DE69410083T2 - Desoxygenierung von cis-vicinalen diolen - Google Patents
Desoxygenierung von cis-vicinalen diolenInfo
- Publication number
- DE69410083T2 DE69410083T2 DE69410083T DE69410083T DE69410083T2 DE 69410083 T2 DE69410083 T2 DE 69410083T2 DE 69410083 T DE69410083 T DE 69410083T DE 69410083 T DE69410083 T DE 69410083T DE 69410083 T2 DE69410083 T2 DE 69410083T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- protected
- mmol
- mixture
- ch2cl2
- diol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 29
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 diol compound Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 claims description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 4
- UOKLCXZVJVFUGB-DLGLWYJGSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(trityloxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)O1 UOKLCXZVJVFUGB-DLGLWYJGSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- VJLDBTRYQIPAQK-YULOIDQLSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(trityloxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)O1 VJLDBTRYQIPAQK-YULOIDQLSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 claims description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims 1
- 150000004772 tellurides Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- MQRWPMGRGIILKQ-UHFFFAOYSA-N sodium telluride Chemical compound [Na][Te][Na] MQRWPMGRGIILKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N sodium selenide Chemical compound [Na+].[Na+].[Se-2] VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 5
- FNGKTILOSNGWLS-AZGAKELHSA-N 1-[(2r,5s)-5-(trityloxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)O1 FNGKTILOSNGWLS-AZGAKELHSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGFITOCWTCRCSL-KTKRTIGZSA-N benzyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CGFITOCWTCRCSL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- PLZKEEDKIPOUSJ-XTEPFMGCSA-N n-[2-oxo-1-[(2r,5s)-5-(trityloxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1C=C[C@@H](COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)O1 PLZKEEDKIPOUSJ-XTEPFMGCSA-N 0.000 description 4
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XSOKHXFFCGXDJZ-UHFFFAOYSA-N telluride(2-) Chemical compound [Te-2] XSOKHXFFCGXDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQHCGMPQZCIQPS-VNSJUHMKSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(trityloxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)O)O)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQHCGMPQZCIQPS-VNSJUHMKSA-N 0.000 description 3
- NSXNRTMDNYHXGI-UHFFFAOYSA-N 1-but-3-enylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCC=C)=CC=CC2=C1 NSXNRTMDNYHXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KTMVKCZHYODLLY-PEBGCTIMSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 KTMVKCZHYODLLY-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- GKWAQTFPHUTRMG-UHFFFAOYSA-N lithium telluride Chemical compound [Li][Te][Li] GKWAQTFPHUTRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJGXWCSPYIOHCF-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-ylbutane-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(O)CO)=CC=CC2=C1 PJGXWCSPYIOHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJEYZGAQPYLRFC-WCBMZHEXSA-N [(2s,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 ZJEYZGAQPYLRFC-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C(Br)=O OOKAXSHFTDPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVICVBVWLIVOKF-FDYHWXHSSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-methoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)O[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 PVICVBVWLIVOKF-FDYHWXHSSA-N 0.000 description 1
- GFDUSNQQMOENLR-PEBGCTIMSA-N 1-[(3ar,4r,6r,6ar)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound N1([C@@H]2O[C@H](CO)[C@H]3OC(O[C@H]32)(C)C)C=CC(=O)NC1=O GFDUSNQQMOENLR-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFDUSNQQMOENLR-UHFFFAOYSA-N 2',3'-O-Isopropylidene-Uridine Natural products C12OC(C)(C)OC2C(CO)OC1N1C=CC(=O)NC1=O GFDUSNQQMOENLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAKIEAKHPFXJJ-IZZNHLLZSA-N 5-methyl-1-[(2r,5s)-5-(trityloxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)O1 MIAKIEAKHPFXJJ-IZZNHLLZSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000006822 Barton-McCombie deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003626 Corey-Winter olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- STPRVXUHDISRJV-XZWHSSHBSA-N N'-[9-[(2R,5S)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-2,5-dihydrofuran-2-yl]purin-6-yl]-N,N-dimethylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1C=C[C@H](N2C3=NC=NC(N=CN(C)C)=C3N=C2)O1 STPRVXUHDISRJV-XZWHSSHBSA-N 0.000 description 1
- NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N N(4)-acetylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- OCRSPFGJIPPIIF-QSYCCZFCSA-N [(2r,3r,4r,5r)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-5-[6-(dimethylaminomethylideneamino)purin-9-yl]-4-methylsulfonyloxyoxolan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@H](N2C3=NC=NC(N=CN(C)C)=C3N=C2)O1 OCRSPFGJIPPIIF-QSYCCZFCSA-N 0.000 description 1
- DEPUVTDRRGKCSE-HJQYOEGKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-bis(methylsulfonyloxy)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DEPUVTDRRGKCSE-HJQYOEGKSA-N 0.000 description 1
- MGHRBTVGDZOGAN-BAYOHDFESA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-2-(trityloxymethyl)oxolan-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O[C@@H]1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGHRBTVGDZOGAN-BAYOHDFESA-N 0.000 description 1
- WYNPVPGZFOWEDH-YULOIDQLSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-methylsulfonyloxy-2-(trityloxymethyl)oxolan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)OS(C)(=O)=O)OS(=O)(=O)C)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WYNPVPGZFOWEDH-YULOIDQLSA-N 0.000 description 1
- PCRGLSRAGIHKIM-PYYPWFDZSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-acetamido-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-methylsulfonyloxy-2-(trityloxymethyl)oxolan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)O1 PCRGLSRAGIHKIM-PYYPWFDZSA-N 0.000 description 1
- YTPDEKJOKAGGQY-LTGLEFCMSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-methylsulfonyloxy-2-(trityloxymethyl)oxolan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)O1 YTPDEKJOKAGGQY-LTGLEFCMSA-N 0.000 description 1
- UIRJMLHBEQOZOJ-UHFFFAOYSA-N [N].CC(N)=O Chemical class [N].CC(N)=O UIRJMLHBEQOZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DXNAVBJNFLKWIK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical class O.CC(O)=O.CC(O)=O DXNAVBJNFLKWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000008430 aromatic amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KZXMLXDKKPBDBH-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound C[CH]C(O)CO KZXMLXDKKPBDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical group CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- PEXNRZDEKZDXPZ-UHFFFAOYSA-N lithium selenidolithium Chemical compound [Li][Se][Li] PEXNRZDEKZDXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PKIFIMGWWGAKCL-JHZZHVAFSA-N n'-[9-[(2r,3r,4s,5r)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]purin-6-yl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(N=CN(C)C)=C3N=C2)O1 PKIFIMGWWGAKCL-JHZZHVAFSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umwandlung von Cis-Vicinal-Diolen in Olefine. Die Erfindung ist ebenfalls gerichtet auf neue Nucleosidderivate, die als Zwischenprodukte in dem Verfahren gebildet werden.
- Die Deoxygenation von Cis-Vicinal-Diolen in Olefine, insbesondere bei natürlichen Produkten, Nucleosiden, Antibiotika und Carbohydraten ist eine Herausforderung. Wirksame und sanfte Verfahren, kompatibel mit anderen empfindlichen funktionellen Gruppen und Ringsystemen werden benötigt (siehe E. Block, Org. Reacts., 1984, 30, 457).
- Eine gute Zusammenfassung von Deoxygenationstechniken zur Umwandlung von Vicinaldiolen in ungesättigte Systeme wurde veröffentlicht durch Aldrich Chemical Co., J. Org. Chem., Dezember 1990. Eingeschlossen sind die Corey-Winter- und Eastwood-Verfahren, die ein Carbenzwischenprodukt erzeugen, das Barton-McCombie-Verfahren, das die freie Radikalen Fragmentation von Bis-Xanthaten mit Tributyltin-Hydrid oder mit Certainsilan benutzt, und das Robins-Moffat-Verfahren, das ein α- Acetoxyisobutyrylbromidreagenz nutzt.
- Die Konversion von 1,2-Dibromid in Olefin mit Tellurium- oder Selluriumzusammensetzungen wurde berichtet (siehe P. Prince et al., J. Org. Chem., 1966, 31, 4292; L. Engman, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3601, und T. K. Raja, Indian J: Chem., 1980, 19B, 812). Aber die Zubereitung von Vicinaldibromiden ist generell nicht einfach. Olefine sind als Dibromide üblicherweise geschützt, was die Debromination mit den obigen Techniken notwendig macht.
