DE69232003T2 - Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten - Google Patents

Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Benzanilid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, an denen der 5HT-1D-Rezeptor beteiligt ist. Benzanilid-Derivate wurden z. B. in Archiv d. Pharm. 315 (1982) 97-103 beschrieben.
  • Der 5HT-1D-Rezeptor ist der häufigste 5HT-1-Rezeptor im ZNS und ist an einer Anzahl von Krankheitszuständen wie hier beschrieben beteiligt.
  • Erfindungsgemäß stellen wir Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon bereit, worin
  • R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt;
  • R² eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus
  • R³ eine optionale Substitution mit einem oder zwei Substituenten darstellt, ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählte Gruppe darstellt;
  • R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt;
  • R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppe darstellt;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt.
  • Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Mischungen, einschließlich der racemischen Mischungen daraus, umfaßt.
  • Physiologisch akzeptable Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Benzoate, Naphthoate, Hydroxynaphthoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Sulfamate, Ascorbate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Maleate, Salicylate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Glutaconate, Acetate oder Tricarballylate).
  • In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Begriff "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" oder "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy" als Gruppe oder Teil einer Gruppe, daß die Gruppe linear oder verzweigt ist und aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht. Beispiele für geeignete Alkyl-Gruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl ein. Beispiele für geeignete Alkoxy- Gruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy ein. Der Begriff "Halogen" innerhalb der Definition von R² bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist diejenige, in der R³ eine Substitution mit einem oder zwei Substituenten darstellt, ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, der (die) in einer ortho-Position zur Bindung an den Phenyl- Ring A in der allgemeinen Formel (I) gebunden ist (sind).
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist diejenige, in der R²
  • darstellt.
  • Ebenfalls bevorzugt sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ eine Methyl-Gruppe darstellt.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist diejenige, worin R&sup6; eine Methyl-Gruppe darstellt, gegebenenfalls mit einer Methoxy-Gruppe substituiert.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist diejenige, worin R&sup4; ein Halogenatom, speziell ein Fluor- oder Chloratom, oder eine Hydroxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, speziell Methoxy, ist.
  • Noch eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist diejenige, worin R&sup5; eine Methyl-Gruppe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen ein:
  • N-[4-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)(1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
  • 2'-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(1,2,3- thiadiazol-4-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
  • 2'-Methyl-N-[4-methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-cärboxamid;
  • 2-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl)-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
  • N-[4-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)(1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
  • N-[4-Brom-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-[5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
  • N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl]-2'-methyl-4'-(1,3,4- oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
  • und ihre physiologisch akzeptablen Salze und Solvate.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid und seine physiologisch akzeptablen Salze und Solvate.
  • 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) ist ein Neurotransmitter, der im zentralen Nervensystem (ZNS), den Blutplättchen und dem Magen-Darm-Trakt weit verbreitet ist. Es ist bekannt, daß Veränderungen in der Übertragung in den serotonergischen Reaktionswegen im ZNS z. B. den Gemütszustand, die psychomotorische Aktivität, den Appetit, das Gedächtnis und den Blutdruck modifizieren. Die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin aus Blutplättchen kann zu Gefäßkrampf führen, während Veränderungen in den freien 5-Hydroxytryptamin-Spiegeln im Magen-Darm-Trakt die Ausscheidung und Motilität modifizieren können.
  • Vielfältige pharmakologische Untersuchungen haben zur Entdeckung multipler Typen von Rezeptoren für 5-Hydroxytryptamin geführt, was somit eine molekulare Basis für die Vielfältigkeit seiner Wirkungen bereitstellt. Diese Rezeptoren werden als 5-HT&sub1;, 5-HT&sub2; und 5-HT&sub3; klassifiziert, wobei die 5-HT&sub1;-Rezeptoren als 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1C-, 5-HT1D- und 5-HT1D- (artige)-Rezeptoren unterklassifiziert werden. Die Identifizierung dieser Klassen und Unterklassen von Rezeptor beruht hauptsächlich auf radiologischen Bindungsuntersuchungen.
  • Verbindungen mit einer selektiven antagonistischen Wirkung an 5-HT1D- Rezeptoren, wie die hier beschriebenen, können eine positive Wirkung auf Patienten ausüben, die an ZNS-Störungen leiden.
  • Entsprechend wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patiehten bereitgestellt, der an einer ZNS-Störung leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge eines 5-HT1D-Antagonist an den Patienten umfaßt. Der Patient ist bevorzugt ein menschlicher Patient.
  • In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein 5-HT1D- Antagonist zur Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer ZNS-Störung bereitgestellt.
  • In der vorliegenden Beschreibung ist ein 5-HT1D-Antagonist eine nicht-natürlich vorkommende (synthetische) Verbindung, die spezifisch und selektiv 5-HT1D-Rezeptoren entgegenwirkt, d. h. die spezifischen Wirkungen von 5-Hydroxytryptamin, die durch den 5-HT1D-Rezeptor vermittelt werden, blockiert. Solche Verbindungen können durch ein hohes Maß an Affinität (pKi ≥ 8) im in vitro Radioliganden-Bindungsassay des menschlichen Cortex und des Meerschweinchen-Striatum identifiziert werden, beschrieben von Hoyer et al., Neuroscience Letters, 1988, 85, S. 357-362. Die Aktivität an 5-HT1D-Rezeptoren kann in vivo unter Verwendung des Meeschweinchen- Rotationsmodells bestätigt werden, beschrieben von G. A. Higgins et al., Br. J. Pharmacol., 1991, 102, S. 305-310.
  • Ein 5-HT1D-Antagonist zur Verwendung im vorliegenden Behandlungsverfahren muß selektiv für 5-HT1D-Rezeptoren sein. In der vorliegenden Beschreibung bedeutet dies, daß der 5-HT1D-Antagonist 30-mal oder mehr selektiver für 5-HT1D-Rezeptoren als für 5-HT1A-, 5-HT1C- oder 5-HT&sub2;- Rezeptoren sein muß.
  • Gemäß dieser Definition wird die Affintität einer Verbindung für 5- HT1A-, 5-HT1C oder/oder 5-HT&sub2;-Rezeptoren unter Verwendung der in den folgenden Veröffentlichungen beschriebenen in-vitro-Untersuchungen gemessen:
  • 5-HT1A Gozlan et al., Nature, 1983, 305, S. 140-142
  • 5-HT1C Pazos et al., Eur. J. Pharmacol., 1984, 106, S. 531-538
  • 5-HT&sub2; Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 1988, 94, S. 1123-1132 (Kaninchenaorta-Modell).
  • So wurde z. B. für erfindungsgemäße Verbindungen gezeigt, daß sie die 5-Hydroxytryptamin-induzierte Kontraktion der isolierten Vena saphena des Hundes hemmen und der 5-Hydroxytryptamin-induzierte Hemmung der Nervenübertragung in zentralen und peripheren Neuronen entgegenwirken.
  • 5-HT1D-Antagonisten und insbesondere die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher nützlich in der Behandlung von ZNS-Störungen sein, wie Gemütsstörungen, einschließlich Depressidn, saisonaler manischdepressiver Psychose und Dysthymie; Angststörungen, einschließlich allgemeinem Angstzustand, panischer Störung, Agoraphobie, Sozialphobie, Zwangsstörung und posttraumatischer Streßstörung; Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnesischen Störungen und altersverbundener Gedächtnisbeeinträchtigung; und Störungen des Eßverhaltens, einschließlich nervöser Anorexie und nervöser Bulimie. Andere ZNS-Störungen schließen Parkinson-Krankheit, Demenz in der Parkinson-Krankheit, neuroleptischinduzierten Parkinsonismus und spät eintretende Dyskinesien sowie andere psychatrische Störungen ein.
  • 5-HT1D-Antagonisten und insbesondere Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls nützlich in der Behandlung von endokrinen Störungen, wie Hyperprolaktinämie, der Behandlung von Gefäßkrampf (insbesondere im zerebralen Gefäßsystem) und Hypertonie sowie von Störungen im Magen-Darm-Trakt sein, an denen Änderungen der Motilität und Ausscheidung beteiligt sind. Sie können ebenfalls nützlich in der Behandlung sexueller Dysfunktion sein.
  • Daher stellen wir gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisches akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie bereit.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Behandlung der zuvor genannten Störungen bereit.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Therapeutikums zur Behandlung der zuvor genannten Störungen bereit.
  • Die Erfindung kann zur Behandlung der zuvor genannten Störungen verwendet werden, was die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon an einen Patienten umfaßt, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Insbesondere stellen wir gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe von Depression bereit.
  • Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Verbindung mit einem oder mehreren anderen Therapeutika verwendet werden können, z. B. mit verschiedenen Antidepressiva, wie tricyclischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Dothiepin, Doxepin, Trimipramin, Butriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin, Iprindol, Lofepramin, Nortriptylin oder Protriptylin), Monoaminoxidase-Hemmern (z. B. Isocarboxazid, Phenelzin oder Tranylcyclopramin) oder 5-HT-Wiederaufnahmehemmern (z. B. Fluvoxamin, Sertralin, Fluoxetin oder Paroxetin), und/oder Antiparkinson-Mitteln, wie dopaminergischen Antiparkinson-Mitteln (z. B. Levodopa, bevorzugt in Verbindung mit einem peripheren Decarboxylase- Hemmer, z. B. Benserazid oder Carbidopa, oder einem Dopamin-Agonisten, z. B. Bromocriptin, Lysurid oder Pergolid). Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen Therapeutika umfaßt.
  • Es wird daher in einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon und ein Antidepressivums in Gegenwart zueinander im menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körper zur Verwendung in der Behandlung der zuvorgenannten Störungen bereitgestellt.
  • In einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon und ein Antiparkinson-Mittel, wie ein dopaminergisches Antiparkinson-Mittel, z. B. Levodopa, und ein peripherer Decarboxylase-Hemmer, z. B. Benserazid oder Carbidopa, oder ein Dopamin- Agonist, z. B. Bromocriptin, Lysurid oder Pergolid, in Gegenwart zueinander im menschlichen- oder nicht-menschlichen tierischen Körper zur Verwendung in der Behandlung von Parkinson-Krankheit, Demenz in der Parkinson- Krankheit, neuroleptisch-induzierter Parkinson-Krankheit und spät eintretenden Dyskinesien bereitgestellt.
