Boc ist eine tert-Butoxycarbonylgruppe]
  • Ein Chlormethylketonderivat der obigen allgemeinen Formel (II), das leicht unter Anwendung eines in der Literatur bekannten Verfahrens hergestellt werden kann [Chemical and Pharmaceutical. Bulletin, 37, Seite 3108 (1989)], wird in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Methylenchlorid oder Chloroform, aufgelöst und mit einem Mercaptan R&sup9;-SH in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin umgesetzt, wodurch ein Thiomethylketonderivat der allgemeinen Formel (III) erhalten wird. Dann wird die Boc-Gruppe der Verbindung (III) unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen entschützt, beispielsweise unter Verwendung von wässriger Salzsäure, HCl-Ethanol, HCl-Ethylacetat, HCl- Dioxan, Bromwasserstoffsäure oder HBr-Ethylacetat, wodurch ein Amin oder Aminsalz der allgemeinen Formel (IV) erhalten wird. Dann wird die Carboxylgruppe eines Aminosäurederivats der allgemeinen Formel (V) mit einem Kondensationsmittel, wie beispielsweise Isobutylchlorformiat, Diphenylphosphorylazid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol aktiviert, und das aktivierte Aminosäurederivat wird mit der oben erhaltenen Verbindung (IV) umgesetzt, falls erforderlich in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird. Die Verbindung (VI) wird anschliessend in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, Dimethylformamid, Dichlormethan, aufgelöst und deren Sulfidgruppe zum Sulfoxid oder zur Sulfongruppe unter Verwendung von Natriummetaperiodat, Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Metachlorperbenzoesäure oder dergleichen oxidiert, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) erhalten wird. Herstellung 2
  • [worin Boc, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup9;, R¹¹ und R¹² wie oben definiert sind]
  • Ein Chlormethylketonderivat der obigen allgemeinen Formel (II) wird in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid, aufgelöst und mit einem Amin HN(R&sup9;)(R¹¹) umgesetzt, wodurch ein Diaminoketonderivat der allgemeinen Formel (VIII) erhalten wird. In ähnlicher Vorgehensweise wie bei der Herstellung 1 beschrieben wird die Boc-Gruppe der Verbindung (VIII) zur Verbindung der allgemeinen Formel (IX) entschützt, und letztere wird mit dem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel (V) kondensiert, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (X) erhalten wird. Herstellung 3
  • [worin Boc, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹² wie oben definiert sind]
  • Ein Diazomethylketonderivat der obigen allgemeinen Formel (XI), das leicht unter Anwendung eines in der Literatur bekannten Verfahrens hergestellt werden kann [Methods in Enzymology, 80, Seite 820 (1981)], wird in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, aufgelöst und mit einem Alkohol R&sup9;-OH in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie beispielsweise CuO oder Rh&sub2;(OAc)&sub4; umgesetzt, wodurch ein Oxymethylketonderivat der allgemeinen Formel (XII) erhalten wird. In diesem Fall ist es auch möglich, die Reaktion durch direktes Auflösen der Verbindung der Formel (XI) in dem Alkohol R&sup9;-OH durchzuführen, ohne ein Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, zu verwenden. Anschliessend wird in ähnlicher Vorgehensweise wie bei der Herstellung 1 beschrieben die Boc-Gruppe der Verbindung (XII) zur Verbindung (XIII) entschützt, und letztere mit dem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel (V) kondensiert, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) erhalten wird. Herstellung 4
  • [worin Boc, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹ und A wie oben definiert sind]
  • In ähnlicher Vorgehensweise wie oben bei der Herstellung 1 beschrieben, wird die Boc-Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XVI) bis (XIX), die unter Verwendung der Verbindung der Formel (XV) anstelle derjenigen der Formel (V) in Herstellung 1, 2 oder 3 hergestellt werden kann, entschützt, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (XX) oder ein Salz davon erhalten wird. Die Verbindung (XX) wird dann in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat oder Dimethylformamid, aufgelöst und mit einem Acylchlorid der Formel R¹&sup0;-CO-Cl in Gegenwart eines Amins, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, umgesetzt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) erhalten wird. In ähnlicher Weise kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XX) mit einem Chlorformiatderivat der Formel R¹&sup0;-O-CO-Cl umgesetzt werden, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) erhalten wird, mit einem Isocyanatderivat der Formel R¹&sup0;-NCO umgesetzt werden, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) erhalten wird, und mit einem Sulfonylchloridderivat der Formel R¹&sup0;-SO&sub2;-Cl umgesetzt werden, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) erhalten wird. Herstellung 5
  • [worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und Boc wie oben definiert sind]
  • In ähnlicher Vorgehensweise wie in Herstellung 1 beschrieben wird die Carboxylgruppe eines Aminosäurederivats der allgemeinen Formel (XXV) mit einem Kondensationsmittel aktiviert, und das aktivierte Aminosäurederivat wird mit der Verbindung (XX), das nach dar obigen Herstellung 4 erhalten wird, umgesetzt, falls erforderlich in Gegenwart einer Base, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI) erhalten wird. Die Verbindung (XXVI) kann in ähnlicher Vorgehensweise, wie in Herstellung 1 beschrieben, entschützt werden, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) oder ein Salz davon erhalten wird. Ferner kann die Aminogruppe der Verbindung (XXVII) gemäss der Vorgehensweise, wie in Herstellung 4 beschrieben, umgewandelt werden.
  • Obwohl es notwendig sein kann, eine beliebige funktionelle Gruppe, die in jeder der Verbindungen vorhanden sein kann, in einer Reihe der Vorgehensweisen der oben beschriebenen Herstellungen 1 bis 5 zu schützen oder zu entschützen, kann diese Schützung oder Entschützung leicht durch Anwendung von Standardmethoden durchgeführt werden, wie sie üblicherweise in der chemischen organischen Synthese eingesetzt werden.
  • Wie aus den nachfolgenden Experimenten ersichtlich ist, wurde von den erfindungsgemässen Verbindungen (I) nachgewiesen, dass sie eine wirksame inhibitorische Aktivität gegen Thiolprotease, wie beispielsweise Papain, Cathepsin B, Cathepsin H, Cathepsin L, Calpain o. ä. aufweisen, zusammen mit exzellenten Eigenschaften bezüglich der oralen Absorbanz, der Gewebeübertragung und Zellmembranpermeabilität, was anzeigt, dass sie zur Behandlung verschiedener Krankheiten klinisch nützlich sind, wie beispielsweise gegen muskuläre Dystrophie, Amyotrophie, Herzinfarkt, Schlaganfall, Alzheimer, Bewusstseinsstörungen und motorische Störungen, die durch Hirntrauma hervorgerufen werden, Multiple Sklerose, Neuropathie des peripheren Nervensystems, Katarakt, Entzündungen, Allergien, fulminante Hepatitis, Osteoporose, Hypercalcämie, Brustkrebs, Prostatakrebs, Prostatomegalie oder dergleichen, und dass sie als Krebswachstumsinhibitoren, als Krebsmetastasenverhinderungsmittel oder Plättchenaggregationsinhibitoren verwendet werden können.
  • Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen (I) klinisch angewendet werden, können sie dem zu behandelnden Subjekt nach Formulierung in geeigneten Formen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung (I) zusammen mit Trägern dafür enthält.
  • Das geeignete Verhältnis des aktiven Bestandteils zu den Trägern kann von etwa 1 bis etwa 90 Gew.-% variieren. Beispielsweise können die erfindungsgemässen Verbindungen nach Formulierung in eine geeignete Form, wie beispielsweise Körnchen, feine Körnchen, Pulver, Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen oder dergleichen, verabreicht werden.
  • Sie können auch intravenös, intramuskulär oder subkutan in Form von Injektionen verabreicht werden. Ferner können sie in Form von Suppositorien oder Pulvern, die zum Zeitpunkt der Verwendung zu Injektionen verarbeitet werden, formuliert werden.
  • Erfindungsgemässe Formulierungen können nach beliebigen bekannten Verfahren hergestellt werden. Organische oder anorganische und feste oder flüssige pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel, die zur oralen, enteralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind, können zur Herstellung der erfindungsgemässen Formulierungen verwendet werden. Beispiele für zur Herstellung von festen Formulierungen verwendbare Verdünnungsmittel sind Lactose, Sucrose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und dergleichen. Flüssige Formulierungen für die orale Verabreichung, wie beispielsweise eine Emulsion, Sirupe, Suspensionen oder Lösungen, enthalten im allgemeinen herkömmliche inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Pflanzenöle. Diese Formulierungen können zusätzlich zu den inerten Verdünnungsmitteln ferner Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise Feuchtigkeitsregulatoren, Suspensionshilfen, Entwässerungsmittel, Aromastoffe, Färbemittel oder Konservierungsstoffe. Die Verbindungen (I) können in Lösungen formuliert werden, die in absorbierbare Träger eingefüllt werden, wie beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln. Beispiele für Lösungsmittel und Suspensionsmittel, die zur Herstellung parenteraler Formulierungen, wie beispielsweise Injektionen oder Suppositorien, verwendbar sind, sind Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und dergleichen. Beispiele für die Basis, die für Suppositorien geeignet ist, sind Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Laurinsäure, Wittep-Sol und dergleichen.
  • Die Dosis der Verbindung (I) kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie beispielsweise dem Alter, dem Zustand oder den Symptomen des zu behandelnden Patienten, variieren. Geeignete Tagesdosierungen der erfindungsgemässen Verbindung (I) zur oralen Verabreichung bei Erwachsenen liegt im allgemeinen bei etwa 0,01 bis 1000 mg, obwohl es bevorzugt ist, diese in geeigneter Weise für jeden Fall gemäss den oben genannten Umständen einzustellen. Die Tagesdosierung der Verbindung (I) kann auf einmal oder in zwei oder drei Teilen in geeigneten Abständen oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
  • Zusätzlich kann, wenn die Verbindung (I) in Form von Injektionen verabreicht wird, eine Dosierung von 0,001 bis 100 mg der Verbindung einem Erwachsenen kontinuierlich oder aufeinanderfolgend in bevorzugter Weise verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der detaillierteren Darstellung der vorliegenden Erfindung, jedoch dienen diese nur der Illustration und sind nicht so zu verstehen, dass sie den Umfang der Erfindung beschränken. Alle ¹H-NMR-Daten sind in ppm angegeben.
    • REFERENZBEISPIEL 1 Herstellung von (s)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-2- heptanon:
  • Zu einer Lösung von (s)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-heptanon (6,54 g) und Furfurylmercaptan (3,11 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurden 2 N Natriumhydroxid (13 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Dann wurde wässriges Natriumhydrogencarbonat zu der Mischung hinzugegeben, die mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und auf einer Silicagel-Säule mit Hexan, das 10 % Ethylacetat enthielt, als Eluent chromatografiert, wodurch die Titelverbindung (7,82 g) erhalten wurde. Ausbeute 92%.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,20-1,95 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 3,28 (d, J = 15 Hz), 3,39 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 7,36 (m, 1H)
    • REFERENZBEISPIEL 2 Herstellung von (s)-3-Amino-1-furfurylthio-2-heptanon-hydrochlorid:
  • Zu einer Lösung von (s)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-2- heptanon (7,8 g) aus Referenzbeispiel 1, das in Ethylacetat (80 ml) aufgelöst war, wurde 4 N salzsäurehaltige Ethylacetatlösung (80 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu der Mischung wurden dann 100 ml Hexan hinzugegeben. Die resultierenden Kristalle wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wodurch die Titelverbindung (5,93 g) erhalten wurde. Ausbeute: 93%.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16-1,40 (m, 4H), 1,63-1,95 (m, 2H), 3,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,29 (m, 3H)
    • BEISPIEL 1 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 43 in Tabelle 1):
  • (s)-3-Amino-1-furfurylthio-2-heptanon-hydrochlorid (5,39 g) aus Referenzbeispiel 2 und (s)-tert-Butoxycarbonylleucin-N-hydroxysuccinimidoester (6,37 g) wurden in Methylenchlorid (150 ml) aufgelöst und zu der Lösung wurde Triethylamin (5,4 ml) hinzugegeben. Nach 15-stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurden 0,5 N wässrige Salzsäure (100 ml) zu der Mischung hinzugegeben und diese mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und auf einer Silicagel-Säule mit Hexan, das 25% Ethylacetat enthielt, als Eluent chromatografiert, wodurch die Titelverbindung (8,49 g) erhalten wurde. Ausbeute: 96%.
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3350, 1700, 1675, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90-1,0 (m, 9H), 1,15-1,75 (m, 8H), 1,45 (s, 9H), 1,80-1,95 (m, 1H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H)
    • BEISPIEL 2 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Amino-4-methylvalerylamino)-1-furfurylthio-2-heptanon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 62 in Tabelle 1):
  • (s) -3-[(s)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (8,47 g) aus Beispiel 1 wurde in Ethylacetat (25 ml) aufgelöst, und zu der Lösung wurde 4 N HCl-haltige Ethylacetatlösung (25 ml) hinzugegeben. Nach 50-minütigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde Hexan (50 ml) zu der Mischung hinzugegeben. Dann wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wodurch die Titelverbindung (4,31 g) erhalten wurde. Ausbeute: 59%.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1698, 1670
  • NMR (CD&sub3;OD δ): 0,88-1,18 (m, 9H), 1,27-2,03 (m, 9H), 3,41 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,75 (dd, J = 4,2 Hz, 9,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H), 7,46 (m, 1H)
    • BEISPIEL 3 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 82 in Tabelle 1):
  • (s) -3-[(s)-2-Amino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanonhydrochlorid (4,31 g) aus Beispiel 2 wurde in Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und auf 0ºC abgekühlt. Zu der Lösung wurden Phenoxyacetylchlorid (2,07 g) und Triethylamin (3,2 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde bei 0ºC für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wurde 0,5 N wässrige Salzsäure (50 ml) zu der Mischung hinzugegeben, die mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und auf einer Silicagel-Säule mit Hexan, das 25% Ethylacetat enthielt, als Eluent chromatografiert, wodurch die Titelverbindung (3,96 g) erhalten wurde. Ausbeute: 74%.