- Die Deoxygenation von Nucleosiden hat in letzter Zeit eine große Beachtung gefunden. Einer erworbene Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency - AIDS) ist eine Folge der Infektion mit dem menschlichen Immunschwächevirus (Human Immunodeficiency Virus - HIV). Für verschiedene 2,3'-Dideoxynucleoside wurde gezeigt, daß sie wirksam sind bei der Behandlung von mit HIV infizierten Zellen. Eine Zusammensetzung 3'-Azido- 3'-Deoxythymidin (AZT) wurde zugelassen durch das FDA in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von Individuen mit AIDS. 2'3'-Dideoxyinosin (DDI) hat vor kurzem die FDA-Zulassung erhalten zur Benutzung bei Patienten, bei denen ACT nicht mehr wirksam ist (Chem. and Eng. News, 1991, 14. Okt., Seite 17). Es wird angenommen, daß diese und verwandte Nucleosidderivate die virale, reverse Transcriptase behindern, indem sie mit den natürlichen Substraten an den Nucleotidbindungsstellen der Enzyme konkurrieren und daß die modifizierten Nucleoside inkorporiert werden in provirale DNA, die dann aufhört zu wachsen. Andere Nucleoside von Interesse in Bezug auf ihre Wirksamkeit gegen HIV umfassen die ungesättigten Nucleoside 1-(2,3-Dideoxy-β-D-Glyzeropent-2-Enofuranosyl)Thymin, (D4T) ebenfalls bekannt als 2',3-Dideoxy-2',3'-Didehydro-5-Methyluridin, 2',3'Dideoxyadenosin (DDA) und 2',3'-Dideoxycytidin (DDC). Es wurde auch berichtet, daß D4T eine mit ACT vergleichbare Wirksamkeit gegen HIV in Kulturen hat.
- Verschiedene Ansätze für eine effektive Zubereitung von D4T und verbundenen Zusammensetzungen sind dabei, untersucht zu werden (siehe Mansuri, M et, al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4785). Cosford et al. (J. Org. Chem., 1991, 56, 2161) berichtet über die Zubereitung von verschiedenen Thymidinderivaten mit nucleophilen Selenreagenzien, um nach der Selen oxideleminierung die gewünschte Ungesättigtheit an der 2',3'-Stellung in dem Zuckeranteil der Nucleoside herzustellen.
- Trotz des erheblichen Aufwandes in diesem Bereich ist immer noch ein Bedarf für ein sanftes, effizientes Verfahren zur Umwandlung von Cis- Vicinaldiolen in Olefine vorhanden, insbesondere für die Einführung einer 2',3'-Ungesättigtheit im Zuckeranteil der Nucleoside.
- Die Erfinder entdeckten, daß Cis-Vicinaldiole mit einer sehr hohen Ausbeute unter sanften Bedingungen in Olefile umgewandelt werden können, unter Benutzung von selluriden oder seleniden Reagenzien. Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung wird eine Cis-Vicinaldiole reagiert, um die Hydroxylgruppe in gut ausleitende Gruppen (good leaving groups) für nucleophile Substitution umzuwandeln. Es werden ausleitende Gruppen benutzt, die das Hydroxylwasserstoff ersetzen aber den Hydroxylsauerstoff intakt lassen. Besonders bevorzugte Ausleitgruppen sind Alkyl- oder Arylsulfonatgruppen wie Mesylate und Tosylate. Das Produkt wird dann reagiert mit einer Quelle von Te²&supmin; oder Se²&supmin;, vorzugsweise einem Alkalimetalltellurid oder Selenid, um das gewünschte Olefin zu bilden.
- Das Verfahren ist insbesondere geeignet zur Erzeugung von 2',3'- Ungesättigtkeiten im Zuckeranteil von Nucleosiden.
- Es soll erwähnt werden, daß der Begriff "Cis-Vicinaldiole" auch Hydrocarbonunterstrukturen einschließen soll mit Hydroxylgruppen an benachbarten C-Atomen, wobei die Hydroxygruppen entweder in einer Cis-Verbindung sind oder in der Lage sind, eine Cis-Verbindung während der Reaktion einzunehmen, wie im folgenden detaillierter beschrieben.
- Ohne hierdurch gebunden zu sein, wird angenommen, daß die Reaktion fortschreitet über die Erzeugung eines Epitellurid- oder Episelenid- Zwischenstoffes, wie er in Gleichung 1 gezeigt wird [die ausleitenden Gruppen werden dargestellt durch Mesylatgruppen (OMs)]:
- (Siehe D. Clive et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 2347, die Epitelluride werden erzeugt durch verschiedene Techniken.)
- Fig. 1 ist ein Formelblatt von repräsentativen Dideoxynucleosiden.
- Generell kann jede Cis-Vicinyldiolzusammensetzung umgewandelt werden in ein Olefin mittels des Verfahrens dieser Erfindung. Für zyklische Strukturen sind Cis-Vicinalidole die Diole, die ein Paar von Hydroxylgruppen an benachbarten Kohlenstoffen des Rings haben und die auf der gleichen Seite der Referenzebene sind (Übernommen von "Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, A Reprint of Appendix IV to 1982 Index Guide", A. Chem. Soc., § 203. Siehe ebenfalls IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F und H., 1979, Pergamon Press, Oxford). Cis-Vicinaldiolgruppen können vorliegen in einem weiten Bereich von Hydrocarbonen, einschließlich gerader Ketten oder verzweigten Alkanen und Cycloalkanen. Diese Hydrocarboneinheiten können Doppel- und/oder Dreifachbindung und/oder Heteroatome enthalten. Aryl- und Heteroaryl-Einheiten können ebenfalls vorliegen. Jede dieser Hydrocarbon-, Aryl- oder Heteroaryl-Einheiten kann Substitute und andere funktionelle Gruppen enthalten wie Ester-, Carbonyl- oder Amidgruppen. Aliphatische Bromide und jodierte Einheiten sollten vermieden werden. Besonders wichtige Cis-Vicinaldiole sind natürlich Produkte wie Nucleoside, Antibiotika und Carbohydrate. Wenn andere reaktive funktionelle Gruppen (d. h. abgesehen von den Vicinaldiolgruppen) wie Stickstoffatome (insbesondere in der Form von primären oder sekundären Aminen) oder Sauerstoffatome (insbesondere als Alkohole oder Phenole) in den Diolen vorliegen, können diese N- oder O-geschützt sein durch Verfahren und Schutzgruppen, die allgemein bekannt sind. Z. B. kann Stickstoff geschützt werden durch eine Umwandlung in aliphatische oder aromatische Amidgruppen oder durch Benzylation. Sauerstoff kann geschützt werden durch Umwandlung in aliphatische oder aromatische Estergruppen oder durch Silylation oder Benzylation. Beispielhafte Schutzgruppen sind (a) für Stickstoff -Acetamide, Benzamide, (Dimethylamino)Methylen und Silyl, und (b) für Sauerstoff-Acetate, Benzoate, Trityl (Triphenylmethyl), Dimethoxytrityl [bis (4-Methoxylphenyl) Phenylmethyl] und Silyl. Andere funktionelle Gruppen können geschützt werden, beispielsweise Schwefel kann geschützt werden als Ester und Phenolhydroxylgruppen können geschützt werden als Methylester oder Ester wie Acetate. Verschiedene Schutzgruppen für Sauerstoff und Stickstoff werden angegeben in Greene and Wuts (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Wiley, 1991).
- Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung werden Cis-Vicinaldiole zuerst reagiert, um die benachbarten Hydroxylgruppen in gute ausleitende Gruppen für nucleophile Substitution umzuwandeln. Ausleitende Gruppen, die die Hydroxylhydrogene ersetzen aber die Hydroxylsauerstoffe intakt lassen, werden benutzt. Besonders bevorzugte Ausleitgruppen sind Alkyl- oder Arylsulfonate. Die Alkylgruppe ist typischerweise eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;- Alkylgruppe, die verzweigt ist, eine gerade Kette darstellt oder zyklisch ist und die nichtreaktive Substitute enthalten oder tragen kann, z. B. Halide wie Chlor, Fluor, Alkoxy, Aryloxy, Alkylester, Carboxamide [CONR',R", wobei R', R" = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl], Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Heteroarylthio, Alkylamino, Cycloalkylamino, Aralkylamino, Arylamino oder Heteroarylamino. Die Arylgruppe ist typischerweise eine C&sub6;-C&sub1;&sub6;-Aryl- Gruppe, die nichtreaktive Substitute enthalten oder tragen kann wie sie ausgeführt wurden für Alkylsulfonate. Nichtreaktive Substitute umfassen die Substitute, die keinem nukleophilen Austausch unterzogen werden durch eine Reaktion mit dem Tellurid- oder Selen-Ionen. Besonders bevorzugte Alkyl- oder Aryl-Sulfonate sind Tosylate und Mesylate. Andere Ausleitgruppen umfassen Trifluoromethansulfonat (Triflat), Benzensulfonat und p-Nitrobenzensulfonat.