  • Bei der Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon und eines oder mehrerer Therapeutika kann es bevorzugt sein, die Wirkstoffe in Form separater pharmazeutischer Formulierungen einzusetzen. Eine kombinierte Formulierung kann verwendet werden, jedoch müssen in einer solchen kombinierten Formulierung die. Wirkstoffe natürlich stabil und gegenseitig kompatibel in der besonderen eingesetzten Formulierung sein.
  • Es ist ersichtlich, daß die Verabreichung der Wirkstoffe an einen menschlichen oder nicht-menschlichen Patienten simultan, separat oder aufeinanderfolgend sein kann. Wenn die Verabreichung nicht simultan ist, sollte die Verzögerung in der Verabreichung des zweiten der Wirkstoffe nicht derart sein, daß die vorteilhafte Wirkung der Kombination verlorengeht.
  • Obwohl es möglich ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung anzubieten.
  • Die Verbindungen der, allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch akzeptablen Salze und Solvate können zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise formuliert werden, und die Erfindung schließt daher in ihrem Umfang ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzung ein, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon umfassen. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in einer herkömmlichen Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Arzneimittelzusatzstoffen angeboten werden.
  • Der (die) Träger muß (müssen) in dem Sinne "akzeptabel" sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
  • Daher können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen, bukkalen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Arzneimittelzusatzstoffe enthalten, wie Bindemittel z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth-Harz, Stärkekleister oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbitol; Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglycol oder Kieselerde; Tablettensprengmittel, z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat; oder Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren umhüllt werden. Orale flüssige Zubereitungen können z. B. in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein, oder können als trockenes Produkt zur Wiederherrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitolsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölsäureester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsstoffe, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die Zusammensetzungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen enthalten, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur parenteralen Verabreichung durch Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel angeboten werden. Die Zusammensetzung können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Wiederherrichtung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Zur Verabreichung durch entweder orale oder nasale Inhalation werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zweckmäßig in Form einer Aerosol- Spray-Darreichung aus Druckbehältern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, oder aus einem Vernebler übertragen. Für den Fall eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellung eines Ventils bestimmt werden, um eine abgemessene Menge zu übertragen.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation die Form einer Trockenpulverzusammensetzung annehmen, z. B. eine Pulvermischung aus der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsarzneiform angeboten werden, z. B. in Kapseln oder Kartuschen aus z. B. Gelatine oder in Durchdrückpackungen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können ebenfalls andere Wirkstoffe, wie antimikrobielle Mittel oder Konservierungsstoffe, enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch Vermischen der verschiedenen Bestandteile unter Verwendung herkömmlicher Mittel hergestellt werden.
  • Es ist ersichtlich, daß die zur Verwendung in der Behandlung erforderliche Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht nur mit der besonderen ausgewählten Verbindung variieren wird, sondern ebenfalls mit dem Verabreichungsweg, der Art des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein beträgt jedoch eine vorgeschlagene Dosis für die Verbindungen der Erfindung zur Verabreichung an den Menschen 0,5 bis 1000 mg, bevorzugt 1 bis 200 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis, die z. B. 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, wie es im folgenden beschrieben wird. Bei der Beschreibung der Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder von Zwischenstufen verwendet werden können, die in deren Herstellung nützlich sind, sind alle Vertreter aus R¹-R&sup7; in den verschiedenen Formeln wie in der allgemeinen Formel (I) definiert, wenn nicht anders angegeben.
  • Es ist ersichtlich, daß es in den folgenden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für bestimmte Reaktionsschritte erforderlich sein kann, verschiedene reaktive Substituenten in den Ausgangsstoffen für eine besondere Reaktion zu schützen und anschließend die Schutzgruppe zu entfernen. Ein solches Schützen und anschließendes Entschützen kann besonders vordringlich sein, wenn R&sup5; und/oder R&sup7; in den Zwischenstufen, die zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden, Wasserstoffatome sind. Standardschutz- und -entschützungsverfahren können eingesetzt werden, z. B. die Bildung eines Phthalimid- (für den Fall eines primären Amins), Benzyl-, Trityl-, Benzyloxycarbonyl- oder Trichlorethoxycarbonyl-Derivats. Die anschließende Entfernung der Schutzgruppe wird durch herkömmliche Verfahren erreicht. So kann eine Phthalimid-Gruppe durch Behandlung mit Hydrazin oder einem primären Amin, z. B. Methylamin, entfernt werden. Benzyl- oder Benzyloxycarbonyl-Gruppen können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, entfernt werden, und Trichlorethoxycarbonyl- Derivate können durch Behandlung mit Zinkstaub entfernt werden. Trityl- Gruppen können unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Standardverfahren entfernt werden.
  • Es kann ebenfalls in manchen Fällen erforderlich sein, Carbonsäure- Gruppen (z. B. als Ester) oder Aldehyd- oder Keton-Gruppen (z. B. als acyclische oder cyclische Acetale oder Ketale oder als Thioacetale oder Thioketale) zu schützen. Die anschließende Entfernung dieser Schutzgruppen wird durch herkömmliche Verfahren erreicht. So können z. B. Alkylester unter Bedingungen einer sauren oder basischen Hydrolyse entfernt werden, Benzylester können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, entfernt werden. Acyclische oder cyclische Acetale oder Ketale können unter Bedingungen einer sauren Hydrolyse entfernt werden, und Thioacetale und Thioketale können unter Verwendung eines Quecksilber(II)-salzes entfernt werden.
  • Hydroxyl-Gruppen können ebenfalls einen Schutz erfordern, und sie können angemessen unter geeigneten Bedingungen als ihre Ester oder Trialkylsilyl-, Tetrahydropyran- und Benzylether geschützt werden. Solche Derivate können durch Standardverfahren entschützt werden.
  • Gemäß einem allgemeinen Verfahren (I) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch eine Carbonylierungs-Reaktion hergestellt werden, die ein Anilin (II)
  • (worin R&sup4; und R&sup5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind) und eine Halogenphenyl-Verbindung (III) beinhaltet
  • (worin Y ein Halogenatom, z. B. Brom oder Jod, oder die Gruppe -OSO&sub2;CF&sub3; darstellt und R¹, R² und R³ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind).
  • Die Reaktion findet z. B. in Gegenwart von Kohlenmonoxid unter Verwendung eines Palladiumsalzes als Katalysator statt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base bewirkt, z. B. eines Trialkylamins, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin, und kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. Dimethylformamid, oder einem Nitril, z. B. Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis +150ºC durchgeführt werden.
  • Geeignete Palladiumsalze für die Reaktion schließen Triarylphosphinpalladium(II)-salze ein, wie Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid. Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (2) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
  • mit einem Amindihalogenid der Formel (V) hergestellt werden
  • R&sup5;N(CH&sub2;CH&sub2;Hal)&sub2; (V)
  • (worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist).
  • Die Reaktion kann zweckmäßig in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie eines Alkohols (z. B. n-Butanol) oder eines Nitrils (z. B. Acetonitril), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder alternativ in einem nicht-polaren Lösungsmittel (z. B. Chlorbenzol) in Abwesenheit einer Base stattfinden. Die Reaktionen können zweckmäßig bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt werden, z. B. im Rückfluß.
  • Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (3) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzen eines Anilins der Formel (II) mit einem aktivierten Carbonsäure-Derivat der Formel (VI) hergestellt werden
  • (worin L eine Abgangsgruppe ist).
  • Geeignete, in Formel (VI) dargestellte aktivierte Carbonsäure- Derivate schließen Acylhalogenide (z. B. Säurechloride) und Säureanhydride ein, einschließlich gemischter Anhydride (z. B. Ameisensäureanhydrid). Diese aktivierten Derivate können aus der entsprechenden Säure der Formel (VII)
  • durch wohlbekannte Verfahren gebildet werden. Z. B. können Säurechloride durch Reaktion mit Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid hergestellt werden, und Säureanhydride können durch Reaktion mit einem geeigneten Säureanhydrid (z. B. Trifluoressigsäureanhydrid), einem Säurechlorid (z. B. Acetylchlorid), einem Alkyl- oder Aralkylhalogenformiat (z. B. Ethyl- oder Benzylchlorformiat) oder Methansulfonylchlorid hergestellt werden.
  • Aktivierte Carbonsäure-Derivate der Formel (VI) können ebenfalls in situ durch Reaktion der entsprechenden Säuren der Formel (VII) mit einem Kupplungsreagens, wie Carbonyldümidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphorylazid, hergestellt werden.
  • Die Bedingungen, unter denen die aktivierten Carbonsäure-Derivate der Formel (VI) gebildet und anschließend mit den Anilinen der Formel (II) umgesetzt werden, werden von der Art des aktivierten Derivats abhängen. Jedoch kann die Reaktion zwischen den Verbindungen (II) und (VI) allgemein in einem nicht-wäßrigen Medium, wie z. B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von -25 bis +150ºC durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt werden, und die Base kann ebenfalls als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden.
  • Wenn Säurechloride verwendet werden, kann die Reaktion unter Verwendung der Schotten-Baumann-Technik in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. wäßrigem Natriumhydroxid, zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 0 und 100ºC, z. B. Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (4a) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VIIIa)
  • (worin Y ein Brom- oder Jodatom oder die Gruppe -OSO&sub2;CF&sub3; darstellt) mit einer Verbindung der Formel (IXa)
  • oder einem Ester oder Anhydrid davon hergestellt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß dem allgemeinen Verfahren (4b) durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VIIIb)
  • oder eines Esters oder Anhydrids davon mit einer Verbindung der Formel (IXb)
  • worin Y ein Brom- oder Jodatom oder die Gruppe -OSO&sub2;CF&sub3; darstellt, hergestellt werden.
  • Beide Reaktionen können in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie (Ph&sub3;P)&sub4;Pd (worin Ph Phenyl darstellt), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran), in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol) bewirkt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat), bei einer geeigneten Temperatur von bis zum Rückfluß durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R&sup4; eine besondere Bedeutung hat, können zu einer anderen Verbindung der Erfindung durch Standardmethoden der Umwandlung konvertiert werden.
  • Z. B. können, wenn R&sup4; Hydroxy oder Alkoxy darstellt, diese Gruppen durch Standardverfahren der O-Alkylierung oder O-Dealkylierung ausgetauscht werden. So kann z. B. eine Verbindung, in der R&sup4; Hydroxy darstellt, durch Behandeln einer entsprechenden Verbindung, in der R&sup4; Methoxy darstellt, mit einem Reagenssystem, das zur Entfernung der Methyl-Gruppe fähig ist, z. B. einem Mercaptid wie Natriumethylmercaptid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Lithiumjodid in Collidin, Bortribromid in einem Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder geschmolzenem Pyridinhydrochlorid, hergestellt werden.
  • Zwischenstufen der Formel (II) können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (X)
  • durch Reaktion mit einer Verbindung der (XI)
  • in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, gefolgt von Reduktion der so gebildeten Diketopiperazin-Zwischenstufe unter Verwendung von z. B. Boran hergestellt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 50ºC und Rückfluß und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder Toluol, durchgeführt werden. Die Nitro-Gruppe kann anschließend zu einem Amin unter Verwendung von Standardmethodik konvertiert werden.
  • Alternativ können Zwischenstufen der Formel (II) durch Nitrierung einer Verbindung der Formel (XII)
  • unter Verwendung eines entsprechenden Nitrierungssystems, wie Schwefelsäure und Kaliumnitrat oder Nitryltetrafluoroborat, in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Acetonitril, oder alternativ, wenn R&sup5; kein Wasserstoffatom ist, durch Nitrosierung unter Verwendung von z. B. Natriumnitrit und einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, hergestellt werden, in jedem Fall gefolgt von Reduktion der Nitro- oder Nitroso-Gruppe unter Verwendung einer Standardmethodik.
  • Zwischenstufen der Formel (IV) können durch Reduktion der entsprechenden Nitro-Verbindung der allgemeinen Formel (XIII):
  • hergestellt werden. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie Palladium oder Platin oder Oxiden davon, bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, oder alternativ unter Verwendung von Raney-Nickel und Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, bewirkt werden.
  • Es ist ersichtlich, daß ein Halogen-Substituent, wenn erforderlich, zu einer Carboxyl-Gruppe unter Verwendung einer Standardmethodik konvertiert werden kann, wodurch z. B. Zwischenstufen der Formel (VII) aus einer Zwischenstufe der Formel (III) durch Lithiierung unter Verwendung von z. B. n-Butyllithium, gefolgt von Löschen mit Kohlendioxid, hergestellt werden können.
  • Zwischenstufen der Formel (VIIIa) und (VIIIb) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (XIVa) bzw. (XIVb)
  • gemäß der Methode des allgemeinen Verfahrens (3) hergestellt werden.
  • Die Boronsäure-Zwischenstufen der Formel (VIIIb), (IXa) und (XIVb) oder ihre Ester oder Anhydride können in situ unter den oben beschriebenen Bedingungen für das allgemeine Verfahren (4) verwendet werden.
  • Zwischenstufen der Formel (VII) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IXa) oder (IXb) mit einer der Formel (XIVa) bzw. (XIVb) entsprechenden Verbindung, worin L eine Hydroxy-Gruppe darstellt, gemäß der Methode des allgemeinen Verfahrens (4) hergestellt werden.
  • Zwischenstufen der Formel (II) können ebenfalls aus der entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden (z. B. Curtius-Umlagerung).
  • Zwischenstufen der Formeln (V), (X), (XI), (XII), (XIVa) und (XIVb) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Standardmethodik oder Verfahren hergestellt werden, die zu den hier beschriebenen analog sind.
  • Zwischenstufen, die die Gruppe R² enthalten, können durch hier beschriebene Verfahren und unter Verwendung von auf diesem Gebiet wohlbekannten Techniken hergestellt werden, wie jenen, die beschrieben werden in "Comprehensive Organic Chemistry", Band 4 von D. Barton und W. D. Ollis, Pergamon Press, Oxford (1979) (siehe speziell Seiten 1020-1050 für 5-gliedrige gemischte Heteroatom-Ringsysteme) oder in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Band 6 von A. R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford (1984) (siehe Seiten 365-577).
  • Physiologisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Behandlung der entsprechenden freien Base mit einer geeigneten Säure unter Verwendung herkömmlicher Methoden hergestellt werden. So besteht z. B. ein allgemein zweckmäßiges Verfahren zur Bildung der Säureadditionssalze darin, entsprechende Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Ethanol, oder einem Ester, wie Ethylacetat, zu vermischen.
  • Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls zu unterschiedlichen physiologisch akzeptablen Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Methoden konvertiert werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, in denen Temperaturen in ºC angegeben sind. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde an Silicaplatten durchgeführt.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
  • DMF - Dimethylformamid; TEA - Triethylamin; HMPA - Hexamethylphosphoramid; THF - Tetrahydrofuran; MSC - Methansulfonylchlorid; BTPC - Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid; DMA - Dimethylamin; IMS - Brennspiritus; SPC - Kurzweg-Chromatographie, durchgeführt an Silica (Merck 7747), wenn nicht anders angegeben; FCC - Flash-Säulenchromatographie, durchgeführt an Silica (Merck 9385). "Getrocknet" bezeichnet das Trocknen unter Verwendung von Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, wenn nicht anders angegeben.
  • Die folgenden Lösungsmittelsysteme wurden verwendet:
  • System A - Dichlormethan : Ethanol : 0,88 Ammoniak; System B - Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak.
    • Zwischenstufe 1 3-(4-Brom-3-methylphenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol
  • Eine Lösung aus Natriummethoxid (1,93 g) in Methanol (15 ml) wurde während 10 min zu einer Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (2,48 g) in Methanol (30 ml) getropft. Die Mischung wurde für 1 h bei 20º gerührt und dann filtriert. 4-Brom-3-methylbenzonitril (7 g) wurde dann zum Filtrat hinzugegeben und die Mischung für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines grauen Feststoffs verdampft, von dem ein Teil (2,2 g) in Essigsäureanhydrid (6 ml) gelöst und für 18 h auf 80ºC erhitzt wurde. Die Reaktion wurde abgekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abgetrennt, aufgefangen und aus Isopropanol (20 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als farblose Mikrokristalle (896 mg), Smp. 78º, erhalten wurde.
    • Zwischenstufe 2 5-(4-Brom-3-methylphenyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol
  • Natriummetall (602 mg) wurde zu einer Suspension aus Molekularsieben (4A) in absolutem Ethanol (30 ml) unter Stickstoff bei 20º gegeben. Nach 15 min wurde N-Hydroxyethanimidamid (1,94 g) hinzugegeben. Das Rühren wurde für 1 h aufrechterhalten, worauf Zwischenstufe 8 (1 g) hinzugegeben wurde. Die Mischung wurde für 1,5 h zum Rückfluß erhitzt, dann filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (75 ml) gelöst und mit Ethylacetat (2 · 75 ml) extrahiert und die getrockneten Extrakte eingedampft, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff (856 mg), Smp. 75-77º, erhalten wurde.
    • Zwischenstufe 3 Methyl-4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoathydrochlorid
  • Eine Suspension aus 2-Chlor-N-(2-chlorethyl)-N-methylethanaminhydrochlorid (1,92 g) und Methyl-3-amino-4-methoxybenzoat (1,81 g) in n-Butanol wurde für 19 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Wasserfreies Natriumcarbonat (0,54 g) wurde hinzugegeben und das Erhitzen zum Rückfluß für 8,5 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in Wasser (50 ml) und 2N Salzsäure (50 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert wurde. Die saure Lösung wurde dann mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) erneut extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und zu einem halbfesten Stoff (2,47 g) aufkonzentriert, der aus System A (200 : 8 : 1) (5 ml) auf Kieselgel G (100 g) absorbiert wurde. Elution mit dem gleichen Lösungsmittel ergab Ausgangsmaterial und geringfügige basische Verunreinigungen. Eine weitere Elution mit System A (100 : 8 : 1) (450 ml) ergab zuerst geringfügige Verunreinigungen, und spätere Fraktionen lieferten die freie Base des gewünschten Produkts als Harz (0,48 g). Dieses wurde in Methanol (5 ml) aufgenommen, filtriert und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und mit Ethylacetat auf 25 ml verdünnt. Ein cremefarbener Feststoff trennte sich ab, wurde filtriert und der Feststoff (0,586 g) aus Methanol: Ethylacetat umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, Smp. 202-204ºC.
    • Zwischenstufe 4 4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzoesäurehydrazid
  • Die freie Base der Zwischenstufe 3 (2 g) in Methanol (20 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (4 ml) behandelt und für 16 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und dann aus Ethanol an Silicagel [Merck Art. 7734, 5 g] adsorbiert. Reinigung durch SPC unter Elution mit System (91 : 9 : 0,9) ergab die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (0,764 g).
  • DC System A (90 : 10 : 0,1), Rf 0,2.
    • Zwischenstufe 5 4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzolamin
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 4 (0,73 g) in Wasser (30 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (0,6 ml) vermischt, die Lösung auf 0 bis 5ºC abgekühlt und eine Lösung aus Natriumnitrit (0,219 g) in Wasser (10 ml) während 5 min hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 0 bis 5ºC für 20 min gerührt, dann bei 23ºC für 1 h und mit konzentrierter Salzsäure (40 ml) und Essigsäure (40 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in wäßriges Natriumhydroxid (5N; 260 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 500 ml) extrahiert, und die vereinigten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch die Titelverbindung als Harz (0,190 g) erhalten wurde.
  • DC System A (95 : 5 : 0,5), Rf 0,2.
  • Zwischenstufe 5 wurde ebenfalls durch die alternative Zweischrittreaktion wie folgt hergestellt:
    • (a) 1-Methyl-4-(2-methoxy-5-nitrophenyl)piperazin 1-(2-Methoxyphenyl)-4-methylpiperazin (5,36 g) wurde mit 5N
  • Schwefelsäure angesäuert und das überschüssige Wasser im Vakuum verdampft. Konzentrierte Schwefelsäure (95-98%, 22 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur bis zur Homogenität gerührt. Zur gerührten dunklen Lösung wurde bei Raumtemperatur portionsweise Kaliumnitrat (3,07 g) in zehn Portionen in Intervallen von etwa 5 min gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, dann auf Eis (ca. 500 ml) gegossen und die Mischung mit wasserfreiem Natriumcarbonat leicht alkalisch gemacht. Die basische Mischung wurde mit Ethylacetat (4 · 150 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet. Nach 1 h wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der dunkelrote Rückstand wurde mit Ether (200 ml) verdünnt, und der Feststoff, der sich abtrennte (0,51 g), wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand mit Ether (300 ml) vermischt und die Suspension filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wodurch ein rotes Harz erhalten wurde, das sich unter Erhalt der Titelverbindung (5,45 g) sehr langsam verfestigte.
  • DC System A (150 : 8 : 1), Rf 0,45.
    • (b) 4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzolamin
  • Zu einer Lösung aus dem Produkt aus Schritt (a) (5,07 g) in Ethanol (70 ml) wurde eine Paste aus Raney-Nickel in Wasser (2 g) gegeben. Zur erwärmten Suspension wurde unter ständigem Rühren Hydrazinhydrat (5 ml) während 20 min unter gelegentlichem Erwärmen getropft. Nachdem die Hauptbläschenbildung aufgehört hatte, wurde die Suspension für 15 min erwärmt und dann mit Hilfe von Ethanol unter Stickstoff filtriert. Die Rückstände wurden feucht gehalten und mit Ethanol gewaschen, und das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen wurden zur Trockene unter Hilfe von Ethanol eingedampft. Der dunkle Rückstand wurde erneut mit Ethanol (20 ml) eingedampft, in Ether (40 ml) resuspendiert und die Mischung filtriert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch ein aus der Titelverbindung bestehender Feststoff (2,365 g) erhalten wurde.
  • DC System A (70 : 8 : 1), Rf 0,25.
    • Zwischenstufe 6 4-Brom-N-[4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]benzamid
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 5 (0,168 g) in Pyridin (3 ml) wurde mit 4-Brombenzoylchlorid (0,25 g) behandelt und unter Stickstoff für 5 h bei 110ºC gerührt. Natriumbicarbonat (20 ml; 8%) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel [Merck Art. 7734, ca. 5 g] voradsorbiert und durch SPC unter Elution mit System A (97 : 3 : 0,3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als beigefarbener Feststoff (0,237 g), Smp. 158,5-159,5ºC, erhalten wurde.
    • Zwischenstufe 7 [4-[[[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]carbonyl]- phenyl]boronsäure
  • n-Butyllithium (7,5 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan) wurde bei -90 bis -100º zu einer gerührten Lösung aus Zwischenstufe 6 (404. mg) und Triisopropylborat (2,77 ml) in trockenem THF (20 ml) über 45 min unter Stickstoff getropft, und das Rühren wurde für 1,5 h bei -90 bis -103º für 1,5 h fortgesetzt. Nach 3 h bei -78º wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung bei 23º für 11 h gerührt. Wasser (4 ml) wurde hinzugegeben, und nach 1 h wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde aus System A (50 : 45 : 5) an Silicagel (Merck 7734, 10 ml) adsorbiert und durch FCC unter Elution mit System A (89 : 10 : 1 → 50 : 45 : 5) gereinigt, wodurch zuerst wiedergewonnenes unreines Ausgangsmaterial gefolgt von der Titelverbindung als cremefarbener Schaum (280 mg) erhalten wurde.
  • DC System A (50 : 45 : 5), Rf 0,04.
    • Zwischenstufe 8 Methyl-4-brom-3-methylbenzoat
  • 4-Brom-3-methylbenzoesäure (10 g) wurde in Methanol (50 ml) suspendiert, das konzentrierte Schwefelsäure enthielt (2 ml). Die Mischung wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Bei Zugabe von 8%igem NaHCO&sub3; (100 ml) zur gekühlten Reaktion wurde ein Feststoff gebildet, der durch Filtration aufgefangen wurde. Trocknen im Vakuum bei 40 bis 45º ergab die Titelverbindung als Flüssigkeit, die beim Abkühlen umkristallisierte (10,25 g), Smp.
  • 39,5-40,5ºC,
    • Zwischenstufe 9 4-Brom-3-methylbenzoesäurehydrazid
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 8 (2 g) in Methanol (20 ml), das Hydrazinhydrat (1,1 ml) enthielt, wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte ein Feststoff, der durch Filtration aufgefangen und mit Ether gewaschen wurde, wodurch die Titelverbindung als farblose Nadeln (1,81 g) erhalten wurde, Smp. 164-166ºC.
    • Zwischenstufe 10 2-(4-Brom-3-methylphenyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazol
  • Zwischenstufe 9 (1 g) in 1,1,1-Triethoxyethan (10 ml) wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann abkühlen gelassen und die Titelverbindung durch Filtration als farbloses Pulver (816 mg) aufgefangen, Smp. 135-137ºC.
    • Zwischenstufe 11 2-(3-Brom-4-methylphenyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazol
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 8 (2 g) in Methanol (20 ml), das Hydrazinhydrat (1,1 ml) enthielt, wurde unter Stickstoff für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen schied sich ein kristalliner Feststoff ab, der durch Filtration aufgefangen wurde (1,20 g). Eine Probe dieses Materials (1 g) wurde in Triethylorthoacetat (20 ml) suspendiert und für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und die kristalline Titelverbindung durch Filtration aufgefangen (535 mg), Smp. 91-3º.
    • Zwischenstufe 12 3-(4-Brom-3-methylphenyl)-5-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol
  • Eine Lösung aus Natriummethoxid (740 mg) in Methanol (10 ml) wurde zu einer Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (950 mg) in Methanol (15 ml) getropft. Die Mischung wurde bei 20º für 1 h gerührt und dann filtriert. 4-Brom-3-methylbenzonitril (2,68 g) wurde dann zum Filtrat hinzugegeben und die Mischung für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Erhalt eines grauen Feststoffs (3,5 g) eingedampft. Eine Probe dieses Materials (1 g) wurde in trockenem Pyridin (5 ml) gelöst und tropfenweise mit Methoxyacetylchlorid (0,8 ml) behandelt. Die Mischung wurde dann für 0,5 h zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und für 1 Woche gekühlt. Der so gebildete Feststoff wurde abfiltriert und aus Isopropanol (2 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als schmutzig-weiße Mikrokristalle (300 mg) erhalten wurde, Smp. 52-53,5º.
    • Zwischenstufe 13 4-Brom-N-[4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-3-methylbenzamid
  • 4-Brom-3-methylbenzoesäure (4,86 g) in einem Überschuß Thionylchlorid (25 ml) wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Der Überschuß Thionylchlorid wurde dann durch Destillation und Verdampfen entfernt. Das resultierende Säurechlorid wurde zu einer Mischung aus einer Lösung der Zwischenstufe 5 (5,0 g) in THF (25 ml) und Natriumhydroxid (1,8 g) in Wasser (30 ml) gegeben. Nach Rühren unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, Wasser (40 ml) hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (5 · 50 ml) extrahiert, getrocknet und eingedampft, wodurch ein braun-orangefarbener klebriger Schaum erhalten wurde. Dieser wurde durch FCC unter Elution mit System B (970 : 20 : 10) unter Erhalt der Titelverbindung (5,73 g) gereinigt.
  • DC System B (970 : 20 : 10), Rf = 0,11.
    • Zwischenstufe 14 [4-[[[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]carbonyl]-2- methylphenyl]boronsäure
  • Zwischenstufe 13 (5,77 g) wurde gemäß dem Verfahren der Zwischenstufe 7 behandelt, wodurch die Titelverbindung (1,87 g) als blaßgelber Schaum erhalten wurde.
  • DC System B (890 : 100 : 10), Rf = 0,07.
    • Zwischenstufe 15 1-(2-Chlor-5-nitrophenyl)-4-methylpiperazin
  • Eine Mischung aus 2-Chlor-5-nitrobenzolamin (7,95 g) und 2-Chlor-N- (2-chlorethyl)-N-methylethanaminhydrochlorid (8,86 g) in Chlorbenzol (40 ml) unter Stickstoff wurde für 3 Tage zum Rückfluß erhitzt, bevor sie abgekühlt und mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (2 · 500 ml) extrahiert, die wäßrigen Schichten vereinigt und mit 2N Natriumhydroxid basisch gemacht, dann mit Dichlormethan (4 · 400 ml) extrahiert. Die vereinigten getrockneten Extrakte wurden im Vakuum aufkonzentriert, wodurch ein dunkelbraunes Öl (7,82 g) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit Ether gereinigt wurde, wodurch ein dunkelbraunes Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte. Das Material wurde in Ethanol (40 ml) gelöst und mit etwas Aktivkohle (300 mg) aufgekocht. Die heiße ethanolische Suspension wurde filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte (5,25 g), Smp. 63-64ºC.
    • Zwischenstufe 16 4-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzolamin
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 15 (5,06 g) in Ethanol (60 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Raney-Nickel (2 g einer Aufschlämmung im Wasser) unter Stickstoff behandelt. Diese Mischung wurde auf 18ºC abgekühlt und tropfenweise mit Hydrazinhydrat (4 ml) während 15 min behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, bevor sie filtriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das beim Abkühlen kristallisierte. Der blaßbraune kristalline Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als brauner kristalliner Feststoff (4,36 g) erhalten wurde, Smp. 96-97ºC.
    • Zwischenstufe 17 [4-[[[4-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]carbonyl]- phenyl]boronsäure
  • Zu einer gekühlten (0º) gerührten Lösung aus (4-Carboxyphenyl)- boronsäure (166 mg) in trockenem Pyridin (5 ml) wurde Thionylchlorid (0,08 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 30 min gerührt, und dann wurde Zwischenstufe 16 (225 mg) hinzugegeben. Das Rühren wurde für 18 h bei 20º fortgesetzt. Wasser (40 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 · 40 ml) gewaschen. Der sich in der wäßrigen Schicht bildende Niederschlag wurde aufgefangen und unter Erhalt der Titelverbindung (196 mg) getrocknet.
  • DC System A (10 : 8 : 1), Rf 0,1.
    • Zwischenstufe 19 5-(4-Brom-3-methylphenyl)-N,N-dimethyl-1,2,4-oxadiazol-3-amin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Brom-3-methylbenzoesäure (500 mg) in trockenem Acetonitril (5 ml), das TEA (0,48 ml) enthielt, wurde Ethylchlorformiat (0,33 ml) unter Stickstoff hinzugetropft. Die Mischung wurde für 30 min gerührt, und dann wurde N,N-Dimethyl-N-hydroxyguanidinhydrochlorid (486 mg) hinzugegeben und das Rühren für 18 h bei 20º fortgesetzt. 2N Natriumcarbonat (30 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs eingedampft. Dieses Material wurde an Silicagel unter Elution mit System A (200 : 8 : 1) chromatographiert, wodurch ein farbloser Feststoff (400 mg) erhalten wurde. 200 mg der Zwischenstufe wurden in absolutem Ethanol (5 ml) gelöst und mit Natriummethoxid (38 mg) behandelt. Die Mischung wurde für 2 h zum Rückfluß erhitzt und wurde dann zur Entfernung von etwas anorganischem Feststoff filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, wodurch ein cremiger Feststoff erhalten wurde, der an Silicagel unter Elution mit Hexan-Dichlormethan (1 : 2) chromatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (62 mg) erhalten wurde.
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf 0,58.
    • Zwischenstufe 20 2-Chlor-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenol
  • Eine Mischung aus 3-Chlor-4-hydroxybenzoesäurehydrazid (6 g) und 1,1,1-Triethoxyethan (90 ml) wurde für 19,5 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Rühren wurde der Feststoff, der aus der Reaktionsmischung auskristallisierte, abfiltriert, gut mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1,8 g) erhalten wurde.
  • DC Ethanol, Rf 0,65.
    • Zwischenstufe 21 2-Chlor-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoltrifluormethansulfonatester
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,95 ml) wurde zu einer Lösung aus Zwischenstufe 20 (1 g) und Pyridin (0,75 ml) in Dichlormethan (90 ml) bei 0ºC unter Stickstoff getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Eine weitere Zugabe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,1 ml) wurde durchgeführt und die Reaktion für eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde in Salzsäure (1N, 100 ml) gegossen, die Mischung mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wodurch die Titelverbindung als blaßorangefarbener Feststoff (1,85 g) erhalten wurde.
    • Zwischenstufe 22 4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,2,3-thiadiazol
  • Eine Mischung aus 1-(4-Brom-3-methylphenyl)ethanon (500 mg) und 4-Methylbenzolsulfonsäurehydrazid (437 mg) wurde in Ethanol (15 ml), das etwas 4A-Molekularsiebe enthielt, für 5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen bildeten sich farblose Nadeln, die durch Filtration aufgefangen wurden (577 mg). 300 mg dieses intermediären Hydrazons wurden in Thionylchlorid (2 ml) gelöst und für 5 h bei 20º gerührt. Die Mischung wurde mit 2N Natriumcarbonat (40 ml) neutralisiert und mit Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden dann unter Erhalt eines gelben Feststoffs eingedampft. Dieses Material wurde an Silica unter Elution mit Dichlormethan: Hexan (1 : 1) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (167 mg) erhalten wurde.
  • DC Ethylacetat: Hexan (1 : 4), Rf 0,52.
    • Zwischenstufe 23 1-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-4-methyl-2,6-piperazindion
  • Eine Suspension aus N-Methyliminodiessigsäure (2,00 g) in Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt und dann für 1 h auf 150ºC erhitzt, worauf sich die Lösung dunkelbraun färbte. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und 10 ml Destillat wurden aufgefangen. Das resultierende braune Harz wurde dann mit 2-Methyl-5-nitrobenzolamin (2,06 g), suspendiert in Toluol (20 ml), behandelt. Die resultierende Mischung wurde für 60 min auf 100ºC erhitzt, bevor sie über Nacht abgekühlt wurde, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der durch Filtration aufgefangen wurde. Der Feststoff wurde mit kaltem Toluol (3 · 10 ml) gewaschen und dann für 2 min luftgetrocknet. Der Feststoff wurde dann in einen Kolben mit Essigsäureanhydrid (15 ml) gegeben und für 20 min auf 140ºC erhitzt, um eine vollständige Auflösung des Feststoffs zu bewirken. Die Mischung wurde dann auf 60ºC abgekühlt, bevor sie im Vakuum aufkonzentriert wurde, 10 ml Destillat wurden aufgefangen. Der kristalline Feststoff, der sich beim Abkühlen des Rückstandes bildete, wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und dann aus Methanol (20 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als feinpulvriger kristalliner brauner Feststoff (1,78 g) erhalten wurde, Smp. 157-158ºC.
    • Zwischenstufe 24 1-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-methyl-2,6-piperazindion
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 23 (1,70 g) in Ethanol: Wasser (5 : 2,50 ml) wurde im Vakuum zu einer Suspension einer 50%igen Paste aus 10% Palladium auf Aktivkohle (600 mg) in Ethanol : Wasser (5 : 2, 20 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre für 10 min gerührt. Die Suspension wurde durch Hyflo filtriert, im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als cremefarbener Schaum (1,49 g) erhalten wurde. DC System A (150 : 8 : 1), Rf 0,41.
    • Zwischenstufe 25 4-Methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzolamin
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 24 (1,48 g) in trockenem THF (60 ml) wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt und dann tropfenweise mit Boran-THF-Komplex (1 molare Lösung, 25,5 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter Stickstoff für 22 h zum Rückfluß erhitzt, bevor sie abgekühlt und sehr langsam mit 2N Salzsäure (10 ml) behandelt wurde. Die Mischung wurde dann für weitere 2 h zum Rückfluß erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum auf ein Volumen von 1 ml aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit 2N Natriumcarbonat (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten getrockneten Extrakte wurden im Vakuum aufkonzentriert und durch FCC unter Elution mit System A (150 : 8 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als kristalliner blaßgelber Feststoff (922 mg) erhalten wurde, Smp. 83-84ºC.
  • Zwischenstufe 25 wurde ebenfalls durch die alternative zweistufige Reaktion wie folgt hergestellt:
    • (a) 1-Methyl-4-(2-methyl-5-nitrophenyl)piperazin
  • Eine Suspension aus 2-Methyl-5-nitrobenzolamin (5,25 g) in Chlorbenzol (40 ml) unter Stickstoff wurde mit 2-Chlor-N-(2-chlormethyl)-N- methylethanaminhydrochlorid (6,64 g) behandelt. Die resultierende Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt und für 20 h gerührt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde mit schwachsaurem Wasser (2 · 150 ml) extrahiert, die vereinigten wäßrigen Extrakte mit 2N Natriumhydroxid basisch gemacht und dann mit Dichlormethan (3 · 250 ml) extrahiert. Die vereinigten getrockneten Extrakte wurden im Vakuum aufkonzentriert, wodurch ein dunkelbraunes Öl erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit System A (250 : 8 : 1) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als gelber kristalliner Feststoff (4,59 g) erhalten wurde, Smp. 61-62ºC.
    • (b) 4-Methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzolamin
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (4,5 g) in Ethanol wurde im Vakuum zu einer vorhydrierten Suspension aus Palladium auf Aktivkohle (10% Pd auf C, 50%ige Paste mit Wasser, 1,4 g) in Ethanol : Wasser (5 : 2, 50 ml) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre für 2 h gerührt. Die Suspension wurde durch ein Hyflo-Kissen filtriert, das Filterkissen gut mit Ethanol: Wasser (4 : 1, 200 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft, wodurch ein gummiartiger Feststoff erhalten wurde, der in Dichlormethan gelöst, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wurde, wodurch die Titelverbindung als blaßgrüner kristalliner Feststoff (4,052 g) erhalten wurde, Smp. 82-83ºC.
    • Zwischenstufe 26 4-Brom-N-[4-methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]benzamid
  • Eine Lösung aus 4-Brombenzoylchlorid (1,47 g) in THF (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Zwischenstufe 25 (915 mg) in THF (15 ml) und Wasser (10 ml), das Natriumhydroxid (350 mg) enthielt, gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 2 1/2 h gerührt, bevor Wasser (50 ml) hinzugegeben und mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch ein blaßgelber Schaum erhalten wurde. Der Schaum wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, um eine gelbe Lösung zu ergeben, die sich verfestigte. Überschüssiges Dichlormethan wurde im Vakuum entfernt, und Ether (25 ml) wurde hinzugegeben. Der Feststoff wurde verrieben und dann filtriert und im Vakuum bei 60ºC für 2 h getrocknet, wodurch die Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff (1,464 g) erhalten wurde, Smp. 208-209ºC.
    • Zwischenstufe 35 4-Fluor-2-methoxybenzolamin
  • Eine Lösung aus 5-Fluor-2-nitrophenol (10,0 g) in trockenem Aceton (40 ml) unter Stickstoff wurde mit Calciumcarbonat (8,9 g) behandelt. Die Mischung bildete einen tiefrot gefärbten dicken Niederschlag. Methyljodid (5 ml, 11,4 g) wurde langsam hinzugegeben und die Mischung über Nacht gerührt und dann bei 60ºC für 3 h. Weiteres Methyljodid (3 ml, 6,84 g) wurde hinzugegeben und die Mischung für weitere 3 h bei 60ºC gerührt. Nach dieser Zeit war die tiefrote Farbe verschwunden, und die Mischung (jetzt orangefarben) wurde zu Wasser (50 ml) und Natriumhydroxid (2N, 40 ml) gegeben und mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten getrockneten Extrakte wurden im Vakuum aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das beim Abkühlen kristallisierte, wodurch ein blaßgelber kristalliner Feststoff erhalten wurde (4-Fluor-2-methoxy-1-nitrobenzol, 10,88 g). Eine Lösung dieses Feststoffs in Ethanol: Wasser (200 ml, 6 : 2) wurde im Vakuum zu einer vorhydrierten Suspension aus Palladium (10% auf Kohlenstoff, 50%ige Paste, 2,5 g) in Ethanol: Wasser (80 ml, 6 : 2) gegeben. Die Suspension wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 2 h gerührt, die Suspension wurde durch Hyflo filtriert und der Filterkuchen sorgfältig mit Ethanol und Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum aufkonzentriert und der feuchte Rückstand erneut mit Ethanol eingedampft. Der violettfarbene ölige Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als dunkelviolette Flüssigkeit (7,73 g) erhalten wurde.
    • Zwischenstufe 36 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpiperazin
  • Eine Mischung der Zwischenstufe 35 (7,70 g) und 2-Chlor-N-(2- chlorethyl)-N-methylethanaminhydrochlorid (11,7 g) und Chlorbenzol (60 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt und im Rückfluß für 5 h gerührt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt und für 60 h gerührt wurde. Das Erwärmen wurde fortgesetzt und die Reaktion für 5 h im Rückfluß gehalten, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 100 ml) extrahiert wurde. Die Lösung wurde mit 2N Salzsäure leicht sauer gemacht, die wäßrigen Extrakte wurden dann mit 2N Natriumhydroxid basisch gemacht (pH 8-9) und mit Dichlormethan (4 · 75 ml) extrahiert. Die vereinigten getrockneten Extrakte wurden im Vakuum aufkonzentriert, wodurch ein dunkelbrauner öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde durch FCC unter Elution mit System A (300 : 8 : 1) gereinigt und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als dunkelbraunes Öl (1,312 g) erhalten wurde.
  • DC System A (150 : 8 : 1), Rf = 0,37
    • Zwischenstufe 37 1-(4-Fluor-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-methylpiperazin
  • Zwischenstufe 36 (1,25 g) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) getropft. Die Mischung wurde bis zum Bewirken einer vollständigen Lösung des Materials gerührt und dann portionsweise mit Kaliumnitrat (0,712 g) unter Verwendung eines Wasserbades behandelt, um die Temperatur auf 25ºC zu halten. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, bevor sie in Eis (20 g) gegossen wurde. Die wäßrige Lösung wurde dann mit wäßrigem 0,88 Ammoniak neutralisiert und mit 2N Natriumcarbonat basisch gemacht (pH 8). Die einen gummiartigen Niederschlag enthaltende basische Lösung wurde mit Dichlormethan (4 · 10 ml) extrahiert und die vereinigten getrockneten Extrakte im Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als dunkelorangefarbenes Öl (1,349 g) erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,37 (3H, s), 2,61 (4H, br.t), 3,09 (4H, br.t), 3,97 (3H, s), 6,70 (1H, d), 7,62 (1H, d).
    • Zwischenstufe 38 2-Fluor-4-methoxy-5-(4-methyl-1-piperazinyl)benzolamin
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 37 (1,30 g) in Ethanol: Wasser (7 : 2, 45 ml) wurde im Vakuum zu einer vorhydrierten Suspension aus Palladium auf Aktivkohle (10% Pd auf C, 50%ige Paste, 480 mg) in Ethanol: Wasser (7 : 2, 18 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 3 h gerührt. Die Suspension wurde durch Hyflo filtriert und das Filterkissen sorgfältig mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als violetter/brauner Feststoff (1,065 g) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,35 (3H, s), 2,60 (4H, m), 3,01 (4H, m), 3,40 (2H, br.s), 3,79 (3H, s), 6,43 (1H, d), 6,60 (1H, d).
    • Zwischenstufe 40 [4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]boronsäure
  • Eine Lösung aus 3-(4-Bromphenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (1,0 g) in trockenem THF (8 ml), das Triisopropylborat (3,5 ml, 2,82 g) enthielt, wurde unter Stickstoff auf -100ºC gekühlt und vorsichtig mit tert-Butyllithium (8,82 ml, 1,7 M Lösung) behandelt. Die Temperatur wurde während der Zugabe zwischen -90 und -105ºC gehalten. Die Mischung wurde nach Beendigung der Zugabe für 20 min auf -100ºC gehalten und dann auf -30ºC erwärmen gelassen. Die Mischung wurde langsam mit Wasser (5 ml) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 2N Natriumhydroxid (50 ml) wurde hinzugegeben und die basische wäßrige Schicht mit Dichlormethan (2 · 50 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2N Salzsäure (60 ml) angesäuert und mit Dichlormethan (4 · 50 ml, das 20% Methanol enthielt) extrahiert. Die vereinigten getrockneten Extrakte wurden im Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (500 mg) erhalten wurde, Smp. 266-268ºC.
    • Zwischenstufe 41 2'-Methyl-4-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4- carbonsäure
  • Eine Mischung aus der Zwischenstufe 10 (610 mg) und 2N Natriumcarbonat (3 ml) in DME (10 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) (20 mg) unter Stickstoff behandelt und für 10 min gerührt, bevor sie mit 4-(Carboxyphenyl)boronsäure (400 mg) behandelt wurde. Die resultierende Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt und für 24 h gerührt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt und in 1N Natriumcarbonat (40 ml) gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen und dann angesäuert. Die saure wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan: Methanol (5 : 1, 2 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer pulverförmiger Feststoff (684 mg) erhalten wurde, Smp. 224-225ºC.
    • Zwischenstufe 42 2'-Methyl-4'-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1-biphenyl]-4- carbonsäure
  • Eine Mischung aus 4-(Carboxyphenyl)boronsäure (150 mg), Zwischenstufe 1 (228 mg), Natriumcarbonat (412 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) (21 mg) in wäßrigem DME (1 : 1, 20 ml) wurde unter Stickstoff für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, mit 2N Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat (2 · 40 ml) extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden unter Erhalt eines cremefarbenen Feststoffs (285 mg) eingedampft. Dieser wurde aus Isopropanol (5 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als rehbrauner Feststoff (162 mg) erhalten wurde, Smp. 229-231º.
    • Zwischenstufe 43 N-Methyl-4-(2-brom-5-nitrophenyl)piperazin
  • Eine Suspension aus 2-Brom-5-nitrobenzolamin (26,0 g) 2-Chlor-N-(2- chlormethyl)-N-methylethanaminhydrochlorid (23,0 g) in Chlorbenzol (150 ml) wurde gemäß dem Verfahren für Zwischenstufe 36 behandelt. Reinigung durch FCC unter Elution mit System A (300 : 8 : 1, Gradient auf 200 : 8 : 1) ergab die Titelverbindung als braunen Feststoff (9,498 g), Smp. 100-103ºC.
    • Zwischenstufe 44 4-Brom-3-(4-methyl-1-piperazinyl)benzolamin
  • Eine Suspension der Zwischenstufe 43 (8,68 g) in Ethanol (80 ml) und Wasser (20 ml) wurde unter Stickstoff mit Raney-Nickel (ca. 3 g einer Aufschlämmung mit Wasser) behandelt. Die Suspension wurde dann auf 17 W abgekühlt und auf einer Temperatur unterhalb von 28ºC gehalten, während langsam Hydrazinhydrat (6 ml) während 20 min hinzugegeben wurde. Die abgekühlte Mischung wurde dann unter Stickstoff für 2 h gerührt und durch Hyflo filtriert. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Ethanol: Wasser (280 ml, 6 : 1) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum aufkonzentriert, wodurch ein gummiartiger Feststoff erhalten wurde, der in Dichlormethan gelöst, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wurde, um einen dunkelgrauen/braunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Hexan : Ether (1 : 1, 50 ml) über Nacht verrieben. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (3,28 g) erhalten wurde. Weiteres Produkt wurde durch Konzentration des Filtrats im Vakuum erhalten. Der resultierende orangefarbene feste Rückstand wurde durch FCC unter Elution mit System A (300 : 8 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (3,38 g) erhalten wurde, Smp. 120-121,5ºC.
    • Beispiel 1 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5- methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 1 (200 mg) und Zwischenstufe 7 (291 mg) in wäßrigem DME (1 : 1, 20 ml), das Natriumcarbonat (276 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (18 mg) enthielt, wurde für 18 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit Silicagel (5 g) versetzt. Die Lösungsmittel wurden dann verdampft und der Rückstand an Silicagel unter Elution mit System A (200 : 8 : 1) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als cremefarbener Schaum (224 mg) erhalten wurde.
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf 0,58
  • Wasserbestimmung: 2,06% G/G = 0,58 Mol-% H&sub2;O
  • In ähnlicher Weise wurden hergestellt:
    • Beispiel 2 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid als blaßgelber Schaum (153 mg).
  • DC System A (150 : 8 : 1), Rf 0,26
  • Wasserbestimmung: 1,59% G/G = 0,45 Mol-% H&sub2;O
  • aus einer Mischung aus Zwischenstufe 2 (200 mg) und Zwischenstufe 7 (291 mg) in wäßrigem DMW (1 : 1, 20 ml), das Natriumcarbonat (276 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (18 mg) enthielt.
    • Beispiel 3 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5- methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid als farbloser Schaum (136 mg).
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf 0,44
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,38 & 2,35 (6H, 2 · s), 2,65 (7H, m+s), 3,15 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,88 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,30 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,46 (2H, 1/2 AA'BB'), 7, 8 (1H, br.s), 7,88-8,01 (4H, m).
  • Aus einer Mischung aus Zwischenstufe 10 (149 mg) und Zwischenstufe 7 (218 mg) in wäßrigem DME (1 : 1, 20 ml), das Natriumcarbonat (206 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (14 mg) enthielt.
    • Beispiel 4 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-5'-(5- methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid als schmutzigweißer Schaum (259 mg).
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf 0,40
  • Wasserbestimmung 1,08% G/G = 0,3 mol H&sub2;O
  • aus einer Mischung aus Zwischenstufe 11 (200 mg) und Zwischenstufe 7 (291 mg) in wäßrigem DME (1 : 1, 20 ml), das Natriumcarbonat (276 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (18 mg) enthielt.
    • Beispiel 5 [4'-[5-(Methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-N-[4-methoxy-3-(4- methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-[1,2'-biphenyl]-4-carboxamid als farbloser Schaum (200 mg).
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf 0,42
  • Wasserbestimmung 1,16% G/G = 0,35 Mol-% H&sub2;O
  • aus einer Mischung aus Zwischenstufe 12 (200 mg) und Zwischenstufe 7 (261 mg) in wäßrigem DME (1 : 1, 20 ml), das Natriumcarbonat (247 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (16 mg) enthielt.
    • Beispiel 6 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid als farbloser Schaum (100 mg).
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf 0,40
  • aus einer Mischung aus 3-(4-Bromphenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (100 mg) und Zwischenstufe 14 (160 mg) in wäßrigem DME (1 : 1, 20 ml), das Natriumcarbonat (146 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (10 mg) enthielt.
    • Beispiel 7 N-[4-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid als brauner Schaum (122 mg).
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf = 0,56
  • aus einer Mischung aus Zwischenstufe 1 (131 mg) und Zwischenstufe 17 (194 mg) in wäßrigem DME (1 : 1, 20 ml), das Natriumcarbonat (181 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (12 mg) enthielt.
    • Beispiel 8 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(5-methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 7 (0,75 g), 3-(4-Bromphenyl)-5- methyl-1,2,4-oxadiazol (0,49 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) und 2N Natriumcarbonat (10 ml) in DME (10 ml) wurde für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Lösung mit 2N Natriumcarbonat (20 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silica unter Elution mit System A (100 : 8 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,49 g) als weißer Feststoff erhalten wurde, Smp. 135-137ºC.
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf = 0,52
    • Beispiel 9 2'-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 7 (300 mg), Zwischenstufe 21 (557 mg) und Natriumcarbonat (86 mg) in Wasser (5 ml) und DME (über Aluminiumoxid filtriert, 5 ml) wurde für 5 min mit Sti
  • ckstoff sauerstofffrei gemacht. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (19 mg) wurde dann hinzugegeben und die Reaktion unter Rühren unter Stickstoff für 17 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann mit Dichlormethan (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines braunen Feststoffs eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie an Silica und Elution mit System A (200 : 8 : 1) ergab einen blaßgelben Feststoff (130 mg). Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan und Ethanol aufgenommen und dann filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (91 mg) erhalten wurde. Smp. 225-229ºC.
  • DC System A (50 : 8 : 1), Rf = 0,74
    • Beispiel 10 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(1-methyl-1H-1,2,3- triazol-4-yl)[1-biphenyl]-4-carboxamid
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 7 (334 mg), 4-(4-Bromphenyl)-1- methyl-1H-1,2,3-triazol (140 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg), wäßrigem Natriumcarbonat (2N, 2 ml) und DME (8 ml) wurde für 5 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) behandelt und mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Der getrocknete Extrakt wurde unter Erhalt eines braunen Feststoffs eingedampft, der mit Ether: Dichlormethan (2 : 1, 30 ml) verrieben und durch FCC unter Elution mit System B (240 : 10; 1) gefolgt von (190 : 10 : 1) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (95 mg) erhalten wurde.
  • DC System B (90 : 10 : 1), Rf = 0,4
  • NMR (D&sub4;CH&sub3;OD) δ: 2,37 (3H, s), 2,66 (4H, br.m), 3,12 (4H, br.m), 3,86 (3H, s), 4,18 (3H, s), 6,97 (aH, d), 7,33-7,43 (2H, m), 7,44-7,88 (4H, 2 · 1/2 AA'BB'), 7,95 (2H, 1/2 AA'BB'), 8,03 (2H, 1/2 AA'BB'), 8,34'(1H, s).
    • Beispiel 11 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4-(1,2,3- thiadiazol-4-yl)(1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 22 (121 mg), Zwischenstufe 7 (270 mg), Palladiumacetat (5 mg) und Tri(orthotolyl)phosphin (15 mg) wurde in DMF (2 ml) und TEA (1 ml) aufgelöst und unter Stickstoff für 18 h auf 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (2 · 30 ml) aufgetrennt. Die getrockneten Extrakte wurden unter Erhalt eines hellgelben Öls eingedampft. Dieses Material wurde an Silicagel unter Elution mit System A (200 : 8 : 1) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als gelber Schaum (86 mg) erhalten wurde.
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf = 0,40
    • Beispiel 12 2'-Methyl-N-[4-methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 26 (962 mg) in trockenem THF (15 ml) wurde auf -75ºC abgekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (5,6 ml einer 1,56 molaren Lösung in Hexan) unter Stickstoff behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 1,5 h bei -75ºC gerührt und wurde dann tropfenweise mit Triisopropylborat (2,0 ml, 1,63 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bevor sie mit Wasser (3 ml) behandelt und im Vakuum eingedampft wurde, um überschüssiges organisches Lösungsmittel zu entfernen. Der wäßrige Rückstand, der ein cremefarbenes Harz enthielt, wurde sorgfältig mit Ethylacetat gewaschen, bevor er mit 2N Salzsäure neutralisiert wurde. Beim Kratzen trat eine Verfestigung des Gummis auf. Die Suspension wurde für 72 h stehengelassen, und der sich abtrennende Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (2 · 2 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum bei 60ºC getrocknet, um eine Boronsäure- Zwischenstufe als weißen Feststoff (245 mg) zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung davon (240 mg) in DME (8 ml), das Natriumcarbonat (2N, 2 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg) enthielt, wurde unter Stickstoff mit Zwischenstufe 10 (150 mg) behandelt. Die Mischung wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt, zu Wasser (50 ml) gegeben und die Mischung mit Dichlormethan (2 · 50 ml) und dann mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten getrockneten Extrakte wurden im Vakuum aufkonzentriert, und der durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus System A (450 : 8 : 1 auf 300 : 8 : 1) gereinigte Rückstand ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (195 mg).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,28 (3H, s), 2,36 (6H, 2 · s), 2,60 (4H, m), 2,64 (3H, s), 3,0 (4H, m), 7,18 (1H, d), 7,25-7,4 (3H, m), 7,46 (2H, d), 7,81 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 8,0 (1H, s).
    • Beispiel 13 N-[4-Hydroxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5- methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 1 (91 mg) und Pyridinhydrochlorid (2 g) wurde für 8 h auf 180-190º erhitzt. Natriumbicarbonat (8%; 30 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (2 · 25 ml) extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurde unter Erhalt eines dunklen Öls eingedampft. Dieses Material wurde an Silicagel (Merck 7729, 10 g) unter Elution mit System A (200 : 8 : 1) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als farbloser Schaum (27 mg) erhalten wurde.
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf = 0,40
    • Beispiel 14 N-[4-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid (alternative Herstellung)
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenstufe 42 (400 mg) in trockenem Pyridin (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,11 ml) getropft. Die Mischung wurde für 1 h bei 20º gerührt, und dann wurde eine Lösung der Zwischenstufe 16 (307 mg) in trockenem Pyridin (5 ml) hinzugegeben. Das Rühren wurde für 18 h fortgesetzt, und dann wurde die Mischung zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (50 ml) und Ethylacetat (2 · 70 ml) aufgetrennt. Die getrockneten Extrakte wurden unter Erhalt eines gelben Öls eingedampft, das durch FCC unter Elution mit System A (200 : 8 : 1) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als schmutzigweißer Schaum (500 mg) erhalten wurde. DC System A (100 : 8 : 1), Rf = 0,56
    • Beispiel 15 N-[4-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
  • Zu einer kalten (0º) gerührten Lösung der Zwischenstufe 41 (200 mg) in trockenem Pyridin (5 ml) wurde Thionylchlorid (0,06 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 0,5 h gerührt, und dann wurde Zwischenstufe 16 (153 mg) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 20º für 1 h gerührt und dann für 18 h bei 80º. Die Lösungsmittel wurden dann verdampft und der Rückstand durch FCC unter Elution mit System A (200 : 8 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelber Schaum (128 mg) erhalten wurde.
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf = 0,38
    • Beispiel 16 N-[4-Brom-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
  • Eine Suspension aus Zwischenstufe 42 (300 mg) in trockenem Dichlormethan (3 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und mit TEA (1 ml einer 1,2M Lösung in Dichlormethan) behandelt. Nach wenigen Minuten befand sich das gesamte Material in Lösung, und diese wurde langsam mit Ethylchlorformiat (1 ml einer 1,2M Lösung in Dichlormethan) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, bevor sie mit einer Lösung aus Zwischenstufe 44 (280 mg) in Dichlormethan (1 ml) behandelt wurde. Nach 12 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion für 24 h auf 40º erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, zu Wasser (20 ml) gegeben und mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines orangefarbenen Rückstands aufkonzentriert, der durch FCC unter Elution mit System A (200 : 8 : 1) gereinigt wurde, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in Ether verrieben, wodurch die Titelverbindung als gelber kristalliner Feststoff (125 g) erhalten wurde, Smp. 151-153ºC.
    • Beispiel 17 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(1,3,4- oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid
  • Zwischenstufe 27 (300 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und für 2 Tage mit Hydrazinhydrat (0,44 ml) zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in Wasser (75 ml) gegossen. Der feste Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen (211 mg) und getrocknet. 160 mg dieses Materials wurden in 1,1,1-Triethoxyethan (10 ml) gelöst und für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Erhalt eines braunen Gummis verdampft. Dieses Material wurde durch FCC unter Elution mit System A (200 : 8 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blaßgelbes Gummi (43 mg) erhalten wurde.
  • DC System A (100 : 8 : 1), Rf = 0,38
    • Beispiel 18 N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid (a) Hydrochlorid
  • Eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 1 (4,05 g) in Isopropanol (73 ml) wurde unter Stickstoff auf 70ºC erhitzt, um eine Auflösung des Feststoffs zu bewirken. Weiteres Isopropanol (8 ml) wurde hinzugegeben und das Erwärmen auf 76ºC fortgesetzt, um eine helle blaßgelbe Lösung zu ergeben. Konzentrierte Salzsäure (0,77 ml) wurde hinzugegeben und die Lösung unter Rühren auf 40ºC abkühlen gelassen. Sobald die Kristallisation begonnen hatte, wurde die Lösung unter Rühren für weitere 3 h in einem Eis- Wasser-Bad gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Isopropanol (2 · 12 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung (4,37 g) als blaßcremefarbene Kristalle erhalten wurde, Smp. 256ºC (ungefähr).
    • (b) Methansulfonat
  • Eine Suspension der Verbindung des Beispiels 1 (3,98 g) in IMS (60 ml) wurde unter Stickstoff auf 70ºC erhitzt, um eine Auflösung des Feststoffs zu bewirken. Das Erwärmen wurde beendet, und eine Lösung aus Methansulfonsäure (0,67 ml) in IMS (4 ml) wurde bei 65ºC hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf 35ºC abkühlen gelassen und wurde dann zur Einleitung der Kristallisation geimpft. Die Lösung wurde für weitere 1,5 h in einem Eis-Wasser-Bad gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit IMS (2 · 12 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch das Methansulfonat der Titelverbindung (4,37 g) als weißer Feststoff erhalten wurde, Smp. 256ºC.
    • (c) Sulfat
  • Eine Suspension der Verbindung des Beispiels (I) (4,12 g) in IMS (62 ml) wurde mit einer Lösung aus konzentrierter Schwefelsäure (0,50 ml) in IMS (4 ml) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 28(b) behandelt, wodurch das Sulfat der Titelverbindung (4,50 g) als weißer Feststoff erhalten wurde, Smp. 207-218ºC (Zers.).
    • (d) Phosphat
  • Eine Suspension der Verbindung des Beispiels 1 (4,10 g) in IMS (62 ml) wurde mit einer Lösung aus Phosphorsäure (0,62 ml) in IMS (4 ml) gemäß dem Verfahren des Beispiels 28(b) behandelt, wodurch das Phosphat der Titelverbindung (4,41 g) als weißer Feststoff erhalten wurde, Smp. 206ºC.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen. Der Begriff "Wirkstoff" wird, hier verwendet, um eine Verbindung der Formel (I) darzustellen.
    • Pharmazeutisches Beispiel 1 Orale Tablette A
  • Wirkstoff 700 mg
  • Natriumstärkeglycolat 10 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 50 mg
  • Magnesiumstearat 4 mg
  • Siebe den Wirkstoff und die mikrokristalline Cellulose durch ein 40 mesh-Gitter und mische in einem geeigneten Mischer. Siebe das Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat durch ein 60 mesh-Gitter, gebe zur Pulvermischung hinzu und mische bis zur Homogenität. Verpresse mit geeigneten Stempeln in einer automatischen Tablettenpresse. Die Tabletten können mit einem dünnen Polymerüberzug umhüllt werden, der durch Filmüberzugstechniken aufgetragen wird, die den Fachleuten wohlbekannt sind. Pigmente können im Filmüberzug eingearbeitet werden.
    • Pharmazeutisches Beispiel 2 Orale Tablette B
  • Wirkstoff 500 mg
  • Lactose 100 mg
  • Maisstärke 50 mg
  • Polyvinylpyrrolidon 3 mg
  • Natriumstärkeglycolat 10 mg
  • Magnesiumstearat 4 mg
  • Tablettengewicht 667 mg
  • Siebe den Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke durch ein 40- mesh-Gitter und mische die Pulver in einem geeigneten Mischer. Stelle eine wäßrige Lösung des Polyvinylpyrrolidons (5 bis 10% G/V) her. Gebe diese Lösung zu den gemischten Pulvern hinzu und mische bis zur Granulierung; führe das Granulat durch ein 12 mesh-Gitter und trockne die Granalien in einem geeigneten Ofen oder Fließbetttrockner. Siebe die verbleibenden Komponenten durch ein 60 mesh-Gitter und vermische sie mit den getrockneten Granalien. Verpresse unter Verwendung geeigneter Stempel auf einer automatischen Tablettenpresse.
  • Die Tabletten können mit einem dünnen Polymerüberzug umhüllt werden, der durch den Fachleuten wohlbekannte Filmüberzugstechniken aufgetragen wird. Pigmente können im Filmüberzug eingearbeitet werden.
    • Pharmazeutisches Beispiel 3 Inhalationskartusche
  • Wirkstoff 1 mg
  • Lactose 24 mg
  • Mische den auf eine sehr feine Teilchengröße reduzierten Wirkstoff (gewichtsgemittelter mittlerer Durchmesser ca. 5 um) mit der Lactose in einem geeigneten Pulvermischer und fülle die Pulvermischung in Hartgelatinekapseln Nr. 3 ein.
  • Die Inhalte der Kartuschen können unter Verwendung eines Pulverinhalators verabreicht werden.
    • Pharmazeutisches Beispiel 4 Injektionsformulierung /% G/V
  • Wirkstoff 1,00
  • Wasser für Injektionen B.P. auf 100,00
  • Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung zugegeben werden, und der pH kann auf den der maximalen Stabilität oder zur Erleichterung der Auflösung des Wirkstoffs unter Verwendung von verdünnter Säure oder Alkali oder durch Zugabe geeigneter Puffersalze eingestellt werden. Oxidationsinhibitoren und Metallkomplexierungssalze können ebenfalls eingeschlossen werden.
  • Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe eingefüllt, die durch Schmelzen des Glases versiegelt werden. Die Injektion wird durch Erwärmen in einem Autoklaven unter Verwendung eines der akzeptablen Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aspetischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre verpackt werden.

Claims (12)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt;
R² eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus
R³ eine optionale Substitution mit einem oder zwei Substituenten darstellt, ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählte Gruppe darstellt;
R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppe darstellt;
R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt;
R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Methyl-Gruppe darstellt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R³ eine optionale Substitution mit einem oder zwei Substituenten darstellt, ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, der (die) in einer ortho-Position zur Bindung an den Phenyl-Ring A gebunden ist (sind).
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R²
darstellt.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ eine Substitution mit einem oder zwei Substituenten darstellt, ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, der (die) in einer ortho-Position zur Bindung des Phenyl-Rings A gebunden ist (sind).
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sup6; eine Methyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einer Methoxy-Gruppe substituiert ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die:
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5- methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid ist, und physiolögische akzeptable Salze und Solvate davon.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(3- methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5- methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-5'-(5- methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-[4'-[5-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2'-methyl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
4'-[3-(Dimethylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-[4-methoxy-3-(4-methyl- 1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-[1,1-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(5-methyl-1,2,4- oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(1-methyl-1H-1,2,3- triazol-4-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-[[5- (methylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5- methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
4'-[5-(Hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-N-[4-methoxy-3-(4-methyl- 1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(3- methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
2'-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(1,2,3- thiadiazol-4-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
2'-Methyl-N-[4-methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
4'-(1,5-Dimethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-N-[4-methoxy-3-(4-methyl-1- piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
2-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4'-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[2-Fluor-4-methoxy-5-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-methyl-4'- [5-methyl-1,2, 4-oxadiazol-3-yl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-(5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Brom-3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2'-methyl-4'-[5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl]-2'-methyl-4'-(1,3,4- oxadiazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-4-carboxamid;
und physiologisch akzeptablen Salzen und Solvaten davon.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit wenigstens einem physiologisch akzeptablen Träger oder Arzneimittelzusatzstoff.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von:
(i) Depression;
(ii) ZNS-Störungen, ausgewählt aus Gemütsstörungen, wie saisonale manisch-depressive Psychose und Dysthymie; Angststörungen, wie allgemeiner Angstzustand, panische Störung, Agoraphobie, Sozialphobie, Zwangsstörung und posttraumatische Streßstörung; Gedächtnisstörungen, wie Demenz, amnesische Störungen und altersverbundene Gedächtnisbeeinträchtigung; und Störungen des Eßverhaltens, wie nervöse Anorexie und nervöse Bulimie;
(iii) Erkrankungen, ausgewählt aus Parkinson-Krankheit, Demens in der Parkinson-Krankheit, neuroleptisch-induziertem Parkinsonismus und spät eintretenden Dyskinesien; oder
(iv) endokrinen Störungen, Gefäßkrampf, Hypertonie, Störungen des Magen-Darm-Traktes, an denen Änderungen der Motilität und Ausscheidung beteiligt sind, und sexueller Dysfunktion.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon gemäß Anspruch 1, welches umfaßt:
(1) Umsetzen eines Anilins (II)
mit einer Halogenphenyl-Verbindung (III)
gefolgt, falls erforderlich, von der Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe, wenn vorhanden; oder
(2) Behandeln einer Verbindung der Formel (IV)
mit einem Amindihalogenid der Formel (V)
R&sup5;N(CH&sub2;CH&sub2;Hal)&sub2; (V)
worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, gefolgt, falls erforderlich, von der Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe, falls vorhanden; oder
(3) Umsetzen eines Anilins der Formel (II) mit einem aktivierten Carbonsäure-Derivat der Formel (VI)
worin L eine Abgangsgruppe ist, gefolgt, falls erforderlich, von der Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe, falls vorhanden; oder
(4a) Behandeln einer Verbindung der Formel (VIIIa)
worin Y ein Brom- oder Jodatom oder die Gruppe -OSO&sub2;CF&sub3; darstellt, mit einer Verbindung der Formel (IXa)
oder einem Ester oder Anhydrid davon, oder
(4b) Behandeln einer Verbindung der Formel (VIIIb)
oder eines Esters oder eines Anhydrids davon mit einer Verbindung der Formel (IXb)
worin Y ein Brom- oder Jodatom oder die Gruppe -OSO&sub2;CF&sub3; darstellt, gefolgt, falls erforderlich, von der Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe, falls vorhanden;
und, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (I) als eine Mischung aus Enantiomeren erhalten wird, gegebenenfalls Auftrennen der Mischung zum Erhalt des gewünschten Enantiomers; und/oder, falls gewünscht, Konvertieren der resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon zu einem physiologisch akzeptablen Salz oder Solvat davon.
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