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,14- 1,40 (m, 4H), 1,48-2,0 (m, 5H) 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70-7,10 (m, 4H), 6,25-6,40 (m, 3H)
    • BEISPIEL 4 Herstellung von (s)-1-Furfurylsulfinyl-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino)-2-heptanon (Verbindung Nr. 83 in Tabelle 1):
  • (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino]- 2-heptanon (176 mg) aus Beispiel 3 wurde in Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgelöst. Zu der Lösung wurde Natriummetaperiodat (82 mg) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden umgesetzt. Dann wurde das Methanol im Vakuum abgezogen, zu dem Rückstand gesättigte Kochsalzlösung hinzugegeben und die resultierende Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und auf einer Silicagel-Säule mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) als Eluent chromatografiert, wodurch die Titelverbindung (66 mg) erhalten wurde. Ausbeute: 37%.
  • Schmelzpunkt: 96 bis 99ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1720, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,07 (m, 9H), 1,15-2,05 (m, 9H), 3,34-3,70 (m, 1H), 4,05-4,78 (m, 7H), 6,40 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,80-7,18 (m, 5H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,43 (m, 1H)
    • BEISPIEL 5 Herstellung von (s)-1-Furfurylsulfonyl-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 84 in Tabelle 1):
  • (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino]- 2-heptanon (150 mg) aus Beispiel 3 wurde in Methylenchlorid (3 ml) aufgelöst und auf 0ºC abgekühlt. Zu der Mischung wurde Metachlorbenzoesäure (177 mg) hinzugegeben und die Mischung wurde bei 0ºC für 30 Minuten und für 10 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde eine 10%-ige wässrige Kaliumcarbonatlösung zu der Mischung hinzugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und auf einer Silicagel-Säule mit Hexan/Ethylacetat (2 : 1) als Eluent chromatografiert, wodurch die Titelverbindung (130 mg) erhalten wurde. Ausbeute: 80%.
  • Schmelzpunkt: 120 bis 121ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1730, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 9H), 1,15-2,05 (m, 9H), 3,97 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,40-4,63 (m, 6H), 6,42 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,82-6,99 (m, 4H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22-7,40 (m, 2H), 7,48 (m, 1H)
    • BEISPIEL 6 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfuryloxy-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 452 in Tabelle 1):
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-phenylalanindiazomethylketon (314 mg) wurde in Furfurylalkohol (2 ml) und Methylenchlorid (1 ml) aufgelöst. Zu der Lösung wurde Rhodiumacetat(II)dimer (10 mg) hinzugegeben. Nach 1-stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand auf einer Silicagel-Säule mit Hexan/Ethylacetat als Eluent chromatografiert, wodurch die Titelverbindung (27 mg) erhalten wurde. Ausbeute: 7,4%.
  • Schmelzpunkt: 94 bis 95ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3314, 3285, 1738, 1692, 1653
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,35-1,70 (m, 3H), 2,94 (dd, J = 14 Hz, 6,2 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14 Hz, 6,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,15 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,90-5,05 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,28-6,43 (m, 2H), 6,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,17-7,30 (m, 3H), 7,35 (s, 5H), 7,41 (m, 1H)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele wurden in der gleichen Weise wie in den Referenzbeispielen 1 und 2 und den Beispielen 1 bis 6 beschrieben hergestellt. Die physikochemischen Eigenschaften jedes dieser Produkte ist unten angegeben.
    • BEISPIEL 7 Herstellung von 1-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-3-furfurylthio-2-propanon (Verbindung Nr. 2 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 59 bis 62ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1730, 1692, 1648
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,48-1,77 (m, 3H), 3,24 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,10-4,35 (m, 3H), 4,95-5,11 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,15-7,38 (m, 6H)
    • BEISPIEL 8 Herstellung von 1-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-3-(3-pyridylmethylthio)-2-propanon (Verbindung Nr. 5 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3306, 1717, 1666
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,42-1,79 (m, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,25 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,18-7,42 (m, 6H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,42-8,60 (m, 2H)
    • BEISPIEL 9 Herstellung von 3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-3-methyl-2-butanon (Verbindung Nr. 15 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 80 bis 82ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3275, 1728, 1684, 1651
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,92 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,57-1,77 (m, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,32-7,42 (m, 6H)
    • BEISPIEL 10 Herstellung von (s)-3-(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-furfurylthio-4-methyl-2-pentanon (Verbindung Nr. 22 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1705, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 1,42-1,77 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 3,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,78 (dt, J = 8,9 Hz, 4,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 11 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-4-methyl-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino]-2-pentanon (Verbindung Nr. 24 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91-0,96 (m, 9H), 1,49-1,82 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,78 (dt, J = 8,8 Hz, 4,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90-6,99 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H)
    • BEISPIEL 12 Herstellung von (s)-3-(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino-1-furfurylthio-2-hexanon (Verbindung Nr. 28 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3350, 1710, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,15- 1,95 (m, 7H), 3,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 6H)
    • BEISPIEL 13 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino]-2-hexanon (Verbindung Nr. 30 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,05 (m, 9H), 1,17-1,95 (m, 7H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,58 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-7,15 (m, 3H), 7,23-7,37 (m, 4H)
    • BEISPIEL 14 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-5-methyl-1-methylthio-2-hexanon (Verbindung Nr. 32 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 96 bis 97ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3220, 1725, 1693, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93-1,0 (m, 12H), 1,35-1,75 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 3,20 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,48 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,35 (s, 5H)
    • BEISPIEL 15 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-5-methyl-2-hexanon (Verbindung Nr. 35 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,92 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 0,94 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 1,38- 1,79 (m, 6H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,77 (ddd, J = 6,7 Hz, 6,7 Hz, 2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,15 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,49 (d, J = 6,7 Hz, 0,5H), 6,59 (d, J = 6,7 Hz, 0,5H), 7,27-7,40 (m, 6H)
    • BEISPIEL 16 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-methylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 37 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 80 bis 82ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1720, 1685, 1643
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83-1,0 (m, 9H), 1,18-2,05 (m, 9H), 2,07 (s, 3H), 3,20 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (s, 5H)
    • BEISPIEL 17 Herstellung von (s)-3-Benzyloxycarbonylaminoacetylamino-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 38 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3350, 1720, 1715, 1670
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12-1,40 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,90 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,81 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,54 (m, 1H), 6,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27-7,41 (m, 6H)
    • BEISPIEL 18 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylaminopropionylamino]-1- furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 39 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 85 bis 87ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1730, 1690, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15-1,37 (m, 3H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45-1,75 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,12 (s, 2H) 5,32 (m, 1H), 6,22 (d,, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 6H)
    • BEISPIEL 19 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino)-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 40 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 115 bis 116ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1715, 1690, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15-1,39 (m, 4H), 1,53 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,02 (dt, J = 8,2 Hz, 6,1 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27-7,42 (m, 6H)
    • BEISPIEL 20 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylaminovalerylamino]-1- furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 41 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 95 bis 96ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3280, 3260, 1690, 1680, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16- 1,47 (m, 6H), 1,50-1,67 (m, 2H), 1,75-1,97 (m, 2H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 6H)
    • BEISPIEL 21 Herstellung von (s)-3-((s)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 46 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3330, 1715, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 3,9 Hz, 6H), 1,10- 2,0 (m, 20H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,0 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,60 (J = 8 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 22 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 48 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,15- 2,0 (m, 9H), 3,26 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,33 (d, 14 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7 Hz, 18), 7,26-7,45 (m, 6H)
    • BEISPIEL 23 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Fluorbenzyloxycarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 49 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3320, 1710, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,07- 2,0 (m, 9H), 3,25 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,32 (d, 14 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,05-5,27 (m, 3H), 6,22 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98-7,19 (m, 2H), 7,21-7,43 (m, 3H)
    • BEISPIEL 24 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-Fluorbenzyloxycarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 51 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 67 bis 68ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3250, 1725, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 1,10- 2,0 (m, 9H), 3,27 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,15 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,50 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30-7,45 (m, 3H)
    • BEISPIEL 25 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Cyanobenzyloxycarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 56 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3281, 1766, 1712, 1658
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,06 (m, 9H), 1,25-1,43 (m, 4H), 1,52-1,83 (m, 3H), 1,83-2,02 (m, 2H), 3,24 (d, 15 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 6,17 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,4 Hz, 5,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,43-7,65 (m, 3H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 26 Herstellung von (s)-3-[(s)-(3-Cyanobenzyloxycarbonylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 57 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3250, 2220, 1710, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 5,3 Hz, 6H), 1,09- 1,39 (m, 4H), 1,42-1,77 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,51-7,63 (m, 2H)
    • BEISPIEL 27 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-Cyanobenzyloxycarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 58 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 83 bis 89ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3270, 2220, 1720, 1700, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,13- 1,40 (m, 3H), 1,43-1,79 (m, 5H), 1,79-1,99 (m, 1H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 18), 3,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,77 (m, 18), 5,16 (s, 2H), 5,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
    • BEISPIEL 28 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-pyridylmethoxycarbonylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 59 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3350, 1715, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 3,8 Hz, 6H), 1,07- 1,99 (m, 9H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 8,58 (d, J = 3,1 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 29 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Cyclohexylcarbonylamino-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 65 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 109ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3294, 1707, 1637
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,11-1,75 (m, 13H), 1,75-1,99 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H)
    • BEISPIEL 30 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-phenylacetylaminovalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 66 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3260, 1710, 1635
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,07 (m, 9H), 1,13-1,99 (m, 9H), 3,20-3,38 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16-7,40 (m, 6H)
    • BEISPIEL 31 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-Fluorphenylacetylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 69 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1660, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,76-0,97 (m, 9H), 1,07.1,96 (m, 9H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,55 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,59 (d, J = 6 Hz, 0,6 Hz), 6,69 (d, J = 6 Hz, 0,4 Hz), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17-7,35 (m, 3H)
    • BEISPIEL 32 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2,3-methylendioxyphenylacetylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 73 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3280, 1720, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,00 (m, 9H), 1,13-1,98 (m, 9H), 3,20-3,37 (m, 2H), 3,55 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,90- 6,07 (m, 3H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70-6,93 (m, 3H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 33 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(1-naphthylacetylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 76 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05-1,91 (m, 9H), 3,20-3,38 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7 Hz, 0,5 Hz), 6,62 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 7,30-7,61 (m, 5H), 7,80-8,0 (m, 3H)
    • BEISPIEL 34 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(3-Benzothienylacetylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 79 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,71-1,0 (m, 9H), 1,07-1,97 (m, 9H), 3,24 (d, J = 3,7 Hz, 0,7H), 3,27 (d, J = 3,0 Hz, 1,3 Hz), 3,70 (s, 1,3H), 3,71 (s, 0,7H), 3,84 (s, 1,3H), 3,85 (s, 0,7H), 4,40 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,20 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,57 (d, J = 6 Hz, 0,7H), 6,70 (d, J = 6 Hz, 0,3H), 7,34-7,45 (m, 4H), 7,71 (m, 1H), 7,87 (m, 1H)
    • BEISPIEL 35 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Cyclohexyloxyacetylamino-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 81 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3400, 3300, 1715, 1665
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 11H), 1,10-1,99 (m, 17H), 3,29-3,40 (m, 3H), 3,71 (s, 0,7H), 3,72 (s, 1,3H), 3,98 (d, J = 1,0 Hz, 1,3H), 3,99 (s, 0,7H), 4,50 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,70 (dt J = 7 Hz, 0,7H), 6,77 (d, J = 7 Hz, 0,3H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 36 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Fluorphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino)-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 85 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 60 bis 62ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1715, 1670, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,10- 1,99 (m, 0H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90-7,20 (m, 5H), 7,36 (m, 1H)
    • BEISPIEL 37 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(3-Fluorphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 86 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1750, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,15- 2,0 (m, 9H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,62- 6,79 (m, 3H), 6,81-7,10 (m, 2H), 7,18-7,39 (m, 2H)
    • BEISPIEL 38 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-Fluorphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 87 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt; 88 bis 91ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1700 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,10- 2,0 (m, 9H), 3,21-3,32 (m, 2H), 3,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,20 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,78-7,10 (m, 5H), 7,30-7,42 (m, 1H)
    • BEISPIEL 39 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Chlorphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 88 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3320, 1715, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85 (t, J = 3,9 Hz, 3H), 0,92-1,05 (m, 6H), 1,15-1,98 (m, 9H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,79-7,05 (m, 3H), 7,17-7,31 (m, 2H), 7,33-7,45 (m, 2H)
    • BEISPIEL 40 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-Chlorphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 90 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 66 bis 67ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1710, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,4 Hz, 6H), 1,07- 1,99 (m, 9H), 3,23-3,38 (m, 2H), 3,72 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,79-6,99 (m, 4H), 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H)
    • BEISPIEL 41 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2,3-Dichlorphenoxyacetylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 91 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 79 bis 80ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1660, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,10-2,0 (m, 9H), 3,23-3,40 (m, 2H), 3,72 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7 Hz, 0,7H), 6,70 (d, J = 7 Hz, 0,3 Hz), 6,82 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 3H), 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 42 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2,4-Dichlorphenoxyacetylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 92 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1660, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93-0,98 (m, 6H), 1,05-1,99 (m, 9H), 3,27 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,70 (s, 0,4H), 3,72 (s, 1,6H), 4,52 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7 Hz, 0,8 Hz), 6,70 (d, J = 7 Hz, 0,2H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08-7,50 (m, 4H)
    • BEISPIEL 43 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2,4,6-trichlorphenoxyacetylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 94 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0,89 (m, 3H), 0,92-1,10 (m, 6H), 1,17-2,0 (m, 9H), 3,22-3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 0,4H), 3,72 (s, 1,6H), 4,51 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,6 HzH), 6,28 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7 Hz, 0,8H), 6,92 (d, J = 7 Hz, 0,2H), 7,23-7,40 (m, 4H)
    • BEISPIEL 44 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2- methylphenoxyacetylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 96 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,07- 1,97 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,19-3,39 (m, 2H), 3,71 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,55-6,82 (m, 2H), 6,87-7,03 (m, 2H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 1H)
    • BEISPIEL 45 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(3- methylphenoxyacetylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 97 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,01 (m, 9H), 1,05-1,95 (m, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,21-3,38 (m, 2H), 3,70 (s, 1,3H), 3,72 (s, 0,7H), 4,50 (s, 0,7H), 4,51 (s, 1,3H), 4,56 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,58-6,80 (m, 3H), 6,84 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,38z, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 46 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-Chlor-2-methylphenoxyacetylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 100 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 5,3 Hz, 6H), 1,19- 1,99 (m, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,22-3,38 (m, 2H), 3,71 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,60 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,63-6,80 (m, 1,5H), 6,82-7,20 (m, 3,5H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 47 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-(2-methoxyphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 102 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,07-1,37 (m, 5H), 1,42-1,63 (m, 2H), 1,63-1,95 (m, 2H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84-7,0 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 48 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-(4-methoxyphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 104 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 86 bis 88ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3302, 3261, 1712, 1668, 1637
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,17- 1,39 (m, 4H), 1,45-1,78 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,43 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,80-6,91 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H)
    • BEISPIEL 49 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2- phenylthioacetylaminovalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 107 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,05 (m, 9H), 1,15-2,05 (m, 9H), 3,18-3,27 (m, 2H), 3,57-3,75 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 0,4H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 0,6H), 7,08-7,40 (m, 7H)
    • BEISPIEL 50 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(3-phenoxypropionylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 109 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90-0,94 (m, 6H), 1,10-1,99 (m, 9H), 2,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,20-3,38 (m, 2H), 3,68 (s, 1,3H), 3,70 (s, 0,7H), 4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,20 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,28 (m, iH), 6,52 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,80- 7,01 (m, 4H), 7,20-7,40 (m, 3H)
