DE69320603T2 - Biphenylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzkrankheiten - Google Patents

Biphenylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzkrankheiten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer Biphenylderivate, die die Fähigkeit besitzen, die Wirkung von Angiotensin II (im folgenden als AII abgekürzt) zu inhibieren, und die daher zur Behandlung und Vorbeugung von Bluthochdruck und Herzkrankheiten eingesetzt werden können. Die vorliegende Erfindung stellt auch sowohl Verfahren und Zusammensetzungen, welche diese neuen Verbindungen verwenden, als auch Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.
  • Es ist bekannt, daß das Renin-Angiotensinsystem einen der wichtigen Mechanismen zur Aufrechterhaltung des physiologischen Gleichgewichts des Blutdrucks in Lebewesen zur Verfügung stellt. Wenn der Blutdruck gesenkt wird oder die Natriumionenkonzentration der Körperflüssigkeiten fällt, wird dieses System aktiviert. Als Ergebnis werden das Enzym Renin und das Angiotensin umwandelnde Enzym (angiotensin converting enzyme, im folgenden wie üblich als "ACE" abgekürzt) aktiviert; diese wirken auf Angiotensinogen, welches zuerst durch Renin gespalten wird, wobei Angiotensin I (im folgenden als "AI" abgekürzt) gebildet wird. Dieses AI wird dann durch ACE in AII umgewandelt. Da AII starke Kontraktionen von Blutgefäßen induziert und die Sekretion von Aldosteron (ein Hormon, welches das Speichern von Körperflüssigkeiten und Natriumionen erleichtert) beschleunigt, führt die Aktivierung dieses Systems zu einer Erhöhung des Blutdrucks. Inhibitoren oder Suppressoren des Renin-Angiotensinsystems, wie Renin- Inhibitoren, ACE-Inhibitoren und AII-Antagonisten, erweitern Blutgefäße, bewirken eine Senkung des Blutdrucks und verbessern die zirkulatorische Funktion, was die Grundlage für die Verwendung dieser Mittel in der Behandlung von Herzkrankheiten ist.
  • Zur Zeit werden nur ACE-Inhibitoren klinisch verwendet, obwohl Renin-Inhibitoren und AII-Antagonisten umfangreichen Untersuchungen für eine solche Verwendung unterliegen. Unter diesen sind einige AII-Antagonisten vom Peptid-Typ, wie Saralasin, seit vielen Jahren bekannt, während bestimmte Antagonisten vom Nichtpeptid-Typ erst vor kurzem entdeckt worden sind (wie in den europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 28 833, 28 834, 245 637, 253 310 und 323 841 und in den japanischen Patentanmeldungen Kokai Nr. Sho 57-98270 und Hei 3-63264 offenbart). Die meisten der AII-Antagonisten, für die eine verhältnismäßig hohe Aktivität gefunden worden ist, haben eine (2'Carboxybiphenyl-4-yl)methylgruppe oder eine [2' (Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methylgruppe in ihrem Molekül, wie in den europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 253 310 und 324 377 und in den japanischen Patentanmeldungen Kokai Nr. Hei 3-58942, Hei 3-63264 und Hei 3-95181 offenbart.
  • Es wird jedoch angenommen, daß der am nächsten kommende Stand der Technik die europäische Patentveröffentlichung Nr. 545 912 ist, ein Patent der Inhaber der vorliegenden Erfindung, welche eine Reihe von 1-Biphenylmethylimidazolderivaten mit hervorragender Aktivität als AII-Antagonisten beschreibt, welche sich aber von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung in mehrerlei Hinsicht unterscheiden, nämlich grundsätzlich in der Art der Substituenten an dem Benzolring der Biphenyleinheit, der nicht an die Methylimidazolgruppe gebunden ist.
  • Die Aktivitäten dieser Verbindungen des Standes der Technik sind jedoch immer noch unzureichend, so daß ein AII-Antagonist mit höherer Aktivität zur therapeutischen Verwendung gewünscht wird.
  • Wir haben nun eine begrenzte Reihe von Biphenylmethylderivaten mit ausgezeichneter Aktivität als AII-Rezeptor-Antagonisten entdeckt, die daher als Arzneimittel gegen Bluthochdruck und zur Therapie und Vorbeugung von Herzkrankheiten eingesetzt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit Verbindungen der Formel (I) bereit:
  • worin
  • A eine Gruppe (IIa), (IIB) oder (IIc) darstellt:
  • R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgrupe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel R&sup4;-Y-R&sup5;- darstellt, worin
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen darstellt,
  • R&sup5; eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
  • Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe (> NH) darstellt;
  • R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe, worin jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Formylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyangruppe, eine Nitrogruppe, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem unter den nachfolgend definierten Substituenten α ausgewählten Substituenten substituiert ist, eine substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem unter den nachfolgend definierten Substituenten α ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder eine substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem unter den nachfolgend definierten Substituenten α ausgewählten Substituenten substituiert ist, darstellt;
  • R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Tetrazol-5-yl-Gruppe darstellt;
  • X eine Gruppe der Formel -CH=, -N= oder -C(COOR&sup6;)= bedeutet, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt;
  • Z eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Vinylengruppe darstellt; und
  • B eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe darstellt;
  • wobei die Substituenten α unter Halogenatomen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, worin jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Formylgruppen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyangruppen und Nitrogruppen ausgewählt sind;
  • und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon.
  • Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung eine Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck oder einer Kreislauferkrankung zur Verfügung, welche eine wirksame Menge eines Mittels gegen Bluthochdruck im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das Mittel gegen Bluthochdruck unter Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern davon ausgewählt ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneter Salze und Ester davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Bluthochdruck oder einer Kreislauferkrankung in einem Säuger, beispielsweise einem Menschen, bereit.
  • Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneter Salze und Ester davon bereit, die im folgenden eingehender beschrieben werden.
  • Wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; eine Alkylgruppe darstellt, kann diese eine geradekettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele dafür die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2- Dimethylpropyl-, Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 4- Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl- und die 2-Ethylbutylgruppe umfassen. Bevorzugt ist: R¹ stellt eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen dar, insbesondere eine Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe; R² und R³ stellen jeweils eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Isobutyl- oder 3,3- Dimethylbutylgruppe dar; und R&sup4; stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe.
  • Wenn R² oder der Substituent α eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine substituierte Alkylgruppe darstellt, kann der oder jeder Alkylteil eine der Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, die vorstehend in bezug auf R¹ beispielhaft genannt sind, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise eine solche Gruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat. Die Methyl- und die Ethylgruppe sind besonders bevorzugt.
  • Spezifische Beispiele dieser Mono- und Dialkylaminogruppen umfassen die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, sec.- Butylamino-, t-Butylamino-, Pentylamino-, Hexylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Dibutylamino-, Diisobutylamino-, Di-t- butylamino-, N-Ethyl-N-methylamino-, N-Methyl-N-propylamino-, N-Ethyl-N-propylamino-, N-Methyl-N-isopropylamino-, N-Methyl- N-butylamino- und N-Methyl-N-t-butylaminogruppe.
  • Spezifische Beispiele solcher Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen umfassen die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl- und Heptanoylgruppe, unter denen die Acetyl- und die Propionylgruppe bevorzugt sind.
  • Spezifische Beispiele solcher Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, umfassen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, 2-Methylbutoxy-, 3-Methylbutoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy-, 2-Methylpentyloxy-, 3- Methylpentyloxy-, 4-Methylpentyloxy-, 3,3-Dimethylbutoxy- und die 2-Ethylbutoxygruppe, unter denen die Methoxy- und die Ethoxygruppe bevorzugt sind.
  • Spezifische Beispiele solcher Alkylthiogruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, umfassen die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, sec-Butylthio-, t- Butylthio-, Isobutylthio-, Pentylthio-, 2-Methylbutylthio-, 3-Methylbutylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, Hexylthio-, 2- Methylpentylthio-, 3-Methylpentylthio-, 4-Methylpentylthio-, 3,3-Dimethylbutylthio- und die 2-Ethylbutylthiogruppe, unter denen die Methylthio- und die Ethylthiogruppe bevorzugt sind.
  • Wenn R² eine substituierte Alkylgruppe darstellt, hat die Alkylgruppe selbst 1 bis 6 Kohlenstoffatome und ist mit mindestens einem unter den vorstehend definierten Substituenten α ausgewählten Substituenten substituiert. Hinsichtlich der Anzahl solcher Substituenten gibt es keine besondere Einschränkung, außer solche, die durch die Anzahl der substituierbaren Kohlenstoffatome und möglicherweise durch sterische Behinderungen bedingt sind. Die bevorzugte Anzahl an Substituenten hängt von der Art des Substituenten ab. Wenn der Substituent ein Halogenatom ist, ist daher die bevorzugte Anzahl 1 bis 5 (1 bis 3 im Fall der substituierten Methylgruppen), stärker bevorzugt 2 bis 5 (2 oder 3 im Fall der substituierten Methylgruppen). Bezüglich der anderen Substituenten ist ein einzelner Substituent bevorzugt. Bei 2 oder mehr Substituenten können diese gleich oder verschieden sein. Beispiele solcher Substituenten umfassen: Halogenatome, wie das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, unter denen das Fluor- und das Chloratom bevorzugt sind und das Fluoratom am stärksten bevorzugt ist; die Hydroxygruppe; Aminogruppen; Alkylamino- und Dialkylaminogruppen, wie diejenigen, die vorstehend in bezug auf R² beispielhaft genannt sind; die Formylgruppe; Alkylcarbonyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, wie diejenigen, die vorstehend in bezug auf R² beispielhaft genannt sind; die Cyangruppe; und die Nitrogruppe. Beispiele solcher substituierten Alkylgruppen umfassen die Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Heptafluorpropyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxy- 1-methylethyl-, 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methylpropyl-, 1-Hydroxy-2-methylpropyl-, 1-Ethyl-1-hydroxypropyl-, 1- Hydroxy-2,2-dimethylpropyl-, 2-Ethyl-1-hydroxybutyl-, 2- Ethyl-1-hydroxypentyl-, Aminomethyl-, 1-Aminoethyl-, 2- Aminoethyl-, 1-Amino-1-methylethyl-, 1-Aminopropyl-, 1-Amino- 1-methylpropyl-, 1-Amino-2-methylpropyl-, 1-Amino-1- ethylpropyl-, N-Methylaminomethyl-, N-Ethylaminomethyl-, N,N- Dimethylaminomethyl-, N,N-Diethylaminomethyl-, Formylmethyl-, Formylethyl-, Acetylmethyl-, Acetylethyl-, Propionylmethyl-, Butyrylmethyl-, Isobutyrylmethyl-, Methoxymethyl-, 1- Methoxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 1-Methoxy-1-methylethyl-, 1- Methoxypropyl-, 1-Methoxy-1-methylpropyl-, 1-Methoxy-2- methylpropyl-, 1-Ethyl-1-methoxypropyl-, 1-Methoxy-2,2- dimethylpropyl-, 2-Ethyl-1-methoxybutyl-, Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, 1-Methylthioethyl-, 2-Methylthioethyl-, Cyanomethyl-, 1-Cyanoethyl-, 2-Cyanoethyl-, Nitromethyl-, 1- Nitroethyl- und die 2-Nitroethylgruppe, unter denen die Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Hydroxymethyl-, 1- Hydroxyethyl-, 1-Hydroxy-1-methylethyl-, 1-Hydroxypropyl-, 1- Hydroxy-2-methylpropyl-, 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl-, Aminomethyl-, N-Methylaminomethyl-, N,N-Dimethylaminomethyl-, N,N-Diethylaminomethyl-, Acetylmethyl-, Propionylmethyl-, Methoxymethyl- und die 1-Methoxy-1-methylethylgruppe bevorzugt sind.
  • Wenn R¹ oder R² eine unsubstituierte Alkenylgruppe oder R² eine substituierte Alkenylgruppe darstellt, kann diese jede Alkenylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- und die 1- Hexenylgruppe, unter denen die Gruppen bevorzugt sind, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome haben, und diejenigen am stärksten bevorzugt sind, die 3 oder 4 Kohlenstoffatome haben. Im Fall von R¹ werden Alkenylgruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die 1-Propenyl- und die 1-Butenylgruppe bevorzugt. Im Fall von R² werden Alkenylgruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Isopropenyl- und die 2- Methyl-1-propenylgruppe bevorzugt.
  • Wenn R² eine substituierte Alkenylgruppe darstellt, kann bzw. können der Substituent oder die Substituenten unter den vorstehend definierten und beispielhaft genannten Substituenten α ausgewählt sein. Wie oben bestehen hinsichtlich der Anzahl dieser Substituenten keine besonderen Einschränkungen, außer solchen, die durch die Anzahl der substituierbaren Kohlenstoffatome und möglicherweise durch sterische Behinderungen bedingt sind; und die bevorzugte Anzahl an Substituenten hängt von der Art des Substituenten ab. Wenn der Substituent ein Halogenatom ist, ist die bevorzugte Anzahl 1 bis 3. Im Fall der anderen Substituenten ist ein einzelner Substituent bevorzugt. Bei zwei oder mehr Substituenten können diese gleich oder verschieden sein. Beispiele solcher substituierten Gruppen umfassen die 2,2- Difluorvinyl-, 2,2-Dichlorvinyl-, 3-Hydroxy-1-propenyl-, 3- Hydroxy-2-methyl-1-propenyl-, 3-Amino-1-propenyl-, 3-Amino-2- methyl-1-propenyl-, 3-Methylamino-1-propenyl-, 3-Methylamino- 2-methyl-1-propenyl-, 3-(N,N-dimethylamino)-1-propenyl-, 3- (N,N-dimethylamino)-2-methyl-1-propenyl-, 3-Formyl-1- propenyl-, 3-Formyl-2-methyl-1-propenyl-, 2-Acetylvinyl-, 2- Propionylvinyl-, 3-Methoxy-1-propenyl-, 3-Methoxy-2-methyl-1- propenyl-, 3-Methylthio-1-propenyl-, 3-Methylthio-2-methyl-1- propenyl-, 3-Cyano-1-propenyl-, 3-Cyano-2-methyl-1-propenyl-, 3-Nitro-1-propenyl- und die 2-Methyl-3-nitro-1-propenylgruppe, unter denen die 2,2-Difluorvinyl-, 2,2-Dichlorvinyl-, 3-Hydroxy-1-propenyl-, 3-Hydroxy-2-methyl-1-propenyl-, 3- Methoxy-1-propenyl- und die 3-Methoxy-2-methyl-1-propenylgruppe bevorzugt sind.
  • Wenn R¹, R² oder R&sup4; eine Cycloalkylgruppe oder R² eine substituierte Cycloalkylgruppe darstellt, kann diese 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome haben, wobei Beispiele die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und die Cyclooctylgruppe umfassen, unter denen die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und die Cyclohexylgruppe bevorzugt sind. Im Fall von R¹ und R&sup4; sind die Cyclopropylgruppen bevorzugt. Im Fall von R² sind die Cyclopentyl- und die Cyclohexylgruppe bevorzugt.
  • Wenn R² eine substituierte Cycloalkylgruppe darstellt, kann diese irgendeine der vorstehend beispielhaft genannten Cycloalkylgruppen sein, sie hat vorzugsweise 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome und kann mit mindestens einem der unter den vorstehend definierten und beispielhaft genannten Substituenten α ausgewählten Substituenten substituiert sein. Wie oben gibt es hinsichtlich der Anzahl solcher Substituenten keine besonderen Einschränkungen, außer solchen, die durch die Anzahl der substituierbaren Kohlenstoffatome und möglicherweise durch sterische Behinderungen bewirkt werden, und die bevorzugte Anzahl an Substituenten hängt von der Art des Substituenten ab. Wenn der Substituent ein Halogenatom ist, ist die bevorzugte Anzahl 1 bis 3. Im Fall der anderen Substituenten ist ein einzelner Substituent bevorzugt. Bei 2 oder mehr Substituenten können diese gleich oder verschieden sein. Beispiele solcher substituierten Gruppen umfassen die 1-Chlorcyclopentyl-, 1-Chlorcyclohexyl-, 1-Hydroxycyclopropyl-, 1-Hydroxycyclobutyl-, 1-Hydroxycyclopentyl-, 3- Hydroxycyclopentyl-, 1-Hydroxycyclohexyl-, 4-Hydroxycyclohexyl-, 1-Hydroxycycloheptyl-, 1-Aminocyclopentyl-, 1- Aminocyclohexyl-, 1-(Methylamino)cyclopentyl-, 1-(Methyl- amino)cyclohexyl-, 1-(N,N-Dimethylamino)cyclopentyl-, 1-(N,N- Dimethylamino)cyclohexyl-, 1-Formylcyclopentyl-, 1-Formylcyclohexyl-, 1-Acetylcyclopentyl-, 1-Acetylcyclohexyl-, 1- Methoxycyclopropyl-, 1-Methoxycyclobutyl-, 1-Methoxycyclo pentyl-, 1-Methoxycyclohexyl-, 1-Methylthiocyclopentyl-, 1- Methylthiocyclohexyl-, 1-Cyanocyclopentyl-, 1-Cyanocyclohexyl-, 1-Nitrocyclopentyl- und die 1-Nitrocyclohexylgruppe, unter denen die 1-Hydroxycyclopentyl-, 1-Hydroxycyclohexyl-, 1-Methoxycyclopentyl- und die 1-Methoxycyclohexylgruppe bevorzugt sind.
  • Wenn R² oder der Substituent α ein Halogenatom darstellen, kann dieses beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, bevorzugt ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und stärker bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom sein.
  • Wenn R&sup5; oder Z eine Alkylengruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome sein. Wenn die "freie" Valenz an demselben Kohlenstoffatom ist, werden solche Gruppen manchmal als "Alkylidengruppen" bezeichnet, obwohl die Gruppen, in denen die "freie" Valenz an demselben Kohlenstoffatom ist, und diejenigen, in denen sie an unterschiedlichen Atomen ist, hier gemeinsam als "Alkylengruppen" bezeichnet werden, was üblicher ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Ethyliden-, Propyliden-, Butyliden- und die Isobutylidengruppe, vorzugsweise die Methylen- und die Ethylengruppe, und stärker bevorzugt die Methylengruppe.
  • Wenn R³ oder B eine geschützte Carboxygruppe oder R&sup6; eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt, kann die Schutzgruppe für Carboxygruppen irgendeine derjenigen sein, die auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie weithin bekannt sind, oder sie kann ein Esterrest sein, welche im lebenden Körper in eine Carboxygruppe umgewandelt werden können. Beispiele solcher Schutzgruppen umfassen:
  • Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie diejenigen, die vorstehend in bezug auf die Alkylgruppen, die von R¹ dargestellt werden können, beispielhaft genannt sind, insbesondere die Methyl-, Ethyl- und die t-Butylgruppe;
  • Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Trifluormethyl-, 2,2,2,- Trifluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2- Chlorethyl-, 2-Iodethyl-, 3-Chlorpropyl-, 4-Fluorbutyl- und die 6-Iodhexylgruppe, vorzugsweise die 2,2,2-Trifluorethyl- und die 2-Chlorethylgruppe;
  • Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder mehr, vorzugsweise 1 oder 2 Hydroxygruppen, wie die Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2,3- Dihydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3,4-Dihydroxybutyl-, 4- Hydroxybutyl-, 5-Hydroxypentyl- und die 6-Hydroxyhexylgruppe, vorzugsweise die 2-Hydroxyethylgruppe;
  • Alkoxyalkyl- und Alkoxyalkoxyalkylgruppen, in denen die oder jede Alkoxygruppe und die Alkylgruppe jeweils 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome haben, wie die Methoxymethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2- Ethoxyethyl- und die 2-Methoxyethoxymethylgruppe, vorzugsweise die Methoxymethylgruppe;
  • die Phenacylgruppe;
  • Alkoxycarbonylalkylgruppen, in denen die Alkoxygruppe und die Alkylgruppe jeweils 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome haben, wie die Methoxycarbonylmethylgruppe;
  • Cyanalkylgruppen, in denen der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, wie die Cyanmethyl- und die 2- Cyanethylgruppe;
  • Alkylthiomethylgruppen, in denen der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, wie die Methylthiomethyl- und die Ethylthiomethylgruppe;
  • Arylthiomethylgruppen, in denen der Arylteil 6 bis 10, vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome hat, wie die Phenylthiomethyl- und die Naphthylthiomethylgruppe;
  • Alkylsulfonylalkylgruppen, in denen jeder Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, und in denen die Alkylgruppe des Alkylsulfonylteils unsubstituiert oder mit einem oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, wie die 2-Methansulfonylethyl- und die 2-Trifluormethansulfonylethylgruppe;
  • Arylsulfonylalkylgruppen, in denen der Arylteil 6 bis 10, vorzugsweise 6 oder 10 Ringkohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, wie die 2-Benzolsulfonylethyl- und die 2-Toluolsulfonylethylgruppe;
  • Aralkylgruppen, in denen eine Alkylgruppe mit einer oder mehr (vorzugsweise 1 bis 3, stärker bevorzugt 1 oder 2) Arylgruppen substituiert ist, die jeweils 6 bis 10, vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome haben und gegebenenfalls durch einen oder mehr Alkyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten substituiert sind; der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, und die Aralkylgruppe selbst vorzugsweise insgesamt 1 bis 13 Kohlenstoffatome in dem Aryl- und Alkylteil aufweist, wie die Benzyl-, Phenethyl-, 3- Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, Diphenylmethyl- und die Naphthylmethylgruppe;
  • Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Phenyl- und die Naphthylgruppe;
  • Alkanoyloxyalkylgruppen, in denen die Alkanoylgruppe 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, wie die Formyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Isovaleryloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 1-Formyloxyethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1- Propionyloxyethyl-, 1-Butyryloxyethyl-, 1-Pivaloyloxyethyl-, 1-Valeryloxyethyl-, 1-Isovaleryloxyethyl-, 1-Hexanoyloxyethyl-, 2-Formyloxyethyl-, 2-Acetoxyethyl-, 2-Propionyloxyethyl-, 2-Butyryloxyethyl-, 2-Pivaloyloxyethyl-, 2-Valeryloxyethyl-, 2-Isovaleryloxyethyl-, 2-Hexanoyloxyethyl-, 1- Formyloxypropyl-, 1-Acetoxypropyl-, 1-Propionyloxypropyl-, 1- Butyryloxypropyl-, 1-Pivaloyloxypropyl-, 1-Valeryloxypropyl-, 1-Isovaleryloxypropyl-, 1-Hexanoyloxypropyl-, 1-Acetoxybutyl-, 1-Propionyloxybutyl-, 1-Butyryloxybutyl-, 1- Pivaloyloxybutyl-, 1-Acetoxypentyl-, 1-Propionyloxypentyl-, 1-Butyryloxypentyl-, 1-Pivaloyloxypentyl- und die 1- Pivaloyloxyhexylgruppe, unter denen die Formyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Formyloxyethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1- Propionyloxyethyl-, 1-Butyryloxyethyl- und die 1-Pivaloyloxyethylgruppe bevorzugt sind, die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-Propionyloxyethyl-, 1-Butyryloxyethyl und die 1-Pivaloyloxyethylgruppe stärker bevorzugt sind, und die Pivaloyloxymethyl- und die 1-Pivaloyloxyethylgruppe am stärksten bevorzugt sind;
  • Cycloalkancarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Cycloalkangruppe 5 oder 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, wie die Cyclopentancarbonyloxymethyl-, Cyclohexancarbonyloxymethyl-, 1-Cyclopentancarbonyloxyethyl-, 1-Cyclohexancarbonyloxyethyl-, 1-Cyclopentancarbonyloxypropyl-, 1-Cyclohexancarbonyloxypropyl-, 1-Cyclopentancarbonyloxybutyl und die 1- Cyclohexancarbonyloxybutylgruppe, unter denen die Cyclopentancarbonyloxymethyl-, Cyclohexancarbonyloxymethyl-, 1- Cyclopentancarbonyloxyethyl- und die 1-Cyclohexancarbonyloxyethylgruppe bevorzugt sind;
  • Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Alkoxygruppe und die Alkylgruppe jeweils 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis S.. stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome in dem Alkoxyteil haben, wie die Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, Butoxycarbonyloxymethyl-, Isobutoxycarbonyloxymethyl-, Pentyloxycarbonyloxymethyl-, Hexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-Methoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Propoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-, 1-Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isobutoxycarbonyloxyethyl-, 1-Pentyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Hexyloxycarbonyloxyethyl-, 2-Methoxycarbonyloxyethyl-, 2-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 2-Propoxycarbonyloxyethyl-, 2-Isopropoxycarbonyloxyethyl-, 2-Butoxycarbonyloxyethyl-, 2-Isobutoxycarbonyloxyethyl-, 2-Pentyloxycarbonyloxyethyl-, 2-Hexyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Methoxycarbonyloxypropyl-, 1-Ethoxycarbonyloxypropyl-, 1-Propoxycarbonyloxypropyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxypropyl-, 1-Butoxycarbonyloxypropyl-, 1-Isobutoxycarbonyloxypropyl-, 1-Pentyloxycarbonyloxypropyl-, 1-Hexyloxycarbonyloxypropyl-, 1-Methoxycarbonyloxybutyl-, 1-Ethoxycarbonyloxybutyl-, 1-Propoxycarbonyloxybutyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxybutyl-, 1-Butoxycarbonyloxybutyl-, 1-Isobutoxycarbonyloxybutyl-, 1-Methoxycarbonyloxypentyl-, 1-Ethoxycarbonyloxypentyl-, 1-Methoxycarbonyloxyhexyl- und die 1-Ethoxycarbonyloxyhexylgrupe, unter denen die Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, Butoxycarbonyloxymethyl-, Isobutoxycarbonyloxymethyl-, 1-Methoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Propoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-, 1-Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isobutoxycarbonyloxyethyl-, 1-Methoxycarbonyloxypropyl-, 1-Ethoxycarbonyloxypropyl-, 1-Propoxycarbonyloxypropyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxypropyl-, 1-Butoxycarbonyloxypropyl-, 1-Isobutoxycarbonyloxypropyl-, 1-Methoxycarbonyloxybutyl-, 1-Ethoxycarbonyloxybutyl-, 1-Propoxycarbonyloxybutyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxybutyl-, 1-Butoxycarbonyloxybutyl- und die 1-Isobutoxycarbonyloxybutylgruppe bevorzugt sind, stärker bevorzugt die Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, Butoxycarbonyloxymethyl-, Isobutoxycarbonyloxymethyl-, 1- Methoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Propoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-, 1-Butoxycarbonyloxyethyl- und die 1-Isobutoxycarbonyloxyethylgruppe, und am stärksten bevorzugt die Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, 1-Methoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl- und die 1-Isopropoxycarbonyloxyethylgruppe sind;
  • Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Cycloalkangruppe 5 oder 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, wie die Cyclopentyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, 1- Cyclopentyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Cyclopentyloxycarbonyloxypropyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxypropyl-, 1-Cyclopentyloxycarbonyloxybutyl und die 1-Cyclohexyloxycarbonyloxybutylgruppe, unter denen die Cyclopentyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-Cyclopentyloxycarbonyloxyethyl- und die 1- Cyclohexyloxycarbonyloxyethylgruppe bevorzugt sind;
  • (5-Aryl- oder 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppen, in denen der Arylteil 6 bis 10, vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatome hat, und gegebenenfalls mit einem oder mehr Alkyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten substituiert ist, und der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, wie die (5-Phenyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl]methyl-, [5-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl]methyl-, [5-(4-fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl]methyl-, [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl]methyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5- Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Propyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methyl- und (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe, unter denen die (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Ethyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe bevorzugt sind, und die (5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe am stärksten bevorzugt ist; und
  • die Phthalidylgruppe.
  • Diejenigen der vorstehend genannten Schutzgruppen, die Arylringe haben, können substituiert oder unsubstituiert sein und können, wenn sie substituiert sind, eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome enthalten, die alle wie vorstehend einzeln beispielhaft genannt sind.
  • Bevorzugte Schutzgruppen sind: Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; die Phenylgruppe; die Naphthylgruppe; die Benzylgruppe; Benzylgruppen mit mindestens einem unter Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Fluor- und Chlorsubstituenten ausgewählten Substituenten; die Diphenylmethylgruppe; die Naphthylmethylgruppe; Alkanoyloxyalkylgruppen, in denen der Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; Cycloalkancarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkanteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Alkoxy- und der Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben; Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkanteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; (5-Phenyl- oder 5- Alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppen, in denen der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat; und die Phthalidylgruppe.
  • Stärker bevorzugte Schutzgruppen sind: Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; die Benzylgruppe; Alkanoyloxyalkylgruppen, in denen der Alkanoylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; Cycloalkancarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkanteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkanteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; (5-Phenyl- oder 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppen, in denen der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; und die Phthalidylgruppe.
  • Noch stärker bevorzugte Schutzgruppen sind: Alkanoyloxyalkylgruppen, in denen der Alkanoylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen der Cycloalkanteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, und die (5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe.
  • Die am stärksten bevorzugten Schutzgruppen sind: die Acetoxymethylgruppe, die Pivaloyloxymethylgruppe, die Ethoxycarbonyloxymethylgrupe, die 1-(Ethoxycarbonyloxy)- ethylgruppe, die Isopropoxycarbonyloxymethylgruppe, die 1- (Isopropoxycarbonyloxy)ethylgrupe, die Cyclohexyloxycarbonyloxymethylgruppe, die 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylgruppe und die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze bilden. Hinsichtlich der Art dieser Salze gibt es keine besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt, daß sie, wenn sie für die therapeutische Verwendung vorgesehen sind, pharmazeutisch geeignet sind, was bekanntermaßen heißt, daß sie nicht weniger aktiv (oder unannehmbar weniger aktiv) oder nicht stärker toxisch (oder unannehmbar stärker toxisch) als die Ausgangsverbindung sind. Da die erfindungsgemäße Verbindung mindestens eine basische Gruppe in ihrem Molekül enthält, kann sie Säureadditionssalze bilden. Beispiele solcher Säureadditionssalze umfassen: Salze mit anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren (wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure), Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; Salze mit Niederalkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure; Salze mit Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; und Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure oder Zitronensäure. Solche Säureadditionssalze können durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit einer Säure unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden.
  • Ebenso wird man durch Umsetzen dieser Verbindung mit einer Base ein Salz erhalten, wenn in der erfindungsgemäßen Verbindung R³ eine Carboxygruppe oder eine Tetrazolgruppe und/oder B eine Carboxygruppe und/oder X eine Gruppe der Formel -C(COOR&sup6;)= , worin R&sup6; ein Wasserstoffatom ist, darstellt. Beispiele solcher Salze umfassen: Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium; Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Barium oder Calcium; Salze mit einem anderen Metall, wie Magnesium oder Aluminium; Ammoniumsalze; und Salze organischer Basen, wie ein Salz mit Triethylamin, Diisopropylamin, Cyclohexylamin, Guanidin oder Dicyclohexylamin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen enthalten und können somit optische Isomeren bilden. Obwohl alle diese Isomeren hier durch eine einzige Molekülformel dargestellt werden, umfaßt die vorliegende Verbindung sowohl die individuellen, isolierten Isomeren als auch Gemische, einschließlich Razemate davon. Wenn stereospezifische Syntheseverfahren eingesetzt werden oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können die individuellen Isomeren direkt hergestellt werden. Wenn ein Gemisch von Isomeren hergestellt wird, können die individuellen Isomeren andererseits durch herkömmliche Auflösungsverfahren erhalten werden.
  • Bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon, worin:
  • A(i). A eine Gruppe der Formel (IIa) und R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkxoyalkylgruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, eine Alkylthioalkylgruppe, in der der Alkylthioteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • A(ii). A eine Gruppe der Formel (IIa) und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom oder einer Hydroxygruppe substituiert ist, darstellt;
  • A(iii) A eine Gruppe der Formel (IIa) und R³ eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
  • A(iv) A eine Gruppe der Formel (IIa) und Z eine Einfachbindung, eine Methylengruppe oder eine Vinylengruppe darstellt;
  • und insbesondere diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formel (IIa) darstellt, R¹ wie in A(i), R² wie in A(ii), R³ wie in A(iii) und Z wie in A(iv) definiert ist;
  • B(i) A eine Gruppe der Formel (IIb) und R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, eine Alkylthioalkylgruppe, in der der Alkylthioteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • B(ii) A eine Gruppe der Formel (IIb) und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • B(iii) A eine Gruppe der Formel (IIb) und R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
  • B(iv) A eine Gruppe der Formel (IIb) und X eine Gruppe der Formel -CH=, eine Gruppe der Formel -N= oder eine Gruppe der Formel -C(COOR&sup6;)= darstellt, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt;
  • B(v) A eine Gruppe der Formel (IIb) und Z eine Einfachbindung, eine Methylengruppe oder eine Vinylengruppe darstellt;
  • und insbesondere diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formel (IIb) darstellt und R¹ wie in B(i), R² wie in B(ii), R³ wie in B(iii), X wie in B(iv) und Z wie in B(v) definiert ist;
  • C(i) A eine Gruppe der Formel (IIc) und R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyethylgruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine Alkylthioethylgruppe, in der der Alkylthioteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, darstellt;
  • C(ii) A eine Gruppe der Formel (IIc) und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • C(iii) A eine Gruppe der Formel (IIc) und R³ eine Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
  • C(iv) A eine Gruppe der Formel (IIc) und X eine Gruppe der Formel -CH= oder eine Gruppe der Formel -N= darstellt;
  • C(v) A eine Gruppe der Formel (IIc) und Z eine Einfachbindung, eine Methylengruppe oder eine Vinylengruppe darstellt;
  • und insbesondere diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formel (IIc) darstellt und R¹ wie in C(i), R² wie in C(ii), R³ wie in C(iii), X wie in C(iv) und z wie in C(v) definiert sind;
  • D. Wenn R³ oder B eine geschützte Carboxygruppe oder R&sup6; eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt, die Schutzgruppe eine Alkanoyloxyalkylgruppe, in der der Alkanoylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, eine Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppe, in der der Cycloalkanteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat, oder eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)methylgruppe ist;
  • E. B eine Carboxygruppe darstellt.
  • Stärker bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon, worin:
  • F(i) A eine Gruppe der Formel (IIa) und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 1-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellt;
  • F(ii) A eine Gruppe der Formel (IIa) und R² ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isopropenyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxy-1-methylethyl-, 1- Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methylpropyl-, 1-Hydroxy-2- methylpropyl- oder 1-Hydroxy-2,2,-dimethylpropylgruppe darstellt;
  • F(iii) A eine Gruppe der Formel (IIa) und R³ eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
  • F(iv) A eine Gruppe der Formel (IIa) und Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt;
  • und insbesondere diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formel (IIa) darstellt und R¹ wie in F(i), R² wie in F(ii), R³ wie in F(iii) und Z wie in F(iv) definiert sind;
  • G(i) A eine Gruppe der Formel (IIb) und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellt;
  • G(ii) A eine Gruppe der Formel (IIb) und R² ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt;
  • G(iii) A eine Gruppe der Formel (IIb) und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
  • G(iv) A eine Gruppe der Formel (IIb) und X eine Gruppe der Formel -CH=, eine Gruppe der Formel -N= oder eine Gruppe der Formel -C(COOR&sup6;)= darstellt, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt;
  • G(v) A eine Gruppe der Formel (IIB) und Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt;
  • und insbesondere diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formel (IIb) darstellt und R¹ wie in G(i), R² wie in G(ii), R³ wie in G(iii), X wie in G(iv) und Z wie in G(v) definiert sind;
  • H(i) A eine Gruppe der Formel (IIc) und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Methoxyethyl- oder 2-Methylthioethylgruppe darstellt;
  • H(ii) A eine Gruppe der Formel (IIc) und R² ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt;
  • H(iii) A eine Gruppe der Formel (IIc) und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
  • H(iv) A eine Gruppe der Formel (IIc) und X eine Gruppe der Formel -CH= oder eine Gruppe der Formel -N= darstellt;
  • H(v) A eine Gruppe der Formel (IIc) und Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt;
  • und insbesondere diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formel (IIc) darstellt und R¹ wie in H(i), R² wie in H(ii), R³ wie in H(iii), X wie in H(iv) und Z wie in H(v) definiert sind;
  • I. Wenn R³ oder B eine geschützte Carboxygruppe oder R&sup6; eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt, ist die Schutzgruppe eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, 1- Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl- oder (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe.
  • Die am stärksten bevorzugten Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formeln (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon, worin:
  • J(i) A eine Gruppe der Formel (IIa) und R¹ eine Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellt;
  • J(ii) A eine Gruppe der Formel (IIa) darstellt, R² ein Chloratom oder eine Isopropyl-, Isopropenyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 1-Hydroxy-1- methylethylgruppe darstellt, und R³ eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
  • J(iii) A eine Gruppe der Formel (IIa) darstellt, R² eine 1-Hydroxy-2-Methylpropyl- oder 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropylgruppe darstellt, und R³ eine Carbamoylgruppe darstellt;
  • J(iv) A eine Gruppe der Formel (IIa) und Z eine Einfachbindung darstellt;
  • und insbesondere diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formel (IIa) darstellt und R¹ wie in J(i), R² und R³ wie in J(ii) oder in J(iii) und Z wie in J(iv) definiert sind;
  • K(i) A eine Gruppe der Formel (IIb) und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Ethoxy-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellt;
  • K(ii) A eine Gruppe der Formel (IIb) und R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
  • K(iii) A eine Gruppe der Formel (IIb) und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
  • K(iv) A eine Gruppe der Formel (IIb) und X eine Gruppe der Formel -CH=, eine Gruppe der Formel -N= oder eine Gruppe der Formel -C(COOR&sup6;)= darstellt, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt;
  • K(v) A eine Gruppe der Formel (IIb) und Z eine Einfachbindung darstellt;
  • und insbesondere diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formel (IIb) darstellt und R¹ wie in K(i), R² wie in K(ii), R³ wie in K(iii), X wie in K(iv) und Z wie in K(v) definiert sind;
  • L(i) A eine Gruppe der Formel (IIc) und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Methoxyethyl- oder 2-Methylthioethylgruppe darstellt;
  • L(ii) A eine Gruppe der Formel (IIc) und R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
  • L(iii) A eine Gruppe der Formel (IIc) und R³ eine Carboxy-, geschützte Carboxy-, oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
  • L(iv) A eine Gruppe der Formel (IIc) und X eine Gruppe der Formel -CH= darstellt;
  • L(v) A eine Gruppe der Formel (IIc) und Z eine Einfachbindung darstellt;
  • und insbesondere diejenigen, in denen A eine Gruppe der Formel (IIc) darstellt und R¹ wie in L(i), R² wie in L(ii), R³ wie in L(iii), X wie in L(iv) und Z wie in L(v) definiert sind;
  • M. Wenn R³ oder B eine geschützte Carboxygruppe oder R&sup6; eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt, ist die Schutzgruppe eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl- oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe.
  • Spezifische Beispiele einzelner erfindungsgemäßer Verbindungen sind in den folgenden Formeln (I-1) bis (I-3) angegeben, worin die verschiedenen verwendeten Symbole wie in der entsprechenden Tabelle der Tabellen 1 bis 3 definiert sind, d. h., Tabelle 1 bezieht sich auf Formel (I-1), Tabelle 2 bezieht sich auf Formel (I-2) und Tabelle 3 bezieht sich auf Formel (I-3). Um Zweifel zu vermeiden, sind die Numerierungen zur Identifizierung der Substituentenstellungen auf den heterocyclischen Ringen in den Formeln (I-2) und (I- 3) angegeben. Es sollte angemerkt werden, daß der Einfachheit und der Klarheit halber das äußere Numerierungssystem, das zur Identifizierung der Substituentenpositionen an den heterocyclischen Ringen in der Formel (I-2) verwendet wird, in der Teilformel (I-2a) gezeigt wird, wenn X eine Gruppe der Formel -N= darstellt, während dasjenige, das zur Identifizierung der Substituentenpositionen an dem heterocyclischen Ring in der Formel (I-2) verwendet wird, in den Teilformeln (I-2b) bzw. (I-2c) gezeigt wird, wenn X eine Gruppe der Formel -CH= oder -C(COOR&sup6;)= darstellt. Die selben Numerierungssysteme, die mit den Empfehlungen der International Union of Pure and Applied Chemistry übereinstimmen, werden im folgenden zur Bezeichnung der Verbindungen verwendet. In den Tabellen werden für bestimmte Gruppen die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • Bu Butyl
  • tBu t-Butyl
  • Et Ethyl
  • cHx Cyclohexyl
  • Me Methyl
  • Mod 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl
  • Pom Pivaloyloxymethyl
  • Pr Propyl
  • cPr Cyclopropyl
  • iPr Isopropyl
  • Tz Tetrazol-5-yl Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3
  • Unter den vorstehenden Verbindungen sind die folgenden bevorzugt, nämlich die Verbindungen Nr. 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-8, 2-9, 2-10, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-49, 2-50, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-8, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-16, 3-23 und 3-24.
  • Stärker bevorzugt sind die Verbindungen Nr. 1-2, 1-3, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-40, 1-41, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-40, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5 und 3-6.
  • Am stärksten bevorzugt sind die Verbindungen Nr.
  • 1-2. 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl- 4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carbonsäure;
  • 1-6. 4-(1-Hydroxyethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl]-2-propylimidazol-5-carbonsäure;
  • 1-8. 4-Isopropyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carbonsäure;
  • 1-22. 4-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2'oxalobiphenyl- 4-yl)-methyl]-2-propylimidazol-5-carboxamid;
  • 1-24. 4-(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxamid;
  • 1-27. Pivaloyloxymethyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1- [(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5- carboxylat;
  • 1-28. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl 4-(1- hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]- 2-propylimidazol-5-carboxylat;
  • 1-40. {4'[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-5- (tetrazol-5-yl)imidazol-1-ylmethyl]biphenyl-2-yl}- glyoxylsäure;
  • 2-1. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
  • 2-2. 5,7-Dimethyl-3-(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl- 2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
  • 2-26. 2-Ethyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäure;
  • 2-28. Pivaloyloxymethyl 2-ethyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4- yl)methyl]benzimidazol-7-carboxylat;
  • 2-30. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl 2-ethyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol- 7-carboxylat
  • 2-44. 2-Ethoxy-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carbonsäure;
  • 2-45. Pivaloyloxymethyl 2-ethoxy-1-[(2'oxalobiphenyl-4- yl)methyl]benzimidazol-7-carboxylat
  • 2-46. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl 2-ethoxy-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol- 7-carboxylat;
  • 3-2. 2-{N-[(2'Oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-N-propylamino}nicotinsäure; und
  • 3-5. (N-Propyl-N-{4'[3-(tetrazol-5-yl)pyrid-2-yl]- aminomethyl}biphenyl-2-yl)glyoxylsäure;
  • und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Methoden, die für die Herstellung von Verbindungen dieses Typs gut bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können sie ganz allgemein durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
  • AX-H (III)
  • (worin AX irgendeine der durch A dargestellten Gruppen oder eine solche Gruppe, in der irgendeine reaktive Gruppe oder irgendein reaktives Atom geschützt ist, oder einen Vorläufer einer von A dargestellten Gruppe darstellt) mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • (worin B¹ eine geschützte Carboxygruppe darstellt und V ein Halogenatom darstellt, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom) und, falls erforderlich, Entfernen irgendeiner Schutzgruppe und/oder Umwandeln irgendeines Vorläufers, der durch AX dargestellt wird, in eine wie vorstehend definierte, von A dargestellte Gruppe, und gegebenenfalls Überführen des Produkts in ein Salz, Verestern des Produkts oder Entfernen der Estergruppe vom Produkt hergestellt werden.
  • Genauer gesagt können die erfindungsgemäßen Verbindungen wie in den folgenden Reaktionsschemata A, B und C veranschaulicht hergestellt werden.
    • Reaktionsschema A
  • In diesem Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (IIIa) umgesetzt:
  • A¹-H (IIIa)
  • (worin A, das nachstehend genauer definiert wird, eine Gruppe A darstellt, in der geeignete Gruppen geschützt sein können) und dann, falls erforderlich werden die Schutzgruppen entfernt. Reaktionsschema A:
  • in den vorstehenden Formeln gilt:
  • A, B, V und B¹ sind wie vorstehend definiert;
  • A¹ stellt eine Gruppe der Formel (XIa), (XIb) oder (XIc) dar:
  • worin R1a, R2a, R3a und X¹ wie vorstehend für R¹, R², R³ bzw. X definiert sind, aber in denen jede primäre oder sekundäre Aminogruppe, jede Carboxygruppe oder Tetrazol-5-yl-Gruppe geschützt ist, und Z wie vorstehend definiert ist.
  • Hinsichtlich der Art der Schutzgruppen, die zum Schützen der primären Aminogruppe und der sekundären Aminogruppe, die von R1a oder R2a dargestellt werden, eingesetzt wird, gibt es keine besondere Einschränkung, so daß jede Schutzgruppe, die üblicherweise im Stand der Technik für diesen Zweck verwendet wird, hier gleichermaßen eingesetzt werden kann. Beispiele solcher Schutzgruppen umfassen: Aralkylgruppen, wie die Benzyl-, Diphenylmethyl- und Tritylgruppe; aliphatische Acylgruppen, wie die Formyl- und die Trifluoracetylgruppe; Aralkyloxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonyl- und p- Brombenzyloxycarbonylgruppe; und Alkoxycarbonylgruppen, wie die t-Butoxycarbonylgruppe. Unter diesen sind die Benzyl-, Trityl-, Trifluoracetyl-, Benzyloxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylgruppe bevorzugt, stärker bevorzugt sind die Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylgruppe.
  • Hinsichtlich der Art der Schutzgruppen, die zum Schützen der Tetrazol-5-ylgruppe, die von R3a dargestellt werden kann, eingesetzt wird, gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, so daß auch hier jede Gruppe, die herkömmlicherweise für diesen Zweck eingesetzt wird, verwendet werden kann. Beispiele umfassen Aralkylgruppen, wie die Benzyl-, Diphenylmethyl- und Trityl-(= triphenylmethyl)- gruppe, vorzugsweise die Tritylgruppe.
  • Die Schutzgruppen für Carboxygruppen, die von R3a, X¹ und B¹ dargestellt werden oder darin enthalten sein können, können irgendwelche Schutzgruppen von denjenigen sein, die vorstehend in bezug auf R³ und B definiert und beispielhaft genannt sind.
    • Stufe A1
  • In Stufe A1 wird eine Verbindung der Formel (V) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIa) mit einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagenzien hat und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder t-Butanol; Amide, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, n-Methyl-2-pyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; Nitrile, wie Acetonitril; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Ein einzelnes dieser Lösungsmittel oder ein Gemisch von beliebigen zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel kann eingesetzt werden. Unter diesen sind Ether, Amide, Ketone, Nitrile und Sulfoxide bevorzugt.
  • Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base durchgeführt, deren Art für die vorliegende Erfindung nicht besonders kritisch ist, vorausgesetzt, daß sie keine nachteilige Wirkung auf die Reagenzien hat. Beispiele geeigneter Basen umfassen: Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid oder Lithiummethoxid; Alkyllithium, wie Methyllithium oder Butyllithium; Lithiumamide, wie Lithiumdiethylamid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid; und Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat. Unter diesen sind Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydride, Lithiumamide und Alkalimetallalkoxide bevorzugt.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es angebracht, die Reaktion bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 80ºC in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindungen der Formeln (IIIa) und (IV), des Lösungsmittels und der Base durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach vollständigem Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (V) aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise kann sie durch folgendes Verfahren erhalten werden: Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck; Zugeben von Wasser zu dem Rückstand; Extrahieren des Rückstands mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat; Trocknen des Extrakts, z. B. über wasserfreiem Magnesiumsulfat; und Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Eindampfen. Falls notwendig, kann das erhaltene Produkt weiter durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere durch Säulenchromatographie.
    • Stufe A2
  • Falls gewünscht, kann Stufe A2 durchgeführt werden und kann irgendeine oder mehrere der folgenden Reaktionen umfassen:
  • Reaktion (a): in dieser Reaktion werden die Schutzgruppen für die Carboxygruppen, die in R3a, X¹ und B¹ enthalten sind, selektiv oder nicht-selektiv abgespalten;
  • Reaktion (b): in dieser Reaktion werden die Schutzgruppen der Tetrazolylgruppe, die in R3a enthalten ist, abgespalten;
  • Reaktion (c): in dieser Reaktion werden die Schutzgruppen für die primäre Aminogruppe und die sekundäre Aminogruppe, die in R1a und R2a enthalten sind, abgespalten.
  • Die Reaktionen können in jeder geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden.
    • Reaktion (a):
  • Die Reaktion, die zum Abspalten der Schutzgruppe für Carboxygruppen eingesetzt wird, wird in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe weit variieren und kann durch in der synthetischen organischen Chemie gut bekannte Verfahren durchgeführt werden.
  • Wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine Aralkylgruppe ist, wie eine Benzylgruppe, kann die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Reduktionskatalysators (vorzugsweise Palladium-Kohlenstoff oder Platinoxid) und in Anwesenheit von Wasserstoff, vorzugsweise bei einem Druck von Atmosphärendruck bis 5 Atmosphären, abgespalten werden. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; und Carbonsäuren, wie Essigsäure.
  • Wenn die Schutzgruppe für Carboxygruppen eine t-Butyl- oder Diphenylmethylgruppe ist, kann sie durch Reaktion mit einer Säure (vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder t-Toluolsulfonsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel abgespalten werden, wobei die Art des Lösungsmittels nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Wasser; oder ein Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren der oben genannten organischen Lösungsmittel.
  • Wenn die Schutzgruppe für Carboxygruppen eine Estergruppe ist, kann sie auch durch Reaktion mit einer Base (vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei Hydrolyse bewirkt wird, abgespalten werden. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Wasser; oder ein Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist, obwohl die bevorzugte Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit in Abhängigkeit von dem Abspaltungsverfahren, dem Lösungsmittel und anderen Faktoren variieren wird. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von etwa Raumtemperatur bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 20 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Wenn das Entfernen der Schutzgruppen mit Hilfe einer katalytischen Reaktion durchgeführt wird, wird der Katalysator nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion vorzugsweise abfiltriert, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei das Produkt erhalten wird. Auf der anderen Seite kann, wenn die Entfernung der Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure durchgeführt wird, das Produkt durch Gewinnen der Kristalle, die in dem Reaktionssystem ausgefallen sind, oder durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches erhalten werden. Des weiteren kann, wenn die Entfernung der Schutzgruppen mittels alkalischer Hydrolyse durchgeführt wird, das Produkt durch Eindampfen des organischen Lösungsmittels oder durch Neutralisieren des erhaltenen Systems mit einer Säure und Gewinnen der dadurch in dem wäßrigen Lösungsmittel ausgefallenen Kristalle durch Filtration, oder durch Ansäuern des Reaktionsgemisches, Extrahieren des Produkts mit einem mit Wasser nicht mischbaren organsichen Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Falls erfor derlich, kann das erhaltene Produkt auf herkömmliche Weise weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere durch Säulenchromatographie.
  • Durch geeignete Auswahl der Reaktionsbedingungen und der Entfernungsreaktion ist es möglich, die Schutzgruppen für Carboxygruppen, die in R3a, X¹ und D¹ enthalten sind, entweder selektiv oder nicht-selektiv zu entfernen.
    • Reaktion (b):
  • Obwohl die Art der verwendeten Reaktion zum Abspalten der Schutzgruppe für die Tetrazolylgruppe, die in R3a enthalten ist, in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe variiert, kann sie unter Verwendung von in der synthetischen organischen Chemie gut bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine Tritylgruppe ist, kann das Entfernen der Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Säure in einem Lösungsmittel erreicht werden. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat, und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Wasser; organische Säuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; oder ein Gemisch aus beliebigen zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Beispiele von Säuren, die eingesetzt werden können, umfassen: organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure; und anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Unter diesen sind Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure bevorzugt.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 120ºC, vorzugsweise von 10 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Wenn die Schutzgruppe eine Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe ist, kann sie durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium, Platinoxid oder ähnlichen Katalysatoren abgepalten werden, wie es für die Abspaltung der Schutzgruppe in Reaktion (a) in Stufe A2 des Reaktionsschemas A, in der die Carboxygruppe durch eine Aralkylgruppe geschützt ist, beschrieben ist.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden, beispielsweise auf die selbe Art, wie sie in Reaktion (a) in Stufe A2 des Reaktionsschemas A beschrieben ist.
    • Reaktion (c):
  • Obwohl die Reaktion, die zum Abspalten der Schutzgruppen für primäre und sekundäre Aminogruppen, die in R1a und R2a enthalten sein können, eingesetzt wird, in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe variiert, kann sie unter Anwendung von in der synthetischen organischen Chemie gut bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine Aralkylgruppe ist, wie eine Benzylgruppe, oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, kann sie durch katalytische Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Reduktionskatalysators (vorzugsweise Palladium-Kohle oder Platinoxid) und in Anwesenheit von Wasserstoff, bevorzugt bei einem Druck von Atmosphärendruck bis 5 Atmosphären, abgespalten werden. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittes gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; und Carbonsäuren, wie Essigsäure. Die Reaktion kann manchmal durch Zugeben von Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten pro Mol der geschützten Verbindung, beschleunigt werden.
  • Wenn die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist* kann sie durch Reaktion mit einer Säure (vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Essigsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel abgespalten werden. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; halogenierte Kohlenwasser stoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Wasser; und Gemische aus Wasser und einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel.
  • Wenn die Schutzgruppe eine aliphatische Acylgruppe ist, wie eine Formyl- oder Trifluoracetylgruppe, kann sie durch Reaktion mit einer Base (vorzugsweise einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einem Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei Hydrolyse bewirkt wird, abgespalten werden. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Wasser; und Gemische aus Wasser und einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Temperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es angebracht, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von etwa Raumtemperatur bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels, ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24, stäker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Das gewünschte Produkt kann dann aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Wenn beispielsweise das Entfernen der Schutzgruppen durch katalytische Reduktion durchgeführt wird, wird der Katalysator nach dem vollständigen Ablauf der Reduktion vorzugsweise abfiltriert, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei das Produkt erhalten wird; wenn hingegen die Entfernung der Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure durchgeführt wird, kann ein Salz des gewünschten Produkts durch Gewinnen des Salzes, das in dem Reaktionssystem ausgefallen ist, oder durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches erhalten werden. Wenn das Entfernen der Schutzgruppen durch alkalische Hydrolyse durchgeführt wird, kann das Produkt des weiteren durch Gewinnen des Produkts, das in dem Reaktionssystem ausgefallen ist, oder durch Extrahieren des Produkts mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Eindampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch konventionelle Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere durch Säulenchromatographie.
    • Reaktionsschema B:
  • Reaktionsschema B Veranschaulicht die Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia), die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, worin R³ eine Carbamoylgruppe darstellt. Reaktionsschema B:
  • In den vorstehenden Formeln gilt:
  • V und B¹ sind wie vorstehend definiert;
  • A² stellt eine Gruppe der Formel (XIIa), (XIIb) oder (XIIc) dar:
  • worin R1a, R2a, X¹ und Z wie vorstehend definiert sind; und
  • A³ stellt eine Gruppe der Formel (XIIIa), (XIIIb) oder (XIIIc) dar:
  • worin R¹, R², X und Z wie vorstehend definiert sind.
    • Stufe B1:
  • In Stufe B1 wird eine Verbindung der Formel (Va) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIb) mit einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt. Diese Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die, die in Stufe A1 des Reaktionsschemas A beschrieben ist, und kann unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe B2:
  • Stufe B2 ist optional und kann die folgenden Reaktionen umfassen:
  • Reaktion (a): in dieser Reaktion wird die Cyangruppe, die in A² enthalten ist, in eine Carbamoylgruppe umgewandelt;
  • Reaktion (b): in dieser Reaktion wird die Schutzgruppe für die Carboxygruppe, die in B¹ und X¹ enthalten ist, abgespalten;
  • Reaktion (c): in dieser Reaktion werden die Schutzgruppen für die primäre Aminogruppe und die sekundäre Aminogruppe, die in R1a und R2a enthalten sind, abgespalten.
  • Diese Reaktionen können in jeder geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden.
    • Reaktion (a):
  • Die Umwandlung der Cyangruppe in eine Carbamoylgruppe in Reaktion (a) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (Va) mit einer Base durchgeführt werden.
  • Hinsichtlich der Art der in dieser Reaktion eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie keine nachteilige Wirkung auf die Reagenzien ausübt, so daß jede in Reaktionen dieses Typs üblicherweise verwendete Base hier gleichermaßen eingesetzt werden kann. Beispiele geeigneter Basen umfassen: Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
  • Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien ausübt und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Wasser; und Gemische aus Wasser mit einem beliebigen oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es günstig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von etwa Raumtemperatur bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch in einem geeigneten Verfahren neutralisiert, und das so ausgefällte Produkt kann durch Filtration gewonnen werden, oder das neutralisierte Reaktionsgemisch kann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Ethylacetat) extrahiert werden, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei das Produkt erhalten wird. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere durch Säulenchromatographie.
    • Reaktionen (b) und (c)
  • Die Reaktionen (b) und (c) in dieser Stufe entsprechen den Reaktionen (a) bzw. (c) in Stufe A2 des Reaktionsschemas A und können unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Reaktionsschema C
  • Reaktionsschema C veranschaulicht die Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib), die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) darstellt. Reaktionsschema C
  • In den vorstehenden Formeln gilt:
  • R¹, R², R³, R1a, R2a, R3a, X, X¹, Z, B, B¹ und V sind wie vorstehend definiert; und
  • R&sup7; stellt eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe dar.
  • Die von R&sup7; dargestellte Schutzgruppe für Aminogruppen kann irgendeine derjenigen Gruppen sein, die vorstehend in bezug auf R1a und R2a definiert und beispielhaft genannt sind.
    • Stufe C1:
  • In Stufe C1 wird eine Verbindung der Formel (VII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt. Diese Stufe ist im wesentlichen dieselbe wie die, die in Stufe A1 des Reaktionsschemas A beschrieben ist, und kann unter Verwendung derselben Reagenzien und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
    • Stufe C2:
  • In Stufe C2 wird die Schutzgruppe der geschützten Aminogruppe R&sup7; entfernt, wobei eine Verbindung der Formel (VIII) erhalten wird. Diese Stufe kann auf dieselbe Weise durchgeführt werden, wie sie in Reaktion (c) in Stufe A2 des Reaktionsschemas A beschrieben ist.
  • Falls gewünscht, kann die Schutzgruppe für Aminogruppen R&sup7; von den Schutzgruppen für die primäre Aminogruppe und die sekundäre Aminogruppe, die in R2a enthalten sind, unterschieden werden und durch geeignete Wahl der Reaktion zum Entfernen von Schutzgruppen oder der Reaktionsbedingungen selektiv abgespalten werden.
    • Stufe C3:
  • In Stufe C3 wird eine Verbindung der Formel (IX) durch Reduzieren der Nitrogruppe der Verbindung der Formel (VIII) hergestellt. Diese Stufe kann unter Verwendung von in der synthetischen organischen Chemie gut bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Beispielsweise kann dies durch katalytische Reduktion erreicht werden. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines Reduktionskatalysators, wie Platin, Platin-Kohle oder Raney- Nickel, und in Anwesenheit von Wasserstoff, vorzugsweise unter einem Druck von Atmosphärendruck bis 5 Atmosphären, durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat; und Carbonsäuren, wie Essigsäure; am stärksten bevorzugt ist ein Alkohol.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es angebracht, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 60ºC, stärker bevorzugt von 10ºC bis 40ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorsthehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 8 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann der Katalysator durch Filtration entfernt werden, und das Lösungsmittel kann unter vermindertem Druck eingedampft werden, wobei das Produkt erhalten wird. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographische Techniken, insbesondere durch Säulenchromatographie.
  • Wenn Zinndichlorid als Reduktionsmittel eingesetzt wird, kann das Verfahren durch Umsetzen der Nitroverbindung der Formel (VIII) mit dem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein Alkohol, wie Methanol und Ethanol) durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei ungefähr Raumtemperatur bis 150ºC, stärker bevorzugt von 50ºC bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorsthehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 1 Stunde bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 2 bis 8 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: das Reaktionsgemisch wird konzentriert; ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, wie Ethylacetat, und eine wäßrige alkalische Lösung, wie eine wäßrige Natriumhydroxidlösung, werden zu dem Rückstand gegeben, und das erhaltene Gemisch wird gerührt; das so gebildete unlösliche Zinnoxid wird durch Filtration entfernt; die organische Lösung wird abgetrennt; und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Produkt erhalten wird. Falls erforderlich, kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Verfahren, insbesondere durch Säulenchromatographie.
  • Ebenso ist es möglich, die Reduktionsreaktion der Stufe C3 nach Stufe C1, gefolgt von der Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe der Aminogruppe der Stufe C2, durchzuführen.
    • Stufe C4:
  • In Stufe C4 wird eine Verbindung der Formel (X) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XIV) hergestellt:
  • R1aC(OR&sup8;)&sub3; (XIV)
  • worin R1a wie vorstehend definiert ist; und R&sup8; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe.
  • Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteiligt Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien ausübt und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und 1,2- Dichloretan; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; und Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat. Unter diesen sind Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe bevorzugt.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es angebracht, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 120ºC, stärker bevorzugt von 20ºC bis 100ºC durchzuführen, obwohl die bevorzugte Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindungen der Formeln (IX) und (XIV), des Lösungsmittels und der Base variieren wird. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzen Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 8 Stunden üblicherweise ausreichend. Die Reaktion kann manchmal durch Zugeben einer katalytischen Menge einer Säure, wie Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, beschleunigt werden.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (X) aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: das ausgefällte Produkt wird durch Filtration gewonnen; oder das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert, danach erfolgt die Trocknung, beispielsweise über wasserfreiem Magnesiumsulfat, und das Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt, wobei das Produkt erhalten wird. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere durch Säulenchromatographie.
  • Wenn die Verbindung der Formel (XIV) in dem Reaktionssystem der Stufe C3 enthalten ist, kann die Reaktion der Stufe C4 manchmal gleichzeitig mit der Reaktion der Stufe C3 fortschreiten.
    • Stufe C5:
  • Stufe C5 ist optional und kann die folgenden Reaktionen umfassen:
  • Reaktion (a): in dieser Reaktion wird die Schutzgruppe für die Carboxygruppe, die in R3a, X¹ und B¹ enthalten ist, entweder selektiv oder nicht-selektiv abgespalten;
  • Reaktion (b): in dieser Reaktion werden die Schutzgruppen für die Tetrazolylgruppe, die in R3a enthalten ist, abgespalten; und
  • Reaktion (c): in dieser Reaktion werden die Schutzgruppen für die primäre Aminogruppe und die sekundäre Aminogruppe, die in R1a und R2a enthalten sind, abgespalten.
  • Die Reaktionen können in derselben Weise wie die entsprechenden Reaktionen in Stufe A2 durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln (III), (IIIa) und (VI), die in den Reaktionsschemata A bis C eingesetzt werden, sind an sich bekannt und können durch bekannte Verfahren herge stellt werden [wie beispielsweise in den Europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 503785 und Nr. 459136, J. Med. Chem. (1991) 34, S. 2525, ebd. (1991) 34, S. 2919, und ebd. (1992) 35, S. 3714 (1992) gezeigt]. Die Ausgangsverbindung der Formel (IV) kann, wie beispielsweise in dem folgenden Reaktionschema D gezeigt, hergestellt werden. Reaktionsschema D:
  • In den vorstehenden Schemata ist V wie vorstehend definiert und stellt R&sup9; eine Schutzgruppe für Carboxygruppen dar. Die Schutzgruppe für die Carboxygruppe, R&sup9; umfaßt diejenigen, die für R3a und B¹ beschrieben wurden.
    • Reaktionsschema D
  • Reaktionsschema D veranschaulicht die Herstellung einer Verbindung der Formel (IVa), die einer Verbindung der Formel (IV) entspricht, worin B¹ eine geschützte Carboxygruppe darstellt.
    • Stufe D1:
  • In Stufe D1 wird eine Verbindung der Formel (XVI) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer geeigneten Menge, vorzugsweise mit 1 bis 3 Äquivalenten, stärker bevorzugt mit 1,5 bis 2 Äquivalentmengen eines Reduktionsmittels (z. B.: ein Metallhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid; Raneynickel-Ameisensäure; oder Zinndichlorid; vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder ein Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan) hergestellt.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -80ºC bis 60ºC, stärker bevorzugt von -30ºC bis etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genann ten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 10 Minuten bis 8 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 4 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Am Ende der Reaktion wird ein Überschuß an Reduktionsmittel, falls erforderlich, durch Zugeben von Alkohol zersetzt, und verdünnte Chlorwasserstoffsäure und ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel (wie Ethylacetat) werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das Gemisch wird gerührt, die organische Lösung wird abgetrennt, und das Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt, wobei das Reaktionsprodukt erhalten wird. Falls erforderlich, kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Verfahren, insbesondere durch Säulenchromatographie.
    • Stufe D2:
  • In Stufe D2 wird eine Verbindung der Formel (XVII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Cyanverbindung (vorzugsweise ein Alkalimetallcyanid, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, oder ein Trialkylsilylcyanid, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie Trimethylsilylcyanid) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Wenn Trialkylsilylcyanid eingesetzt wird, wird das so erhaltene O- Trialkylsilylderivat dann mit einer Säure behandelt.
  • Wenn ein Alkalimetallcyanid eingesetzt wird, wird es vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, stärker bevorzugt von 1,2 bis 2 Äquivalenten pro Mol der Verbindung der Formel (XVI) eingesetzt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Wasser; oder ein Gemisch aus Wasser mit einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10ºC bis 80ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 30ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Regentien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 1 bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 2 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend. Die Reaktion kann, falls gewünscht, durch Zugeben von Natriumhydrogensulfit beschleunigt werden. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden, wie z. B. durch Extrahieren des Reaktionsgemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Ethylacetat) und Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Verfahren, insbesondere durch Säulenchromatographie.
  • Wenn Trialkylsilylcyanid eingesetzt wird, wird es bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, stärker bevorzugt von 1,05 bis 1,2 Äquivalenten pro Mol der Verbindung der Formel (XVI) eingesetzt, und die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer katalytischen Menge an Zinkiodid durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien ausübt und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform. Die Reaktion kann in einem weitem Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10ºC bis 80ºC, stärker bevorzugt von 10ºC bis 40ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das gewünschte Produkt der Formel (XVII) in der Form seines O- Trialkylsilylderivats durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches, Extrahieren des Konzentrats mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Waschen des Extrakts mit einer schwach alkalischen wäßrigen Lösung, wie wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Verfahren, insbesondere durch Säulenchromatographie.
  • Die O-Trialkylsilylgruppe wird dann entfernt. Diese Reaktion kann durch Behandlung mit einer katalytischen Menge einer Säure (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei die Art des Lösungsmittels nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Regentien ausübt und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genau Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis 60ºC, stärker bevorzugt bei etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 10 Minuten bis 5 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 2 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Nach dem vollständigem Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise: durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches, Extrahieren des Konzentrats mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Waschen mit einer schwach alkalischen wäßrigen Lösung, wie wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Verfahren, insbesondere durch Säulenchromatographie.
  • Falls gewünscht, kann jedoch das O-Trialkylsilylderivat auch als Ausgangsmaterial in Stufe D3 eingesetzt werden.
    • Stufe D3:
  • In Stufe D3 wird eine Verbindung der Formel (XVIII) durch Behandeln der Verbindung der Formel (XVII) oder des O-Trialkylsilylderivats der Verbindung der Formel (XVII) mit einer Säure (vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure oder konzentrierte Chlorwasserstoffsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt, wobei die Art des Lösungsmittels nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien ausübt und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Fettsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure; Ether, wie Dioxan; und Wasser.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 50ºC bis 120ºC, stärker bevorzugt von 80ºC bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 8 Stunden bis 3 Tagen, stärker bevorzugt von 16 bis 40 Stunden üblicherweise ausreichend.
  • Das Reaktionsprodukt kann durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise: durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches, Extrahieren des Konzentrats mit einer wäßrigen alkalischen Lösung, wie wäßrigem Natriumhydroxid, Ansäuren des wäßrigen Extrakts mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, und Abdampfen des Lösungsmittels. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Verfahren, insbesondere durch Säulenchromatographie.
    • Stufe D4:
  • In Stufe D4 wird eine Verbindung der Formel (XIX) durch Verestern der Verbindung der Formel (XVIII) hergestellt. Diese Reaktion kann durch Anwenden von in der synthetischen organischen Chemie gut bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Beispielsweise kann die Veresterung durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (XVIII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) durchgeführt werden:
  • R&sup9;-W (XXIV)
  • worin R&sup9; wie vorstehend definiert ist; und W ein Halogenatom, wie ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom, oder eine Gruppe der Formel -OSO&sub3;R&sup9; (worin R&sup9; wie vorstehend definiert ist) darstellt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Regentien ausübt und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon; und Nitrile, wie Acetonitril. Unter diesen sind Amide und Ketone bevorzugt. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base durchgeführt, beispielsweise: ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; ein Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat; ein Alkalimetallhydrid, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; oder ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin. Unter diesen sind die Metallcarbonate oder die tertiären Amine bevorzugt.
  • Es können dieselben Reaktionsbedingungen, einschließlich der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, und dasselbe Verfahren zum Gewinnen des Reaktionsprodukts angewendet werden, wie diejenigen Bedingungen und dasjenige Verfahren, die in Stufe A1 des Reaktionsschemas A eingesetzt werden.
  • Wenn der Esterrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, kann die Carbonsäure der Formel (XVIII) in einem Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Hexanol, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, bei einer geeigneten Temperatur, beispielsweise von 0ºC bis 100ºC, über eine geeignete Zeit, beispielsweise von 1 bis 24 Stunden, umgesetzt werden. Die gewünschte Verbindung kann beispielsweise auf dieselbe Weise wie in Stufe A1 des Reaktionsschemas A gewonnen werden.
    • Stufe D5:
  • In Stufe D5 wird eine Verbindung der Formel (XX) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XIX) mit einem Oxidationsmittel [vorzugsweise ein Metalloxid, wie Mangandioxid oder Silberoxid; ein Gemisch aus einem Pyridin- Schwefeltrioxid-Komplex mit Dimethylsulfoxid; ein Säureanhydrid (wie Trifluoressigsäureanhydrid oder Oxalylchlorid-Dimethylsulfoxid) oder ein Acylchlorid- Dimethylsulfoxid] in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt, wobei die Art des Lösungsmittels nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien ausübt und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann.
  • Wenn ein Metalloxid eingesetzt wird, ist das verwendete Lösungsmittel vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform; ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol; ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat; oder ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 10ºC bis 60ºC, und die Reaktionszeit ist vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 20 Stunden. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei das Produkt erhalten wird. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Verfahren, insbesondere durch Säulenchromatographie.
  • Wenn ein Gemisch eines Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes mit Dimethylsulfoxid, ein Säureanhydrid-Dimetyhlsulfoxid oder ein Acylchlorid-Dimethylsulfoxid eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Base (vorzugsweise ein organisches Amin, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin) durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Regentien ausübt und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat; und Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -70ºC bis 60ºC, stärker bevorzugt von -50ºC bis 30ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 16 Stunden, stärker bevorzugt von 1 bis 8 Stunden üblicherweise ausreichend. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Produkt durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches, Extrahieren des Konzentrats mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Waschen des Extrakts mit Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere durch Säulenchromatographie.
  • Wenn die Schutzgruppe R&sup9; für die Carbonsäure ersetzt werden soll, kann die Schutzgruppe der Verbindung der Formel (XX) nach dem Verfahren der Reaktion (a) in Stufe A2 des Reaktionsschemas A abgespalten werden, und dann kann die Verbindung der Formel (XX) nach dem Verfahren der Stufe D4 des Reaktionsschemas D oder auf die folgende Weise wieder geschützt werden.
  • Die Carbonsäure, die durch Durchführen der Reaktion (a) der Stufe A2 des Reaktionsschemas A erhalten wird, wird mit einem Halogenierungsmittel (wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ein Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol) bei einer geeigneten Temperatur, beispielsweise von -10ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 80ºC, für eine geeignete Zeit, beispielsweise von 30 Minuten bis 5 Stunden, behandelt, wobei das entsprechende Acylhalogenid erhalten wird. Das Acylhalogenid wird dann mit der entsprechenden Alkoholverbindung (beispielsweise Kalium- t-butoxid, wenn ein t-Butylester hergestellt werden soll) in Anwesenheit einer Base (wie ein organisches Amin, wie Triethylamin) bei einer geeigneten Temperatur, beispielsweise um Raumtemperatur, für eine geeignete Zeit, beispielsweise von 30 Minuten bis 10 Stunden, umgesetzt. Die gewünschte Verbindung kann dann durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden, beispielsweise auf dieselbe Weise wie in Stufe A1 des Reaktionsschemas A.
    • Stufe D6
  • In Stufe D6 wird eine Verbindung der Formel (IVa) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einem Halogenierungsmittel (vorzugsweise N-Chlorsuccinimid, N- Bromsuccinimid oder 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff) in Anwesenheit eines Katalysators (vorzugsweise Benzoylperoxid oder Azobisisobutyronitril) hergestellt.
  • Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genau Reaktionstemperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC, stärker bevorzugt von 20ºC bis 80ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionszeit von 10 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 16 Stunden üblicherweise ausreichend. Diese Reaktion kann manchmal durch Bestrahlung, beispielsweise mit einer Wolframlampe, beschleunigt werden.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit Wasser gewaschen und, beispielsweise über wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet, danach wird das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Falls erforderlich, kann das erhaltene Produkt durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder durch die verschiedenen chromatographischen Verfahren, insbesondere durch Säulenchromatographie.
    • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine herausragende inhibitorische Wirkung gegen die Erhöhung des Blutdrucks, die durch Angiotensin II bewirkt wird, und sind daher zur Vorbeugung oder Behandlung von Kreislauferkrankungen als blutdrucksenkendes Arzneimittel oder als therapeutisches Arzneimittel für Kreislauferkrankungen außerordentlich geeignet.
  • Ihre biologische Aktivität wurde durch das folgende Experiment bestimmt.
    • Beurteilung der AII-Rezeptorblockierungsaktivität durch Inhibition der Blutdruckerhöhungsreaktion auf Angiotensin II
  • Die biologische Aktivität jeder Verbindung wurde bewertet durch die Bestimmung der Dosis, die zur Inhibition der Blutdruckerhöhungsreaktion auf intravenöses Angiotensin II um 50% (ID&sub5;&sub0;) in Ratten erforderlich ist. Männliche Wistar- Imamichi-Ratten, die je 300 bis 400 g wogen, wurden durch intraperitoneale Injektion von 100 mg/kg Natriumthiobutabarbital [Inactin (Warenzeichen)] betäubt, und zwei Kanülen wurden eingeführt: eine in die Oberschenkelarterie zum Messen des Blutdrucks und die andere in die Oberschenkelvene zum Injizieren der Arzneimittel. 50 ng/kg Angiotensin II wurden in Intervallen von etwa 10 Minuten intravenös verabreicht, und die Erhöhung des Blutdrucks [normalerweise etwa 50 mmHg (6,67 kPa)] wurde beobachtet. Nachdem eine konstante Blutdruckerhöhungsreaktion auf Angiotensin II erreicht worden war, wurde eine Testverbindung intravenös verabreicht. 2 Minuten später wurde Angiotensin II erneut injiziert, und die inhibitorische Wirkung der Testverbindung wurde bestimmt. Die Prozentwerte der Inhibition der Blutdruckerhöhungsreaktion auf Angiotensin II durch fortschreitende Erhöhung der Menge der Testverbindung wurden zum Berechnen des ID&sub5;&sub0;-Wertes verwendet. Angiotensin II wurde in diesem Test in 0,5% Rinderserumalbumin (BSA) gelöst eingesetzt, und die Testverbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DM50) aufgelöst. Tabelle 4 zeigt die so bestimmten ID&sub5;&sub0;-Werte.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden durch die Nummer desjenigen der folgenden Beispiele identifiziert, das ihre Herstellung veranschaulicht.
    • Tabelle 4
  • Testverbindung ID&sub5;&sub0; (mg/kg, intravenös)
  • (Verbindung des Beispiels Nr.)
  • 1 0,0065
  • 2 0,026
  • 6 0,020
  • 7 0,021
  • 8 0,060
  • 8 0,053
  • 10 0,022
  • 11 0,017
  • 12 0,042
  • 13 0,048
  • 14 0,0096
  • 16 0,024
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich allein oder in der Form einer herkömmlichen Arzneimittelzubereitung, deren Form natürlich von dem gewählten Verabreichungsweg abhängen wird, verabreicht werden. Für orale Verabreichung können sie beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pulver, Sirupe oder ähnliches formuliert sein, oder für parenterale Verabreichung können sie als Injektionslösungen, Zäpfchen oder ähnliches formuliert sein. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von Bestandteilen, die allgemein auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie Träger, Bindemittel, Zerfallsmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Geschmacksstoffe und ähnlichen, hergestellt werden. Obwohl die Dosierung in Abhängigkeit von den Symptomen und dem Alter des Patienten, der Art und der Schwere der Krankheit oder der Störung und dem Weg und der Art der Verabreichung variieren kann, können im Fall der oralen Verabreichung an einen erwachsenen menschlichen Patienten die erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise in einer täglichen Gesamtdosis von 1 bis 1000 mg, bevorzugt von 5 bis 300 mg, entweder in einer einzigen Dosis oder in Teildosen, beispielsweise ein- bis dreimal täglich, verabreicht werden. Im Fall der intravenösen Injektion kann eine Dosis von 0,1 bis 100 mg, bevorzugt von 0,5 bis 30 mg ein bis dreimal täglich verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, die die Herstellung der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen. Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in diesen Beispielen eingesetzt werden, ist in den nachfolgenden Präparationen gezeigt. In den zu diesen Beispielen und Präparationen gehörenden Formeln werden bestimmte Abkürzungen verwendet, die wie in den vorstehenden Tabellen 1 bis 3 definiert sind. BEISPIEL 1 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl- 4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 1-2)
    • 1(a) Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxylat
  • 140 mg Kalium-t-butoxid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 288 g Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2- propylimidazol-5-carboxylat in 3 ml Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Eine Lösung von 433 mg Methyl-(4'brommethylbiphenyl-2- yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) in 5 ml Dimethylacetamid wurde zu dem Gemisch gegeben, welches dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurden Ethylacetat und Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Schicht des organischen Lösungsmittels wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als das Elutionsmittel gereinigt, wobei 447 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,98 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,26 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,64 (6H, Singulett);
  • 1,75 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,65 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,31 (3H, Singulett);
  • 4,27 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 5,51 (2H, Singulett);
  • 5,68 (1H, Singulett);
  • 6,99 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
  • 7,27 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,51 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,65 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,81 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 1(b) 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4- yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 247 mg Lithiumhydroxidmonohydrat in 3 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 447 mg 4-(1-Hydroxy-1- methylethyl)-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 5 ml Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Dioxan in dem Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und 5,9 ml einer 1n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand gegeben. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und an der Luft getrocknet, wobei 310 mg der Titelverbindung, die bei 163ºC weich wird und bei 183 bis 185ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,88 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,56 (6H, Singulett);
  • 1,59 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,61 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 5,71 (2H, Singulett);
  • 7,07 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,25 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,46 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,54 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,66-7,72 (2H, Multiplett) BEISPIEL 2 2-Butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 1-3)
    • 2(a) Ethyl-2-butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carboxylat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 509 mg Ethyl-2- butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-carboxylat, 247 mg Kalium-t-butoxid und 733 mg Methyl-(4'brommethylbiphenyl- 2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 878 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,91 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,27 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,39 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 1,64 (6H, Singulett);
  • 1,62-1,75 (2H, Multiplett);
  • 2,67 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,31 (3H, Singulett);
  • 4,27 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 5,51 (2H, Singulett);
  • 5,69 (1H, Singulett);
  • 6,99 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,27 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,51 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,65 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,81 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 2(b) 2-Butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonsäure
  • Das in Beispiel 1(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 878 mg Ethyl-2- butyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'methoxalylbiphenyl- 4-yl)methyl]imidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 364 mg Lithiumhydroxidmonohydrat eingesetzt wurden, wobei 571 mg der Titelverbindung als ein Pulver, das bei 140ºC weich wird und bei 165 bis 170ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,82 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,28 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 1,47-1,60 (2H, Multiplett);
  • 1,55 (6H, Singulett);
  • 2,63 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 6,71 (2H, Singulett);
  • 7,08 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,26 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,46 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,55 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,67-7,72 (2H, Multiplett). BEISPIEL 3 Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl- 4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxylat- hydrochlorid (Hydrochlorid der Verbindung Nr. 1-26)
    • 3(a) Ethyl-1-[(2't-butoxyoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1- hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 2,18 g Ethyl-4-(1- hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat, 1,12 g Kalium-t-butoxid und 3,75 g t-Butyl-(4'brommethylbiphenyl-2- yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 3,73 der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,98 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 1,23 (2H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,64 (6H, Singulett);
  • 1,76 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,63 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,25 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 5,50 (2H, Singulett);
  • 5,73 (1H, Singulett);
  • 7,00 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,30 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,40 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,48 (ZH, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,60 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,71 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 3(b) Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5- carboxylathydrochlorid
  • 570 mg Ethyl-1-[(2't-butoxyoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1- hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 6 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei 448 mg der Titelverbindung als ein kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt bei 156-158ºC erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,89 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,17 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,50-1,65 (2H, Multiplett);
  • 1,61 (6H, Singulett);
  • 2,96 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 5,65 (2H, Singulett);
  • 7,17 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,29 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,46 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,57 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,68-7,74 (2H, Multiplett) BEISPIEL 4 Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5- carboxylathydrochlorid (Hydrochlorid der Verbindung Nr. 1-27)
    • 4(a) Pivaloyloxymethyl-1-[(2't-butoxyoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5- carboxylat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 1,64 g Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2- propylimidazol-5-carboxylat, 617 mg Kalium-t-butoxid und 2,25 g t-Butyl-(4'brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 936 mg der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,00 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,15 (9H, Singulett);
  • 1,17 (3H, Singulett);
  • 1,62 (6H, Singulett);
  • 1,82 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,64 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 5,37 (1H, Singulett);
  • 5,48 (2H, Singulett);
  • 5,84 (2H, Singulett);
  • 7,03 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,30 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,39 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,48 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,60 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,71 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 4(b) Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)--1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxylathydrochlorid
  • 936 mg Pivaloyloxymethyl-1-[(2't-butoxyoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5- carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden mit 10 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in derselben Weise wie in Beispiel 3(b) beschrieben behandelt, wobei 655 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver, das bei 85ºC weich wird, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,88 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,10 (9H, Singulett);
  • 1,48-1,62 (2H, Multiplett);
  • 1,58 (6H, Singulett);
  • 2,90 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 5,64 (2H, Singulett);
  • 5,88 (2H, Singulett);
  • 7,17 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,28 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,46 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,57 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,68-7,74 (2H, Multiplett) BEISPIEL 5 (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)]-2- propylimidazol-5-carboxylathydrochlorid (Hydrochlorid der Verbindung Nr. 1-28)
    • 5(a) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-[2't- butoxyoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1- methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat
  • Eine Lösung von 315 mg (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5- carboxylat und 364 mg t-Butyl-(4'brommethylbiphenyl-2- yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben) in 10 ml Dimethylacetamid wurde unter Rühren tropfenweise zu 3 ml Dimethylacetamid gegeben, welches 268 mg eines pulverigen Kaliumcarbonats enthielt, das auf 60ºC erwärmt worden war. Nach der tropfenweise Zugabe wurde das erhaltene Gemisch 1,5 Stunden bei 60ºC gerührt. Danach wurden Ethylacetat und Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Schicht des organischen Lösungsmittels wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als das Elutionsmittel unterzogen, wobei eine kristalline Verbindung erhalten wurde. Dieses Produkt wurde dann mit Diisopropylether gewaschen, wobei 195 ml der Titelverbindung, die bei 154-156ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,00 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,18 (9H, Singulett);
  • 1,62 (6H, Singulett);
  • 1,78 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,08 (3H, Singulett);
  • 2,66 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,92 (2H, Singulett);
  • 5,43 (2H, Singulett);
  • 5,55 (1H, Singulett);
  • 6,96 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,30 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,44 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,49 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,63 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,71 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 5(b) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1- methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carboxylathydrochlorid
  • 360 mg (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-[2't- butoxyoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-4-(1-hydroxy-1- methylethyl)-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden mit 5 ml einer 4n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in der gleichen Weise wie in Beispiel 3(b) beschrieben behandelt, wobei 308 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver, das bei 80ºC und darüber weich wird, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,89 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,50-1,62 (2H, Multiplett);
  • 1,59 (9H, Singulett);
  • 2,12 (6H, Singulett);
  • 2,95 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 5,15 (2H, Singulett);
  • 5,63 (2H, Singulett);
  • 7,15 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,27 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,48 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,57 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,68-7,76 (2H, Multiplett). BEISPIEL 6 4-Hydroxymethyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 1-4)
    • 6(a) Ethyl-4-acetoxymethyl-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxylat
  • 210 mg Kaliumcarbonat und 583 mg Methyl-(4'brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) wurden in dieser Reihenfolge zu 5 ml einer Lösung von 387 mg Ethyl-4-acetoxymethyl-2-propylimidazol-5- carboxylat in Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden Ethylacetat und Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Schicht des organischen Lösungsmittels wurde abgetrennt, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan als das Elutionsmittel unterzogen, wobei aus der Fraktion, die zuerst eluiert wurde, 696 mg der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,98 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,31 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,77 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,12 (3H, Singulett);
  • 2,55 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,30 (3H, Singulett);
  • 4,26 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 5,33 (2H, Singulett);
  • 5,61 (2H, Singulett);
  • 7,04 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,27 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,51 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,64 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,82 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
  • Aus der Fraktion, die als nächstes elutiert wurde, wurden 156 mg Ethyl-5-acetoxymethyl-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-propylimidazol-4-carboxylat, das ein Isomeres der Titelverbindung ist, erhalten.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,96 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,41 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,75 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 1,92 (3H, Singulett);
  • 2,63 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,41 (3H, Singulett);
  • 4,42 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 5,25 (2H, Singulett);
  • 5,43 (2H, Singulett);
  • 6,99 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,29 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,40 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,52 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,64 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,80 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 6(b) 4-Hydroxymethyl-1-[2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carbonsäure
  • 8,2 ml einer 1 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 696 mg Ethyl-4-acetoxymethyl-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 8,9 ml Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Dioxan durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 8,2 ml einer 1 n wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure wurden zu der verbleibenden wäßrigen Lösung gegeben. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 428 mg der Titelverbindung, die bei 223-225ºC schmilzt (mit Zersetzung), erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,88 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,61 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,54 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,66 (2H, Singulett);
  • 5,68 (2H, Singulett);
  • 7,09 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,27 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,45 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,54 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,65-7,73 (2H, Multiplett). BEISPIEL 7 {4'[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-5-(tetrazol- 5-yl)imidzol-1-ylmethyl]biphenyl-2-yl}glyoxylsäure (Verbindung Nr. 1-40)
    • 7(a) Methyl-{4'[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-5-(2- trityltetrazol-5-yl)imidazol-1-ylmethyl]biphenyl-2- yl}glyoxylat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 479 mg 4-(1-Hydroxy- 1-methylethyl)-2-propyl-2-(2-trityltetrazol-5-yl)imidazol, 123 mg Kalium-t-butoxid und 366 mg Methyl-(4' brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 527 mg der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,97 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,57 (9H, Singulett);
  • 1,74 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,65 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,14 (3H, Singulett);
  • 5,32 (1H, Singulett);
  • 5,43 (2H, Singulett);
  • 6,74 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,00-7,03 (6H, Multiplett);
  • 7,12 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,26-7,37 (10H, Multiplett);
  • 7,51 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,64 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,81 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 7(b) Methyl-{4'[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-5- (tetrazol-5-yl)imidazol-1-ylmethyl]biphenyl-2-yl}glyoxylat
  • 1,5 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 527 mg Methyl-{4'[4- (1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-5-(2-trityltetrazol-5- yl)imidazol-1-ylmethyl]biphenyl-2-yl}glyoxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 3,5 ml Essigsäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 70ºC gerührt. Danach wurden 2 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eisgekühlt, und dann wurde das Präzipitat durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und die verbleibende Essigsäure wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt, wobei 206 mg der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 131-132ºC schmelzen (nach Kristallisation aus einem Gemisch von Diethylether und Ethylacetat).
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,90 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,47 (6H, Singulett);
  • 1,59 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,80 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,16 (3H, Singulett);
  • 5,67 (2H, Singulett)
  • 7,08 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,21 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,47 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,58 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,70-7,77 (2H, Multiplett).
    • 7(c) {4'[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-5-(tetrazol-5- yl)imidazol-1-ylmethyl]biphenyl-2-yl}glyoxylsäure
  • Das in Beispiel 1(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 180 mg Methyl-{4' [4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-5-(tetrazol-5-yl)- imidazol-1-ylmethyl]biphenyl-2-yl}glyoxylat [wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben hergestellt] und 77 mg Lithiumhydroxidmonohydrat eingesetzt wurden, wobei 95 mg der Titelverbindung, die bei 169 bis 170ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,87 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,43 (6H, Singulett);
  • 1,53 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,81 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 5,55 (2H, Singulett);
  • 7,12 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,22 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,56 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,66-7,75 (2H, Multiplett). BEISPIEL 8 4-Isopropenyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 1-10)
    • 8(a) Ethyl-4-isopropenyl-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxyat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 445 mg Ethyl-4- isopropenyl-2-propylimidazol-5-carboxylat, 247 mg Kalium-t- butoxid und 733 mg Methyl-(4'Brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 570 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,00 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,29 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,78 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,16 (3H, Singulett);
  • 2,66 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,32 (3H, Singulett);
  • 4,23 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 5,29 (2H, Singulett);
  • 5,57 (2H, Singulett);
  • 7,07 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,29 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,44 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,52 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,66 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,84 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 8(b) 4-Isopropenyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl]methyl]-2- propylimidazol-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 279 mg Ethyl-4-isopropenyl-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 3 ml Dioxan wurde mit einer Lösung von 123 mg Lithiumhydroxidonohydrat, in 3 ml Wasser gemischt, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Danach wurde das Dioxan durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 2,94 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden zu der verbleibenden wäßrigen Lösung gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 214 mg der Titelverbindung, die bei 150 bis 151ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,90 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,63 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,07 (6H, Singulett);
  • 2,60 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 5,21 (1H, Singulett);
  • 5,30 (1H, Singulett);
  • 5,58 (2H, Singulett);
  • 7,10 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,26 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,46 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,54 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,66-7,72 (2H, Multiplett). BEISPIEL 9 4-Isopropyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 1-8)
    • 9(a) Ethyl-4-isopropyl-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxylat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 448 mg Ethyl-4- isopropyl-2-propylimidazol-5-carboxylat, 247 mg Kalium-t- butoxid und 733 mg Methyl-(4'brommethylbiphenyl-2- yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) eingesetzt wurden, wobei 760 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,96 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,29 (6H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 1,31 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,67 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,65 (2H, Triplett, J = 6,5 Hz);
  • 3,29 (3H, Singulett);
  • 3,61 (1H, Septett, J = 7,5 Hz);
  • 4,24 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 5,56 (2H, Singulett);
  • 7,01 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,25 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,50 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,63 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,81 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 9(b) 4-Isopropyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carbonsäure
  • Das in Beispiel 8(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 760 mg Ethyl-4- isopropyl-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 335 g Lithiumhydroxidmonohydrat eingesetzt wurden, wobei 527 mg der Titelverbindung als ein Pulver, das bei 177 bis 178ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,88 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,21 (6H, Dublett, J = 7,5 Hz);
  • 1,60 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,60 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,64 (1H, Septett, J = 7,5 Hz);
  • 5,62 (2H, Singulett);
  • 7,06 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,26 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,45 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,53 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,65-7,72 (2H, Multiplett) BEISPIEL 10 4-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4- yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxamid (Verbindung Nr. 1-22)
    • 10(a) 4-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5- carbonitril
  • 107 mg Kaliumcarbonat und 309 mg Methyl-(4'brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) wurden zu einer Lösung von 160 mg 4-(1-Hydroxy- 2-methylpropyl)-2-propylimidazol-5-carbonitril in 3,5 mg Dimethylacetamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden Ethylacetat und Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 2 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisches von Ethylacetat und Hexan als das Elutionsmittel unterzogen, wobei 180 mg der Titelverbindung als Kristalle, die bei 113ºC schmelzen, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,94 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 0,97 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,00 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 1,75 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,07-2,20 (1H, Multiplett);
  • 2,64 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,36 (3H, Singulett);
  • 4,55 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
  • 5,24 (2H, Singulett);
  • 7,13 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,33 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,52 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,65 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,82 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 10(b) 4-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2'oxalobiphenyl- 4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxamid
  • 4 ml einer 1 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 170 mg 4-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5- carbonitril [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 3 ml heißem Ethanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Danach wurde das Ethanol durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und Ethylacetat wurde zu der verbleibenden wäßrigen Lösung gegeben. 4 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Gemisch gegeben, und danach wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt. Dieser Extrakt wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei 140 mg der Titelverbindung als Kristalle, die bei 150ºC weich werden und bei 165 bis 170ºC schmelzen (unter Zersetzung), erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,69 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 0,85 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,01 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 1,58 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,01-2,16 (2H, Multiplett);
  • 2,54 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,32 (1H, Dublett, J = 8,5 Hz);
  • 5,54 (1H, Dublett, J = 16,5 Hz);
  • 5,79 (1H, Dublett, J = 16,5 Hz);
  • 6,21 (1H, breites Singulett);
  • 7,06 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,25 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,41 (1H, breites Singulett);
  • 7,45 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,53 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,64-7,71 (2H, Multiplett);
  • 8,49 (1H, breites Singulett). BEISPIEL 11 4-(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4- yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxamid (Verbindung Nr. 1-24)
    • 11(a) 4-(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5- carbonitril
  • Das in Beispiel 10(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 170 mg 4-(1-Hydroxy- 2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-5-carbonitril, 307 mg Methyl-(4'brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 106 mg Kaliumcarbonat eingesetzt wurden, wobei 257 mg der Titelverbindung als Kristalle, die bei 128 bis 130ºC schmelzen, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,97 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 0,99 (9H, Singulett);
  • 1,75 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,64 (Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 2,76 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 3,35 (3H, Singulett);
  • 4,45 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 5,23 (2H, Singulett);
  • 7,13 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,33 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,53 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,66 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,82 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 11(b) 4-(2-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxamid
  • 246 mg 4-(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5- carbonitril [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden einer Hydrolyse unter Verwendung von 6 ml einer 1 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid in der gleichen Weise wie in Beispiel 10(b) beschrieben unterzogen, wobei 182 mg der Titelverbindung als Kristalle, die bei 198 bis 200ºC schmelzen, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,85 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 0,89 (9H, Singulett);
  • 1,58 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 2,56 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,51 (1H, Singulett);
  • 5,48 (1H, Dublett, J = 16,5 Hz);
  • 5,81 (1H, Dublett, J = 16,5 Hz);
  • 6,22 (1H, breites Singulett);
  • 7,05 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,26 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,39 (1H, breites Singulett);
  • 7,44 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,52 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,64-7,71 (2H, Multiplett);
  • 8,68 (1H, breites Singulett). BEISPIEL 12 2-Butyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carboxamid (Verbindung Nr. 1-23)
    • 12(a) 2-Butyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonitril
  • Das in Beispiel 10(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 178 mg 2-Butyl-4-(1- hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-5-carbonitril, 322 mg Methyl- (4'brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 111 mg Kaliumcarbonat eingesetzt wurden, wobei 245 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,91 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 0,94 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 1,00 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 1,37 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 1,70 (2H, Quintett, J = 8 Hz);
  • 2,07-2,19 (1H, Multiplett);
  • 2,66 (2H, Triplett, J = 8 Hz);
  • 3,36 (3H, Singulett);
  • 4,54 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
  • 5,23 (2H, Singulett);
  • 7,13 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,33 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,52 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,66 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,82 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 12(b) 2-Butyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carboxamid
  • 245 mg 2-Butyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonitril [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden einer Hydrolyse unter Verwendung von 6 ml einer 1 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid in der gleichen Weise wie in Beispiel 10(b) beschrieben unterzogen, wobei 187 mg der Titelverbindung als ein Pulver, das bei 144-146ºC weich wird, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,69 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 0,81 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,01 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
  • 1,26 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 1,52 (2H, Quintett, J = 7,5 Hz);
  • 1,99-2,16 (1H, Multiplett);
  • 2,57 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,33 (1H, Dublett, J = 8,5 Hz);
  • 5,55 (1H, Dublett, J = 16,5 Hz);
  • 5,78 (1H, Dublett, J = 16,5 Hz);
  • 6,22 (1H, breites Singulett);
  • 7,07 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,25 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,45 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,54 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,50 (1H, breites Singulett);
  • 7,64-7,72 (2H, Multiplett);
  • 8,50 (1H, breites Singulett). BEISPIEL 13 2-Butyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl)imidazol-5-carboxamid (Verbindung Nr. 1-25)
    • 13(a) 2-Butyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonitril
  • Das in Beispiel 10(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 340 mg 2-Butyl-4-(1- hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-5-carbonitril, 340 mg Methyl-(4'brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 117 mg Kaliumcarbonat eingesetzt wurden, wobei 335 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,91 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 0,99 (9H, Singulett);
  • 1,36 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 1,69 (2H, Quintett, J = 7,5 Hz);
  • 2,66 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,36 (3H, Singulett);
  • 4,46 (1H, Singulett);
  • 5,23 (2H, Singulett);
  • 7,13 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,33 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,52 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,63 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,82 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 13(b) 2-Butyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carboxamid
  • 335 mg 2-Butyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonitril [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden einer Hydrolyse unter Verwendung von 7 ml einer 1 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid in der gleichen Weise wie in Beispiel 10(b) beschrieben unterzogen, wobei 256 mg der Titelverbindung als ein kristallines Pulver, das bei 192 bis 194ºC schmilzt (mit Zersetzung), erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,81 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,26 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 1,51 (2H, Quintett, J = 7,5 Hz);
  • 2,59 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,51 (1H, Singulett);
  • 5,48 (1H, Dublett, J = 16,5 Hz);
  • 5,80 (1H, Dublett, J = 16,5 Hz);
  • 6,22 (1H, breites Singulett);
  • 7,06 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,26 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,42 (1H, breites Singulett);
  • 7,44 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,53 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,64-7,72 (2H, Multiplett);
  • 8,69 (1H, breites Singulett). BEISPIEL 14 2-Ethoxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 1-37)
    • 14(a) Ethyl-2-ethoxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1- [(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carboxylat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 400 mg Ethyl-2- ethoxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol-5- carboxylat, 546 mg Methyl-(4'brommethylbiphenyl-2- yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 184 mg Kalium-t-butoxid eingesetzt wurden, wobei 680 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,16 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,28 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 1,64 (6H, Singulett);
  • 3,31 (3H, Singulett);
  • 3,54 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 4,29 (3H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 4,57 (2H, Singulett);
  • 5,55 (1H, Singulett);
  • 5,66 (2H, Singulett);
  • 7,02 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,26 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,41 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz);
  • 7,51 (1H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 7,64 (1H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 7,81 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz).
    • 14(b) 2-Ethoxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonsäure
  • 680 mg Ethyl-2-ethoxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1- [(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden einer Hydrolyse unter Verwendung von 224 mg Lithiumhydroxidmonohydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben unterzogen, wobei 423 mg der Titelverbindung als ein Pulver, das bei 138 bis 140ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,04 (3H, Triplett, J = 7,0 Hz);
  • 1,56 (6H, Singulett);
  • 3,45 (2H, Quartett, J = 7,0 Hz);
  • 4,47 (2H, Singulett);
  • 5,71 (2H, Singulett);
  • 7,09 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,24 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,47 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz);
  • 7,55 (1H, Triplett, J = 8,0 Hz);
  • 7,66-7,73 (2H, Multiplett). BEISPIEL 15 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-(methylaminomethyl)- 1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol- 5-carbonsäurehydrochlorid (Hydrochlorid der Verbindung Nr. 1-48)
    • 15(a) Methyl-2-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)- 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]imidazol-5-carboxylat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 265 mg Ethyl-2-(N-t- butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-4-(1-hydroxy-1- methylethyl)imidazol-5-carboxylat, 310 mg Methyl-(4' brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 92 mg Kalium-t-butoxid eingesetzt wurden, wobei 380 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,28 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,34 (9H, Singulett);
  • 1,63 (6H, Singulett);
  • 2,85 (3H, Singulett);
  • 3,32 (3H, Singulett);
  • 4,27 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
  • 4,56 (2H, breites Singulett);
  • 5,60 (1H, breites Singulett);
  • 5,63 (2H, breites Singulett)
  • 6,93 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,25 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,39 (1H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,50 (1H, Triplett, J = 8,0 Hz);
  • 7,64 (1H, Triplett, J = 8,0 Hz);
  • 7,80 (1H, Dublett, J = 8,0 Hz).
    • 15(b) 2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-4-(1- hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl]imidazol-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 81 mg Lithiumhydroxidmonohydrat, in 5 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 380 mg Methyl-2-(N-t- butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-4-(1-hydroxy-1- methylethyl)-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]imidazol- 5-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 5 mg Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Dioxan durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurden 1,93 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand gegeben. Das ausgefällte Material wurde durch Filtration gewonnen, wobei 339 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,31 (9H, breites Singulett);
  • 1,55 (6H, Singulett);
  • 2,77 (3H, breites Singulett);
  • 4,43 (2H, breites Singulett);
  • 5,69 (2H, breites Singulett);
  • 7,03 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,25 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,44 (1H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,55 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz);
  • 7,66-7,72 (2H, Multiplett).
    • 15(c) 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-(methylaminomethyl)- 1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5- carbonsäurehydrochlorid
  • 339 mg 2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-4-(1- hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl]imidazol-5-carbonsäure [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] wurden einer Reaktion zur Entfernung der Gruppe t-Butoxycarbonyl unter Verwendung von 3 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in der gleichen Weise wie in Beispiel 3(b) beschrieben unterzogen, wobei 260 mg der Titelverbindung, die bei 172 bis 175ºC schmilzt (unter Zersetzung), erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,60 (6H, Singulett);
  • 2,66 (3H, breites Singulett);
  • 4,27 (2H, breites Singulett);
  • 5,75 (2H, Singulett);
  • 7,12 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,28 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz);
  • 7,48 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz);
  • 7,57 (1H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 7,68-7,74 (2H, Multiplett). BEISPIEL 16 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Verbindung Nr. 2-1)
    • 16(a) 2-Ethyl-3-(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl-5,7- dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 350 mg 2-Ethyl-5,7- dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 828 mg Methyl-(4' brommethylbiphenyl-4-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 247 mg Kalium-t-butoxid eingesetzt wurden, wobei 684 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,37 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 2,57 (3H, Singulett);
  • 2,64 (3H, Singulett);
  • 2,84 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
  • 3,24 (3H, Singulett);
  • 5,50 (2H, Singulett);
  • 6,90 (1H, Singulett);
  • 7,18 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,24 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,41 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,50 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,63 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,80 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 16(b) 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • 684 mg 2-Ethyl-3-(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl-5,7- dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden einer Hydrolyse unter Verwendung von 201 mg Lithiumhydroxidmonohydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben unterzogen, wobei 460 mg der Titelverbindung als ein Pulver, das bei 209 bis 210ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,28 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 2,55 (6H, Singulett);
  • 2,83 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
  • 5,53 (2H, Singulett);
  • 6,99 (1H, Singulett);
  • 7,19-7,26 (4H, Multiplett);
  • 7,44 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,54 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,61-7,71 (2H, Multiplett). BEISPIEL 17 2-N-[(2'Oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-N-propylamino}- nicotinsäure (Verbindung Nr. 3-2)
    • 17(a) Ethyl-2-{N-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-N- propylamino}nicotinat
  • 4,65 ml einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran wurden bei -5 bis 0ºC unter einer Atmosphäre von Stickstoffgas zu einer gemischten Lösung von 0,80 g Ethyl-2-(propylamino)nicotinat in 6 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Hexamethylphosphortriamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei -5 bis 0ºC gerührt. Eine Lösung von 1,28 g Methyl-(4'brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) gelöst in 8 ml Tetrahydrofuran wurde dann zu der erhaltenen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 10 bis 15ºC gerührt. Danach wurde Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die erhaltene Ethylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 4 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als das Elutionsmittel unterzogen, wobei 0,70 g der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurde.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,80 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,39 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,60 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 3,24 (3H, Singulett);
  • 3,26 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,35 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
  • 4,76 (2H, Singulett);
  • 6,70 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5 & 7,5 Hz);
  • 7,24 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,38 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,44 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,48 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,63 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,91 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,5 & 7,5 Hz);
  • 8,23 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,5 & 5 Hz).
    • 17(b) 2-{N-[(2'Oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-N- propylamino}nicotinsäure
  • Eine Lösung von 350 mg Lithiumhydroxidmonohydrat in 10 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 0,70 g Ethyl-2-{N-[(2' methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-N-propylamino}nicotinat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben in 5 ml Dioxan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei 70ºC gerührt. Danach wurde das Dioxan durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 8,33 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden zu der verbleibenden wäßrigen Lösung gegeben. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 0,57 g der Titelverbindung, die bei 179 bis 180ºC schmilzt, erhalten wurde.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,76 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,53 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 3,26 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,73 (2H, Singulett);
  • 6,81 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4,5 & 8 Hz);
  • 7,21 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,34 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,48 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,54 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,66-7,72 (2H, Multiplett);
  • 7,90 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 8 Hz);
  • 8,25 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 4,5 Hz). BEISPIEL 18 2-{N-Methoxyethyl)-N-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl]amino}nicotinsäure (Verbindung Nr. 3-19)
    • 18(a) Ethyl-2-{N-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]-N- (2-methoxyethyl)amino}nicotinat
  • Das in Beispiel 17(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 750 mg Ethyl-2-[(2- methoxyethyl)amino]nicotinat, 1,17 g Methyl-(4' brommethylbiphenyl-4-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 400 ml einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran eingesetzt wurden, wobei 535 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,38 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,25 (3H, Singulett);
  • 3,27 (3H, Singulett);
  • 3,52-3,61 (4H, Multiplett);
  • 4,33 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
  • 4,81 (2H, Singulett);
  • 6,73 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4,5 & 8 Hz);
  • 7,24 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,38 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,44 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,48 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,62 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,81 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,92 (1H, Dublett von Dublett, J = 2 & 8 Hz);
  • 8,24 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2 & 4,5 Hz).
    • 18(b) 1-{N-(2-Methoxyethyl)-N-[(2'oxalobiphenyl-4- yl)methyl]amino}nicotinsäure
  • Eine Lösung von 535 mg Ethyl-2-{N-[(2'methoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]-N-(2-methoxyethyl)amino}nicotinat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] in 4,5 ml Dioxan und eine 1 n wäßrige Lösung von Natriumhydroxid wurden gemischt, und das erhaltene Gemisch wurde 19 Stunden bei 50ºC gerührt. Danach wurde das Dioxan durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 4,5 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden zu der verbleibenden wäßrigen Lösung gegeben. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 306 mg der Titelverbindung, die bei 173ºC schmilzt (unter Zersetzung), erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 3,16 (3H, Singulett);
  • 3,40-3,52 (4H, Multiplett);
  • 4,78 (2H, Singulett);
  • 6,83 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4,5 & 7,5 Hz);
  • 7,21 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,34 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,48 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,54 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,66-7,72 (2H, Multiplett);
  • 7,90 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,5 & 7,5 Hz);
  • 8,24 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,5 & 4,5 Hz). BEISPIEL 19 2-Butyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol- 5-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-53) und 2-Butyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol- 6-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-54)
    • 19(a) Methyl-2-butyl-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)- methyl]benzimidazol-5-carboxylat und -6-carboxylat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 404 mg Methyl-2- butyl-benzimidazol-5-carboxylat, 637 mg methyl-4' brommethylbiphenyl-2-glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 200 mg Kalium-t-butoxid eingesetzt wurden, wobei 620 mg der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurden. Aus dem NMR-Spektrum wurde erkannt, daß das Produkt ein 1 : 1-Gemisch der Verbindung mit der Methoxycarbonylgruppe an der 5-Position und der Verbindung mit der Methoxycarbonylgruppe an der 6-Position des Benzimidazolrings ist.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,96 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,47 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 1,88 (2H, Quintett, J = 7,5 Hz);
  • 2,89 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 3,24 & 3,76 (insgesamt 3H, jeweils Singulett);
  • 3,90 & 3,93 (insgesamt 3H, jeweils Singulett);
  • 5,41 & 5,45 (insgesamt 2H, jeweils Singulett);
  • 7,08-7,49 (10,5H, Multiplett);
  • 8,48 (0,5H, Singulett).
    • 19(b) 2-Butyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4- yl)methyl]benzimidazol-5-Carbonsäure und -6-carbonsäure
  • 620 mg des Gemisches aus Methyl-2-butyl-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-5-carboxylat und -6- carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden einer Hydrolyse unter Verwendung von 269 mg Lithiumhydroxidhydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 1(b) beschrieben unterzogen, wobei 511 mg der Titelverbindung als ein Pulver, das bei 160 bis 180ºC schmilzt, erhalten wurden. Aus dem NMR-Spektrum wurde erkannt, daß das Produkt ein 1 : 1-Gemisch der Verbindung mit der Carboxygruppe an der 5-Position und der Verbindung mit der Carboxygruppe an der 6-Position des Benzimidazolrings ist.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,89 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,39 (2H, Sextett, J = 7,5 Hz);
  • 1,75 (2H, Quintett, J = 7,5 Hz);
  • 2,91 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 5,62 & 5,67 (insgesamt 2H, jeweils Singulett);
  • 7,14-7,87 (10H, Multiplett);
  • 8,16-8,20 (1H, Multiplett). BEISPIEL 20 2-Ethyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol- 7-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-26)
    • 20a Ethyl-2-{N-t-butoxycarbonyl-N-[(2'methoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]amino}-3-nitrobenzoat
  • Das in Beispiel 1(a) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 1,01 g Ethyl-2-t- butoxycarbonylamino-3-nitrobenzoat, 1,2 g Methyl-(4' brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) und 155 mg einer 55%igen (Gew./Gew.) Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöleingesetzt wurden, wobei 1,43 g der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,35 (9H, Singulett);
  • 1,36 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 3,31 (3H, Singulett);
  • 4,26 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 4,45 (1H, Quartett, J = 14,5 Hz);
  • 4,93 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz);
  • 7,15-7,27 (4H, Multiplett);
  • 7,41-7,51 (3H, Multiplett);
  • 7,63 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,79 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,88 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 8,07 (1H, Dublett, J = 7 Hz).
    • 20(b) Ethyl-2-ethyl-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)- methyl]benzimidazol-7-carboxylat
  • 1,06 g Ethyl-2-{N-t-butoxycarbonyl-N-[(2'methoxalylbiphenyl- 4-yl)methyl]amino}-3-nitrobenzoat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurde in 10 ml einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene gummiähnliche Rückstand wurde in 20 ml Ethanol und 10 ml Triethylorthopropionat gelöst. 150 mg 5%iges (Gew./Gew.) Platin-auf- Kohle wurden dann zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck 2 Stunden gerührt, und danach wurde es über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst, und das Gemisch wurde geschüttelt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als das Elutionsmittel unterzogen, wobei 343 mg der Titelverbindung als Kristalle, die bei 118 bis 119ºC schmelzen, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,28 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,48 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 2,91 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
  • 3,17 (3H, Singulett);
  • 4,26 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 5,84 (2H, Singulett);
  • 6,93 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
  • 7,18 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
  • 7,22-7,98 (7H, Multiplett).
    • 20(c) 2-Ethyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]- benzimidazol-7-carbonsäure
  • 300 mg Ethyl-2-ethyl-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]benzimidazol-7-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] wurden einer Hydrolyse unter Verwendung von 134 mg Lithiumhydroxidmonohydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 17(b) beschrieben unterzogen, wobei 264 mg der Titelverbindung als ein Pulver, das bei 278 bis 281ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,33 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 2,87 (2H, J = 7,5 Hz);
  • 5,90 (2H, Singulett);
  • 6,92 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,19 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,27 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7, 42 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,53 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,64-7,70 (3H, Multiplett);
  • 7,86 (1H, Dublett, J = 8 Hz). BEISPIEL 21 2-Ethoxy-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol- 7-carbonsäure (Verbindung Nr. 2-44)
    • 21(a) Ethyl-2-ethoxy-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)- methyl]benzimidazol-7-carboxylat
  • Das in Beispiel 20(b) beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 1,48 g Ethyl-2-{N-t- butoxycarbonyl-N-[(2'methoxalylbiphenyl-4-yl)methyl]amino}- 3-nitrobenzoat [hergestellt wie in Beispiel 20(a) beschrieben] eingesetzt wurde und das Triethylorthopropionat durch 7 ml Tetraethylorthocarbonat ersetzt wurde, wobei 252 mg der Titelverbindung als ein Gummi erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,32 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 1,50 (3H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 3,06 (3H, Singulett);
  • 4,31 (2H, Quartett, J = 7 Hz);
  • 4,67 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
  • 5,71 (2H, Singulett);
  • 7,08 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,18-8,19 (7H, Multiplett)
    • 21(b) 2-Ethoxy-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]- benzimidazol-7-carbonsäure
  • 252 mg Ethyl-2-ethoxy-1-[(2'methoxalylbiphenyl-4- yl)methyl]benzimidazol-7-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden einer Hydrolyse unter Verwendung von 136 mg Lithiumhydroxidmonohydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 17(b) beschrieben unterzogen, wobei 186 mg der Titelverbindung als ein Pulver, das bei 158 bis 161ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,42 (3H, Triplett, J = 7,5 Hz);
  • 4,61 (2H, Quartett, J = 7,5 Hz);
  • 5,67 (2H, Singulett);
  • 7,04 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
  • 7,10-7,97 (9H, Multiplett). PRÄPARATION 1 4'Methylbiphenyl-2-carbaldehyd
  • 118 mg einer 1,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wurden bei zwischen -30ºC und -20ºC unter einer Atmosphäre von Stickstoffgas tropfenweise zu einer Lösung von 22,8 g 4'Methylbiphenyl-2-carbonitril in 200 ml Toluol gegeben, und dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eisgekühlt, und dann wurden 200 ml Ethylacetat und 60 ml einer 6 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure in dieser Reihenfolge zu dem Gemisch gegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 23,1 g der Titelverbindung als ein Öl erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 60 MHz), δ ppm:
  • 2,39 (3H, Singulett);
  • 7,2-7,7 (7H, Multiplett);
  • 7,95-8,15 (1H, Multiplett);
  • 10,07 (1H, Singulett). PRÄPARATION 2 α-Hydroxy-(4'methylbiphenyl-2-yl)acetonitril
  • 18 ml Trimethylsilylcyanid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 23,1 g 4'Methylbiphenyl-2-carbaldehyd (hergestellt wie in Präparation 1 beschrieben) in 250 ml Methylenchlorid gegeben, und danach wurde 0,2 g Zinkiodid zu dem Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 30ºC und dann 2 Stunden bei 50ºC gerührt, und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 35,0 g des o- Trimethylsilylderivats der Titelverbindung als ein Öl erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 0,09 (9H, Singulett);
  • 2,43 (3H, Singulett);
  • 5,47 (1H, Singulett);
  • 7,20 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
  • 7,26 (2H, Dublett, J = 7,5 Hz);
  • 7,11-7,50 (3H, Multiplett);
  • 7,79-7,82 (1H, Multiplett).
  • Das gesamte so erhaltene o-Trimethylsilylderivat der Titelverbindung wurde in 300 ml Methanol gelöst, und dann wurde 1,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu der erhaltenen Lösung gegeben, und danach wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 26,1 g der Titelverbindung als ein Öl erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 2,41 (3H, Singulett);
  • 2,89 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
  • 5,49 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
  • 7,25 (4H, Singulett);
  • 7,26-7,33 (1H, Multiplett);
  • 7,42-7,49 (2H, Multiplett);
  • 7,78-7,81 (1H, Multiplett).
    • PRÄPARATION 3 a-Hydroxy-(4'methylbiphenyl-2-yl)acetonitril
  • Eine Lösung von 6,0 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser und eine Lösung von 14 g Natriumhydrogensulfit in 35 ml Wasser wurden bei 0 bis 5ºC tropfenweise zu einer Lösung von 8,00 g 4' Methylbiphenyl-2-carbaldehyd (hergestellt wie in Präparation 1 beschrieben) in 10 ml Diethylether gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 5 bis 10ºC und dann 30 Minuten bei 20ºC gerührt. Danach wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 4 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als das Elutionsmittel unterzogen, wobei 7,7 g der Titelverbindung als ein Öl erhalten wurden.
  • Das NMR-Spektrum dieser Verbindung und dasjenige der Verbindung, die wie in Präparation 2 beschrieben erhalten wurde, waren identisch. PRÄPARATION 4 Methyl-α-hydroxy-(4'methylbiphenyl-2-yl)acetat
  • 26,1 g α-Hydroxy-(4'methylbiphenyl-2-yl)-acetonitril (hergestellt wie in Präparation 2 beschrieben) wurden zu einem Gemisch von 150 ml Essigsäure und 150 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden auf einem Ölbad bei 120ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Von der verbleibenden Essigsäure wurde soviel wie möglich durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt, und dann wurde das Produkt in eine Lösung von 12 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser extrahiert. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, und dann wurde eine konzentrierte wäßrige Chlorwasserstoffsäure zu der wäßrigen alkalischen Lösung gegeben, bis diese sauer wurde. Die α-Hydroxy-(4' methylbiphenyl-2-yl)essigsäure, die dann ausgefällt wurde, wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 300 ml Methanol gelöst, und 13 ml konzentrierte wäßrige Schwefelsäure wurden zu dieser Lösung unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser gelöst. Die Schicht des organischen Lösungsmittels wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 4 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als das Elutionsmittel unterzogen, wobei 19,5 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 74 bis 76ºC schmelzen, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 2,40 (3H, Singulett);
  • 3,38 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
  • 3,69 (3H, Singulett);
  • 5,26 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
  • 7,23 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,31-7,37 (6H, Multiplett).
  • PRÄPARATION 5 Methyl-(4'methylbiphenyl-2-yl)glyoxylat)
  • 40 g Mangandioxid wurden zu einer Lösung von 10,6 Methyl-α- hydroxy-(4'methylbiphenyl-2-yl)-acetat (hergestellt wie in Präparation 4 beschrieben) in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 9,16 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 81 bis 84ºC schmelzen, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 2,46 (3H, Singulett),
  • 3,39 (3H, Singulett);
  • 7,24-7,32 (4H, Multiplett);
  • 7,50-7,58 (2H, Multiplett);
  • 7,70 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
  • 7,89 (1H, Dublett, J = 8 Hz). PRÄPARATION 6 (4'Methylbiphenyl-2-yl)glyoxylsäure
  • Eine Lösung von 1,73 g Natriumhydroxid in 90 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 9,16 g Methyl-(4'methylbiphenyl-2- yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 5 beschrieben) in 90 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Methanol durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und 14,4 ml einer 3 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure wurden zu der verbleibenden wäßrigen Lösung gegeben, wobei der pH-Wert des Gemisches auf 2 eingestellt wurde. Die so ausgefällte Titelverbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei 8,75 g der Titelverbindung als Kristalle, die bei 111 bis 112ºC schmelzen, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 2,36 (3H, Singulett);
  • 7,13-7,22 (4H, Multiplett);
  • 7,46-7,52 (2H, Multiplett);
  • 7,65 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,80 (1H, Dublett, J = 7 Hz). PRÄPARATION 7 t-Butyl-(4'methylbiphenyl-2-yl)glyoxylat
  • 2 Tropfen Dimethylformamid wurden zu einer Lösung von 6,35 g (4'Methylbiphenyl-2-yl)glyoxylsäure (hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben) in 40 ml Methylenchlorid gegeben, und danach wurden 15 ml Oxalylchlorid bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei 35ºc gerührt und danach durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Benzol gemischt, und dann wurde das Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Das Verfahren wurde einmal wiederholt, und dann wurde der kristalline Rückstand in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Eine Lösung von 4,00 g Kalium-t- butoxid in 60 ml Tetrahydrofuran wurde dann bei -40 bis -30ºC tropfenweise zu der erhaltenen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Wasser und ein 2 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Diethylether und Hexan zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Schicht des organischen Lösungsmittels wurde abgetrennt. Dieser Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie durch Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 9 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Ethylacetat und Hexan als das Elutionsmittel unterzogen, wobei 5,06 g der Titelverbindung als ein Öl erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt kristallisierte, wenn es bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, wobei Kristalle der Titelverbindung, die bei 50 bis 51ºC schmelzen, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,16 (9H, Singulett);
  • 2,38 (3H, Singulett);
  • 7,20-7,26 (4H, Multiplett);
  • 7,39-7,45 (2H, Multiplett);
  • 7,47-7,61 (1H, Multiplett);
  • 7,73-7,68 (1H, Multiplett). PRÄPARATION 8 Methyl-(4'brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat
  • Eine Suspension von 3,66 g Methyl-(4'methylbiphenyl-2- yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 5 beschrieben), 2,56 g N-Bromsuccinimid und 0,1 g Benzoylperoxid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Rückfluß 3 Stunden unter Bestrahlung aus einer 200 W Wolframlampe gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der kristalline Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen, wobei 3,68 g der Titelverbindung, die bei 93 bis 96ºC schmilzt, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 3,36 (3H, Singulett);
  • 4,53 (2H, Singulett);
  • 7,29 (2H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,44-7,55 (4H, Multiplett);
  • 7,62-7,68 (1H, Multiplett);
  • 7,84 (1H, Dublett, J = 6,5 Hz). PRÄPARATION 9 t-Butyl-(4'brommethylbiphenyl-2-yl)glyoxylat
  • Eine Suspension von 1,78 g t-Butyl-(4'methylbiphenyl-2- yl)glyoxylat (hergestellt wie in Präparation 7 beschrieben), 1,12 g N-Bromsuccinimid und 50 mg Benzoylperoxid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde in der gleichen Weise wie in Präparation 8 beschrieben behandelt, wobei 2,25 g der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt kristallisierte, wenn es bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, wobei Kristalle der Titelverbindung, die bei 100 bis 102ºC schmelzen, erhalten wurden.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
  • 1,18 (3H, Singulett);
  • 4,52 (2H, Singulett);
  • 7,27 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,32 (1H. Dublett, J = 7 Hz);
  • 7,41-7,52 (4H, Multiplett);
  • 7,62 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
  • 7,73 (1H, Dublett, J = 7 Hz).

Claims (53)

1. Verbindung der Formel (I):
worin
A eine Gruppe (IIa), (IIb) oder (IIc) darstellt;
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel R&sup4;-Y-R&sup5;- darstellt, worin
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen darstellt,
R&sup5; eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe (> NH) darstellt;
R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe, worin jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Formylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyangruppe, eine Nitrogruppe, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem unter den nachfolgend definierten Substituenten α ausgewählten Substituenten substituiert ist, eine substituierte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem unter den nachfolgend definierten Substituenten α ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder eine substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem unter den nachfolgend definierten Substituenten α ausgewählten Substituenten substituiert ist, darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Tetrazol-5- ylgruppe darstellt;
X eine Gruppe der Formel -CH=, -N= oder -C(COOR&sup6;)= bedeutet, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt;
Z eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Vinylengruppe darstellt; und
B eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe darstellt;
wobei die Substituenten α unter Halogenatomen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, worin jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Formylgruppen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyangruppen und Nitrogruppen ausgewählt sind;
und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) und R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkylthioalkylgruppe, worin der Alkylthioteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom oder einer Hydroxygruppe substituiert ist, darstellt.
4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) und R³ eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe, eine Carbamoylgrupe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
5. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) und Z eine Einfachbindung, eine Methylengruppe oder eine Vinylengruppe darstellt.
6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 1-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) und R¹ eine Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellt.
8. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) und R² ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isopropenyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxy-1-methylethyl-, 1- Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methylpropyl-, 1-Hydroxy-2- methylpropyl- oder 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropylgruppe darstellt.
9. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa), R² ein Chloratom oder eine Isopropyl-, Isopropenyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 1-Hydroxy-1- methylethylgruppe und R³ eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder ein Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
10. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa), R² eine 1-Hydroxy-2- methylpropyl- oder 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropylgruppe und R³ eine Carbamoylgruppe darstellt.
11. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) und Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt.
12. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) und Z eine Einfachbindung darstellt.
13. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) darstellt und:
R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 1-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2- Butenyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellt;
R² ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isopropenyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxy-1-methylethyl-, 1- Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methylpropyl-, 1-Hydroxy-2- methylpropyl- oder 1-Hydroxy-2,2-dimethylpropylgruppe darstellt;
R³ eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt; und
Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt.
14. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) darstellt und
R¹ eine Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellt;
R² ein Chloratom oder eine Isopropyl-, Isopropenyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, 1-Hydroxyethyl- oder 1- Hydroxy-1-methylethylgruppe darstellt;
R³ eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt; und
Z eine Einfachbindung darstellt.
15. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin A eine Gruppe der Formel (IIa) darstellt und
R¹ eine Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellt;
R² eine 1-Hydroxy-2-methylpropyl- oder 1-Hydroxy-2,2- dimethylpropylgruppe darstellt;
R³ eine Carbamoylgruppe darstellt; und
Z eine Einfachbindung darstellt.
16. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkylthioalkylgruppe, worin der Alkylthioteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
17. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 16, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
18. Verbindung gemäß Anspruch 1, 16 oder 17, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
19. Verbindung gemäß Anspruch 1, 16, 17 oder 18, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und Z eine Einfachbindung, eine Methylengruppe oder eine Vinylengruppe darstellt.
20. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 19, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und X eine Gruppe der Formel -CH=, eine Gruppe der Formel -N= oder eine Gruppe der Formel -C(COOR&sup6;)= darstellt, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxygruppen ist.
21. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 20, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellt.
22. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 21, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Ethoxy-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellt.
23. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 22, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und R² ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt.
24. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 23, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
25. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 24, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und R³ ein Wasserstoffatom, oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
26. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 25, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
27. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 26, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) und Z eine Einfachbindung darstellt.
28. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 27, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) darstellt und
R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
X eine Gruppe der Formel -CH=, eine Gruppe der Formel -N= oder eine Gruppe der Formel -C(COOR&sup6;)= darstellt, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxygruppen ist; und
Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt.
29. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 16 bis 28, worin A eine Gruppe der Formel (IIb) darstellt und
R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Ethoxy-, Methylthio- oder Ethylthiogruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
X eine Gruppe der Formel -CH=, eine Gruppe der Formel -N= oder eine Gruppe der Formel -C(COOR&sup6;)= darstellt, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für Carboxygruppen ist; und
Z eine Einfachbindung darstellt.
30. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyethylgruppe, worin der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Alkylthioethylgruppe, worin der Alkylthioteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt.
31. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 30, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
32. Verbindung gemäß Anspruch 1, 30 oder 31, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
33. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 32, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und X eine Gruppe der Formel -CH= oder eine Gruppe der Formel -N= darstellt.
34. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 33, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und Z eine Einfachbindung, eine Methylengruppe oder eine Vinylengruppe darstellt.
35. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 34, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Methoxyethyl- oder 2-Methylthioethylgruppe darstellt.
36. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 35, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und R² ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt.
37. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 36, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
38. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 37, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und R³ ein Wasser stoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
39. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 38, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und R³ eine Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
40. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 39, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und X eine Gruppe der Formel -CH= darstellt.
41. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 40, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) und Z eine Einfachbindung darstellt.
42. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 41, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) darstellt und
R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Methoxyethyl- oder 2- Methylthioethylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe darstellt;
X eine Gruppe der Formel -CH= oder eine Gruppe der Formel -N= darstellt; und
Z eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt.
43. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 30 bis 42, worin A eine Gruppe der Formel (IIc) darstellt und R¹ eine Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Methoxyethyl- oder 2- Methylthioethylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
R³ eine Carboxy-, geschützte Carboxy- oder Tetrazol-5- ylgruppe darstellt;
X eine Gruppe der Formel -CH= darstellt; und
Z eine Einfachbindung darstellt.
44. Verbindung gemäß einem der Vorstehenden Ansprüche, worin R³ oder B eine geschützte Carboxygruppe oder R&sup6; eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt, wobei die Schutzgruppe ist: eine Alkanoyloxyalkylgruppe, worin der Alkanoylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist; eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist; eine Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppe, worin der Cycloalkanteil 5 oder 6 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist; oder eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)methylgruppe.
45. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin B eine Carboxygruppe darstellt.
46. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin R³ oder B eine geschützte Carboxygruppe oder R&sup6; eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt, wobei die Schutzgruppe ist: eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, 1- Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isopropoxycabonyloxyethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyl oxyethyl- oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylgruppe.
47. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist unter:
4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl]-2-propylimidazol-5-carbonsäure;
4-(1-Hydroxyethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carbonsäure;
4-Isopropyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carbonsäure;
4-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl]-2-propylimidazol-5-carboxamid;
4-(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl]-2-propylimidazol-5-carboxamid;
Pivaloyloxymethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-carboxylat;
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1-hydroxy-1- methylethyl)-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-2- propylimidazol-5-carboxylat;
{4'[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-5-(tetrazol-5- yl)imidazol-1-ylmethyl]biphenyl-2-yl}glyoxylsäure;
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin;
5,7-Dimethyl-3-(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl-2-propyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7- carbonsäure;
Pivaloyloxymethyl-2-ethyl-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl]benzimidazol-7-carboxylat;
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethyl-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carboxylat;
2-Ethoxy-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7- carbonsäure;
Pivaloyloxymethyl-2-ethoxy-1-[(2'oxalobiphenyl-4-yl)- methyl]benzimidazol-7-carboxylat;
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-[(2' oxalobiphenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-carboxylat;
2-{N-[(2'Oxalobiphenyl-4-yl)methyl]-N-propylamino}- nicotinsäure; und
(N-Propyl-N-{4'[3-(tetrazol-5-yl)pyrid-2-yl}aminomethyl]- biphenyl-2-yl)glyoxylsäure;
und pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern davon.
48. Arzneimittelzusammensetzung, die eine in einem der vorstehenden Ansprüche definierte Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
49. Arzneimittelzusammensetzung gemäß Anspruch 48 zur Behandlung oder Vorbeugung von Bluthochdruck oder einer Kreislauferkrankung.
50. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 47 definierten Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Bluthochdruck oder einer Kreislauferkrankung.
51. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 47, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
AX-H (III)
(worin AX eine der Gruppen, die durch A dargestellt werden und in Anspruch 1 definiert sind, oder eine solche Gruppe, worin jede reaktive Gruppe oder jedes reaktive Atom geschützt ist, oder einen Vorläufer einer solchen von A dargestellten Gruppe darstellt) mit einer Verbindung der Formel
(worin B¹ eine geschützte Carboxygruppe und V ein Halogenatom darstellt) und, falls erforderlich, das Entfernen irgendeiner Schutzgruppe und/oder das Umwandeln irgendeines Vorläufers, der von AX dargestellt wird, zu einer vorstehend definierten, von A dargestellten Gruppe und gegebenenfalls das Umwandeln des Produkts in sein Salz, das Verestern des Produkts oder das Entfernen der Estergruppe vom Produkt umfaßt.
52. Verfahren gemäß Anspruch 51, worin V ein Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt.
53. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 47 in der Therapie.
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