- Die Erzeugung einer Mesylat- oder Tosylatausleitgruppe wird erreicht durch bekannte Techniken, siehe z. B. L. I. Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, Band 1, Wiley, New York, 1967, Seite 662. Generell wird das Diol reagiert mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluensulfonylchlorid und einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin in einem inerten Lösungsmittel wie Dichloromethan, Ether, Tetrahydrofuran und Chloroform. Die Reaktion wird vorzugsweise begonnen bei einer niedrigen Temperatur (etwa 0ºC) und der Mischung wird erlaubt, sich auf Zimmertemperatur zu erwärmen.
- Das umgewandelte Diol wird dann reagiert mit einer Quelle von Te²&supmin; oder Se²&supmin; um Olefin zu bilden. Vorzugsweise wird das Tellurid oder Selenid vorgesehen als ein Alkali- oder Alkalin-Erdmetallsalz (z. B. Na, Li, K, Mg und Ca). Natrium- oder Lithiumzusammensetzungen werden besonders bevorzugt. Die Zubereitungen solcher Zusammensetzungen erfolgt durch bekannte Verfahren (siehe "Tellurium", W. C. Cooper, Hg., Van Nostrand Reinhold, New York, 1971; "Selenium", R. A. Zingaro et al., Hg., Van Nostrand Reinhold, New York, 1974). Die Li-Zusammensetzungen werden vorzugsweise erzeugt in sito von metallischen Te oder Se und Lithiumtriethylborohydriden (Super-Hydride, Handelsbezeichnung von Aldrich Chemical Co., Inc.) wie beschrieben bei D. Clive et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 1641. Die Na-Zusammensetzungen werden vorzugsweise bereitet aus Natrium, metallischen und elementaren Te oder Se in flüssigem Ammoniak (siehe G. Brauer, "Handbuch der Präparativen Anorganischen Chemie", E. Enke, Stuttgart, 1975, Band I, 431; A. B. Harvey et al., J. Chem. Phys. 1969, 50, 4949).
- Die Reaktion zwischen den alkalimetallischen Telluriden oder Seleniden wird ausgeführt unter sanften Bedingungen (vorzugsweise Zimmertemperatur) in einem Lösungsmittel, in dem die organischen Startmaterialien eine gewisse Löslichkeit haben. Ethereallösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan oder Acetonitril werden bevorzugt, obwohl alkoholische Lösungsmittel wie Ethanol auch benutzt werden können. Eine inerte Atmosphäre wird bevorzugt, um vorzeitige Oxidation der Selenium- oder Telluriumgattungen zu verhindern.
- Nachdem die gewünschte Olefinproduktion erreicht ist, werden die Schutzgruppen durch entsprechend bekannte Techniken entfernt. Beispielsweise werden Verfahren zur Entfernung von 5'-O-Tritylgruppen und N- Acetylgruppen diskutiert bei M. M. Mansuri et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4785, N. D. P.; Cosfard et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 2161; B. Kaskar et al., J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1531 und M. Sekine et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 924.
- Die Hydrierung des Olefins insbesondere bezüglich der Nucleosidolefinprodukte erfolgt ebenfalls gemäß bekannter Techniken wie beispielsweise mit Hydrogen/Pd/Aktivkohle.
- Das Verfahren wurde gezeigt mit natürlich vorkommenden Purinen und Pyrimidinennucleosiden (O- und N-geschützt wie benötigt). Es soll aber verstanden werden, daß das Verfahren auch für Nukleoside funktioniert, bei denen die Basen verändert wurden. Beispielhafte basenmodifizierte Nucleinsäuren, die relevant sind für die Behandlung von AIDS, werden beschrieben in T. Yamaguchi et al., Nucleic Acids and Nucleotides, 1992, 11, 373 und P. Kumar et al., Nucleic Acids and Nucleotides, 1992, 11, 404. Deshalb soll der Begriff "Nucleoside", wie er hier und in den Ansprüchen benutzt wird, die natürlichen oder modifizierten Basen einschließen.
- Exemplarische gesättigte und ungesättigte Nucleoside, die relevant sind bezüglich AIDS-Behandlung, sind in Fig. 1 gezeigt.
- Die Erfindung wird außerdem dargestellt durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele.
- In den Beispielen waren durch Blitzchromatographie isolierte Zusammensetzungen homogen gemäß TLC und falls nicht anders angegeben rein gemäß Hochfeld ¹H NMR Spektrum.
- Eine dreihalsige Rundbodenflasche wurde mit Telluriumpulver (200er Sieb, 2,2053 g, 17,28 mmol) und einem Rührbalken gefüllt. Natrium (0,7947 g, 34,57 mmol) wurde in einem Seitenarmzusatzrohr angeordnet und der zentrale Hals der Flasche wurde mit einem Kondensator ausgerüstet, der mit Trockeneis-Aceton gefüllt war und durch ein Septum geschlossen wurde, das sowohl eine Zuführnadel für Argon und eine Auslaßnadel hatte, die zu einem Ölrührer führte. Der dritte Hals der Flasche wurde zeitweilig geschlossen durch ein Septum und die Flasche wurde gespült mit Argon. Das Septum im dritten Hals wurde entfernt und sofort ersetzt durch einen Adapter (der mit einem Hahn versehen war), der mit einem Tank von flüssigen Ammoniak verbunden war. Die Flasche wurde nun gekühlt mit Trockeneis/Acetonitril und Ammoniak wurde eingelassen bis ca. 200 ml sich angesammelt hatten. Der Ammoniakeinlaß wurde geschlossen und ein langsames Klären des Argon wurde beibehalten. Der Rührer wurde gestartet und das Natrium wurde portionsweise zugeführt durch Abzapfen des Seitenarmzuführrohres. Die Mischung wechselte von rot zu blaugrün zu weiß, in welchem Zustand die Bildung von Natriumtellurid vollständig war. Das Kühlbad wurde von unterhalb der Flasche entfernt und Rühren wurde über Nacht fortgesetzt, während welcher Zeitdauer das Kühlmittel im Kondensator Zimmertemperatur erreicht und Ammoniak ausdampfte. Das sich ergebende beige Natriumtellurid (ca. 100% Ausbeute) wurde in einer argongefüllten Handschuhtasche zu einer Lagerflasche transferiert (vgl. G. Brauer, Hg. "Handbuch der Präparativen Anorganischen Chemie", Ferdinand Enke: Stuttgart, 1975; Band I, Seite 431; A. B. Harvey et al., J. Chem. Phys. 1969, 50 4949).
- Eine dreihalsige Rundbodenflasche wurde geladen mit Selenpulver (325er Sieb, 2,8476 g, 36,0657 mmol) und einem Rührbalken. Natrium (1,7412 g, 75,7380 mmol) wurde in einem Seitenarmzuführrohr angeordnet und der Zentralhals der Flasche wurde mit einem Kondensator ausgerüstet, der mit Trockeneis/Aceton geladen war und durch ein Septum geschlossen wurde, das sowohl eine Zuführnadel für Argon als auch eine Austrittsnadel aufwies, die zu einem Ölrührer führte. Der dritte Hals der Flasche wurde zwischenzeitlich geschlossen durch ein Septum und die Flasche wurde mit Argon gespült. Das Septum im dritten Hals wurde entfernt und sofort ersetzt durch einen Adapter (der mit einem Hahn versehen war), der mit einer Flasche verbunden wurde, die eine kleine Menge (ca. 1 g) von Natrium enthielt (um Wasser zu entfernen). Diese letztere Flasche wurde wiederum verbunden mit einem Tank von flüssigem Ammoniak und wurde dann gekühlt mit Trockeneis/Acetonitril. Ammoniak wurde eingeleitet bis sich ca. 200 ml gesammelt hatten. Das Kühlbad wurde entfernt und das Ammoniak wurde übertragen in das Reaktionsgefäß, das mit Trockeneis/Acetonitril gekühlt wurde. Der Ammoniakeinlaß wurde geschlossen und ein langsamer Strom von Argon wurde beibehalten. Der Rührer wurde gestartet und das Natrium wurde portionsweise zugeführt durch Zapfen des Seitenarmzuführrohres. Die Mischung änderte ihre Farbe und wurde letztlich weiß, in welchem Zustand die Bildung von Natriumselenid vollständig war. Das Kühlbad wurde entfernt und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt, während welcher Zeitdauer das Kühlmittel im Kondensator Zimmertemperatur erreichte und das Ammoniak ausdampfte. Das sich ergebende leicht orange Natriumselenid (ca. 100% Ausbeute) wurde in einer argongefüllten Handschuhtasche in eine Lagerflasche übertragen.