    • BEISPIEL 51 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-(s)-4-methyl-2-(5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthoxyacetylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 111 in Tabelle 1):
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,08 (m, 9H), 1,15-2,0 (m, 13H), 2,67-2,80 (m, 4H), 3,21-3,40 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,76 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70-6,85 (m, 2H), 6,87-7,10 (m, 2H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 52 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(1- naphthoxyacetylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 114 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,98 (m, 9H), 1,10-2,0 (m, 9H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,32-7,60 (m, 5H), 7,83 (m, 1H), 8,21 (m, 1H)
    • BEISPIEL 53 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-naphthoxyacetylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 115 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 87 bis 89ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3270, 1700, 1665, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,0 (m, 9H), 1,05-1,98 (m, 9H), 3,21-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 0,2H), 3,72 (s, 1,8H), 4,50-4,70 (m, 1 W), 4,62 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 0,9H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 0,1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,12-7,93 (m, 8H)
    • BEISPIEL 54 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzoylamino-4-methylvalerylamino)-1- furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 116 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (t, J = 6,7 Hz, 1,5H), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 1,5H), 1,01 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,15-2,0 (m, 9H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 0,5H), 3,30 (d, J = 15 Hz, 0,5H), 3,36 (d, J = 15 Hz, 0,5H), 3,38 (d, J = 15 Hz, 0,5H), 3,71 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 4,69-4,84 (m, 2H), 6,21 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 6,24 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 6,29 (m, 0,5H), 6,33 (m, 0,5H), 6,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 6,82 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 7,24-7,87 (m, 6H)
    • BEISPIEL 55 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Fluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino]-1- furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 117 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 102 bis 103ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3287, 1734, 1635
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,15-1,40 (m, 4H), 1,51-1,65 (m, 1H), 1,65-1,82 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 1H), 4,63-4,82 (m, 2H), 6,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 12 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,07 (ddd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz, 1,7 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 56 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(3-Fluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino]-1- furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 118 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3285, 1734, 1635
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 1,13- 1,38 (m, 4H), 1,43-1,63 (m, 1H), 1,64-1,97 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,45 (m, 3H), 7,50-7,62 (m, 3H)
    • BEISPIEL 57 Herstellung von (s)-3-((s)-2-(4-Fluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino]-1- furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 119 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3315, 1716, 1637
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 1,17- 1,39 (m, 4H), 1,57 (m, 1H), 1,62-1,82 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,65-4,87 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,67 (dr J = 7,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,7 Hz, 8,7 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H)
    • BEISPIEL 58 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2,3-Difluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 120 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 120 bis 122ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3285, 1734, 1658, 1635
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,15-1,39 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,63-1,82 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 11 Hz, 0,5H), 6,96 (d, J = 11 Hz, 0,5 Hz), 7,17-7,40 (m, 4H)
    • BEISPIEL 59 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2,4-Difluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 121 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 97 bis 98ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3283, 1730, 1658, 1633
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,17-1,39 (m, 4H), 1,57 (m, 1H), 1,61-1,82 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,82-7,05 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 8,11 (m, 1H)
    • BEISPIEL 60 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2,5-Difluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 122 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 102ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3283, 1734, 1637
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,17-1,37 (m, 4H), 1,49-1,82 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,02-7,23 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,75 (m, 1H)
    • BEISPIEL 61 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2,6-Difluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 123 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 116ºC
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3250, 1720, 1670, 1640, 1620
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,18- 1,41 (m, 4H), 1,50-1,82 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,65-4,86 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1 Hz, 8,1 Hz, 2H), 7,31-7,43 (m, 2H)
    • BEISPIEL 62 Herstellung von (s)-3-[(s)-(3,4-Difluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino]- 1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 124 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 94 bis 100ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3315, 1720, 1639, 1602
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 1,09- 1,39 (m, 4H), 1,47-1,64 (m, H), 1,64-1,98 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,6 Hz, 8,6 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45-7,63 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,89 (m, 1H)
    • BEISPIEL 63 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(3,5-Difluorbenzoylamino)-4-methylvalerylamino-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 125 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 125 bis 126ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3283, 1723, 1637
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,84 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,17- 1,40 (m, 4H), 1,54 (m, 1H), 1,64-1,82 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,37 (m, 1H)
    • BEISPIEL 64 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2,3,4-trifluorbenzoylamino)valerylamino)-2-heptanon (Verbindung Nr. 126 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 101 bis 102ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3288, 1732, 1669, 1637
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,17-1,40 (m 4H), 1,47-1,82 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H), 7,11 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,83 (m, 1H)
    • BEISPIEL 65 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2,3,6-trifluorbenzoylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 128 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 116 bis 117ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3281, 1734, 1647
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 1,18- 1,42 (m, 4H), 1,50-1,82 (m, 4H), 1,92 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (m, 1H)
    • BEISPIEL 66 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(3,4,5-trifluorbenzoylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 130 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3298, 1716, 1639
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,13- 1,39 (m, 4H), 1,47-1,80 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 3,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,41.7,59 (m, 3H)
    • BEISPIEL 67 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 132 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3277, 1705, 1641
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,15- 1,38 (m, 4H), 1,43-1,80 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,36 (m, 1H), 7,70 (m, 1H)
    • BEISPIEL 68 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-pentafluorbenzoylaminovalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 135 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3287, 1714, 1653
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,98)d, J = 5,4 Hz, 6H), 1,12- 1,39 (m, 4H), 1,45-1,79 (m, 4H), 1,80-1,98 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,72 (s, 1H), 4,63-4,84 (m, 2H), 6,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 69 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(toluoylamino)- valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 140 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 118 bis 119ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3275, 1734, 1635
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,17- 1,40 (m, 4H), 1,44-1,80 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,72 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17-7,41 (m, 5H)
    • BEISPIEL 70 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(3-toluoylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 141 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 123 bis 126ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3285, 1732, 1635
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,15- 1,38 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,62-1,99 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 3H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 3H), 3,73 (s, 2H), 4,65-4,81 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H)
    • BEISPIEL 71 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(4-toluoylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 142 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 122 bis 123ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3292, 1732, 1657
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,17- 1,37 (m, 4H), 1,43-1,98 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,65-4,81 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,682, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H)
    • BEISPIEL 72 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-trifluormethylbenzoylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 143 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 102 bis 106ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3283, 1734, 1641, 1604
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,18- 1,39 (m, 4H), 1,43-2,0 (m, 5H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,62-4,81 (m, 2H), 6,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43-7,62 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 73 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(4-trifluormethylbenzoylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 145 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 121 bis 123ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3289, 1732, 1657, 1639
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,17- 1,39 (m, 4H), 1,43-1,82 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,63-4,84 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
    • BEISPIEL 74 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Fluor-6-trifluormethylbenzoylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 146 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 106 bis 107ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3266, 1720, 1641
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 1,15- 1,39 (m, 4H), 1,47-2,02 (m, 5H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,60-4,80 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,0 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,20-7,36 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 6,7 Hz, 1,9 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 75 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 148 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 102 bis 106ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3289, 1732, 1643
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,17- 1,39 (m, 4H), 1,45-2,0 (m, 5H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,63-4,84 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,9 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 76 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-fluor-3-trifluormethylbenzoylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 149 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 112 bis 114ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3297, 1715, 1642
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 1,15- 1,40 (m, 4H), 1,45-1,81 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,62-4,83 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,05 (dd, (J = 6,7 Hz, 4,8 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 77 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-(2-methoxybenzoylamino)- 4-methylvalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 151 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 77 bis 78ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3306, 2953, 1732, 1660, 1630, 1601
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,17-1,37 (m, 4H), 1,45-1,99 (m, 5H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,65-4,78 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 0,5H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 0,5H), 7,35 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 0,5H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 0,5H), 8,17 (dd, J = 7,8 Hz, 1,9 Hz, 2H)
    • BEISPIEL 78 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-(3-methoxyphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 103 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3288, 1730, 1651, 1602
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,17- 1,40 (m, 4H), 1,47-1,80 (m, 4H), 1,83 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,47 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,50-6,65 (m, 3H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 79 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-(4-methoxybenzoylamino)- 4-methylvalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 153 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 124ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3291, 1732, 1655, 1624
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 1,15- 1,35 (m, 4H), 1,45-1,95 (m, 5H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,63-4,80 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 6,30 (m, 1H),6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
    • BEISPIEL 80 Herstellung von (s)-3-][(s)-2-(3,5-Dimethoxybenzoylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 155 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3279, 1713, 1636
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,17- 1,39 (m, 4H), 1,45-1,81 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,62-4,82 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,73 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 81 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-(4-methoxycarbonylbenzoylamino)-4-methylvalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 157 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 100 bis 102ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3279, 1726, 1662, 1637
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,18- , 1,40 (m, 4H), 1,50-1,64 (m, 1H), 1,64-2,0 (m, 4H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,67-4,83 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
    • BEISPIEL 82 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-naphthoylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 162 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 97 bis 99ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3270, 1700, 1650, 1620
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,0 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 1,15-2,0 (m, 9H), 3,23-3,40 (m, 2H), 3,66 (s, 0,7H), 3,73 (s, 1,3H), 4,70-4,96 (m, 2H), 6,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,87-7,17 (m, 2H), 7,21-7,40 (m, 1H), 7,47-7,63 (m, 2H), 7,76-8,0 (m, 4H), 8,29 (s, 1H)
    • BEISPIEL 83 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(1-naphthoylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 161 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 81 bis 83ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3270, 1720, 1650, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87-0,95 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17-2,0 (m, 9H), 3,25-3,39 (m, 2H), 3,71 (s, 0,7H), 3,74 (s, 1,3H), 4,75-4,93 (m, 2H), 6,19 (d, J = 3,3 Hz, 0,4H), 6,23 (d, J = 3,3 Hz, 0,6H), 6,27-6,31 (m, 1H), 6,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 0,6H), 6,98 (d, J = 7 Hz, 0,4H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,41-7,70 (m, 4H), 7,92-8,0 (m, 2H), 8,27- 8,39 (m, 1H)
    • BEISPIEL 84 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-(4-methoxycinnamoylamino)-4-methylvalerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 165 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3269, 1715, 1647, 1603
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 1,17- 1,38 (m, 4H), 1,46-1,79 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,67-4,84 (m, 2H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,36 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 16 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 85 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-3-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 166 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3270, 1718, 1645, 1604
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,17- 1,38 (m, 4H), 1,45-1,79 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,63-4,82 (m, 2H), 6,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,40-6,58 (m, 3H), 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,79 (d, J = 16 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 86 Herstellung von (s)-3-[(s)-(1-Acetyl-4-piperidylcarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 168 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 110 bis 112ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81-1,01 (m, 9H), 1,19-1,39 (m, 4H), 1,47-1,78 (m, 6H), 1,78-1,97 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,86 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,45-4,62 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,71 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 87 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidylcarbonylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 171 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3289, 1698, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,02 (m, 9H), 1,13-1,71 (m, 108), 1,45 (s, 9H), 1,71-1,97 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,61-2,83 (m, 2H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,0-4,22 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 88 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(4-piperidylcarbonylamino)valerylamino]-2-heptanon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 172 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3250, 1700, 1660, 1635
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 0,81-1,05 (m, 9H), 1,21-1,43 (m, 4H), 1,50-1,78 (m, 5H), 1,78-2,17 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,95-3,17 (m, 2H), 3,24-3,57 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 4,39 (dd, J = 7,0 Hz, 7,0 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 9,4 Hz, 4,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,32 (m, 1H), 7,41 (m, 1H)
    • BEISPIEL 89 Herstellung von (s).1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-nikotinoylaminovalerylamino)-2-heptanon (Verbindung Nr. 176 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3280, 1715, 1660, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,12- 1,39 (m, 4H), 1,51 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 3,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,70-4,84 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 8,0 Hz, 1,9 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 90 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Isonikotinoylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 177 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3280, 1715, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,15- 1,39 (m, 5H), 1,59 (m, 1H), 1,64-1,98 (m, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,68-4,95 (m, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,58-7,71 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,65- 8,69 (m, 2H)
    • BEISPIEL 91 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Benzofuranylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 180 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 2,2H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 0,8H), 1,0 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,10-1,99 (m, 9H), 3,23-3,40 (m, 2H), 3,70 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 3,73 (s, 1,5H), 4,76-4,93 (m, 2H), 6,18 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,70 (d, J = 7 Hz, 0,75H), 6,76 (d, J = 7 Hz, 0,25H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25-7,59 (m, 5H), 7,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 92 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(3-Benzofuranylcarbonylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 181 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 113 bis 116ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1630
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,77 (t, (J = 6,7 Hz, 3H), 0,83-1,02 (m, 6H), 1,07-1,38 (m, 5H), 1,41-1,63 (m, 1H), 1,63-1,97 (m, 3H), 3,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,80 (dt, J = 7,1 Hz, 7,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 4H), 7,38-7,57 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 93 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(7-Fluor-2-benzofuranylcarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 182 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 102 bis 103ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3270, 1700, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,79 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 1,18- 1,40 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 1,64-1,97 (m, 4H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,75-4,95 (m, 2H), 6,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,08-7,35 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 7,5 Hz, 1,1 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 94 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(4-oxo-4H-1- benzopyran-4-ylcarbonylamino)valerylamino]-2-heptanon (Verbindung Nr. 188 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 114 bis 115ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3250, 1705, 1660, 1625
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,0 (d, J = 9,2 Hz, 6H), 1,15-2,0 (m, 9H), 3,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 6,23 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,36-7,55 (m, 3H), 7,57 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,72-7,80 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 95 Herstellung von (s)-3-[(2s,3s)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 205 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 101 bis 103ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3250, 1705, 1680, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83-1,10 (m, 9H), 1,07-1,39 (m, 3H), 1,42-1,78 (m, 4H), 1,82-2,01 (m, 2H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,05 (dt, J = 8,0 Hz, 6,4 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,41 (m, 6H)
    • BEISPIEL 96 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylaminohexanoylamino]-1- furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 206 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 95 bis 97ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1730, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0,99 (m, 6H), 1,12-1,45 (m, 8H), 1,49-1,65 (m, 2H), 1,75-1,99 (m, 2H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,16 (td, J = 7,3 Hz, 6,4 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,1 Hz, 6,29 (m, 1H), 6,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,29-7,39 (m, 6H)
    • BEISPIEL 97 hochempfindliche von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenylpropionylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 208 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 123 bis 124ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1710, 1680, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,0-1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 14 Hz, 7,0 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 14 Hz, 7,0 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 1 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,45 (td, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,09-7,21 (m, 2H), 7,21-7,42 (m, 9H)
    • BEISPIEL 98 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxypropionylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 210 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 71 bis 73ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1690, 1660, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,24-1,41 (m, 4H), 1,59 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 3,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,10 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,35-7,41 (m, 6H)
    • BEISPIEL 99 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-tert-butoxycarbonylpropionylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 213 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 77 bis 78ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18-1,38 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 17 Hz, 6,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 17 Hz, 4,1 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,54 (m, 1H) 4,72 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 6H)
    • BEISPIEL 100 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-tert-butoxycarbonylbutyrylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 216 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 78 bis 79ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1730, 1710, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18-1,39 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,81-2,17 (m, 3H), 2,31-2,49 (m, 2H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,25 (dt, J = 7,4 Hz, 6,8 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 6H)
    • BEISPIEL 101 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxybutyrylamino-4-carboxybutyrylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. Verbindung 217 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 67 bis 71ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1705, 1680, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81-0,98 (m, 3H), 1,18-1,43 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 1,72-2,0 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,23-3,37 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,15 (dt, J = 5,0 Hz, 3,9 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 5H), 7,40 (m, 1H)
    • BEISPIEL 102 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-6-tert-butoxycarbonylaminohexanoylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 220 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 60 bis 63ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 1725, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15-1,78 (m, 108), 1,41 (s, 9H), 1,79-1,99 (m, 2H), 2,97-3,18 (m, 2H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,59-4,82 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,63 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,41 (m, 6H)
    • BEISPIEL 103 Herstellung von (s).3.[(s)-6-Amino-2-benzyloxycarbonylaminoheptanoylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 221 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 95ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1720, 1680, 1635
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,05 (m, 3H), 1,22-1,42 (m, 4H), 1,42-2,0 (m, 8H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,18 (dd, J = 8,5 Hz, 5,8 Hz, 18), 4,64 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H), 7,26-7,43 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 8,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 104 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenylacetylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 224 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 144 bis 146ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07-1,39 (m, 4H), 1,42-1,63 (m, 1H), 1,81-1,99 (m, 1H), 3,13 (s, 2H), 3,54 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,03 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24-7,43 (m, 11H)
    • BEISPIEL 105 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-(2-pyridylmethylthio)-2-heptanon (Verbindung Nr. 226 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3304, 1711, 1658
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 0,80-1,0 (m, 9H), 1,16-1,40 (m, 4H), 1,45-1,98 (m, 5H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 7,25-7,39 (m, 6H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H)
    • BEISPIEL 106 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-(3-pyridylmethylthio)-2-heptanon (Verbindung Nr. 228 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3409, 1717, 1653
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 0,92-1,03 (m, 9H), 1,18-1,43 (m, 4H), 1,47-1,98 (m, 5H), 3,36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,15 (dd, J = 7,6 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 9,6 Hz, 4,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,21-7,40 (m, 5H), 8,04 (dd, J = 8,0 Hz, 5,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H)
    • BEISPIEL 107 hochempfindliche von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-(4-pyridylmethylthio)-2-heptanon (Verbindung Nr. 230 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹) 3300, 1720, 1705, 1660, 1600
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91-0,95 (m, 6H), , 13-1,39 (m, 5H), 1,41-1,78 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 3,11 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 4,22 (m, iH), 4,75 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,15-7,31 (m, 2H), 7,31-7,4^1 (m, 5H), 8,45-8,60 (m, 2H)
    • BEISPIEL 105 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-cyclohexyl-1-methylthio-2-butanon (Verbindung 236 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 83 bis 84ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1684, 1648
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90-1,05 (m, 8H), 1,05-1,88 (m, 14H), 2,06 (s, 3H) 3,20 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,35 (s, 5H)
    • BEISPIEL 109 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-cyclohexyl-1-furfurylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 238 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3320, 1700, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ); 0,78-1,0 (m, 8H), 1,04-1,85 (m, 14H), 3,24 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,39 (m, 1H)
    • BEISPIEL 110 Herstellung von (s)-4-Cyclohexyl-1-furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2- phenoxyacetylaminovalerylamino]-2-butanon (Verbindung Nr. 240 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3310, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88-1,07 (m, 8H), 1,07-1,88 (m, 14H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87-6,99 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H)
    • BEISPIEL 111 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4- methylvalerylamino]-1-mercapto-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 242 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 171ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1720, 1690, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,92 (dd, J = 7,6 Hz, 14 Hz, 1H), 3,03-3,25 (m, 2H), 3,38 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,95-5,18 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,05- 7,45 (m, 10H)
    • BEISPIEL 112 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-methylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 243 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 117 bis 118ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3360, 1705, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,05 (m, 6H), 1,25-1,70 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,95-3,25 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 7,15-7,38 (m, 5H)
    • BEISPIEL 113 hochempfindliche von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-methylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 244 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 81 bis 91ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3290, 1720, 1683, 1652
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,30-1,65 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,90-3,25 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 4,95-5,15 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 7,08-7,43 (m, 10H)
    • BEISPIEL 114 Herstellung von (s)-3-[(s)-N-Methyl-2-(benzyloxycarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-methylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 245 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,0 (m, 6H), 1,20-1,82 (m, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,97 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,0 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H)
    • BEISPIEL 115 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-methylsulfinyl-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 248 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 97 bis 102ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1715, 1685, 1648
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70-0,95 (m, 6H), 1,10-1,70 (m, 3H), 2,84 (s, 2,18) 2,87 (s, 0,9H), 2,80-3,03 (m, 3H), 3,13-3,45 (m, 2H), 3,50-3,75 (m, 1H), 4,0-4,20 (m, 1H), 4,28-4,88 (m, 2H), 4,95-5,10 (m, 1H), 5,09 (s, 1,4H), 5,13 (s, 0,6H), 7,10-7,55 (m, 108)
    • BEISPIEL 116 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-methylsulfonyl-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 249 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 142 bis 144ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3200, 1718, 1652
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,78 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,15- 1,65 (m, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,40-4,60 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,13-7,58 (m, 108), 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 117 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Amino-4-methylvalerylamino]-1-methylthio-4-phenyl-2-butanon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 250 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 141ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 1698, 1658
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,85 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,45- 1,70 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,88 (dd, J = 8,8 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 5,1 Hz, 14 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 8,28 (s, 3H), 9,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 118 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Acetylamino-4-methylvalerylamino]-1- methylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 251 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 118 bis 120ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1720, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 1,35- 1,70 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,90-3,25 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 5,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,15-7,38 (m, 5H)
    • BEISPIEL 119 Herstellung von (s)-3-[(s)-4-Methyl-2-(3-phenylpropionylamino)- valerylamino]-1-methylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 254 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 104 bis 107ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 3275, 1715, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 1,25- 1,65 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,40-2,58 (m, 2H), 2,85-3,22 (m, 6H), 4,37 (m, 1H), 5,07 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 (dt J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 10H)
    • BEISPIEL 120 Herstellung von (s)-3-[(s)-4-Methyl-2-(1-naphthylacetylamino)valerylamino]-1-methylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 256 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 126 bis 129ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,55-0,68 (m, 6H), 0,98-1,45 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,0-3,20 (m, 3H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,38 (d, J = 5 Hz, 0,7H), 5,50 (d, J = 5 Hz, 0,3H), 6,53 (m, 1H), 7,03-7,54 (m, 9H), 7,78-7,92 (m, 3H)
    • BEISPIEL 121 Herstellung von (s)-3-[(s)-4-Methyl-2-(2-naphthylacetylamino)valerylamino]-1-methylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 257 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 112 bis 114ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1730, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,73-0,83 (m, 6H), 1,20-1,60 (m, 3H), 1,97 (s, 0,9H), 1,98 (s, 2,1H), 2,96 (m, 1H), 3,04-3,20 (m, 3H), 3,62-3,75 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,01 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8 Hz, 0,7H), 5,70 (d, J = 8 Hz, 0,3H), 6,61 (m, 1H), 7,05-7,19 (m, 2H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,40-7,56 (m, 2H), 7,63-7,72 (m, 1H), 7,75-7,90 (m, 3H)
    • BEISPIEL 122 Herstellung von (s)-3-[(s)-4-Methyl-2-phenylsulfonylaminovalerylamino]-1-methylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 267 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 133 bis 136ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3280, 1700, 1675, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,50-0,90 (m, 6H), 1,20-1,60 (m, 3H), 1,97 (s, 1,8 H) 1,98 (s, 1,2H), 2,80-3,20 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,90-5,10 (m, 2H), 6,41 (d, J = 7 Hz, 0,4H), 6,62 (d, J = 7 Hz, 0,6H), 7,09-7,35 (m, 5H), 7,45-7,64 (m, 3H), 7,73-7,95 (m, 2H)
    • BEISPIEL 123 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-octylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 268 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 69ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3305, 1715, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,0 (m, 9H), 1,15-1,70 (m, 15H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90-3,25 (m, 4H), 4,0-4,20 (m, 1H), 4,88-5,20 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,56 (m, 1H), 7,07-7,45 (m, 10H)
    • BEISPIEL 124 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4- methylvalerylamino]-1-(2-chlorethylthio)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 271 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 77 bis 80ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 3270, 1715, 1680, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83-1,0 (m, 6H), 1,38-1,60 (m, 3H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,0-3,30 (m, 4H), 3,45-3,65 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,90-5,08 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 10H)
    • BEISPIEL 125 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-(2-methoxyethylthio)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 272 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 68 bis 69ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3300, 1725, 1685, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,30-1,75 (m, 3H), 2,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,0 (dd, J = 6,8 Hz, 13 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 6,8 Hz, 13 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,07 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10- 7,35 (m, 10H)
    • BEISPIEL 126 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-(2-dimethylaminoethylthio)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 275 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 67 bis 69ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1710, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90-1,0 (m, 6H), 1,20-1,75 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,50-2,75 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,08-3,32 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,97-5,35 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,13-7,50 (m, 10H)
    • BEISPIEL 127 Herstellung von (s)-1-(2-Acetylaminoethylthio)-3-(s)-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 276 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 122 bis 123ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1725, 1690, 1642
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83-0,98 (m, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,45-2,68 (m, 2H), 2,90-3,45 (m, 6H), 4,12 (m, 1H), 4,95-5,15 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,40 (m, 10H)
    • BEISPIEL 128 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-benzylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 277 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 86 bis 87ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1700, 1680, 1658
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,35- 1,70 (m, 3H), 2,88-3,22 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,95-5,18 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,53 (m, 1H), 7,10-7,50 (m, 15H)
    • BEISPIEL 129 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-phenyl-1-phenylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 279 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 105 bis 106ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3330, 3280,, 1713, 1685, 1653
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H) 2,88-3,18 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,95-5,18 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,53 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,15-7,50 (m, 13H)
    • BEISPIEL 130 Herstellung von (s)-3-Benzyloxycarbonylaminoacetylamino-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 280 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3320, 1720, 1670
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,95-3,20 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,83 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,07-7,50 (m, 11H)
    • BEISPIEL 131 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 282 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 122 bis 125ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3290, 1732, 1692, 1661
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,92-3,25 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,98-5,28 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,08-7,50 (m, 11H)
    • BEISPIEL 132 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-isobutoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 284 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 89 bis 90ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3290, 1730, 1690, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93-0,98 (m, 12H), 1,30-1,70 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 7,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,08-3,25 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,83 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19-7,32 (m, 3H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 133 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-tert-butoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 285 in Tabelle 1):
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1705, 1690, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,30- 1,75 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,01 (dd, J = 7,0 Hz, 14 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 6,8 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,02 (m, 18), 6,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 3H), 7,35 (m, 1H)
    • BEISPIEL 134 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Cyclopentylmethoxycarbonylamino-3- methylvalerylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 287 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 77 bis 78ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3290, 1715, 1692, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,15- 1,83 (m, 11H), 2,16 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 6,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,07-3,25 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,93 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,0 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,16-7,35 (m, 4H)
    • BEISPIEL 135 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-3-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 288 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3330, 1735, 1692, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,05 (m, 3H), 1,10-1,80 (m, 12H), 3,01 (dd, J = 6,8 Hz, 14 Hz, 1H), 3,97-3,25 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,99 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,37 (m, 6H)
    • BEISPIEL 136 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Cycloheptylmethoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 289 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 77 bis 79ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 350, 3300, 1718, 1690, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,10- 1,90 (m, 16H), 2,99 (dd, J = 6,7 Hz, 15 Hz, 1H), 3,08-3,25 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,87 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,99 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18-7,38 (m, 4H)
    • BEISPIEL 137 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(3-Cyclohexenyl)methoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 293 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 85 bis 87ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3310, 1738, 1688, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,20- 2,20 (m, 10H, 3,01 (dd, J = 6,8 Hz, 14 Hz, 1H), 3,08-3,29 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 5,03 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,60-5,76 (m, 2H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,08-7,38 (m, 6H)
    • BEISPIEL 138 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Cyclohexyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 296 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 102 bis 103ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3330, 3270, 1718, 1681, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,35- 1,93 (m, 13H), 3,01 (dd, J = 6,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,08-3,25 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,01 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,20-7,35 (m, 4H)
    • BEISPIEL 139 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 297 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 103 bis 105ºC
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3350, 3300, 1725, 1690, 1658
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,30-1,65 (m, 3H), 2,96 (dd, J = 7,0 Hz, 14 Hz, 1H), 3,07-3,28 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,85- 5,10 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,22 (m, 11H)
    • BEISPIEL 140 Herstellung von (s)-3-[R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 297 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 77 bis 78ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1730, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,95 (m, 6H), 1,20-1,70 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 3H), 3,63 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,95-5,10 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,07-7,40 (m, 11H)
    • BEISPIEL 141 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-N-methyl-2-(benzyloxycarbonylamino)-4-methylvalerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 298 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3320, 1720, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-0,98 (m, 6H), 1,20-1,75 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,08 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 7,14-7,35 (m, 11H)
    • BEISPIEL 142 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-f(s)-4-methyl-2-(N-methylbenzyloxycarbonylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 299 in Tabelle 1):
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1695, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,35-1,68 (m, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,78 (s, 1H), 2,80-2,98 (m, 1H), 3,0-3,25 (m, 3H), 3,64 (s, 0,7H), 3,67 (s, 1,3H), 4,50-4,75 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7 Hz, 0,7H), 6,95-7,40 (m, 11,3H)
    • BEISPIEL 143 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Chlorbenzyloxycarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 301 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 80 bis 85ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3290, 1735, 1698, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83-0,98 (m, 6H), 1,35-1,70 (m, 3H), 2,98 (dd, J = 7,2 Hz, 14 Hz, 1H), 3,05-3,23 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,93- 5,03 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,45 (m, 10H)
    • BEISPIEL 144 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-Chlorbenzyloxycarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 303 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 123 bis 124ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3310, 1732, 1698, 1663
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,33-1,70 (m, 3H), 2,98 (dd, J = 6,8 Hz, 14 Hz, 1H), 3,05-3,25 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,90- 5,12 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,15-7,38 (m, 8H)
    • BEISPIEL 145 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoxycarbonylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 308 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1675, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,0 (m, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H), 1,70-2,10 (m, 4H), 2,65-3,30 (m, 6H), 3,64 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 501 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 6,20 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,10-7,36 (m, 10H)
    • BEISPIEL 146 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(9-Fluorenylmethoxycarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 309 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 3280, 1680, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83-0,98 (m, 6H), 1,40-1,70 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05-4,30 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 2H), 4,90-5,15 (m, 2H), 6,18 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,10-7,50 (m, 10H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 2H)
    • BEISPIEL 147 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-tetrahydrofurfuryloxycarbonylaminovalerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 310 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3320, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 6H), 1,20-1,70 (m, 5H), 1,84-2,04 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 8,2 Hz, 15 Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,66- 4,0 (m, 3H), 4,0-4,22 (m, 3H), 4,96-5,08 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 6H)
    • BEISPIEL 148 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-tetrahydropyranylmethoxycarbonylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 311 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1680, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 6H), 1,23-1,90 (m, 9H), 2,97 (dd, J = 7,3 Hz, 14 Hz, 1H), 3,08-3,26 (m, 13 W), 3,38-3,70 (m, 2H), 3,63 (s, 2H) 3,90-4,17 (m, 4H), 4,92-5,08 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,40 (m, 6H)
    • BEISPIEL 149 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Furfuryloxycarbonylamino-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 312 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 115 bis 118ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3300, 1730, 1695, 1666
  • NMR (CDCl&sub3;, 8): 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,28-1,65 (m, 3H), 3,01 (dd, J = 6,5 Hz, 15 Hz, 1H), 3,08-3,27 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,86- 5,07 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,54 (m, 6H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18-7,32 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (s, 1H)
    • BEISPIEL 150 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-pyridylmethoxycarbonylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 313 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 93 bis 94ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3300, 1733, 1698, 1658
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,33- 1,75 (m, 3H), 2,98 (dd, J = 6,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,08-3,27 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,98 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 5,10-5,30 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,07-7,38 (m, 8H), 7,72 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 151 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(3-pyridylmethoxycarbonylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 315 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3320, 1720, 1698, 1600
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,33-1,72 (m, 3H), 2,98 (dd, J = 6,7 Hz, 14 Hz, 1H), 3,08-3,27 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 5,01 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,0-5,20 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,18-7,37 (m, 5H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,52-8,63 (m, 2H)
    • BEISPIEL 152 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 317 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3320, 1718, 1663
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90-1,02 (m, 6H), 1,36-1,75 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 6,7 Hz, 14 Hz, 1H), 3,07-3,24 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,03 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,08-7,33 (m, 7H), 7,35 (m, 1H), 8,59 (d, J = 7,5 Hz, 2H)
    • BEISPIEL 153 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Amino-4-methylvalerylamino)-1- furfurylthio-4-phenyl-2-butanon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 323 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 1700, 1655
  • NMR (D&sub2;O, δ): 0,65-0,85 (m, 6H), 1,30-1,50 (m, 3H), 2,73 (dd, J = 9,2 Hz, 14 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 7,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,95-7,30 (m, 5H), 7,28 (m, 1H)
    • BEISPIEL 154 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-isovalerylamino-4-methylvalerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 325 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 108 bis 115ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1715, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93-1,06 (m, 12H), 1,40-1,75 (m, 4H), 1,95-2,20 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 7,2 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 6,7 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,70 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,70 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,08-7,38 (m, 6H)
    • BEISPIEL 155 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(3-Cyclohexylpropionylamino)-4-methylvalerylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 328 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 116 bis 118ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1722, 1710, 1638
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 8H), 1,08-1,80 (m, 14H), 2,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,98 (dd, J = 7,3 Hz, 14 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 5,3 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,97 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,13- 7,38 (m, 6H)
    • BEISPIEL 156 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-Cyclohexylbutyrylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 329 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3270, 1730, 1650, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,03 (m, 8H), 1,03-1,75 (m, 16H), 2,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,98 (dd, J = 7,2 Hz, 14 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 6,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,37 (m, 11H)
    • BEISPIEL 157 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[4-methyl-2-(3-phenylpropionylamino)]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 331 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt 117 bis 119ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1730, 1710, 1643
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,25- 1,65 (m, 3H), 2,33-2,53 (m, 2H), 2,85-3,03 (m, 3H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,96 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,40 (m, 11H)
    • BEISPIEL 158 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(4-phenylbutyrylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 332 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 106 bis 108ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1728, 1708, 1638
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,40- 1,65 (m, 3H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,14 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,96 (dd, J = 7,4 Hz, 14 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 7,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,40 (m, 11H)
    • BEISPIEL 159 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(1-naphthylacetylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 333 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 143 bis 146ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1715, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98- 1,15 (m, 2H), 1,25-1,45 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 7,9 Hz, 14 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 6,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,93 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,37 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 5H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,87 (m, 1H)
    • BEISPIEL 160 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-naphthylacetylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 334 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 123 bis 125ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 3300, 1715, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,73-0,90 (m, 6H), 1,20-1,70 (m, 3H), 2,91 (dd, J = 7,7 Hz, 14 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 7,7 Hz, 14 Hz, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,69 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,74-7,90 (m, 3H)
    • BEISPIEL 161 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Cinnamoylamino-4-methylvalerylamino]-1- furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 335 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 141 bis 143ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1730, 1710, 1650, 1623
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93 (d, J = 4,3 Hz, 6H), 1,43-1,78 (m, 3H), 2,95 (dd, J = 7,5 Hz, 15 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 7,5 Hz, 15 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 5,0 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,63 (d, J = 16 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 162 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(3-Benzothienylacetylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 345 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 150 bis 153ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,65-0,80 (m, 6H), 1,13-1,28 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 7,7 Hz, 18 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 7,7 Hz, 18 Hz, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 4,59 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,27-6,34 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,20-7,48 (m, 7H), 7,65-7,78 (m, 1H), 7,85- 7,97 (m, 1H)
    • BEISPIEL 163 hochempfindliche von (s)-3-[(s)-2-Cyclohexyloxyacetylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 347 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1700, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87-0,92 (m, 6H), 1,18-1,90 (m, 13H), 2,97 (dd, J = 7,6 Hz, 14 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 6,3 Hz, 14 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,86 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,97 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13- 7,36 (m, 6H)
    • BEISPIEL 164 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 348 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 91 bis 95ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3270, 1735, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,95 (m, 6H), 1,30-1,75 (m, 3H), 2,95 (dd, J = 7,7 Hz, 14 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 6,4 Hz, 14 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,39 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,49 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,0 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,0-7,36 (m, 9H)
    • BEISPIEL 165 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-phenoxypropionylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 349 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1710, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 1,5H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 1,5H), 1,05-1,70 (m, 6H), 2,76 (dd, J = 7,9 Hz, 14 Hz, 0,5H), 2,93-3,20 (m, 3,5H), 3,64 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,87 (q, J = 7,3 Hz, 0,5H), 4,99 (q, J = 7,3 Hz, 0,5H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,62-6,67 (m, 1,5H), 6,86-6,93 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 2H), 7,13-7,36 (m, 7H)
    • BEISPIEL 166 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-phenoxybutyrylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 350 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3260, 1720, 1705, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,73 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,80-0,96 (m, 3H), 0,96-1,10 (m, 3H), 1,20-1,65 (m, 3H), 1,75-2,05 (m, 2H), 2,73 (dd, J = 8,1 Hz, 14 Hz, 0,5H), 2,86-3,20 (m, 1,5H), 3,14 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,85 (q, J = 5,0 Hz, 0,5 Hz), 4,99 (q, J = 5,0 Hz, 0,5H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,52 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,55 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,84-6,96 (m, 2H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,05- 7,40 (m, 7H)
    • BEISPIEL 167 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(2-Chlorphenoxyacetylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 354 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 99 bis 102ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1670, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,42-1,75 (m, 3H), 2,97 (dd, J = 7,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 5,3 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,43 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,02 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H); 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95-7,45 (m, 10H)
    • BEISPIEL 168 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(4-Chlorphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 356 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 116 bis 117ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3250, 1730, 1670, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83-0,96 (m, 6H), 1,45-1,70 (m, 3H), 2,96 (dd, J = 7,6 Hz, 14 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 6,4 Hz, 14 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,01 (dd, J = 7,5 Hz, 14 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80-6,86 (m, 2H), 7,11-7,36 (m, 8H)
    • BEISPIEL 169 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-(2-methoxyphenoxyacetylamino)-4-methylvalerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 361 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1705, 1665, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,39- 1,71 (m, 3H), 2,91 (dd, J = 7,7 Hz, 14 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 7,7 Hz, 14 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,45 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,95 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,85-5,05 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,90- 7,0 (m, 3H), 7,0-7,40 (m, 7H)
    • BEISPIEL 170 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(1-naphthoxyacetylamino)valerylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 364 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 118 bis 120ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300,1730, 1670, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,03 (m, 6H), 1,38-1,65 (m, 3H), 2,95 (dd, J = 7,8 Hz, 14 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 6,4 Hz, 14 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,04 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,70-6,90 (m, 2H), 7,0-7,65 (m, 10H), 7,84 (m, 1H), 8,18 (m, 1H)
    • BEISPIEL 171 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2-naphthoxyacetylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 365 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1675, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,45-1,70 (m, 3H), 2,95 (dd, J = 7,6 Hz, 14 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 6,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,0 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 7H), 7,30-7,52 (m, 3H), 7,70-7,90 (m, 3H)
    • BEISPIEL 172 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxyacetylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 366 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3310, 1690, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,46- 1,70 (m, 3H), 2,96 (dd, J = 7,7 Hz, 14 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 6,4 Hz, 14 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,88 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,98 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10-7,42 (m, 11H)
    • BEISPIEL 173 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(2- tetrahydropyranyloxyacetylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 370 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-0,95 (m, 6H), 1,40-1,88 (m, 9H), 2,97 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,91- 4,20 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,30-6,85 (m, 2H), 7,10-7,36 (m, 6H)
    • BEISPIEL 174 hochempfindliche von (s)-3-[(s)-2-(2-Benzofuranylcarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 382 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90-1,0 (m, 6H), 1,55-1,80 (m, 3H), 2,97 (dd, J = 7,6 Hz, 14 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 6,4 Hz, 14 Hz, 1H), 3,20 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,04 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02-7,20 (m, 5H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 175 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Chromanylcarbonylamino)-4- methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 384 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1730, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-0,85 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 1,5H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 1,5H), 1,22-1,78 (m, 3H), 1,78-2,15 (m, 1H), 2,28-2,45 (m, 1H), 2,66-3,13 (m, 4H), 3,13-3,20 (m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 4,35-4,54 (m, 2H), 4,90-5,08 (m, 1H), 6,18-6,22 (m, 1H), 6,30-6,34 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 0,5H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,04-7,36 (m, 8H)
    • BEISPIEL 176 hochempfindliche von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-(4-oxo-4H- 1-benzopyran-2-ylcarbonylamino)valerylamino]-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 386 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3320, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,95-0,98 (m, 6H), 1,62-1,80 (m, 3H), 2,98 (dd, J = 7,5 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 6,4 Hz, 14 Hz, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,08 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06-7,26 (m, 7H), 7,36 (m, 1H), 7,44-7,60 (m, 2H), 7,70- 7,82 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 1,7 Hz, 7,9 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 177 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-(3-Benzylureido)-4-methylvalerylamino)- 1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 388 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 95 bis 97ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1708, 1650, 1628
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,93 (dd, J = 6,5 Hz, 14 Hz, 1H), 2,98-3,19 (m, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,17-4,45 (m, 3H), 4,87 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 5,17-5,35 (m, 2H), 6,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,95-7,38 (m, 12H)
    • BEISPIEL 178 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexylpropionylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 400 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 124 bis 125ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3310, 1735, 1690, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-1,0 (m, 2H), 1,0-1,45 (m, 6H), 1,45-1,80 (m, 5H), 2,83-3,24 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,99 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,95-5,07 (m, 1H), 6,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,03-7,42 (m, 11H)
    • BEISPIEL 179 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-3- phenylpropionylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 401 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3260, 1725, 1685, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,91 (dd, J = 7,1 Hz, 14 Hz, 1H), 2,95-3,10 (m, 5H), 3,56 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,95 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,0-7,04 (m, 2H), 7,10-7,35 (m, 14H)
    • BEISPIEL 180 Herstellung von (s)-3-(2-Benzoylamino-2-methoxyacetylamino)-1- furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 404 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1730, 1670, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,04 (dd, J = 7,0 Hz, 14 Hz, 1H), 3,11-3,22 (m, 3H), 3,45 (s, 0,9H), 3,49 (s, 2,1H), 3,65 (s, 0,6H), 3,68 (s, 1,4H), 5,09 (m, 1H), 5,66 (d, J = 8 Hz, 0,7H), 5,67 (d, J = 8 Hz, 0,3H), 6,20 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 0,3H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 0,7H), 7,08-7,28 (m, 7H), 7,41-7,60 (m, 3H), 7,78-7,86 (m, 2H)
    • BEISPIEL 181 Herstellung von (s)-3-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-isopropoxyacetylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 405 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1695, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,05-1,24 (m, 6H), 2,98-3,20 (m, 2H), 3,13 (s, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,40 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 5,57 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,07-7,40 (m, 12H)
    • BEISPIEL 182 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-(5-methoxycarbonylfurfurylthio)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 413 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 85 bis 93ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1740-1680, 1658
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,25-1,65 (m, 3H), 2,86-3,03 (m, 1H), 3,05-3,38 (m, 2H), 3,42 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,08-4,23 (m, 1H), 4,95-5,15 (m, 4H), 6,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,13-7,45 (m, 10H)
    • BEISPIEL 183 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-(5-chlor-2-thienylmethylthio)-4-phenyl-2-butanon (Verbing Nr. 423 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 105 bis 107ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3310, 1728, 1692, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90-1,0 (m, 6H), 1,30-1,65 (m, 3H), 2,90-3,23 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,85-5,0 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,53 (m, 1H), 6,60-6,73 (m, 2H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,15-7,40 (m, 8H)
    • BEISPIEL 184 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-phenyl-1-(2-pyridylmethylthio)-2-butanon (Verbindung Nr. 428 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 82 bis 87ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3330, 3280, 1718, 1680, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,98 (dd, J = 4,8 Hz, 14 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 4,8 Hz, 14 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,0 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,93-5,15 (m, 1H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,42 (m, 12H), 7,65 (dt, J = 1,8 Hz, 7,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 185 Herstellung von (s)-1-(2-Benzimidazolylmethylthio)-3-[(s)-2-benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 434 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 125 bis 129ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1690, 1653
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,75-2,95 (m, 1H), 2,95-3,25 (m, 2H), 3,25-3,55 (m, 1H), 3,73-4,08 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,90-5,25 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,0-7,15 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 12H), 7,40-7,70 (m, 2H)
    • BEISPIEL 186 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino]-1-(3,5-dimethyl- 4-isooxazolylmethylthio)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 438 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3320, 1720, 1705, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,30-1,65 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,93-5,13 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10-7,45 (m, 10H)
    • BEISPIEL 187 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-(2-methyl-4-thiazolylmethylthio)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 443 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3330, 1725, 1705, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,07-3,30 (m, 3H), 3,69 (s, 2H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,93-5,20 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,58-6,78 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,08-7,50 (m, 10H)
    • BEISPIEL 188 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-(2-oxo-4-oxazolidinylmethylthio)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 445 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3330, 1705, 1695, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-0,95 (m, 6H), 1,20-1,75 (m, 3H), 2,40-2,62 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,01-3,22 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,95-7,22 (m, 11H)
    • BEISPIEL 189 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-methoxy-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 447 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 87 bis 92ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3285, 1739, 1688, 1657
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,30-1,75 (m, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,87 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,06 (m, 1H),, 09 (s, 2H), 6,57 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,10-7,33 (m, 3H), 7,35 (s, 5H)
    • BEISPIEL 190 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-dimethylamino-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 465 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 81 bis 82ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3330, 3295, 1730, 1683, 1653
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,75-1,0 (m, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,80-3,15 (m, 3H), 3,25 (t, J = 19 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,15-5,35 (m, 1H), 6,70-6,90 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 5H)
    • BEISPIEL 191 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-(N-methylfurfurylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 479 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1728, 1685, 1550
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,0 (m, 6H), 1,25-1,80 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,75-2,95 (m, 1H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,28-3,45 (m, 1H), 3,45-3,70 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,87-5,15 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 3,1 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,55-6,75 (m, 1H), 7,03-7,15 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 6H)
    • BEISPIEL 192 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-(4-methyl-1-piperazyl)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 488 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 99 bis 100ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1733, 1696, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87-1,0 (m, 6H), 1,30-1,70 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,30-2,50 (m, 8H), 2,85 = 3,10 (m, 3H), 3,10-3,33 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,99 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,0-5,20 (m, 1H), 6,60-6,90 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 5H)
    • BEISPIEL 193 Herstellung von 3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-(4-fluorphenyl)-1-furfurylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 496 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 101ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1680, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0,99 (m, 6H), 1,23-1,75 (m, 3H), 2,82-3,02 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,90-5,02 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 6,87- 7,0 (m, 2H), 7,03-7,15 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 6H)
    • BEISPIEL 194 hochempfindliche von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-(2-chlorphenyl)-1-furfurylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 503 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 110ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1735, 1690, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,21- 1,80 (m, 3H), 2,97-3,12 (m, 1H), 3,19-3,38 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,90-5,07 (m, 2H), 5,09 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,08-7,20 (m, 5H), 7,30-7,51 (m, 5H)
    • BEISPIEL 195 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-(4-chlorphenyl)-1-methylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 506 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 119 bis 121ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 3280, 1703, 1685, 1658
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 6H), 1,30-1,65 (m, 3H), 1,99 (s, 3H) 2,93 (dd, J = 7,0 Hz, 15 Hz, 1H), 3,05-3,35 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,90-5,22 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,62 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (s, 5H)
    • BEISPIEL 196 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-(4-chlorphenyl)-1-furfurylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 508 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 3270, 1705, 1685, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82-0,95 (m, 6H), 1,30-1,66 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,90-5,05 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18- 7,30 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 5H)
    • BEISPIEL 197 Herstellung von (s)-4-(4-Chlorphenyl)-1-furfurylthio-3-[(s)-4-methyl- 2-phenoxyacetylaminovalerylamino]-2-butanon (Verbindung Nr. 511 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1720, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-0,95 (m, 6H), 1,38-1,70 (m, 3H), 2,90 (dd, J = 7,3 Hz, 14 Hz, 1H), 3,10-3,23 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,35-4,53 (m, 3H), 4,97 (m, 1H), 6,20 (m, iH), 6,30 (m, 18), 6,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88-7,95 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 5H)
    • BEISPIEL 198 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-(4-methoxyphenyl)-1-methylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 516 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 100 bis 101ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1730, 1705, 1683, 1662
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,30-1,75 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,85-3,25 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,95-5,20 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,54 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (s, 5H)
    • BEISPIEL 199 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-(4-hydroxyphenyl)-1-methylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 520 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 108 bis 111ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440, 3340, 1725, 1683, 1658
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,30-1,75 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,99-3,30 (m, 3H), 4,14 (m, 1H), 4,95-5,10 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,58-6,80 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (s, 5H)
    • BEISPIEL 200 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino)-1-methylthio-4-(2-thienyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 527 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 93 bis 97ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 3290, 1728, 1688, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,35-1,75 (m, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,14 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,23-3,50 (m, 3H), 4,18 (m, 1H), 4,93-5,13 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,70-6,85 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 5H)
    • BEISPIEL 201 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-(2-thienyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 529 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 106 bis 107ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 3300, 1730, 1692, 1662
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,38-1,75 (m, 3H), 3,12-3,43 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,90-5,15 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,67-6,88 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 6H)
    • BEISPIEL 202 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-methylthio-5-phenyl-2-pentanon (Verbindung Nr. 534 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 119 bis 120ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1715, 1685, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,95 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,40-1,75 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,40 (m, 10H)
    • BEISPIEL 203 Herstellung von (s)-3-[(s)-4-Methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino]-1-methylthio-5-phenyl-2-pentanon (Verbindung Nr. 536 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3260, 1720, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,02 (m, 6H), 1,50-1,80 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 6,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,82-7,10 (m, 4H), 7,10-7,40 (m, 7H)
    • BEISPIEL 204 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-5-phenyl-2-pentanon (Verbindung Nr. 540 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 73 bis 77ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1704, 1680, 1658
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,94 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,40-1,75 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,08-7,45 (m, 11H)
    • BEISPIEL 205 Herstellung von (s)-3-[(R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-5-phenyl-2-pentanon (Verbindung Nr. 540 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 107ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1725, 1690, 1645
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,95 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,35-2,0 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 3,20 (d, J = 15 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,12 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 11H)
    • BEISPIEL 206 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamine]-5-phenyl-2-pentanon (Verbindung Nr. 543 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3270, 1720, 1655
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90-0,95 (m, 6H), 1,48-1,80 (m, 3H), 1,90 (m, 1H) 2,72 (m, 1H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,03 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,36 (m, 9H)
    • BEISPIEL 207 Herstellung von 3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-methylthio-4-(1-naphthyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 547 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 77 bis 80ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1700, 1685, 1665
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-0,90 (m, 6H), 1,20-1,65 (m, 3H), 1,92 (s, 1,5H), 1,95 (s, 1,5H), 2,93 (t, J = 14 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 7H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 2,7 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 208 Herstellung von 3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-(1-naphthyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 550 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 71 bis 74ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3330, 1730, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,78-0,90 (m, 6H), 1,25-1,60 (m, 3H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,49 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,11 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,57 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 6,66 (d, J = 7 Hz, 0,5H), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,42-7,62 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 3,1 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 209 Herstellung von 1-Furfurylthio-3-[(s)-4-methyl-2-phenoxyacetylaminovalerylamino]-4-(1-naphthyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 555 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,72-0,92 (m, 6H), 1,20-1,70 (m, 3H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 5,11 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,65-7,12 (m, 5H), 7,20-7,42 (m, 5H), 7,42-7,65 (m, 2H), 7,70-7,90 (m, 2H), 8,13 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 210 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-methylthio-4-(2-naphthyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 559 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 101 bis 103ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1730, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,65-0,76 (m, 2,4H), 0,83 (d, J = 5,7 Hz, 3,6H), 1,25- 1,63 (m, 3H), 1,97 (s, 1,8H), 1,99 (s, 1,2H), 3,05-3,40 (m, 4H), 4,08 (m, 1H), 4,94-5,07 (m, 3H), 5,16 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7 Hz, 0,4H), 6,68 (d, J = 7 Hz, 0,6H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,70- 7,85 (m, 3H)
    • BEISPIEL 211 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-4-(2-naphthyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 563 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 103 bis 104ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3330, 3300, 1710, 1690, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,70-0,80 (m, 1,8H), 0,84 (d, J = 5,7 Hz, 4,2H), 1,20- 1,60 (m, 3H), 3,10-3,40 (m, 4H), 3,61 (s, 1,4H), 3,64 (s, 0,6H), 4,10 (m, 1H), 4,90-5,15 (m, 4H), 6,14 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,52 (d, J = 7 Hz, 0,3H), 6,64 (d, J = 7 Hz, 0,7H), 7,26-7,40 (m, 7H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 3H)
    • BEISPIEL 212 Herstellung von (s)-1-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-3-methylthio-1-phenyl-2-propanon (Verbindung Nr. 565 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3330, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,0 (m, 6H), 1,20-1,75 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 3,4 Hz, 14 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 3,8 Hz, 14 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,92 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 10H)
    • BEISPIEL 213 Herstellung von (s)-4-Benzyloxy-3-[(s)-2-benzyloxycarbonylamino-4- methylvalerylamino-1-methylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 571 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 58 bis 70ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340, 1723, 1688, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,05 (m, 6H), 1,40-1,80 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,22 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 10H)
    • BEISPIEL 214 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4- methylvalerylamino)-1,5-bis(methylthio)-2-pentanon (Verbindung Nr. 584 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 61 bis 67ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1715, 1682, 1642
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 1,45-2,35 (m, 5H), 2,06 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,34 (s, 5H)
    • BEISPIEL 215 Herstellung von 3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-5-furfurylthio-1-methylthio-2-pentanon (Verbindung Nr. 588 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3350, 3310, 1715, 1690, 1660, 1643
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,45- 1,93 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,50 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,14-3,42 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 5H)
    • BEISPIEL 216 Herstellung von (s)-4-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4- methylvalerylamino)-6-furfurylthio-5-hexansäuremethylester (Verbindung Nr. 598 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3330, 1735, 1715, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,42-2,50 (m, 7H), 3,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 6,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 6H)
    • BEISPIEL 217 Herstellung von (s)-4-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-6-furfurylthio-5-oxohexansäure (Verbindung Nr. 600 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3420, 1710, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,91 (d, J = 5,0 Hz, 6H), 1,40-2,75 (m, 7H), 3,31 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,43 (m, 1H), 6,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,13-7,35 (m, 7H)
    • BEISPIEL 218 Herstellung von 1-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-3-furfurylthio-1-propoxy-2-propanon (Verbindung Nr. 604 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,40- 1,80 (m, 5H), 3,37 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,50-3,67 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,14 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 0,7H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 0,3H), 7,30-7,40 (m, 6H)
    • BEISPIEL 219 Herstellung von 3-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvalerylamino]-4-phenyl-1-phenylthio-3-buten-2-on (Verbindung Nr. 610 in Tabelle 1):
  • Schmelzpunkt: 142 bis 143ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3385, 1692, 1650
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,20-7,48 (m, 15H), 7,88 (s, 1H)
    • BEISPIEL 220 Herstellung von (s)-1-Furfurylthio-3-[(s)-2-{3-(2- furyl)acryloylamino}-4-methylvalerylamino]-2-heptan (Verbindung Nr. 645 in Tabelle 1):
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3272, 1715, 1651, 1618
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,13- 1,41 (m, 4H), 1,45-1,79 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,62-4,83 (m, 2H), 6,18-6,60 (m, 6H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28-7,51 (m, 3H)
    • BEISPIEL 221 Herstellung von (s)-3-[(s)-1-Benzyloxycarbonyl-2-pyrrolidinylamino]- 1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 669 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3320, 1720, 1680
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,10-1,39 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,75-2,10 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 3,03-3,38 (m, 2H), 3,38-3,63 (m, 2H) 3,63-3,78 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 6H)
    • BEISPIEL 222 Herstellung von (s)-3-[(s)-1-Benzyloxycarbonyl-2- pyrrolidinylcarbonylamino]-1-methylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 673 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3330, 1705, 1680
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,40-2,05 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,85-3,60 (m, 6H), 4,31 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15-7,45 (m, 8H)
    • BEISPIEL 223 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-Benzyloxycarbonyl-3-perhydroisochinolylcarbonylamino]-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 683 in Tabelle 1):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3350, 1690
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,15-1,90 (m, 12H), 2,80-3,25 (m, 6H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,70-5,25 (m, 4H), 6,20 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,0-7,45 (m, 11H)
    • BEISPIEL 224 Herstellung von (s)-3-[(s)-2-((s)-2-Cyclohexylmethoxycarbonylamino-4- methylvalerylamino)-4-methylvalerylamino]-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 699 in Tabelle 2):
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1700, 1670, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,85-1,70 (m, 15H), 1,15-2,0 (m, 23H), 3,26 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,03 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 3,3 Hz, 2,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
    • REFERENZHEISPIEL 3 Herstellung von (s)-1-[(s)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylvaleryl]- 2-furfurylthioacetylpyrrolidin:
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1710, 1640
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,93 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,48 (dd, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz, 2H), 1,64-1,80 (m, 2H), 1,84-2,28 (m, 3H), 3,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,74 (dd, J = 7,9 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,03-5,12 (m, 2H), 5,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,24-7,39 (m, 6H)
  • Die folgenden Experimente wurden zur Bestimmung der biologischen Aktivität der in den obigen Beispielen hergestellten Verbindung (I) durchgeführt.
    • EXPERIMENT 1 Bestimmung der Thiolprotease-inhibitorischen Aktivität:
  • Die inhibitorische Aktivität gegen Papain (P-3125, Sigma) und Cathepsin B (C-6286, Sigma) wurde gemäss dem in der Literatur [Biochemical Journal, 201, 189 (1982)] beschriebenen Verfahren bestimmt. Cathepsin L wurde aus Rattennieren gemäss einem literaturbekannten Verfahren [Journal of Biochemistry, 100, 35 (1986)] isoliert und die inhibitorische Aktivität dagegen wurde in der gleichen Weise wie in der obigen Literatur für Cathepsin B bestimmt. Ferner wurde m-Calpain aus Rattenhirn gemäss einem bekannten Verfahren [Journal of Biological Chemistry, 254, Seite 3210 (1984)] isoliert und die inhibitorische Wirkung dagegen nach einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Journal of Biological Chemistry, 259, 12489 (1984)] bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 angegeben. Aus den Tabellen 3 und 4 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine wirksame inhibitorische Aktivität gegen Thiolproteasen, wie beispielsweise Papain, Cathepsin B, Cathepsin L oder m-Calpain besitzen. TABELLE 3 FORTSETZUNG TABELLE 3
    • TABELLE 4 Inhibitorische Aktivität gegen m-Calpain Verbindung von Beispiel (Verbindung Nr. in Tabelle 1) Nr. IC&sub5;&sub0; (uM) m-Calpain
  • 26 (Nr. 57) 2,8
  • 29 (Nr. 65) 3,6
  • 32 (Nr. 73) 6,2
  • 47 (Nr. 102) 1,3
  • 48 (Nr. 104) 1,0
  • 55 (Nr. 117) 1,5
  • 56 (Nr. 118) 5,2
  • 57 (Nr. 119) 5,3
  • 58 (Nr. 120) 1,6
  • 59 (Nr. 121) 4,2
  • 60 (Nr. 122) 1,3
  • 61 (Nr. 123) 1,9
  • 62 (Nr. 124) 4,3
  • 63 (Nr. 125) 5,5
  • 64 (Nr. 126) 4,3
  • 65 (Nr. 128) 5,0
  • 66 (Nr. 130) 1,4
  • 67 (Nr. 132) 2,1
  • 68 (Nr. 135) 2,1
  • 69 (Nr. 140) 5,0
  • 71 (Nr. 142) 4,2
  • 77 (Nr. 151) 1,2
  • 78 (Nr. 103) 6,0
  • 79 (Nr. 153) 1,9
  • 80 (Nr. 155) 4,2
  • 81 (Nr. 157) 3,4
  • 84 (Nr. 165) 2,1
  • 85 (Nr. 166) 1,3
  • 93 (Nr. 182) 7,8
  • 105 (Nr. 226) 1,3
  • 106 (Nr. 228) 3,1
  • 107 (Nr. 230) 4,2
  • 139 (Nr. 297) 4,5
  • 183 (Nr. 423) 9,6
  • Verbindung von Referenzbeispiel 3 > 100
    • EXPERIMENT 2 Bestätigung der reversiblen Inhibition:
  • Gemäss dem Test auf inhibitorische Aktivität gegen Calpain in Experiment 1 wurde die reversible inhibitorische Aktivität der vorliegenden Verbindungen wie folgt betätigt.
  • Zu einem Imidazolpuffer (54 ul) wurden 500 mM CaCl&sub2;-Lösung (1 ul), 5 mM Lösung des in der Literatur beschriebenen synthetischen Substrats (4 ul), 10 bis 150 mM Inhibitorlösung (1 ul) und m-Calpainlösung (40 ul) hinzugegeben und die Mischung wurde für 0 bis 20 Minuten bei einer Temperatur von 10ºC inkubiert. Dann wurden 100 mM EDTA-Lösung (5 ul) zur Inaktivierung der Enzymaktivität hinzugegeben. Zu der Mischung wurde dann Imidazolpuffer (900 ul) hinzugegeben, gefolgt von einer Zugabe von 5 mM synthetischer Substratlösung (40 ul) und 500 uM CaCl&sub2;-Lösung (10 ul), und die Zersetzungsgeschwindigkeit des synthetischen Substrats wurde für 10 Minuten bei einer Temperatur von 30ºC gemessen, wodurch die verbliebene Enzymaktivität bestimmt wurde.
  • Die Verbindungen der Beispiele 3, 113 und 190 wurden als Inhibitoren verwendet, und E-64, ein irreversibler Inhibitor, wurde ebenfalls zu Vergleichszwecken verwendet. Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 bis 3 dargestellt. Aus den Fig. 1 bis 3 ist ersichtlich, dass die Enzymaktivität rasch proportional zur Inkubationszeit abnahm, wenn der irreversible Inhibitor E-64 verwendet wurde, wohingegen die Aktivität im Vergleich zu derjenigen der Kontrollgruppe nahezu gleich blieb, wenn die erfindungsgemässen Verbindungen verwendet wurden, was anzeigt, dass die vorliegenden Verbindungen reversible Inhibitoren sind.
    • EXPERIMENT 3 - Akute Toxizität
  • Eine Suspension der vorliegenden Verbindung in 0,5% wässriger CMC- Na-Lösung wurde weiblichen und männlichen SD-Ratten oral verabreicht, und die Ratten wurden für 7 Tage beobachtet. Der LD&sub5;&sub0;-Wert der in Beispiel 94 hergestellten Verbindung war > 2000 mg/kg.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind ausschliesslich illustrativ.
    • Formulierung 1: (1) Tablette:
  • Die folgenden Bestandteile wurden in herkömmlicher Weise miteinander vermischt und mit einer handelsüblichen Tablettiermaschine komprimiert.
  • Verbindung aus Beispiel 94 30 mg
  • kristalline Cellulose 60 mg
  • Maisstärke 100 mg
  • Lactose 200 mg
  • Magnesiumstearat 4 mg
    • (2) Weichgelatinekapsel:
  • Die folgenden Bestandteile wurden in herkömmlicher Weise vermischt und in Weichkapseln eingefüllt.
  • Verbindung aus Beispiel 94 30 mg
  • Olivenöl 300 mg
  • Lecithin 20 mg
    • (3) Injektion:
  • Die folgenden Bestandteile wurden in herkömmlicher Weise vermischt und in eine Ampulle mit einem Volumen von 1 ml eingefüllt.
  • Verbindung aus Beispiel 106 2,5 mg
  • Natriumchlorid 3,5 mg
  • destilliertes Wasser für Injektionen 1 ml

Claims (33)

1. Ketonderivat der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, R¹&sup0;-CO-, R¹&sup0;-O-CO, R¹&sup0;-SO&sub2;- oder R¹&sup0;-NH-CO- ist [worin R¹&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, einer Cyclohexenylgruppe, einer wahlweise substituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, einer Isopropylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxy, t-Butoxygruppe, Methylendioxygruppe oder Cyanogruppe), einer Fluorenylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe (worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Pyridin, Benzothiophen, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Furan und Pyridinoxid), einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkoxygruppe, die wahlweise mit einer Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe substituiert ist (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, Methoxy, tert-Butoxy oder Hydroxy), einer Tetrahydronaphthyloxygruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, Benzyloxygruppe und Phenylthiogruppe; oder eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe; eine wahlweise substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Isopropoxy, Ethoxycarbonyl, Acetylcarboxyl oder Acetylamino), eine Tetrahydronaphthylgruppe; eine wahlweise substituierte C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus einer Furylgruppe oder Phenylgruppe, die wahlweise mit einer Methoxygruppe substituiert ist), oder eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, tert-Butoxycarbonyl, Acetyl oder Butyryl); und worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Piperidin, Pyridin, Benzofuran, 4-Oxo-4H-benzopyran und Chroman];
R² ist ein Wasserstoffatom;
R³ ist eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe;
R&sup4; und R&sup6; sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe;
R&sup5; ist ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxygruppe oder eine wahlweise substituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Hydroxy, Methoxy, tert-Butoxy, Amino, Carboxyl, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonylamino, Carbamoyl, Acetylamino, Thiomethyl, Phenyl oder Cyclohexyl); oder R&sup4; und R&sup5; können zusammen einen Pyrrolidinring oder einen Perhydroisochinolinring bilden;
R&sup7; ist eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;- Cycloalkylgruppe, Benzyloxygruppe, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe, die wahlweise mit einer Furylgruppe substituiert ist, einer Carboxylgruppe, einer Methoxycarbonylgruppe, einer Thienylgruppe und einer wahlweise substituierten Phenylgruppe (worin die Substituenten ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Methoxy, tert-Butoxy oder Hydroxy), oder einer Naphthylgruppe; ein Wasserstoffatom; eine Phenylgruppe; oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxygruppe, die wahlweise mit Furyl substituiert ist;
R&sup8; ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe; oder R&sup7; und R&sup8; können zusammengenommen eine Benzylidengruppe oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe bilden;
A ist -S-, -SO-, -SO&sub2;-, -O- oder -N(R¹¹)- (worin R¹¹ eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkylgruppe ist), und
(1) wenn A -S-, -SO- oder -SO&sub2;- ist, dann ist R&sup9; -(CH&sub2;)m-X¹ (worin X¹ ein Wasserstoffatom ist, eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Carboxyl; und worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Furan, Pyridin, Thiophen, Benzimidazol, Isoxazol, Thiazol und 2-Oxo-oxazolidin), einer C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Dialkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Acylaminogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe; und m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 15]; mit der Massgabe, dass wenn R¹ eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, R&sup4;, R&sup6; und R&sup8; alle Wasserstoffatome sind, R&sup5; eine Benzylgruppe, R&sup7; eine Methylgruppe und n = 0 ist, -A-R&sup9; keine Methylthiogruppe ist;
(2) wenn A -O- ist, dann ist R&sup9; -(CH&sub2;)l-X² (worin X² ein Wasserstoffatom oder eine Furylgruppe ist; und l ist eine ganze Zahl von 1 bis 15); oder
(3) wenn A -N(R¹¹)- ist, dann ist R&sup9; -(CH&sub2;)k-X³ (worin X³ ein Wasserstoffatom oder eine Furylgruppe ist, und k ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 15); oder R&sup9; und R¹¹ können zusammen einen Piperazinring bilden, der durch Methyl oder Ethyl substituiert sein kann; und n ist 0 oder 1, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff, R¹&sup0;-CO-, R¹&sup0;-O-CO-, R¹&sup0;-SO&sub2;- oder R¹&sup0;-NH-CO- ist (worin R¹&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe ist, die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, einer Cyclohexenylgruppe, einer wahlweise substituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, i-Propyl, einer Trifluormethylgruppe, Methoxy, einer t-Butoxygruppe, einer Methylendioxygruppe oder einer Cyanogruppe), einer Fluorenylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe (worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Pyridin, Benzothiophen, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Furan und Pyridinoxid), einer Cyclohexyloxygruppe, einer wahlweise substituierten Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, Methoxy, tert-Butoxy oder Hydroxy), einer Tetrahydronaphthyloxygruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, einer Benzyloxygruppe und einer Phenylthiogruppe; oder eine Cyclohexylgruppe; eine wahlweise substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Isopropoxy, Ethoxy, Carbonyl, Acetyl, Carboxyl oder Acetylamino); eine Tetrahydronaphthylgruppe; eine wahlweise substituierte Vinylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus einer Furylgruppe oder einer Phenylgruppe, die wahlweise durch eine Methoxygruppe substituiert ist); oder eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, tert-Butoxycarbonyl, Acetyl oder Butyryl; und worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Piperidin, Pyridin, Benzofuran, 4-Oxo-4H-benzopyran und Chroman)];
R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, A, R&sup9; und n sind wie in Anspruch 1 definiert.
3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin A -S-, -SO-, -SO&sub2;- oder -N(R¹¹)- ist [worin R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert ist].
4. Verbindung gemäss Ansprüch 3, worin R&sup9; -(CH&sub2;)m-X¹ ist [worin X¹ eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Carboxyl; und worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Furan, Pyridin, Thiophen, Benzimidazol, Isoxazol, Thiazol und 2-Oxo-oxazolidin), eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Dialkylaminogruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Acylaminogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe ist; und m ist eine ganze Zahl von 1 bis 10] oder -(CH&sub2;)k-X³ [worin X³ eine Furylgruppe ist; und k ist wie in Anspruch 1 definiert].
5. Verbindungen gemäss Anspruch 4, worin R¹ ein Wasserstoffatom, R¹&sup0;-CO-, R¹&sup0;-O-CO-, R¹&sup0;-SO&sub2;- oder R¹&sup0;-NH-CO- ist [worin R¹&sup0; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;- Alkylgruppe ist, die wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer C&sub3;&submin;&sub1;&sub5;-Cycloalkylgruppe, einer Cyclohexenylgruppe, einer wahlweise substituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, einer i-Propylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, Methoxy, einer i-Butoxygruppe, einer Methylendioxygruppe oder einer Cyanogruppe), einer wahlweise substituierten heterocyclischen Gruppe (worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Pyridin, Benzothiophen, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Furan und Pyridinoxid), einer Cyclohexyloxygruppe, einer wahlweise substituierten Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, Methoxy, tert-Butoxy oder Hydroxy), einer Tetrahydronaphthyloxygruppe, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, einer Benzyloxygruppe und einer Phenylthiogruppe; oder eine Cyclohexylgruppe; eine wahlweise substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Isopropoxy, Ethoxy, Carbonyl, Acetyl, Carboxyl oder Acetylamino); eine Tetrahydronaphthylgruppe; eine wahlweise substituierte Vinylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus einer Furylgruppe oder einer Phenylgruppe, die wahlweise durch eine Methoxygruppe substituiert ist); oder eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, tert-Butoxycarbonyl, Acetyl oder Butyryl; und worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Piperidin, Pyridin, Benzofuran, 4-Oxo-4H-benzopyran und Chroman)];
R², R³, R&sup4; und R&sup6; sind wie in Anspruch 1 definiert;
R&sup5; ist ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkoxygruppe oder eine wahlweise substituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe (worin der Substituent ausgewählt ist aus Hydroxy, Methoxy, tert-Butoxy, Amino, Carboxyl, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonylamino, Carbamoyl, Acetylamino, Thiomethyl, Phenyl oder Cyclohexyl);
R&sup7; ist eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkylgruppe, die wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer Cyclohexylgruppe, einer Benzyloxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthiogruppe, die wahlweise durch eine Furylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe und eine wahlweise substituierte Phenylgruppe (worin die Substituenten ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Methoxy, tert-Butoxy oder Hydroxy) oder eine Naphthylgruppe substituiert ist; ein Wasserstoffatom; eine Phenylgruppe; oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppe, die wahlweise durch Furyl substituiert ist;
R&sup8; ist ein Wasserstoffatom.
6. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin A -S- oder -N(R¹¹)- ist (worin R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert ist) und n ist 0.
7. Verbindung gemäss Anspruch 6, worin R¹ R¹&sup0;-CO- oder R¹&sup0;-O-CO- ist (worin R¹&sup0; wie in Anspruch 5 definiert ist).
8. Verbindung gemäss Anspruch 7, worin R&sup9; -(CH&sub2;)m-X¹ ist [worin X¹ eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe ist (worin der Substituent ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Carboxyl; und worin der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Furan, Pyridin, Thiophen, Benzimidazol, Isoxazol, Thiazol und 2-Oxo-oxazolidin)] oder -CH&sub2;)k-X³ (worin X³ wie in Anspruch 4 definiert ist).
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteile eine Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfasst.
10. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, die durch Hyperstenie von Thiolprotease hervorgerufen wird.
11. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung aufgrund des Zusammenbruchs der Skelettmuskulatur.
12. Verwendung gemäss Anspruch 11, worin die Erkrankung aufgrund des Zusammenbruchs der Skelettmuskulatur muskuläre Dystrophie ist.
13. Verwendung gemäss Anspruch 11, worin die Erkrankung Amyotrophie ist.
14. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung ischämischer Erkrankungen.
15. Verwendung gemäss Anspruch 14, worin die ischämische Erkrankung Herzinfarkt ist.
16. Verwendung gemäss Anspruch 14, worin die ischämische Erkrankung Schlaganfall ist.
17. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen oder motorischen Störungen, die durch Hirntrauma hervorgerufen werden.
18. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung die durch Demyelinierung von Neurozyten hervorgerufen wird.
19. Verwendung gemäss Anspruch 18, worin die durch Demyelinierung von Neurozyten hervorgerufene Erkrankung Multiple Sklerose ist.
20. Verwendung gemäss Anspruch 18, worin die durch Demyelinierung von Neurozyten hervorgerufene Erkrankung Neuropathie peripherer Nerven ist.
21. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Katarakt.
22. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungen.
23. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von allergischen Erkrankungen.
24. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von hepatischen Erkrankungen.
25. Verwendung gemäss Anspruch 24, worin die hepatische Erkrankung plötzliche Hepatitis ist.
26. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Osteoporose.
27. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercalcämie.
28. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, die durch abnormale Aktivierung von Sexualhormonrezeptoren hervorgerufen wird.
29. Verwendung gemäss Anspruch 28, worin die durch abnormale Aktivierung von Sexualhormonrezeptoren hervorgerufene Erkrankung Brustkrebs ist.
30. Verwendung gemäss Anspruch 28, worin die durch abnormale Aktivierung von Sexualhormonrezeptoren hervorgerufene Erkrankung Prostatakrebs ist.
31. Verwendung gemäss Anspruch 28, worin die durch abnormale Aktivierung von Sexualhormonrezeptoren hervorgerufene Erkrankung Prostatomegalie ist.
32. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung des Wachstums von Tumorzellen oder zur Verhinderung von Tumormetastasen.
33. Verwendung einer Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung der Plättchenaggregation.
DE69229151T 1991-07-01 1992-07-01 Pseudopeptide und Dipeptide, die durch eine substituierte Methylketoneinheit am C-Terminus gekennzeichnet sind als Inhibitoren von Thiol-Proteasen Expired - Fee Related DE69229151T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16067491 1991-07-01
JP27790591 1991-10-24
JP34366891 1991-12-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69229151D1 DE69229151D1 (de) 1999-06-17
DE69229151T2 true DE69229151T2 (de) 1999-11-25

Family

ID=27321730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69229151T Expired - Fee Related DE69229151T2 (de) 1991-07-01 1992-07-01 Pseudopeptide und Dipeptide, die durch eine substituierte Methylketoneinheit am C-Terminus gekennzeichnet sind als Inhibitoren von Thiol-Proteasen

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5639783A (de)
EP (1) EP0525420B1 (de)
JP (1) JP3190431B2 (de)
KR (1) KR100228505B1 (de)
AT (1) ATE179974T1 (de)
CA (1) CA2072834A1 (de)
DE (1) DE69229151T2 (de)
DK (1) DK0525420T3 (de)
ES (1) ES2132096T3 (de)
GR (1) GR3030837T3 (de)
TW (1) TW239144B (de)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
KR950702216A (ko) * 1992-06-30 1995-06-19 조셉 씨, 호간 옥사졸론 유도물질(oxazlone derived materials)
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
DK0603769T3 (da) * 1992-12-25 1999-06-14 Mitsubishi Chem Corp Alfa-aminoketonderivater
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5501969A (en) 1994-03-08 1996-03-26 Human Genome Sciences, Inc. Human osteoclast-derived cathepsin
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5932737A (en) * 1994-12-02 1999-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for treatment of no-mediated diseases
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
TW394764B (en) * 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
WO1997016433A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
WO1997049668A1 (en) * 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
WO1998001129A1 (en) * 1996-07-10 1998-01-15 Mitsubishi Chemical Corporation Preventives or remedies for neurodegenerative diseases
EP0925786A4 (de) * 1996-07-10 2000-08-16 Mitsubishi Chem Corp Arzneimittel für ischämische erkrankungen
AR013079A1 (es) * 1997-05-06 2000-12-13 Smithkline Beecham Corp Derivados sustituidos de tetrahidrofurano-3-onas, de tetrahidropirano-3- onas y tetrahidrotiofen-3-onas, un procedimiento para su preparacion unacomposicion farmaceutica de un medicamento util como inhibidores de proteasas e intermediarios
IL132630A0 (en) * 1997-05-08 2001-03-19 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
WO1999046248A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
TWI243828B (en) 1998-03-19 2005-11-21 Vertex Pharma Inhibitors of caspases
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2002539193A (ja) * 1999-03-16 2002-11-19 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類
JP2003513971A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
US6534498B1 (en) 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034600A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU2001243441B2 (en) 2000-03-21 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
WO2002010768A2 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 The Regents Of The University Of California Model for alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
WO2002020465A2 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
EP1465862A1 (de) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl-ketoamiden derivate und ihre verwendung als cathepsin-k-inhibitoren
CA2567080A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
WO2008045017A2 (en) * 2005-06-22 2008-04-17 Diamond Scott L Sars and ebola inhibitors and use thereof, and methods for their discovery
JP6033319B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2766347B1 (de) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituierte tetrahydroisochinolinverbindungen als faktor-xia-hemmer
US9403774B2 (en) 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
TR201807316T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Bristol Myers Squibb Co Bir faktör XIa inhibitörünün kristalli formları.
EP2906552B1 (de) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinsubstituierte tetrahydroisochinoline als factor xia inhibitoren
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (de) 2014-01-31 2018-03-10
SG10201908467RA (en) 2014-01-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
EP3160513B1 (de) 2014-06-30 2020-02-12 Glykos Finland Oy Saccharidderivat einer toxischen nutzlast und antikörperkonjugate davon
ES2714283T3 (es) 2014-09-04 2019-05-28 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos de diamida que son inhibidores de FXIa
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
PH12022553378A1 (en) 2020-06-10 2024-03-25 Univ Leuven Kath Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
AU2022306289A1 (en) 2021-07-09 2024-01-18 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
WO2024018245A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of calpain inhibitors for the treatment of the diabetic kidney disease
WO2024153744A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Autophagy activators for the treatment of rhabdomyolysis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE294176C (de) *
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5223486A (en) 1988-11-01 1993-06-29 University Research Corporation Inhibition of cancer procoagulant
US4997950A (en) 1989-04-20 1991-03-05 Richard Finbar Murphy Novel C-terminal gastrin antagonists
DD294176A5 (de) * 1990-05-11 1991-09-26 Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De Neue inhibitoren zur hemmung der katalytischen aktivitaet von prolinspezifischen und anderen proteolytischen enzymen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
GR3030837T3 (en) 1999-11-30
DE69229151D1 (de) 1999-06-17
JP3190431B2 (ja) 2001-07-23
KR930002335A (ko) 1993-02-23
US5639783A (en) 1997-06-17
DK0525420T3 (da) 1999-11-01
ATE179974T1 (de) 1999-05-15
US5834508A (en) 1998-11-10
TW239144B (de) 1995-01-21
EP0525420A1 (de) 1993-02-03
CA2072834A1 (en) 1993-01-02
ES2132096T3 (es) 1999-08-16
KR100228505B1 (ko) 1999-11-01
JPH05246968A (ja) 1993-09-24
EP0525420B1 (de) 1999-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69229151T2 (de) Pseudopeptide und Dipeptide, die durch eine substituierte Methylketoneinheit am C-Terminus gekennzeichnet sind als Inhibitoren von Thiol-Proteasen
DE69317992T2 (de) Aminoketonderivate
DE3881489T2 (de) Peptide mit collagenase hemmender wirkung.
DE69321087T2 (de) Alpha-aminoketon Derivate
JP3599287B2 (ja) スルホンアミド誘導体
DE69929669T2 (de) Zyklische Amidderivate die Cathepsin K hemmen
DE60013302T2 (de) Cystein protease inhibitore
CH648549A5 (de) Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel.
DE60120881T2 (de) Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren
EP0416373A2 (de) Aminosäurederivate
LV11318B (en) Acetic acid derivatives
DE3047142A1 (de) Basische 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptylaether, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE69635114T2 (de) Proteinfarnesyltransferase-inhibitoren in kombination mit hmgcoa-reduktase-inhibitoren zur behandlung von aids
DE69815137T2 (de) Epoxybernsteinsäureamid-derivate
DE69200901T2 (de) Cyclopropenonderivate.
JPH06192199A (ja) ケトン誘導体
EP0509354A2 (de) Aminosäurederivate
CH650504A5 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE69624235T2 (de) Derivate der epoxybernsteinsäure
DE69924887T2 (de) Antibakterielle mittel
DE69522827T2 (de) Fibrinogen receptor antagonisten mit substituierten b-aminosäurenestern und diese enthaltende pharmazeutische präparate
DE69208464T2 (de) N-((4,5-dihydroxy- und 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracen-yl)carbonyl)aminosäure zur therapie osteoartikulärer leiden
DE69825281T2 (de) Neue sulfonamid-derivate
US4499102A (en) Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP4312672B2 (ja) 新規カルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee