DE69232143T2

DE69232143T2 - Verwendung von Amlexanox zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von aphtösen Ulcera

Info

Publication number: DE69232143T2
Application number: DE69232143T
Authority: DE
Inventors: Atul Khandwala; Charles G. Smith; Kakubhai Rashmi Vora
Original assignee: Block Drug Co Inc
Current assignee: Uluru Inc
Priority date: 1991-04-09
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2012-04-10
Also published as: EP0836852B1; EP0518798A3; EP0518798A2; DK0836852T3; CA2065496C; ES2166043T3; EP0836852A1; JPH0597706A; DE69232143D1; ATE206922T1; CA2065496A1; PT836852E

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amlexanox für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von aphthösen Geschwüren und anderen mukokutanen Erkrankungen.

2. HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Aphthöse Geschwüre, die oftmals als Aphthe bezeichnet werden, zeichnen sich durch schmerzhaften Hautausschlag in der Mundschleimhaut aus. Von unbekannter Ätiologie sind sie von einem grauen Exsudat bedeckt und von einem geröteten Bereich umgeben. Sie reichen in der Größe von mehreren Millimetern bis zu zwei Zentimetern Durchmesser. Die Geschwüre sind auf die Mundschleimhäute begrenzt und nicht am Periosteum gebunden, d. h. den inneren Teil der Lippe oder Wange. Aphthöse Geschwüre können als solitäre oder multiple Läsionen auftreten und heilen spontan in einer oder zwei Wochen (Steadman's Medical Dictionary, 25. Ausg.; Williams & Wilkins).
Andere mukokutane Erkrankungen können auch zur Bildung oraler Geschwüre führen, die äußerst schmerzhaft sein können.
Die Therapie der Geschwüre des Mundes umfasst im allgemeinen die Anwendung topischer Anästhetika, wie beispielsweise Benzocain in Zubereitungen, die mit einem Träger angesetzt werden, der zum Schutz des Geschwürs gegen Speichel abgestimmt ist und das Anästhetikum am Ort hält. Eine topische Medikation ist Zilactin, die sich aus Hydroxypropylcellulose, Salicylsäure, Laurinsäure und Tanninsäure zusammensetzt und die über mukosal adhärierende Eigenschaften verfügen. Die Wirkungsweise des Erzeugnisses scheint in seiner filmbildenden Fähigkeit zu bestehen, mit der das Geschwür von dem Mundbereich isoliert wird. Da dieses Merkmal eine effektive Bildung eines solchen Films erfordert, ist das Erzeugnis schwer in einer solchen Art zu applizieren, dass die Wirkung optimiert wird.
Noch immer fehlt ein Medikament zur Behandlung von aphthösen Geschwüren und anderen mukokutanen Erkrankungen, das leichter zu applizieren ist und die Heilung der Geschwüre effektiv beschleunigt. Diese Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, die die Verwendung von Amlexanox umfasst sowie Homologe oder Derivate davon.
In "Chemical Marketing Reporter", 14. August, 1989, wird berichtet, dass Prüfungen im Gange sind, um die Verwendung von Amlexanox für die Behandlung von Mundgeschwüren zu testen. Es werden keine Ergebnisse geboten.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Amlexanox für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung aphthöser Geschwüre und anderer mukokutaner Erkrankungen zu gewähren.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung der Verwendung von Amlexanox für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung aphthöser Geschwüre und anderer mukokutaner Erkrankungen in verschiedenen Darreichungsformen, die bequem anzuwenden sind.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung der Verwendung von Amlexanox für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung aphthöser Geschwüre und anderer mukokutaner Erkrankungen in Darreichungsformen, die sich in der Mundhöhle an einer speziellen Stelle mit einer Fingerspitze auftragen lassen oder die zum Kontakt mit der Mundschleimhaut leicht gekaut werden können.
Eine zusätzliche Aufgabe der Erfindung ist die Gewährung der Verwendung von Amlexanox für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung aphthöser Geschwüre und anderer mukokutaner Erkrankungen in Formulierungen mit verschiedenen Freisetzungsraten zur höheren Wirksamkeit.
Um die vorgenannten Aufgaben zu lösen und gemäß den Aufgaben der Erfindung, wie sie hierin ausgeführt und in großen Zügen beschrieben wird, wird die Verwendung von Amlexanox oder eines Homologen oder Derivates davon gewährt, und zwar mit der folgenden Formel:
worin R&sub1; Wasserstoff ist, Alkyl, Phenyl, Carboxyl, Hydroxyl, Alkoxyl, Carboxyalkyl, wie beispielsweise Ester, Cyano, Acylamino oder Amino, die nichtsubstituiert oder mit bis zu zwei Alkyl-Gruppen substituiert sein können; m ist Null, 1 oder 2; R&sub2; ist Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Butadienylen (-CH=CH-CH=CH-), das einen Benzolring mit beliebigen angrenzenden Kohlenstoffatomen bildet, Cyano, Carboxyalkyl, Trifluormethyl oder Amino, die nichtsubstituiert oder durch mindestens eine Alkyl-Gruppe substituiert sein können; R&sub3; ist Carboxyl, Cyano, Arylalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Carboxamid, die nichtsubstituiert oder durch mindestens eine Alkyl-Gruppe substituiert sein können; sowie deren Salze; in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von aphthösen Geschwüren und anderen nichtallergischen mukokutanen Erkrankungen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In der vorliegenden Patentanmeldung sind "Behandlungsmittel" eine oder mehrere Verbindungen, die zur Behandlung von aphthösen Geschwüren oder anderen mukokutanen Erkrankungen verwendet werden können und Amlexanox oder ein Homolog oder Derivat davon sind.
Die Gruppe der Verbindungen, die als "Behandlungsmittel" verwendet werden können, ist Amlexanox und seine Homologen und Analogstoffe. Wie in der US-P-4143042 offenbart wird, ist Amlexanox eine Verbindung der Formel 2-Amino-7-(1-methylethyl)-5-oxo-5H-[1]benzopyrano(2,3- b)pyridin-3-carbonsäure. Amlexanox und seine Homologen und Analogstoffe sind für ihre antiallergische Wirksamkeit bekannt und sind als prophylaktische und heilende Arzneimittel für die Behandlung von allergischem Asthma, allergischer Dermatitis, Heuschnupfen und anderer allergischer Erkrankungen bei Säugern, einschließlich Menschen, von Bedeutung. Allerdings ist niemals berichtet worden, dass sie über anti-ulzerative Wirksamkeit verfügen.
Amlexanox und seine Homologen und Analogstoffe sind Verbindungen der Formel:
worin R&sub1; Wasserstoff ist, Alkyl, Phenyl, Carboxyl, Hydroxyl, Alkoxyl, Carboxyalkyl (d. h. Ester), Cyano, Acylamino oder Amino, die nichtsubstituiert oder mit bis zu zwei Alkyl-Gruppen substituiert sein können; m ist Null, 1 oder 2; R&sub2; ist Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Butadienylen (- CH=CH-CH=CH-), das einen Benzolring mit beliebigen angrenzenden Kohlenstoffatomen bildet, Cyano, Carboxyalkyl, Trifluonnethyl oder Amino-Gruppe, die nichtsubstituiert oder durch mindestens ein Alkyl substituiert sein können; und R&sub3; ist Carboxyl, Cyano, Arylalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Carboxamid, die nichtsubstituiert oder durch mindestens ein Alkyl substituiert sein können; sowie deren Salze.
Darreichungsformen, die zur Zuführung eines oder mehrerer Arzneimittel zur oralen Schleimhaut geeignet sind, können einschließen: Paste, Lösung, Gel, schnell zerfallende Tablette, Mundwasser, Salbe, Creme, Pulver, Heftpflaster, Aerosolspray, Kautablette, Pastille, Zahnpflegemittel und Zahnseide. Obgleich alle diese Darreichungsformen bequem zu benutzen sind, lassen sich einige von ihnen, z. B. Paste, Kautablette, Pastille, Lösung und Gel, als noch vorteilhafter bezeichnen, und zwar wegen der relativen Leichtigkeit, mit der sie an einer bestimmten Stelle in der Mundhöhle mit einer Fingerspitze aufgebracht werden können, oder der Leichtigkeit, mit der sie sich leicht für den Kontakt mit der Mundschleimhaut kauen lassen.
Ein wichtiges physikalisches Merkmal ist bei allen Darreichungsformen die Rate der Freisetzung der/des Behandlungsmittel(s) aus der Darreichungsform. Es ist beispielsweise bekannt, dass Tabletten die Nitroglycerin enthalten, so formuliert sind, dass sie unter der Zunge für die sofortige Arzneimittelverfügbarkeit zur Verbesserung des durch Angina bedingten Leidens rasch zerfallen. Dieses Merkmal muss jedoch nicht für alle Arzneimittel wünschenswert sein. Bei Arzneimitteln, die für eine topische Wirkungsweise vorgesehen sind, oder bei einem Arzneimittel, das eine relativ geringe Rate der Resorption über die Mundschleimhaut besitzen kann, wäre es wünschenswert, das Arzneimittel langsam aus der Darreichungsform freizusetzen. Eine derart geringe Freisetzungsrate würde ein Verschlucken des Arzneimittels auf ein Minimum herabsetzen und würde ebenfalls das Auftreten pharmakologischer oder toxischer Nebenwirkungen verringern oder eliminieren. Es ist ebenfalls bekannt, dass im allgemeinen eine solubilisierte Version des Arzneimittels über die Haut und Schleimhaut schneller resorbiert wird als die feste Version. Im Fall der Behandlungsmittel, die Gegenstand der vorliegenden Patentanmeldung sind, wurde entschieden beide Versionen zu formulieren, um beide Arten von Freisetzungsraten bereitzustellen.
Oralpasten-Rezepte und Pastillen enthalten feste kristalline Behandlungsmittel. Mundwasser- Rezepte enthalten die solubilisierte Version der Behandlungsmittel.

ORALPASTE

Die Hauptkriterien einer Paste zur Verwendung in der Mundhöhle sind folgende: (1) die Paste sollte an der Schleimhaut so lange haften, bis die angestrebte Menge der/des Behandlungsmittel(s) freigesetzt worden ist; (2) die Paste sollte sich nicht von ihrer Applikationsstelle wegbewegen; (3) die Paste sollte aus sicheren, essbaren Arzneimittelträger bestehen; (4) sie sollte den Geschmack nicht ändern oder sollte keinen Nachgeschmack im Mund hinterlassen; (S) sie sollte ausreichend viskos sein, um die Aufbringung mit der Fingerspitze zu erleichtern; (6) sie sollte homogen und nicht grießartig sein.
Pastenrezepte können die folgenden Kategorien von Inhaltsstoffen enthalten: (1) Verdünnungsmittel (auch bekannt als Füllstoffe), wie beispielsweise Dicalciumphosphat, Lactose und Stärke; (2) Haftstoffe, die eine Haftung in Gegenwart von Speichel und Feuchte gewähren, wie beispielsweise Gelatine, Pektin, Gummi arabicum, Xanthan und Stärkederivate; (3) Viskositätsvermittler, wie beispielsweise mikrokristallines Wachs Carboxymethylcellulose-Natrium (abgekürzt als CMC-Na oder CMC), vernetztes Carboxymethylcellulose-Natrium, Rohvaseline und Polyethylenpolymer; (4) Weichmacher, wie beispielsweise Mineralöl und Pflanzenöle, z. B. Olivenöl, Carthamusöl, Erdnussöl, Sesamöl, süßes Mandelöl; (5) anionische oder nichtionische Emulgiermittel oder Benetzungsmittel, wie beispielsweise Glycerinmonostearat, Natriumstearat, Polysorbate 60, Polysorbate 80, Ceteth-20, Steareth-20 und Laureth-23; (6) Geschmacksstoffe, wie beispielsweise Frucht- oder Gemüsearomen, Vanille und Schokolade; (7) Süßungsmittel, wie beispielsweise Rohrzucker, Saccharin-Natrium, Cyclamat. und Aspartam; (8) antibakterielle Konservierungsmittel, wie beispielsweise Benzylalkohol und Natriumbenzoat; (9) Geschmacksverbesserer, wie beispielsweise Natriumascorbat, Citronensäure und Natriumtartrat, sowie (10) Farbmittel oder Abdunkelungsmittel, wie beispielsweise essbare Farbmittel, Farbstoffe und Titandioxid.

MUNDWASSER

Es können ein oder mehrere Behandlungsmittel zu einem Mundwasser solubilisiert und formuliert werden, um eine begrenzte Menge Behandlungsmittel in einem angenehm schmeckenden aromatisierten Konstituens bereitzustellen, das mehr als einmal am Tage verwendet werden kann. Ein klarer Vorteil des Mundwassers besteht in seiner Fähigkeit, tiefere Spalten zwischen den Zähnen und den entfernten Bereichen des Mundes zu erreichen, die für die Fingerspitzen bei einer bequemen oder leichten Art der Applikation unzugänglich sind. Für einen Patienten ist es nicht schwierig, mit dem medizinischen Mundwasser zu gurgeln, um ein Behandlungsmittel oder eine Kombination von Behandlungsmitteln den tieferen Bereichen der Kehle bereitzustellen.
Die folgenden Inhaltsstoffe können in ein Mundwasser einbezogen werden: (1) einfaches Wasser oder aromatisiertes Wässer; (2) Lösemittel, wie beispielsweise Glycerin, Ethanol, Propylenglykol und andere Polyole; (3) Puffermittel, wie beispielsweise Natriumcitrat und Natriumphosphat; (4) organische. Säuren, wie beispielsweise Citronensäure, Phosphorsäure und Weinsäure; (5) Süßungsmittel, wie beispielsweise Rohrzucker, Sacchararin-Natrium, Cyclamat oder Aspartam; (6) Geschmacksstoffe; (7) Farbmittel; (8) Konservierungsmittel, wie beispielsweise Natriumbenzoat und Benzylalkohol; (9) anorganische Säure, wie beispielsweise Salzsäure und Phosphorsäure, um den pH-Wert einzustellen; (10) wasserlösliche Salze, wie beispielsweise Natriumchlorid, als Geschmacksverbesserer, sowie Zinkchlorid/citrat als Adstringens; und (11) antibakterielle Mittel, wie beispielsweise Cetylpyridiniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid in geeigneter Konzentration nach Maßgabe der Aufsichtsbehörden.

PASTILLEN

Pastillen, die auch als Kautabletten oder Hustenbonbon bekannt sind, sind runde, scheibenförmige Feststoffe, die das/die Behandlungsmittel in einer geeigneten aromatisierten Basis enthalten. Die Basis kann bevorzugt mit Glycerin versetzte Gelatine sein oder eine Mischung von Zucker und muzilagenösem Gum, wie beispielsweise Gummi arabicum oder Tragantgummi. Das/die Behandlungsmittel können mit einer Konzentration zwischen 0,1% bis 10 Gewichtsprozent in einer Mischung von Puderzucker und pulverförmigem Gummi arabicum oder Tragantgummi dispergiert werden. Der muzilagenöse Gum (Gummi arabicum oder Tragantgummi) kann in das Rezept mit einer Konzentration von 2% bis 10 Gewichtsprozent einbezogen werden. Die bevorzugte Konzentration von Gummi arabicum oder Tragantgummi liegt zwischen 5% und 8 Gewichtsprozent. Diese Konzentration von Gum gibt der Masse ein ausreichendes Haftvermögen. Die Masse wird erzeugt, indem Wasser langsam der Mischung von Puderzucker, Amlexanox und pulverförmigem Gum zugesetzt wird. Das Wasser wird solange zugesetzt, bis eine geschmeidige Masse erzeugt wird. Die Masse wird auf einer sauberen Glasplatte ausgerollt und die Pastillenstücke mit einer Stanzvorrichtung ausgestanzt. Die Masse kann ansonsten zu einem Zylinder ausgerollt werden und zu Stücken des gewünschten Gewichts zerteilt werden. Jedes Stück wird sodann geformt und vor dem Verpacken trocknen gelassen. Zur Herstellung derartiger Pastillen, die ein oder mehrere Behandlungsmittel enthalten, können andere geeignete mechanische Mittel eingesetzt werden. Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulichen, ohne den Prozess zu beschränken.

BEISPIEL 1

Tabelle 1 macht mehrere Pastenzubereitungen bekannt, die sich bei der Ausführung des hierin beschriebenen Verfahrens als brauchbar erwiesen haben. TABELLE 1

BEISPIEL 2

Die folgenden Bereiche von Arzneimittelträgern (Gewichtsprozent/Gewicht) haben sich in Konstituenspasten als brauchbar erwiesen:

Arzneimittelträger Gewichtsprozent/Gewicht-Bereich

Mineralöl 27,0-47,5
Gelatine 12,0-20,0
Pektin 12,0-20,0
Rohvaseline 3,0-11,5
vernetztes CMC-Natrium 10,0-20,0
CMC-Natrium (7HF) 8,0-10,0
CMC-Natrium (7MF) 8,0-10,0
mikrokristallines Wachs 3,0-7,0
Glycerinmonostearat 3,0-10,0
Polyethylen 2,0-4,5
Xanthangum 1,0-15,0
Titandioxid 0,1-3,0
Benzylalkohol 0,5-3,0 ENDZUSAMMENSETZUNG DER PASTE

METHODE DER ZUBEREITUNG VON ORALPASTE

Sämtliche Feststoffe wurden durch ein geeignetes Sieb, wie beispielsweise ein 60- oder 70 Mesh- Sieb gesiebt und danach die vorabgewogenen Mengen in einem geeigneten Mischer gemischt, wie beispielsweise einem V-Mischer, bis ausreichend gemischt ist. In einen separaten geeigneten Behälter wurden Rezeptur-Mengen von Mineralöl, Rohvaseline, Tensid, wie beispielsweise Glycerinmonostearat, Polysorbate und Polyethylen gegeben. Der Behälter wurde unter gleichmäßigem Rühren erhitzt, bis eine homogene Flüssigkeit erhalten wurde. Während des langsamen Kühlens unter anhaltendem Rühren wurden die gemischten Feststoffe zugesetzt und das Rühren fortgesetzt, um eine homogene Dispersion von Feststoffen in der Ölphase zu erhalten. Bei 45º bis 50ºC wurden die Konservierungsmittel zugesetzt und unter anhaltendem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das halbfeste fertige Erzeugnis wurde durch eine Salben-Walzenmühle gegeben, um das Erzeugnis zu homogenisieren.

BEISPIEL 3

Die nachfolgend beschriebenen Rezepturen stellen besonders bevorzugte Mundwasser- Zubereitungen dar.
Die vorgenannten Inhaltsstoffe können in dem nachfolgend beschriebenen prozentualen (Gewicht/Gewicht) Bereich verwendet werden, um eine geeignetere Version zu erhalten:

Inhaltsstoff Gew.prozent/Gew.-Bereich

Wasser 60,0-95,0
Ethanol 8,0-15,0
Glycerin 1,5-6,5
Natriumcitrat 0,1-0,9
Citronensäure 0,1-1,0
Triethanolamin 0,1-1,5
Behandlungsmittel 0,1-1,5
Geschmacksstoff 0,1-1,0
Farbmittel 0,1-1,0
adstringierendes Salz 0,1-1,5

METHODE DER ZUBEREITUNG VON MUNDWASSERN

In einen geeigneten Behälter wurde die Rezeptur-Menge der/des Behandlungsmittel(s) gegeben und die angegebene Menge von Triethanolamin zugesetzt. Es wurde gerührt, um gut zu mischen. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren Ethanol, Glycerin, Wasser, Puffermittel, Geschmacksstoffe und Farbmittel zugesetzt. Es wurde gerührt, um gut zu mischen.

BEISPIEL 4

Es wurden die folgenden Pastenzubereitungen getestet und haben sich bei der Behandlung von aphthösen Geschwüren als verwendbar erwiesen.

Rezeptur Nr. 04-27a(A)

AC-9 Homopolymer (Polyethylen; Allied) 3,8%
Kaydol Mineralöl (Viskosität 340-355) 38,9%
Pektin, USP* 17,4%
Gelatine, NF 18,1%
CMC 7MF(Na; Hercules; Aqualon) 8,7%
CMC 7HF(Na; Hercules; Aqualon) 8,7%
Behandlungsmittel (n) 5,0%
* United States Pharmacopoeia

Rezeptur Nr. 04-27a(C)

AC-9 Homopolymer(Polyethylen; Allied) 4,2%
Kaydol Mineralöl (Viskosität 340-355) 38,3%
Pektin, USP* 17,4%
Gelatine, NF 17,4%
CMC Na 7MF(Hercules) 8,7%
CMC 7HF(Hercules) 8,7%
Behandlungsmittel(n) 5,0%
* United States Pharmacopoeia

PROZEDUR DER PASTEHERSTELLUNG

1) Gelatine auf eine feine Siebgröße sieben (bevorzugt 100 Mesh-Sieb);
2) Pektin mechanisch zu einem Feinpulver mahlen;
3) in einen Mischer geben: Pektin, Gelatine, CMC 7HF und CMC 7MF;
4) AC-9 Homopolymer und Mineralöl in einen separaten Behälter geben und bis 90ºC erhitzen oder solange mischen bis die Mischung klar und homogen ist;
5) Solange noch heiß, Schritt 3 bis Schritt 4 unter Rühren zugeben und unter gleichmäßigem Rühren auf Raumtemperatur kühlen;
6) Mahlen der Mischung von Schritt S auf einer 3-Walzenmühle bis alles homogen ist. Diese Zubereitung scheint nach einer Alterung von 2 Wochen bei 40ºC physikalisch stabil zu sein.

BEISPIEL 5

ZUSAMMENFASSUNG DER STUDIE

ZIELSTELLUNG

Die Zielstellung dieser klinischen Studie bestand darin, die Toleranz und Wirksamkeit eines Heftpflasters mit 5% eines Behandlungsmittels gemäß der Erfindung zu bewerten, das Patienten mit aphthösen Geschwüren appliziert wurde.

PLAN DER STUDIE

In dieser klinischen 4-Tagestudie wurde eine randomisierte, multizentrische Doppelblind- Versuchsanordnung mit ungleichen Parallelgruppen eingesetzt.
Es wurden 35 Patienten mit aphthösen Geschwüren, die alle die Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllten, in diese Studie aufgenommen. Die Patienten wurden auf der bukkalen Schleimhaut behandelt, auf der labialen Mundschleimhaut, dem Boden des Mundes oder der distalen Hälfte der Zunge.
Die in die Studie aufgenommenen Patienten wurden entweder mit dem Heftpflasters mit 5% eines Behandlungsmittels gemäß der Erfindung oder mit dem Konstituens-Heftpflaster behandelt. Das Arzneimittel der Studie wurde maximal auf 3 Geschwüre aufgetragen, die 2 Tage vorher zweimal täglich zur Behandlung identifiziert wurden. Die Bewertungen von Toleranz und Wirksamkeit wurden zweimal täglich und nochmals am Morgen des vierten Tages vorgenommen

ERGEBNISSE

DEMOGRAPHISCHE DATEN UND HINTERGRUNDDATEN

Die Daten bestanden aus Informationen von 35 Patienten, die entweder mit einem Heftpflaster mit 5% eines Behandlungsmittels (hierin bezeichnet als "t.a.") gemäß der Erfindung oder mit dem Konstituens behandelt wurden.

WIRKSAMKEIT

Die Wirksamkeitsdaten wurden aus einer Auswertung der Zeichen und Symptome der Patienten mit aphthösen Geschwüren erzeugt. In die Auswertungen einbezogen war eine Messung der Geschwürgröße, die Schwere des Erythems und der Schmerz sowie eine Bewertung der Gesamtbesserung. Die Auswertungen wurden zweimal täglich für drei Tage und nochmals am Morgen des vierten Tages vorgenommen. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse aus allen Stellen der Studie zusammengestellt.
* Erythem-Bewertungsskala
-4 = kein Erythem O - keine Änderung am Tag 1, vorm.
-3 = ausgeprägte Abnahme 1- leichte Zunahme
-2 = mäßige Abnahme 2 - mäßige Zunahme
-1 = geringe Zunahme 3 - ausgeprägte Zunahme

Arzt-Skala für die Verbesserung

Grad Beschreibung des Geschwürs

4 = aphthöses Geschwür beseitigt
3 = ausgeprägte Verbesserung (das Geschwür ist spürbar lediglich durch minimalen oder keinen Schmerz und durch eine deutliche Abnahme der Größe)
2 = mäßige Verbesserung (das Geschwür ist sichtbar mit mäßiger Abnahme im Erythem; eine mäßige Abnahme im Schmerz und eine mäßige Abnahme in der Größe)
1 = leichte Verbesserung (das Geschwür ist sichtbar mit leichter Abnahme in der Größe, minimale Abnahme im Erythem; eine leichte Abnahme im Schmerz)
0 = keine Änderung vom 1. Tag, vorm.
=1 = das aphthöse Geschwür war verschlechtert (Erythem und/oder Schmerz oder Größe sind größer)

SICHERHEIT

Die Sicherheit des 5%-Behandlungsmittels als Oralpaste wurde auf der Grundlage des Auftretens, der Beschaffenheit und der Schwere der während der Studie aufgezeichneten unangenehmen Erfahrungen eingeschätzt. Während der Durchführung dieser Studie wurden keine unangenehmen Erfahrungen aufgezeichnet.

UNTERBRECHUNGEN

Die Therapie wurde von insgesamt 3 Patienten mit dem 5%-Behandlungsmittel als Oralpaste abgebrochen. Alle drei Patienten brachen ab auf Grund von Konflikten in der Zeitplanung.

SCHLUSSFOLGERUNG

Patienten mit aphthösen Geschwüren, die für die Dauer von drei Tagen zweimal täglich mit 5%- Behandlungsmittel behandelt worden waren, zeigten eine klinisch signifikante Verbesserung in allen gemessenen Parametern, die im Vergleich zu der Konstituenspaste gemessen wurden. Statistische Signifikanz war Messungen in von Geschwürgröße, Verringerung des Erythems und der Gesamtverbesserung zu entnehmen.
Es wurden keine nachteiligen Reaktionen irgendwelcher Art weder von seiten des Patienten noch von seiten des Untersuchenden im Verlaufe der Studie berichtet.

Claims

1. Verwendung von Amlexanox oder eines Homologs oder Derivats davon mit der Formel:

worin R&sub1; Wasserstoff ist, Alkyl, Phenyl, Carboxyl, Hydroxyl, Alkoxyl, Carboxyalkyl, wie beispielsweise Estern, Cyano, Acylamino oder Amino, die nichtsubstituiert oder mit bis zu zwei Alkyl-Gruppen substituiert sein können; m ist Null, 1 oder 2; R&sub2; ist Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Butadienylen (-CH=CH-CH=CH-), das einen Benzolring mit beliebigen angrenzenden Kohlenstoffatomen bildet, Cyano, Carboxyalkyl, Trifluormethyl oder Amino, die nichtsubstituiert oder durch mindestens eine Alkyl-Gruppe substituiert sein können; R&sub3; ist Carboxyl, Cyano, Arylalkoxycarboxyl, Alkoxycarbonyl oder Carboxamid, die nichtsubstituiert oder durch mindestens eine Alkyl-Gruppe substituiert sein können; sowie deren Salze;

zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von aphthösen Geschwüren und anderen nichtallergischen mukokutanen Erkrankungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Amlexanox in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von aphthösen Geschwüren und anderen nichtallergischen mukokutanen Erkrankungen verwendet wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament für die Behandlung von aphthösen Geschwüren dient.

4. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament eine Zusammensetzung in der Form einer Paste, Lösung, eines Gels, einer Tablette, eines Mundwassers, einer Salbe, Creme, eines Pulvers, Heftpflasters, Aerosolsprays, einer Kautablette, Pastille, eines Zahnpflegemittels oder einer Zahnseide ist.

5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, wobei das Medikament eine Verringerung der Größe aphthöser Geschwüre hervorruft.