- Osmiumtetroxid (1,7 ml, 2,5% w/w-Lösung von OsO&sub4; in t-BuOH) wurde einer gerührten Lösung von 1-(3-Butenyl)-Naphtalen zugesetzt (Siehe J. B. Lambert et al., J. Org. Chem., 1979, 44, 1480) (1,1215 g, 6,1533 mmol) und 4-Methylmorpholin-N-Oxid (1,0331 g, 7,6526 mmol) in Aceton (30 ml) und Wasser (15 ml). Rühren bei Zimmertemperatur wurde fortgeführt für 43 Stunden. EtOAc (100 ml) wurde dann zugefügt und die organische Schicht wurde mit Wasser (1 · 100 ml) und 10% wässrigem Na&sub2;SO&sub3; (2 · 50 ml) gewaschen. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Rückstands über Silicagel (5 · 20 cm) unter Benutzung von 70% EtOAc in Hexan, ergab das Diol (1,2004 g, 90 %): FTIR (CH&sub2;Cl&sub2;geschm.) 3360 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 100 MHz) δ 1,70- 2,05 (m, 4 H), 3,05-3,45 (m 2 H), 3,50 (dd, J = 7, 11 Hz, 1 H), 3,71 (dd, J = 3,11 Hz, 1 H) 3,75-3,95 (m, 1 H), 7,30-7,60 (m, 4 H), 7,60-7,80 (m, 1 H), 7,80-8,20 (m, 1 H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 75,469 MHz) δ 28,93, 34,02, 66,86, 71,89, 123,74, 125,55, 125,58, 125,92, 126,07, 126,82, 128,85, 131,81, 133,97, 137,89; die exakte Masse, m/z kalkuliert für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub2; 216.1151, ergab 216,1151. (b) 4-(1-Naphtyl)Butan-1,2-Diol Dimethansulfonat
- Methansulfonylchlorid (1,6 ml, 20,77 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde tropfenweise einer gerührten und gekühlten (0ºC) Lösung von 4-(1-Naphtyl)- 1,2-Butandiol (1,1229 g, 5,192 mmol) und Pyridin (3,4 ml, 41,54 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) (Argonatmosphäre) zugeführt. Das Eisbad wurde entfernt und Rühren wurde fortgesetzt für 16 Stunden. Die Mischung wurde auf Eis gegossen (ca. 50 g) und extrahiert mit EtOAc (1 · 100 ml). Das organische Extrakt wurde gewaschen mit 10%igen CuSO&sub4; (2 · 50 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (3 · 30 cm) unter Benutzung von 50 : 50 EtOAc-Hexan ergab das Dimesylat (1,8493 g, 96%): FTIR (CH&sub2;Cl&sub2; geschm.) 1356, 1173 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 2,05-2,40 (m, 2 H), 3,0-3,10 (s, 3 H), 3,10-3,15 (s, 3 H), 315-3,45 (m, 2 H), 4,30 (dd, J = 6,11 Hz, 1 H), 4,44 (dd, J = 3, 11 Hz, 1 H), 4,95-5,10 (m, 1H), 7,30-7,65 (m, 4 H), 7,70-7,80 (m, 1 H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 75,469 MHz) δ 28,25, 32,08, 37,74, 38,90, 69,46, 78,66, 123,26, 125,63, 125,76, 126,30, 127,40, 129,01, 131,49, 134,00, 135,99; die exakte Masse, m/z kalkuliert für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;O&sub2;S&sub2; 372,0702, ergab 372,0694. (c) 1-(3-Butenyl)Naphthalen aus Dimesylat
- Telluriumpulver (200er Sieb, 0,1674 g, 1,311 mmol) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 3,4 ml, 3,4 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt, bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). 4-(1- Naphtyl)Butan-1,2-Diol Dimenthansulfonat (488,3 mg, 1,311 mmol) in THF (5 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aus der Flasche ausgewaschen mit Aceton und bei Zimmertemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (2 · 30 cm) mit Hexan ergab reines (TLC, Silica, Hexan) Olefin (0,2105 g, 88,1%). (Vergl. J. B. Lambert et al.)
- Osmiumtetroxid (3,95 ml, 2,5% w/w-Lösung von OsO&sub4; in t-BuOH) wurde einer Lösung von Oleinsäurebenzylester zugesetzt (siehe H. A. Schonle et al., J. Am. Chem. Soc., 1921, 43, 361) (5,6586 g, 15,1872 mmol) und 4- Methylmorpholin-N-Oxid (3,749 g, 27,77 mmol) in Aceton (500 ml) und Wasser (38 ml). Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 24 Stunden gerührt und dann ausgedampft bei Zimmertemperatur auf ca. 100 ml. EtOAc (200 ml) wurde zugefügt, die organische Schicht wurde gewaschen mit Wasser (1 · 200 ml) und 10%igem wässrigen Na&sub2;SO&sub3; (3 · 200 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (10 · 50 cm) unter Benutzung von 3,2% MeOH in CHCl&sub3; ergab das Diol (4,4327 g, 72%): FTIR (CHCl&sub3; geschm.) 3280, 1735 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)δ 0,80-1,00 (m, 3 H), 1,20-1,58 (m, 24 H), 1,58 -1,75 (m, 2 H), 1,95 (breites s, 2 H), 2,35 (t, J = 7,2, 2 H), 3,50-3,70 (m, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 7,28-7,45 (m, 5 H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 75,469 MHz) δ 14,13, 22,70, 24,93, 25,95, 26,06, 29,06, 29,18, 29,31, 29,46, 29,59, 29,73, 31,21, 31,91, 34, 34, 66,12, 74,69, 74,76, 128,20, 128,58, 173,70; die exakte Masse m/z kalkuliert für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;O&sub4; 406,6015, C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;O&sub4;-2H&sub2;O 370,2873 ergab 370,2869. Chemische Ionisierungsmasse m/z kalkuliert für [C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;O&sub4;+ NH&sub4;]&spplus; 424, ergab 424. (b) Benzyl (±)-(9S*,10R*)-9,10-Dihydroxyoctadecanoat Dimethansulfonat
- Methansulfonylchlorid (1,8 ml, 23.02 mmol) in CHCl&sub3; (4 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten (0ºC) Lösung von Benzyl (±)- (9S*,10R*)-9,10-Dihydroxyoctadecanoat (1,1700 g, 2,878 mmol) und Pyridin (3,80 ml, 46,04 mmol) in CHCl&sub3; (11 ml) zugefügt (Argonatmosphäre).
- Das Eisbad wurde dann entfernt und das Rühren für 40 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen (ca. 50 g) und extrahiert mit CHCl&sub3;(200 ml). Das organische Extrakt wurde gewaschen mit 10%igem wässrigen CuSO&sub4; (2 · 100 ml) und wässrigen NaOH (0,5 M, 1 · 50 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (3 · 30 cm) unter Benutzung von 5% MeOH in CHCl&sub3; ergab das Dimesylat (1,5326 g, 95%), das eine Spur von Unreinheit enthielt (Signal bei δ 3,0 und 3,1), aber für die nächste Stufe geeignet war: FTIR (CHCl&sub3; geschm.) 1734,720, 1357,482, 1175,355 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 0,78-0,98 (m, 3 H), 1,18-1,88 (m, 26 H), 2,35 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,09 (s, 6 H), 4,68-4,88 (m, 2 H), 7,25-7,38 (m, 5 H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 75,469 MHz) δ 14,07, 22,50, 22,61, 24,81, 25,36, 25,45, 28,91, 29,14, 29,27, 29,58, 29,65, 31,77, 34,22, 38,82, 66,06, 82,81, 82,91, 128,15, 128,54, 136,14, 173,52; die exakte Masse m/z kalkuliert für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub6;O&sub8;S&sub2; 562,2636, C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub6;O&sub8;S&sub2;+ 1H&spplus; 563,2714 ergab 563,2732. (c) Oleinsäurebenzylester aus Dimesylat. Benutzung von Te-
- Telluriumpulver (200er Sieb, 52,8 mg, 0,412 mmol) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 0,78 ml, 0,78 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt, bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Das Dimesylat (108,3 mg, 0,1924 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde dann tropfenweise eingespritzt und die Mischung wurde für 14 Stunden gerührt. Startmaterial (TLC, Silica, 40 : 60 CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan) lag noch vor und so wurde die Mischung bei 100ºC für 2 Stunden erhitzt (TLC-Kontrolle). Die Mischung wurde ab gekühlt, mit Hexan aus der Flasche ausgewaschen und bei Zimmertemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1,5 · 20 cm) unter Benutzung von 40 : 60 CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan gab das Olefin (59,2 mg, 83%). (Vgl. H. A. Schonle et al.) (d) Oleinsäurebenzylester von Dimesylat. Benutzung von Se&supmin;&supmin;
- Seleniumpulver (325er Sieb, 28,6 mg, 0,3593 mmol)und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde verschlossen mit einem Septum und gespült mit Argon. Super-Hydride (1 M in THF, 0,68 ml, 0,68 mmol) wurde zugefügt und die Mischung wurde gerührt, bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 20 Minuten). Das Dimesylat (101,1 g, 0,1796 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde dann tröpfchenweise eingespritzt und die Mischung wurde für 24 Stunden gerührt. Startmaterial lag noch vor (TLC, Silicagel, 40 : 60 CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan) und die Mischung wurde deshalb bei 100ºC für 4 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Hexan aus der Flasche ausgespült und bei Zimmertemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 30 cm) unter Benutzung von 35 : 65 CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan gab das Olefin (50,8 mg, 76%).
- Methansulfonylchlorid (1,58 ml, 20,49 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde tröpfchenweise einer gerührten und gekühlten (0ºC) Lösung von Methyl 5- O-Benzyl-β-D-Ribofuranosid (siehe M. Kawana et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 1492) (1,3025 g, 5,1223 mmol) und Pyridin (3,31 ml, 40,98 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) (Argonatmosphäre) zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und Rühren wurde fortgesetzt für 24 Stunden: Die Mischung wurde auf Eis gegossen (ca. 50 g) und extrahiert mit EtOAc (100 ml). Das organische Extrakt wurde gewaschen mit 10%igen wässrigen CuSO&sub4; (2 · 50 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (3 · 30 cm) unter Benutzung von 30 : 70 EtOAc-Hexan ergab das Dimesylat (1,9635 g, 93%): FTIR (CH&sub2;Cl&sub2;, geschm.) 1384, 1180 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 82,97 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 3,62 (dd, J = 5,0, 10; 5 Hz, 1 H), 3,70 (dd, J = 4,4, 10,5 Hz, 1H), 4,40 (ddd, J = 4,5, 5,0, 6,5 Hz, 1 H) 4,58 (q, J = 12,0, 17,0 Hz, 2 H), 4,98 (dd, J = 1,5, 5,0 Hz, 1 H) 5,08 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,20 (dd, J = 5,0, 6,5 Hz, 1 H), 7,28-7,45 (m, 5 H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 75,469 MHz) δ 38,12, 38,50, 55,65, 69,79, 72,74, 77,26, 79,15, 79, 79, 105,68, 127,91, 128,02, 137,49; exakte Masse m/z kalkuliert für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;O&sub9;S&sub2; 410,0706, ergab 410,0734. (b) Methyl 5-O-Benzyl-2,3-Dideoxy-β-D-Pent-2-Enofuranosid
- Telluriumpulver (200er Sieb, 72,1 mg, 0,565 mmol und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 1,27 ml, 1,27 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Methyl 5-O- Benzyl-2,3-di-O-Mesyl-β-D-Ribofuranosid (100,3 mg, 0,244 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 20 Stunden gerührt. In diesem Stadium hatte alles vom Dimesylat reagiert (TLC, Silica, 30 : 70 Ethyl Acetat-Hexan). Die Mischung wurde gekühlt, mit Aceton aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 20 cm) unter Benutzung von 10%igem EtOAc in Hexan ergab das Olefin (37,3 mg, 69 %). (Cf. M. Taniguchi et al., Tetrahedron 1974, 30, 3547 und K. Koga et al., Tetrahedron Lett. 1971, 263).
- Uridin (155 mg, 0,6347 mmol), Tritylchlorid (199,4 mg, 0,7153 mmol und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Pyridin (1,90 ml) wurde eingespritzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann für 0,5 Stunden auf 100ºC erhitzt (Ölbad-Temperatur), gekühlt und auf Eis gegossen. Das Gummiprodukt wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und in Aceton aufgelöst. Die Ausdampfung der Lösung und Blitzchromatographie der Reste über Silicagel (2 · 30 cm) unter Verwendung von 5% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; ergaben das reine (TLC) Produkt (250,7 mg, 81%). (Cf. J. F. Codington et al., J. Org. Chem. 1964, 29, 558 und W. W. Zorbach et al. Ausg. "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry"; Wiley 1968, Band I, Seite 441). (b) 5'-O-(Triphenylmethyl)Uridin 2',3'-Dimethansulfonat
- Methansulfonylchlorid (1,45 ml, 18,76 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (8 ml) wurde tropfenweise einer gerührten und gekühlten (0ºC) Lösung von 5'-O- (Triphenylmethyl)Uridin (2,2816 g, 4,69 mmol) und Pyridin (3,03 ml, 37,5 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) zugeführt (Argonatmosphäre). Das Eisbad wurde entfernt und Rühren wurde fortgesetzt für 48 Stunden. Die Mischung wurde auf Eis gegossen (ca. 100 g) und extrahiert mit EtOAc (2 · 100 ml). Das organische Extrakt wurde gewaschen mit Wasser (2 · 100 ml), wässrigem NaOH (0,5 M, 1 · 50 ml) und 10%igem wässrigen CuSO&sub4; (1 · 100 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (4 · 30 cm) unter Verwendung von 3% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;, ergab das reine [¹H NMR (200 MHz)] Dimesylat (2,6032 g, 86%): FTIR (CH&sub2;Cl&sub2;, geschm.) 1694, 1364, 1179 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 3,10 (s, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,25-4,50 (m, 1 H), 5,25-5,65 (m, 3 H) 6,02 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,10-7,60 (m, 15 H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9,32 (breit s, 1 H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 100 MHz) δ 38,62, 38,86, 60,87, 73,58, 78,24, 80,93, 88,18, 88,43, 103,20, 127,69, 128,24, 128,73, 139,95, 142,68, 150,49, 163,02; FABMS m/z kalkuliert für [C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;S&sub2; + H]&spplus; 643,1412 ergab 643,1401. (c) 2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxy-5'-O-(Triphenylmethyl)Uridin
- Telluriumpulver (200er Sieb, 40,0 mg, 0,3135 mmol und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 0,66 ml, 0,66 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt, bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Das Dimesylat (100 mg, 0,1556 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (2 · 25 cm) unter Benutzung von 50 : 35 : 15 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN ergab das Olefin (55,9 mg, 80%). (Cf. M. M. Masuri et al., J. Organ. Chem. 1989, 54, 4780).
- Na&sub2;Se (0,0302 g, 0,2417 mmol) (hergestellt aus den Elementen wie oben beschrieben) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf ei nen Kondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Das Dimesylat (595 mg, 0,0967 mmol) in THF (2 ml) wurde dann eingespritzt und die Mischung wurde gerührt für 48 Stunden. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 25 cm) unter Benutzung von 50 : 25 : 20 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN ergab nach einer zweiten Chromatographie unter den selben Voraussetzungen das Olefin (21,3 mg, 51%). (ii) Verwendung von Lithiumselenid
- Seleniumpulver (325er Sieb, 14,8 mg, 0,1867 mmol) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 0,37 ml, 0,37 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt für ca. 4 Stunden. Eine milchigweiße Trübung entstand nach 10 Minuten. Das Dimesylat (59,0 mg, 0,0934 mmol) in THF (3 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde braun bei anfänglicher Zufügung der Dimesylatlösung. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und K&sub2;CO&sub3; wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 20 cm) unter Benutzung von 50 : 35 : 15 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN ergab das Olefin (27,1 mg, 65%). (iii) Verwendung von Sodiumtellurid
- Na&sub2;Te (0,0940 mg, 0,5415 mmol) (hergestellt aus den Elementen wie oben beschrieben) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Kondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Das Dimesylat (139,2 mg, 0,2166 mmol) in THF (2 ml) wurde dann eingespritzt und die Mischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 25 cm) unter Benutzung von 50 : 25 : 20 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN ergab das Olefin (91,7 mg, 93%). (iv) Verwendung von Lithiumtellurid unter Vorhandensein von Ethanol
- Telluridpulver (200er Sieb, 41,7 mg, 0,3268 mmol) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 0,73 ml, 0,7313 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Et hanol (1 ml) wurde beigefügt. Das Dimesylat (100 mg, 0,1556 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 30 cm) unter Benutzung von 50 : 25 : 20 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN ergab das Olefin (26,5 mg, 38%). (v) Verwendung von Lithiumtellurid unter Vorhandensein von Acetonitril
- Telluriumpulver (200er Sieb, 41,7 mg, 0,3268 mmol)und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 0,73 ml, 0,7313 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt, bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Das Dimesylat (100,0 mg, 0,1556 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 30 cm) unter Benutzung von 50 : 25 : 20 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN ergab das Olefin (70 mg, 99%).
- Ribothymidin (194,4 mg, 0,7529 mmol), Tritylchlorid (233,9 mg, 0,8390 mmol) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Pyridin (2,2 ml) wurde eingespritzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Eis gelegt und das Gummiprodukt wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und in Aceton aufgelöst. Ausdampfung des Lösemittels und Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (2 · 25 cm) unter Benutzung von 5% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; ergab das Produkt (221,0 mg, 59%). (Cf. J. J. Fox et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2775). (b) 5-Methyl-5'-O-(Triphenylmethyl)Uridin 2',3'-Dimethan-Sulfonat
- Methansulfonylchlorid (0,11 ml, 1,391 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wurde tropfenweise einer gerührten und gekühlten (0ºC) Lösung von 5-Methyl-5'-O- (Triphenylmethyl)Uridin (174,1 g, 0,3478 mmol) und Pyridin (0,46 ml, 5,6 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) zugeführt (Argonatmosphäre). Das Eisbad wurde entfernt und Rühren wurde fortgesetzt für 48 Stunden. Die Mischung wurde auf Eis gegossen (ca. 50 g) und extrahiert mit EtOAc (2 · 50 ml). Das organische Extrakt wurde gewaschen mit Wasser (2 · 50 ml), wässrigem NaOH (0,1 M, 1 · 50 ml) und 10%igem wässrigen CuSO&sub4;, getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (2 · 30 cm) unter Verwendung von 3% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;, ergab das reine [¹H NMR (200 MHz)] Dimesylat (0,1898 g, 83%): FTIR (CH&sub2;Cl&sub2;, geschm.) 1693, 1364, 1180 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) δ 1,42 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 3,48 (dd, J 2, 2, 11,2 Hz, 1 H), 3,64 (dd, J = 2, 2, 11,2 Hz, 1 H), 4,30-4,45 (m, 1 H), 5,40-5,55 (m, 2 H), 6,08 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,20-7,60 (m, 16 H), 9,69 (breit s, 1 H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 50,323 MHz) δ 11,75, 38,68, 38,84, 61,92, 74,96, 77,24, 81,48, 87,83, 88,23, 112,38, 127,71, 128,22, 128,77, 135,31, 142,92, 150,64, 163,39; FABMS m/z kalkuliert für [C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;S&sub2; + H]+ 657,1578 ergab 657,1548. (c) 2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxy-5-Methyl-5'-O-(Triphenyl- Methyl)Uridin
- Telluriumpulver (200er Sieb, 24,9 mg, 0,1951 mmol) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 0,50 ml, 0,50 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Das Dimesylat (60,1 mg, 0,0915 mmol) in THF (3 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (2 · 30 cm) unter Benutzung von 50 : 35 : 15 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN ergab das reine [¹H NMR (200 MHz)] Olefin (38,6 mg, 90%). (Cf. N. D. P. Cosford et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 2161).
- p-Toluensulfonylchlorid (470 mg, 1,466 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) wurde tropfenweise einer gerührten und gekühlten (0ºC) Lösung von 5'-O- (Triphenylmethyl)Uridin (200 mg, 0,4111 mmol) und Pyridin (0,80 ml, 9,9 mmol) und 4-(Dimethylamino)Pyridin (5 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) zugeführt (Argonatmosphäre). Das Eisbad wurde entfernt und Rühren wurde fortgesetzt für 24 Stunden und die Mischung wurde dann erhitzt auf 50ºC für 24 weitere Stunden. Die Mischung wurde auf Eis gegossen (ca. 25 g) und extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 · 100 ml). Das organische Extrakt wurde gewaschen mit 10%igem wässrigen CuSO&sub4;, getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 30 cm) unter Verwendung von 50 : 25 : 20 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN ergab das Ditosylat (93,8 mg, 29%): ¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 2,40 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,30-3,50 (m, 1 H), 5,00-5,35 (m, 3 H), 6,10 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,15-7,45 (m, 20 H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,96 (breit s,1 H). (b) Umwandlung von 5'-O-(Triphenylmethyl)Uridin 2',3'-di(p- Toluensulfonat) in 2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxy-5'-O- (Triphenylmethyl)Uridin
- Telluriumpulver (200er Sieb, 11,7 mg, 0,0919 mmol)und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 0,21 ml, 0,2101 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Das Ditosylat (34,8 mg, 0,0438 mmol) in THF (1 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 30 cm) unter Benutzung von 50 : 35 : 15 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN ergab das Olefin (11,8 mg, 60%).
- N-Acetylcytidin (siehe D. M. Brown et al., J. Chem. Soc. 1956, 2384) (1.000 g, 3,5057 mmol), Tritylchlorid (1,0751 g, 3,8563 mmol) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Pyridin (10,2 ml) wurde eingespritzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 36 Stunden gerührt. Der Gummirückstand wurde mit Wasser gewaschen und in Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (4,5 · 30 cm) unter Benutzung von 7%igem MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; ergab das Produkt (1,4752 g, 80%). (Cf. H. U. Blank et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 742, 16). (b) N-Acetyl-5'-O-(Triphenylmethyl)Cytidin 2',3'-Dimethan-Sulfonat
- Methansulfonylchlorid (0,0609 ml, 0,7862 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,6 ml) wurde tropfenweise einer gerührten und gekühlten (0ºC) Lösung von N-Acetyl-5'- O-(Triphenylmethyl)Cytidin (0,1037 g, 0,1965 mmol) und Triethylamin (0,0604 ml, 0,4339 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) zugeführt (Argonatmosphäre). Die Mischung wurde für 25 Minuten gerührt, auf Eis gegossen (ca. 100 g) und extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml). Das organische Extrakt wurde gewaschen mit Wasser (1 · 100 ml), gesättigtem, wässrigen NaHCO&sub3; (1 · 100 ml und Wasser (1 · 100 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 30 cm) unter Verwendung von 3,5% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;, ergab das reine [¹H NMR (200 MHz)] Dimesylat (0,1086 g, 81%): FTIR (CH&sub2;Cl&sub2;, geschm.) 1722, 1666, 1490, 1366, 1181 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CD&sub2;Cl&sub3;, 200 MHz) δ 2,18 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,56 (dd, J = 2,2, 11,5 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 2,2, 11,5 Hz, 1H), 4,30-4,50 (m, 1 H), 5,37-5,55 (m, 2 H), 5,97 (s, br, 1 H), 7,10 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,20-7,60 (m, 15 H), 8,25 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,90 (breit s, 1 H); ¹³C NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, 100,614 MHz) δ 25,01, 38,90, 39,24, 60,49, 72,58, 79,89, 80,58, 88,22, 90,44, 97,46, 127,87, 128,47, 128,65, 129,02, 143,12, 143,30, 144,85, 155,29, 163,71, 171,23; FABMS m/z kalkuliert für [C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub0;S&sub2; + H]&spplus;684,1687 ergab 684,1651.
- Telluriumpulver (200er Sieb, 39,1 mg, 0,3071 mmol) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 0,66 ml, 0,6581 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Das Dimesylat (100,0 mg, 0,1463 mmol) in THF (2 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 14 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 15 cm) unter Benutzung von 50 : 30 : 20 MeCN-CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen ergab das Olefin (60,3 mg, 83%): ¹H NMR (CD&sub2;Cl&sub2;, 200 MHz) δ 2,18 (s, 3 H), 3,30-3,50 (ms, 2 H), 4,95-5,15 (m, 1 H), 5,93-6,08 (m, 1 H), 6,18-6,43 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,92-7,05 (m, 1 H), 7,15-7,55 (m, 15 H), 8,0 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,92 (breit s, 1 H). (ii) Verwendung von Sodiumtellurid
- Na&sub2;Te (0,0682 g, 0,3929 mmol) (hergestellt aus den Elementen wie oben beschrieben) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Das Dimesylat (107,5 mg, 0,1572 mmol) in THF (ml) wurden eingespritzt und die Mischung wurde für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes·über Silicagel (1 · 25 cm) unter Benutzung von 50 : 30 : 20 MeCN-CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen ergab das Olefin (33,0 mg, 42%). (d) N-Acetyl-2',3'-Dideoxy-5'-O-(Triphentylmethyl)Cytidin durch Hydrogenation von N-Acetyl-2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxy-5'-O- (Triphenylmethyl)Cytidin
- N-Acetyl-2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxy-5-O-(Triphenylmethyl)Cytidin (0,498 g, 0,1009 mmol), EtOAc (3 ml) und MeOH (1 ml) wurden in ein Probenröhrchen gegeben zusammen mit Pd/Aktivkohle (10% w/w, 10 mg). Das Probenröhrchen wurde gehalten von Glaswolle in einem Parr-Gefäß und mit Wasserstoff (50 psi) für 4 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde gefiltert und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 30 cm) unter Verwendung von 50 : 30 : 20 MeCN-CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen ergab das Produkt (30,4 mg, 61%): ¹H NMR (CD&sub2;Dl&sub2;, 200 MHz) δ 1,82-2,03 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,35-2,63 (m, 1 H), 3,28-3,58 (m, 2 H), 4,17-4,38 (m, 1 H), 5,96-6,10 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7,20-7,60 (m, 15 H), 8,32 (d, J = 7 Hz, 2 H), 9,68 (breit s, 1 H).
- Uridin (1,000 g, 4,095 mmol), p-Toluensulfonsäure (101,3 mg, 0,5324 mmol) und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Trockenes Aceton (15 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (3,22 ml) wurden in die Flasche eingespritzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Natriummethoxid wurde dann zugefügt, bis die Lösung leicht basisch wurde (befeuchtetes Lackmuspapier). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur ausgedampft und Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (3 · 30 cm) unter Benutzung von 5%igem MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; ergab das Isopropylidenderivat (1,0587 g, 91%). (Cf. H. P. M. Fromageot et al., Tetrahedron 1967, 22, 2315). (ii) 5'-O-Acetyluridin
- 2',3'-O-Isopropylideneuridin (130,2 mg, 0,4580 mmol)und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Pyridin (1 ml) und saures Anhydrid (0,11 ml) wurden eingespritzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Methanol (0,37 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde drei mal ausgedampft aus einer 1 : 1-Mischung von EtOH und Wasser. Das Produkt wurde aufgelöst in Ameisensäure (60%, 1,44 ml); und die Lösung wurde für 3 Stunden gerührt und dann ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (2 · 30 cm) unter Benutzung von 7% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; ergab das Produkt. (Cf. H. P. M. Fromageot et al.). (iii) 5'-O-Acetyluridin 2',3'-Dimethansulfonat
- Methansulfonylchlorid (0,90 ml, 11,589 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1,6 ml) wurde tropfenweise einer gerührten und gekühlten (Eisbad) Lösung von 5'-O- Acetyluridin (0,3317 g, 1,159 mmol) und Pyridin (1,50 ml, 18,542 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2;(3 ml) zugeführt (Argonatmosphäre). Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren wurde fortgesetzt für 24 Stunden. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur ausgedampft und Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (3,5 · 30 cm) unter Verwendung von 3% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;, ergab nach einer zweiten Chromatographie unter den selben Bedingungen das reine [¹H NMR (200 MHz)] Dimesylat (0,4177 g, 81%): FTIR (meOH, geschm.) 1365, 1180 cm&supmin;¹ ;¹H NMR (Aceton-d&sub6;, 200 MHz) δ 2,07 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 4,30-4,60 (m, 3 H), 5,48 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,55-5,80 (m, 2 H), 6,0 (d, J = 3 Hz), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 10,23 (breit s, 1 H);¹³C NMR (Aceton-d&sub6;, 50 MHz) δ 20,61, 38,66, 38,74, 62,58, 75,14, 80,24, 91,11, 103,34, 141,93, 151,33, 163,36, 170,57; FABMS m/z kalkuliert für [C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;S&sub2; + H]&spplus; 443,0431 ergab 443,0398. (b) 5'-O-Acetyl-2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxyuridin
- Telluriumpulver (200er Sieb, 60,6 mg, 0,4747) mmol und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 1,17 ml, 1,175 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Das Dimesylat (100,0 mg, 0,2260 mmol) in THF (3 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 96 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 30 cm) unter Benutzung von 3% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; ergab das Olefin (7,7 mg, 14%). (Cf. Y. Amino et al., Bull. Chem. Soc. 1991, 39 622).
- Methansulfonylchlorid (0,37 ml, 4,8073 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde tropfenweise einer gerührten und gekühlten (0ºC) Lösung von N- [(Dimethylamino)Methylen]-5'-O-[bis(4-Mehoxyphenyl)- phenylmethyl]Adenosin (siehe R. Vinayak et al., Nucleic Acids Research, 1992, 20, 1265) (1,001 g, 1,6024 mmol) und Triethylamin (1,34 ml, 9,6145 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (8 ml) zugeführt (Argonatmosphäre). Die Mischung wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt, auf Eis gegossen (ca. 200 g) und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 150 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde gewaschen mit Wasser (1 · 100 ml), gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; (1 · 100 ml) und Wasser (1 · 100 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (3 · 30 cm) unter Verwendung von 39 : 30 : 20 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN-Et&sub3;N 3%igem MeOH ergab das reine (¹H NMR (200 MHz)] Dimesylat (1,0895 g, 87%): FTIR (CH&sub2;Cl2, geschm.) 1365, 1180 cm&supmin;¹;¹HNMR (Aceton-d&sub6;, 200 MHz) δ 3,10-3,30 (m, 12 H), 3,40 (dd, J = 4,11 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J = 3,5, 11 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 4,40-4,60 (m, 1 H), 5,85-6,00 (m, 1 H), 6,30-6,55 (m, 2 H), 6,70-6,90 (m, 4 H), 7,10-7,38 (m, 7 H), 7,38-7,55 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,85-9,00 (s, br, 1 H); ¹³C NMR (Aceton-d&sub6;, 50 MHz) δ 35,02, 38,74, 38,80, 41,13, 55,60, 62,99, 77,08, 77,47, 82,51, 87,67, 114,06, 127,68, 128,63, 129,14, 131,04, 136,53, 136,65, 145,76, 152,45, 159,14, 159,82, 161,16; FABMS m/z kalkuliert für [C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;N&sub6;O&sub1;&sub0;S&sub2; + H]&spplus; 781,2328 ergab 781,2337. (b) 2',3'-Didehydro-2',3'-Dideoxy-N-[(Dimethylamino) Methylen]-5'-O- [bis(4-Methoxyphenyl)Phenylmethyl]Adenosin
- Telluriumpulver (200er Sieb, 19,9 mg, 0,156 mmol)und ein kleiner Rührbalken wurden in eine trockene, auf einen Refluxkondensator aufgeschmolzene Rundbodenflasche eingebracht. Die Flasche wurde geschlossen mit einem Septum und mit Argon gespült. Super-Hydride (1 M in THF, 0,33 ml, 0,33 mmol) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt bis sich eine milchigweiße Suspension gebildet hatte (ca. 5 Stunden). Das Dimesylat (58,0 mg, 0,0742 mmol) in THF (2 ml) wurde dann tropfenweise injiziert und die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; aus der Flasche ausgewaschen und bei Raumtemperatur ausgedampft. Blitzchromatographie des Restes über Silicagel (1 · 30 cm) unter Benutzung von 29 : 20 : 50 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;-Toluen-MeCN-Et&sub3;N ergab das Olefin (39,1 mg, ca. 89%), enthaltend [¹H NMR (200 MHz)] unreine Spuren. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;, 200 MHz) δ 3,02-3,30 (m, 6 H), 3,30-3,46 (m, ¹H), 3,46-3,65 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 5,02-5,18 (m, 1 H), 6,15 -6,30 (m, 1 H), 6,48-6,60 (m, 1 H), 6,60-6,90 (m, 4 H), 7,00-7,32 (m, 7 H), 7,32-7,50 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,86-9,05 (s, 1 H).
- Die Begriffe und Ausdrücke, die in dieser Beschreibung benutzt werden, werden beschreibend benutzt, nicht jedoch beschränkend. Es ist die Absicht, durch Benutzung solcher Begriffe und Ausdrücke Äquivalente der aufgezeigten und beschriebenen Merkmale auszuschließen, wobei zu sehen ist, daß der Umfang der Erfindung nur durch die folgenden Ansprüche festgelegt und begrenzt wird.
Claims (11)
1. Verfahren zum Desoxidieren einer cis-vizinalen Diol-Verbindung zu einem
Olefin, wobei:
(a) die Konvertierung der vizinalen Hydroxylgruppen des Diols in gute
erhaltende Gruppen für nucleophile Substitution, wobei diese erhaltenden
Gruppen den Hydroxysauerstoff intakt lassen; und
(b) das Reagieren des Produktes (a) mit Quellen- Te²&supmin;- oder -Se²-Ionen, um
ein Olefin zu erhalten,
beinhaltet ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (a) die Konvertierung der
Hydroxylgruppen des vizinalen Diols in Alkyl- oder Arylsulfonatgruppen beinhaltet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Hydroxylgruppen des vizinalen
Diols in Mesylat- oder Tosylatgruppen konvertiert werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Te²&supmin;- oder Se²-Ionen als
Alkali- oder Erdtelluride oder Erdselenide, z. B. Lithium- oder Natriumtelluride oder
-selenide, vorgesehen sind,
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei Schritt (b) in einer
etherischen oder alkoholischen Lösung oder in Acetonitril durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei es sich beim cis-vizinalen
Diol um ein Kohlehydrat handelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei es sich beim Diol um ein Methyl-5-O-
geschütztes β-D-Ribofuranosid handelt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei sich das Diol an der
2'-, 3'-Stelle im Zuckeranteil eines Nucleosids befindet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Diol, ausgenommen für die
Hydroxylgruppen an den 2'- und 3'-Stellen, O- und/oder N geschützt ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei es sich bei dem Diol um:
- ein 5-Methyl-5'-O-geschütztes Uridin, z. B. 5-Methyl-5'-O-
(Triphenylmethyl)uridin;
- ein N geschütztes-5'-O-geschütztes Cytidin, z. B. N-Acetyl-5'-O-
(Triphenylmethyl)cytidin
- ein 5'-O-geschütztes Uridin, z. B. 5'-O-(Tryphenylmethyl)uridin
- 5'-O-Acetyluridin
- ein N-geschütztes-5'-O-geschütztes Adenosin, z. B.
N[(Triphenylmethyl)methylen]-5'-O-geschütztes Adenosin
handelt.
11. Folgende Verbindungen:
- 5'-O-Acetyluridin-2',3'-Dimethansulfonat;
- 5'-O-(Triphenylmethyl)Uridin 2',3'-di(p-Toluol-Sulfonat);
- N-geschütztes-5'-O-geschütztes Cytidin 2',3'-Dimethansulfonat;
- N-Acetyl5'-O-(Tirphenylmethyl)Cytidin 2',3'-Dimethamsulfonat;
- N-Acetyl-2',3'-Dehydro-2'-,2'-Didesoxy-5'-O-(Tryphenymethyl)Cytidin;
- N-Acetyl-2',3'-Didesoxy-5'-O-(Triphenylmethyl)Cytidin;
- N-geschütztes-5'-O-geschütztes Adenosin 2',3'-Di-Methansulfonat;
- N-[(Dimethylamino)Methylen]-5'-O-[bis(4-Methoxiphenyl)Phenylmethyl]
Adenosin 2',3'Dimethansulfonat; und
- 2',3'-Dehydro-2,3'-Didesoxy-N-[(Dimethylamino)Methylen]-5'-O-[bis(4-
Methoxyphenyl)Phenylmethyl]Adenosin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/012,828 US5410033A (en) | 1993-02-03 | 1993-02-03 | Deoxygenation of cis vicinal diols to make didehydro dideoxy nucleosidies and synthetic intermediates |
| PCT/CA1994/000058 WO1994018214A1 (en) | 1993-02-03 | 1994-02-01 | Deoxygenation of cis vicinal diols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69410083D1 DE69410083D1 (de) | 1998-06-10 |
| DE69410083T2 true DE69410083T2 (de) | 1999-01-07 |
Family
ID=21756903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69410083T Expired - Fee Related DE69410083T2 (de) | 1993-02-03 | 1994-02-01 | Desoxygenierung von cis-vicinalen diolen |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5410033A (de) |
| EP (1) | EP0682670B1 (de) |
| AU (1) | AU5996994A (de) |
| CA (1) | CA2154999C (de) |
| DE (1) | DE69410083T2 (de) |
| WO (1) | WO1994018214A1 (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0400290D0 (en) * | 2004-01-08 | 2004-02-11 | Medivir Ab | dUTPase inhibitors |
| US8394934B2 (en) * | 2008-03-21 | 2013-03-12 | Zhen Huang | Method and process for synthesis of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides |
| BR112014014205A2 (pt) | 2011-12-15 | 2017-06-13 | Dow Global Technologies Llc | processo para preparar uma olefina |
| CN102875624A (zh) * | 2012-10-12 | 2013-01-16 | 安徽金太阳生化药业有限公司 | 一种以5-甲基尿苷为起始原料制备司他夫定的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4008287A (en) * | 1972-05-16 | 1977-02-15 | Shell Oil Company | Process for the preparation of cyclopropane derivatives |
| US4450290A (en) * | 1982-07-28 | 1984-05-22 | Texaco Inc. | Alkane acetates produced by oxidative esterification of olefins over transition metal borates in the presence of acetic acid |
| JPH0798833B2 (ja) * | 1987-06-23 | 1995-10-25 | 日本たばこ産業株式会社 | ２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシシチジン及びその製造法 |
| JPH02104586A (ja) * | 1988-06-21 | 1990-04-17 | Moses Nam Fong Lee | ピリミジン誘導体及びその使用 |
-
1993
- 1993-02-03 US US08/012,828 patent/US5410033A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-01 WO PCT/CA1994/000058 patent/WO1994018214A1/en not_active Ceased
- 1994-02-01 EP EP94906104A patent/EP0682670B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-01 CA CA002154999A patent/CA2154999C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-01 DE DE69410083T patent/DE69410083T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-01 AU AU59969/94A patent/AU5996994A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0682670B1 (de) | 1998-05-06 |
| US5410033A (en) | 1995-04-25 |
| AU5996994A (en) | 1994-08-29 |
| EP0682670A1 (de) | 1995-11-22 |
| CA2154999C (en) | 2003-10-21 |
| DE69410083D1 (de) | 1998-06-10 |
| WO1994018214A1 (en) | 1994-08-18 |
| CA2154999A1 (en) | 1994-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ogilvie et al. | Synthesis of oligoribonucleotides | |
| DE69130166T2 (de) | Verfahren und zusammensetzungen zur synthese von bch-189 und verwandten verbindungen | |
| EP0717748B1 (de) | 2' oder 3' -deoxy- und 2' -dideoxy-beta-l-pentafuranonukleoside, verfahren zur herstellung und anwendung in der therapie, insbesondere als antivirale wirkstoffe | |
| DE69312176T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von mit Alpha-Anomeren angereichterten 2-Deoxy-2,2-Difluor-D-Ribofuranosyl Sulfonaten | |
| DE69609184T2 (de) | Verfahren zur synthese von oligonukleotiden | |
| DE69715774T2 (de) | 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-d-arabinofuranosyl)-cytosine | |
| SK545290A3 (en) | Method of preparation of 2'3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2'3'-dideoxy-2'3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| DK148745B (da) | Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf | |
| Pathak et al. | Synthesis of 2'-deoxy-2'(s)-deuterio and 2'-deoxy-2'(r)-deuterio-β-d-nucleosides | |
| DE69410083T2 (de) | Desoxygenierung von cis-vicinalen diolen | |
| Sairam et al. | Synthesis of 1, 2, 3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose | |
| Manchand et al. | Syntheses of the anti-AIDS drug 2', 3'-dideoxycytidine from cytidine | |
| DE69421224T2 (de) | Nukleosidderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPS63255295A (ja) | ３′−アジド−３′−デオキシチミジン | |
| Zemlicka et al. | Nucleosides. XVI. Synthesis of 2', 3'-dideoxy-3', 4'-didehydro nucleosides | |
| IKEHARA et al. | Studies of Nucleosides and Nucleotides. LXXIX. Purine Cyclonucleosides.(37). The Total Synthesis of an Antibiotic 2'-Amino-2'-deoxyguanosine | |
| Matsuda et al. | Nucleosides. 115. Reaction of 3'-O-mesylthymidine. Formation of 1-(3-azido-2, 3-dideoxy-. beta.-D-threo-pentofuranosyl) thymine and its conversion into 6, 3'-imino-1-(2, 3-dideoxy-. beta.-D-threo-pentofuranosyl) thymine | |
| DE69404953T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von AZT und Derivaten davon | |
| WO2008105593A1 (en) | METHOD FOR STEREOSELECTIVE PREPARATION AND SEPARATION OF TRI-O-ACETYL-5-DEOXY-ß-D-RIBOFURANOSE | |
| Kawana et al. | The facile synthesis of 2′-azido-2′, 3′-dideoxyadenosine. Preparative applications of the deoxygenative [1, 2]-hydride shift and β-elimination reactions of sulfonates with Mg (OMe) 2-NaBH4 | |
| US4916218A (en) | 1-(β-D-xylofuranosyl)thymine derivatives | |
| Fleet et al. | Synthesis of the necine base platynecine from glucose | |
| DE69808457T2 (de) | Verfahren zur herstellung von deoxyuridinderivate | |
| Škarié et al. | Synthesis of 5‐Methyluridine and Its 5′‐Mercapto‐, 2‐Amino‐, and 4′, 5′‐Unsaturated Analogues | |
| DE3106463C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Kanamycin A |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |