JPH02104586A - ピリミジン誘導体及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な１−（３′−置換−２′，３′−ジデオ
キシ−２′　、３−ジデオキシリボフラノシル）ピリミ
ジン誘導体、及び主として抗ウィルス剤としての、特に
抗ＡＩＤＳ剤としてのその使用に関する。

〔従来の技術〕

ヌクレオシド類似体は最近、ＡＩＤＳの病原体であるヒ
ト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対する可能性ある抗ウ
ィルス剤として広く研究されている（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、　３０．１２７０−１２７８（１９Ｂ？）：　同
３１．３３６−３４０（１９８Ｂ）　）。

高力価の抗−ＨＩＶピリミジンヌクレオシドの例には３
′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）；３′
−アジド−２′，３′　−ジデオキシ−５−ブロモウリ
ジン（ＤＢＵ）ｉ３′−アジド−２，３′−デオキシ−
５′−ヨードウリジン（ＤＩＵ）；３′−アジド−２′
，３′−ジデオキシウリジン（Ａ　Ｚ　Ｕ又はＣ５−８
７）　；　２’　　、　３′−ジデオキシ−２′，３′
　−ジヒドロシチジン（ＤＤＣ）：２’　　、３′−ジ
デオキシチミジン（ＤＤＴ）；３′−フルオロ−３′−
デオキシチミジン（ＦＤＴ）；２’　　、３′−ジデオ
キシ−２′，３′−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｄ）；２
′，３′−ジデオキシ−２′，３′　−デヒドロシチジ
ン（Ｄ４Ｃ）が含まれる（ＣＩｉｎ、Ｐｒｏｄ、Ｐｅｖ
。

Ｃｏｎｔｅｎｔｓ＋　１９８７年１１月、２０−２７；
Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ、Ｓｃｉ、　　
８．３３９−３４５（１９８７）　：　イμｍｂｌ工Ｎ
ｅｗｓ　　１９８７年１１月２３日、４１−４９；Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　３０゜１２７０−１２７８　（１
９Ｂ？）　？同３１．３３６−３４０（１９８８）　、
Ｃｈｕ等、米国特許Ｎｏ、　４．６８１．９３３：Ｍｉ
ｔｓｕｙａ等、ＡＩＤＳ、　Ｂｒｏｄｅｒ、　Ｓ。

鳩、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、Ｎ、Ｙ、１
９８７．３０３−３３２頁〕。

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ、これはＬＡＶ又はＨＴ
ＬＶ−１１［と同義）に対する抗ウィルス活性を有する
プリンヌクレオチドの例には２′，３′−ジデオキシ−
２′，３′　−ジヒドロアデノシン（ＤＤＡ）、３′−
アジド−２′，３′　−ジデオキシアデノシン（ＡＺＡ
）；２’　　、３′　−ジデオキシ−２′，３′　−ジ
デヒドロアデノシン（ロロＤ＾）；３′−アジド−２’
　　、３′　−ジデオキシグアノシン（ＡＺＧ）、及び
その他が含まれる（　袂町」■。

Ｎｅｗｓ＋　１９８７年１１月２３日、４１−４９；Ｔ
ｒｅｎｄｓ　ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ、Ｓｃｉ、　　８
，３３９−３４５（１９８７）；Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
。

皿、２１３１−２１３７（１９８７）。

前記の化合物は下記の構造を有する。

Ａ　Ｚ　Ｔ　（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ；商標）は逐次的に５
′−モノ−１−ジー、及び−トリーホスフェート１１似
体に代謝される。トリホスフェート類似体と同様に、Ａ
ＺＴは逆転写酵素による（ｄＴＴＰ）の利用を阻害し、
そしてＤＮＡの末端位に導入され、それによって延長を
防止する（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ｔ
ｌＳＡ　　８３＋８３３３（１９８６）　）。ＡＩＤＳ
患者はＡＺＴを投与された場合より長く生存し、体重増
加のごとき臨床的改善を示し、日和見感染の発熱発作を
有し、そしてＴ−ヘルパー細胞数の増加を示す（ＣＩ　
ｉｎ、Ｐｒｏｄ、Ｒｅｖ。

Ｃｏｎｔｅｎｔｓ、　１９８７年１１月、２０−２７；
ＣｈｅａＡ、Ｅｎ　、Ｎｅｗｓ　。

１９８７年１１月、４１−４９　）。

ＡＺＴはＡＩＤＳ患者の治療のために現在適用されてい
る薬剤である。不都合なことには、このものは体内での
半減期が短＜　（Ｌａｎｃｅｔ　５５７（１９８６））
、そしてさらに骨縫細胞の形成を抑制する（Ｔｒｅｎｄ
ｓｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｓｃｉ、　　８，３３９
−３４５（１９８７））　、従って、同様に活性を有す
るがしかしその抗ウィルス（すなわち、抗−ＡＩＤＳ）
作用において一層選択的な他の化合物が緊急に必要であ
る。

２′，３′−ジデオキシ−２′，３′　−ジデヒドロ及
び２′　、３−ジデオキシ−２′，３′−ジヒドロシチ
ジン及びアデノシン誘導体はＨＩＶに対して非常に活性
が高い。しかしながらこれらの化合物はシチジン／デオ
キシシチジンデアミナーゼ（ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、　
３０．１２７０−１２７８（１９８７）：　同３０．４
４０−４４４　（１９８７）及びアデノシンデアミナー
ゼ（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ　　３０，２１３１−２１３７（１９８７）（
７）使用を受けてＨＩＶに対して不活性な生成物を生じ
させる。

Ａｓｈｗｅｌｌ等、Ｎｕｃｌ、Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、、
１５．２１５７−２１６６（１９８７）；　Ｗｕ等、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　４４，６７０５−６７２２（
１９８Ｂ）　；Ｕｅｄａ、　Ｔ、、日本国特許Ｎａ　５
．２０２７−７８２：Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ等、米国特許
ｋ　３．８１？、９８２；Ｈｏｗｉｔｓ等ム紅ｄ皿、、
３１．２０５−２１１（１９６６）は幾つかの２′　。

３′−不飽和−２′，３′　−ジデオキシヌクレオシド
ピリミジン誘導体を開示している。しかしながら、これ
らの化合物はいずれも、本発明において開示される特定
のＺ置換基を有しない。さらに３〜置換−２′，３′−
デヒドロ−２′，３′−ジデオキシ−ヌクレオシドは今
まで知られていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

従来技術の観点及びＡＩＤＳの有効な治療法の欠如から
、正常細胞に対して毒性が低い新規な抗ウィルス剤につ
いての大きな必要性が存在する。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、ある種の２′，３′　−ジデヒドロ−２′，
３′−ジデオキシピリミジン誘導体がＨＩＶのごときウ
ィルスに対して生体外で阻害作用を有するが、しかし同
時に宿主細胞（Ｖｅｒｏ細胞）に、　　対して低い毒性
を示すという発見に基礎を置いている。

本発明によれば、次の一般式（Ｉ）： 〔式中、ＹはＨｌ又はＣ＋　　Ｃｂアルキル基であり；
そしてＺはアジド基、１−（１，２，３−トリアゾロ）
基、シアノ基、場合によっては置換されているアルキニ
ル基、場合によっては置換されているアルケニル基、場
合によっては置換されているスルフィド基、又は場合に
よっては置換されているスルホン基である〕 で表わされる１−（３′　−置換−２′，３′　−デヒ
ドロ−２′，３′　−ジデオキシリボフラノシル）誘導
体が提供される。

本発明の他の態様に従えば、次の一般式（Ｉ）：〔式中
、ＹはＨｌ又はＣ，−Ｃ６アルキル基であり；そしてＺ
はアジド基、１−（１，２，３−トリアゾロ）基、シア
ノ基、場合によっては置換されているアルキニル基、場
合によっては置換されているアルケニル基、場合によっ
ては置換されているスルフィド基、又は場合によっては
置換されているスルホン基である〕 で表わされる１−（３′−置換−２′，３′−デヒドロ
−２′，３′　−ジデオキシリボフラノシル）誘導体が
提供される。

好ましくは、アルキニル基及びアルケニル基の任意的置
換基はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル基、又はフェニル基であ
る。

好ましくは、スルフィド基又はスルホン基のための任意
的置換基はシアノ基、低級アルキル基、フェニル基又は
複素環芳香族成分である。好ましくは、低級アルキル基
はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチ
ル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルである
。好ましくは、複素環芳香族成分は２−ピリミジニル、
２−ピリジニル、２−（１−メチル）イミダゾロ、５−
（１−メチル）テトラゾロ、２−ベンズイミダゾロ、２
−ベンゾキサゾロ、２−ベンズチアゾロ、２−（４−メ
チル）−１，３，４−チアジアゾロ、３−ＬＨ−１，２
，４−）リアゾロ、４−２Ｈ−１，２，３−）リアゾロ
、２−（４−メチル）チアゾロ、又は２−チアゾリニル
である。

化合物の好ましい群においては、ＹがＨ又はＣＨ，であ
り、２が５ＯｚＲｚであってＲ２が前記のスルホン基の
ための任意的置換基の群から選択される。

本発明の好ましい化合物は次の通りである。

１−（３′−アジド−２′，３′　−ジデヒドロ−２’
　　、３′−ジデオキシリボフラノシル）チミン； １−〔２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
シ−３′　−（１”　、２”　、３″−トリアゾロ）リ
ボフラノシル〕チミン； １−〔２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
シ−３′−エチニルリボフラノシル）チミン； １−〔２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
シ−３′−（２”−スルホニ−５″−メチル−１／ｌ　
、　３Ｎ　、　４ｒｔ−チアジアゾロ）リボフラノシル
］チミン； １−〔２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
シ−３′−（２”−スルホノ−４″−メチルチアゾロ）
リボフラノシル］チミン；１−〔２′，３′−ジデヒド
ロ−２′，３′−ジデヒドロ−３′−シアノリボフラノ
シル）チミン； ２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′　−ジデオキシ−
３′−（２”−スルホノ−５″−メチル）チアジアゾロ
）ウリジン； ２′，３′−ジビヒドロ−２′，３′　−ジデオキシ−
３′−エチニルウリジン；及び ２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′　−ジデオキシ−
３′−シアノウリジン。

その最も好ましい態様において、式（１）の化合物は１
−〔２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシ
−３′−（２”−スルホノ−５″−メチル−Ｉ　Ｉｔ　
、　３１１　、４／ｌ−チアジアゾロ）リボフラノシル
である。

式（１）の生理的に許容される化合物は価値ある薬理学
的性質を有することが決定された。さらに詳しくは、こ
れらの化合物は旧Ｖ　、　ＨＴＬＶ−ＩＩ［及びＬＡＶ
に対する活性を有する。

従って、式（１）の化合物は、医薬として許容されるキ
ャリヤーと共に製剤化される医薬の活性化合物として使
用することができる。

式（１）の化合物は、第１図に示す一般的合成法を用い
て製造することができる。

一般に、次の式（Ｉ）： の１−　（３′−Ｚ置換−２′，３′　−ジデヒドロ−
２’　　、３′−ジデオキシリボフラノシル）ピリミジ
ン誘導体は次の様にして製造される。

後に詳細に記載する適当な合成経路を用いて最初に３′
−位の親核性付加により、式（ＩＩ）の１−〔２′，３
′　−エポキシ−５′−〇−保護−β−Ｄリキソフラノ
シル）ピリミジンを式（Ｉ［［）の１−　（３′−Ｚ−
置換−５′−〇−保護−３′−デオキシアラビノシル）
ピリミジンに転換する。

Ｚはアジド、１−（１，２，３−１−リアゾロ）基、シ
アノ基、場合によっては置換されているアルキニル基、
場合によっては置換されているアルケニル基、場合によ
っては置換されているスルフィド基又は場によっては置
換されているスルホン基である。

Ｒ１はヌクレオシル化学における通常の保護基、例えば
トリチル、ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、Ｌ
−ブチルジメチルシリル、ｐ−ニトロベンゾイル、ベン
ゾイル、アセチル等である。

Ｙは水素原子又は低級アルキル成分である。

式（ＩＩＩ）　（７）１−　（３′　−Ｚ−置換−５’
　−〇−保護−３′−デオキシアラビノシル）ピリミジ
ン誘導体を、ヌクレオシド化学において用いられる標準
的条件を用いてメタンスルホニルクロリドと反応せしめ
、−１Ｇ式（ＩＶ）を有する誘導体を得る。

例えば、反応はピリジン中で０°Ｃにて、次に２５°Ｃ
にて、０．５〜１７時間行う。あるいは、反応はトリエ
チルアミンを含有する塩化メチレン中で、０°Ｃにてそ
して次に２５°Ｃにて、０．５〜１７時間行うことがで
きる。

化合物（ＩＶ）と強塩基との反応が式（Ｖ）の１−　（
２’　　、３′　−Ｚ−置換−ジデヒドロ−５′−〇−
保護−２′，３′−ジデオキシリボフラノシ　ル）ピリ
ミジン誘導体をもたらす。

適当な塩基は純エタノール中水酸化ナトリウム、エタノ
ール中ナトリウムエトキシド、メタノール中ナトリウム
メトキシド、又はｔ−ブタノール中カリウムも一ブトキ
シドから選択することができる。

一般式゛（Ｉ）の化合物を得るための式（Ｖ）の５′−
〇−保護基の除去は次の様にして行われる。

Ｒ３がトリチル基又はジメトキシトリチル基の場合は酸
加水分解により除去することができる。例えば、８０％
酢酸、２０°Ｃ〜約１００°Ｃ１１０分間〜１７時間。

あるいは、アセトン、水又はメタノーノσ、水又はエタ
ノール、又は水混合物中０．１Ｍ〜１．０Ｍ塩酸、約２
０°Ｃ〜１００°Ｃ１１０分間〜１７時間。Ｒ３がトリ
メチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル基である場
合、これらはテトラヒドロフラン又はジメトキシエタン
中テトラプチルアンモニウムフルオリドを用いて約１０
°Ｃ〜約５０°Ｃ１好ましくは２２°Ｃにて、０．５〜
１７時間で除去される。Ｒ１がｐ−ニトロベンゾイル基
である場合、これは０°Ｃ〜５０°Ｃにて０．５〜１０
時間、ジオキサン−メタノール混合物中ナトリウムメト
キシドで処理することにより除去することができる。Ｒ
１がアセチル基である場合、これは約０°Ｃ〜約４０°
Ｃにて０．５〜４８時間、水性アンモニア及びメタノー
ルで処理することにより除去することができる。

さらに詳しくは、Ｚがアジドである１−（３′−窒素置
換−２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシ
リボフラノシル）ピリミジン誘導体の製造方法は次の通
りである。アジド陰イオンとしてナトリウムアジド、ア
ンモニウムアジド等を使用することができる。Ｒ３がト
リチルでありそしてＹがメチル基である式（ＩＩ）の化
合物と前記のアジド試薬のいずれかとの反応は、式（Ｉ
Ｉ）の化合物モル当り約１〜１０モルのアジドの量にお
いて最も良好に行われる。式（ｎ）の化合物モル当り約
５モルのアジドの使用が好ましい。試薬を溶解するもの
であれば、任意の極性非プロトン性溶剤を用いることが
できる。すなわち、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジ
オキサン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドが特に好適に使用される
。反応は一般に約２５°Ｃ〜約１５０’Ｃ１好ましくは
約９０°Ｃ〜１１０°Ｃの温度において、そして一般に
約０．５〜１７時間行われる。この反応からの生成物１
−（３′−ア’；Ｖ−５’−０−保護−３′−デオキシ
アラビノシル）ピリミジンは次の式（Ｖｌ）： で表わされる。

式（Ｖｌ）の化合物は前記の一般的合成経路により式（
Ｉ）の化合物に転換される。

さらに、式（Ｖｌ）の化合物とアセチレンのごときアル
キンとの反応により次の式（■）：で表わされる化合物
が生成する。

前記の同様の合成法を用いて式（■）の化合物が式（１
）の化合物に転換される。

本発明による式（１）の１−（３′−アルキニル−２′
，３′−デヒドロ−２′，３′　−ジデオキシリボフラ
ノシル）ピリミジン誘導体は、例えば式（ＩＩ）の１−
（２’、３−エポキシ−５′−〇−保護−β−Ｄ−キリ
ソフラノシル）ピリミジンの第３′位置にアルキニルア
ニオンを求核添加することにより、調製される。適当な
アルキニルアニオンには、ナトリウムアセチリド、リチ
ウムアセチリド、等が含まれる。

式■の化合物（式中Ｒ１はトリチル、Ｙはメチル基）と
、上記アセチリド試薬のいずれかとの反応は、式■の化
合物１モルあたりアセチリドを約２−１０モルの量使用
することにより、もっともよく行われる。式■の化合物
１モルあたり、アセチリド約２．７モルの使用が好まし
い。試薬を溶解するものである限りあらゆる極性非プロ
トン性溶剤が使用できる。ヘキサメチルりん酸トリアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサン、ピリジン、がなかでも好ましい。反応は一般
的に約１５°Ｃ乃至約３０°Ｃ１好ましくは２２“Ｃの
温度で、一般的に９６乃至１４４時間にわたって行われ
る。この反応から得られる生成物は、下記式を有する１
−（３′−デオキシ−３′−エチニル−５’−０−）リ
チルアラビノシル）−ピリミジンである： Ｈ 弐■の化合物は、先に述べた方法で、弐■の化合物に変
換することができる。

式（Ｉ）の１−　（３′−イオウ置換−２′，３′−デ
ヒドロ−２′，３′　−ジデオキシリボフラノシル）ピ
リミジン誘導体は、例えば、式■の１−〔２′，３′　
−エポキシ−５′−〇−保護−β−Ｄ−リキソフラノシ
ル）ピリミジンの第３′位置を、塩基の存在下にメルカ
プト官能基で求核添加することにより得られる。

例えば、メルカプト化合物と１−２’　　、３′　−エ
ポキシ−５′−〇−保護−β−Ｄ−キキソフラノシル）
チミンとの反応により、式■の１−（３′−デオキシ−
３′−イオウ置換−５′−〇−トリチルアラビノシル）
ピリミジン、が得られる。反応は、水：アセトン、水：
メタノール、水：エタノール、水ニジメトキシエタン混
合物、の中で、２２°Ｃ乃至１００°Ｃの温度で４乃至
４８時間行われる。

式■の化合物１モルあたりメルカプト化合物１乃至２モ
ルの使用が、反応のためには好ましいが、メルカプト化
合物の比率はより高いものであっても可能である。

Ｒｔ メチレン中で、０°Ｃ乃至４０°Ｃの温度で、０．５乃
至１８時間、化合物（ＩＸ）をメタクロロパーオキシ安
息香酸で酸化させることにより、下記式Ｘの所望するス
ルホン生成物が得られる： 式中Ｒ１はトリチル、Ｙはメチル、Ｒ２は先に定義した
任意の置換基の一つである。他の酸化試薬、例えばパー
オキシ酢酸、パーイオデート、過酸化水素、過マンガン
酸カリウム、ちまたこの反応に使用することができる。

式■の化合物は、既に述べたように、式■或いはＸの化
合物から調製することができる。

１−（３′−シアノ−２′，３′　−ジデヒドロ−２′
，３′−ジデオキシリボフラノシル）チミン誘導体は、
以下のように得られる。使用できるシアニドアニオンは
テトラアルキルアンモニウムシアニド、アンモニウムシ
アニド、ナトリウムシアニド、カリウムシアニド、ジエ
チルアンモニウムシアニド、トリメチルシリルシアニド
、等である。式■の化合物（式中Ｒ１はｔ−ブチルジメ
チルシリル、Ｙはメチル基）とジエチルアルミニウムシ
アニドとの反応は、新たに乾燥し蒸留した溶剤、例えば
テトラヒドロフラン、クロロホルム、メチレンクロリド
、アセトニトリル、中でもっともよく行われる。反応は
、式■の化合物１モルあたり１乃至１０モルのジエチル
アルミニウムシアニドを使用して行うことができるが、
４モルの使用が好ましい。反応は、一般的には約０−５
０°Ｃの温度で行われるが、０°Ｃの温度の後２５°Ｃ
の温度で、１−４８時間行う。

ｎ Ｎ 式ＸＩの化合物は、既に述べたような一般的な合成法に
より式■の化合物に転化することができる。

上述の方法により得られる本発明化合物は、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィ、再沈澱などの分離法により精製
することができる。

本発明化合物の構造は、合成の態様、赤外線、紫外線、
広汎な高磁界（３６０ＭＨｚ）核磁気共鳴（二次元法、
例えばＣ０３Ｙ法を含む）などのスペクトル法により確
立している。

式ｌの化合物はヒト免疫欠乏ビールス（ＨＩＶ）に対す
る抗ビールス剤、として有用である。例えばＨＩＶに起
因する病気の患者には、本化合物の一種もしくは数種の
薬学的な有効量を任意に投与することにより、治療する
ことができるが、好ましくは、薬学的に受入れられる担
体或いは希釈剤を用いる。また薬学的に適合性のある結
合剤、及び／もしくは補助薬物質を含むようにしてもよ
い。

この活性物質は、また、所望作用に悪い影響を与えるこ
とのないか、或いは所望作用を助成する他の活性物質と
混合するようにすることもできる。

本発明によるこの活性物質は、どのような投与のしかた
でもよく、例えば経口的、非経口的、静脈内、皮内、皮
下、或いは局部的に、液体或いは固体の形で投与しても
よい。注射のためには、媒体は無菌液が使用されよう。

注射媒体としては、安定剤、溶解剤及び／もしくは注射
溶液の場合に慣用である緩衝剤、を含む水を使用するこ
とが好ましい。望ましい添加剤として、例えば、タルト
レート及びポレート緩衝剤、エタノール、ジメチルスル
ホキシド、錯体形成剤（例えばエチレンジアミンテトラ
酢酸）、高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオ
キシド）を粘度調整のため、成いはソルビタン無水物の
ポリエチレン誘導体、を使用することができる。

固体状担体物質には、例えば、デンプン、ラクトース、
マンニトール、メチルチルロース、タルク、高度に分散
したケイ酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、
ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動物及び植物油或いは高分子量ポリマー（例
えばポリエチレングリコール）、が挙げられる。経口投
与に適当な組成物には、所望する場合には、芳香剤及び
／或いは甘味剤を含有させるようにしてもよい。

本発明化合物の好ましい投与態様は経口投与である。従
って、化合物をカプセル或いは錠剤の形態に形成しても
よい。

本発明による活性物質は、投薬として調製することがで
き、その量は、当業者には慣用の用量である。従って、
この活性物質のヒトの用量範囲は、１−２００　ｍｇ／
ｋｇ・全体重７日、である。より好ましい範囲は１−３
０■／ｋｇ・全体重７日、もっとも好ましい範囲は５−
２０■／ｋｇ・全体重７日、である。この投薬を一度に
服用させてもよく、或いは種々の間隔をおいて服用させ
るように、少量に分割してもよい。

管内抗ＨＩＶ試験結果によれば、本発明化合物の一つ、
特に１−（２’　　、３′−ジデヒドロ−２′，３′−
ジデオキシ−３′−（２”−スルホノ−５″−メチル−
１７７、３ｔｒ　、　４ｒｒ−チアダゾロ）リボフラノ
シル〕チミン（化合物Ｎα５）は、活性であることを示
した。化合物の治療指数は、母集団（ＩＣｓ。）の５０
％の抑制もしくは致死濃度を母集団（εＣ５ｏ）の５０
％の有効濃度で割ることにより、決定することができる
。３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）及
び細胞培養中の化合物Ｎα５の治療指数は、それぞれ約
１００及び１７０であった。

本発明において、抗ビールス活性とは、ビールスの成長
を即成する化合物の能力を指す。本発明に関し第一の重
要性を有するビールスはＨＩＶである。しかしながら、
本発明化合物は、他のレトロビールスに対する抗ビール
ス活性を示してもよい。例えば、ＡＺＴは、ネズミのレ
トロビールスに対する活性を示す（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、３０．４４０−４４４ページ、１９８７年）。

ＨＩＶを抑制する化合物の能力は、種々の実験技法によ
り測定できる。そのような方法の一つは、ＨＩＶ感染Ｔ
４リンパ球の死滅を抑制することである。

〔実施例〕

化企粗夏企戒 本発明の特定の化合物の幾つかの模範的合成は次のよう
である。

（Ｒ３がトリチルであり、Ｙがメチルである、化合物（
■）〕 アセトン（１００ｍｌ）中の１−　（２’　　、３′　
−０−ジメタンスルホニル−５’−０−１−リチルリボ
フラノシル）チミン（３０，４ｇ、４６．３ミリモル）
の冷却（０°Ｃ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
（ＩＯＭ）をゆっくり添加した。生じた赤味がかった溶
液を窒素雰囲気下約２０°Ｃで２０時間撹拌した。

この溶液を氷水浴中で冷却し、次いでＩＭＨＣＪでゆっ
くりとｐＨ７に中和した。反応混合物中に存在するアセ
トンを減圧除去し、残った沈澱物と水混合物を塩化メチ
レンで抽出した（２００ｍｊ！、２回）。

合わせた塩化メチレン抽出液を蒸発せしめ、残渣を少量
のエタノール中に溶解し、そして氷水浴中で冷却し、次
いで水を添加して生成物を結晶化させた。オフホワイト
色の結晶を集め、室温で真空乾燥すると、２０．５ｇ　
（収率９２％）の１−（２’。

３′−エポキシ−５’−０−）リチルーβ−り一リキソ
フラノシル）チミンを与えた。

融点：１６８°Ｃ−１７０″Ｃ０ ’Ｈ−ＮＭＲ（（ｉｏ　Ｍ）ｌｚ、ＤＭＳＯ−ｄｂ）：
　δ１１．４３（ｓ、ＮＨ３）、７．４５（Ｓ、ｂｒｌ
　１＆ＩＩ、Ｐｈ５Ｃ及び１（６）、６．１７　（ｓ、
８１’　）、４．２６（ｔ。

１１４’　）　、４．０９（ｓ、１１２’　、　１１３
′　）、　３．３０（ｍ、Ｈ５’　）、１．６７（ｓ、
ｃｔｌ、）。

ｒＲ（スジョール法）　：　ｖ　３２００．１７０５．
１６８０．１０７５　ｃｍ−’。

２：１−　３′−アジド−３′−−゛オキシー５′〔Ｒ
がトリチルでありそしてＹがメチルである化合物（ＩＩ
Ｉ）〕 乾燥ジメチルスルホキシド（Ｄ？ＩＳＯをモレキュラー
シープ３人上で乾燥したもの）　　（７５ｍｊり中のア
ジ化ナトリウム　（２，６９ｇ、　４１．４ミリモル）
および１−〔２′，３′　−エポキシ−５’−０−）リ
チルーβ−Ｄ−リキソフラノシル）チミン（４，００ｇ
　。

３．２９ミリモル）の溶液を、約１１０°Ｃに１８時間
加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エ
チル（４００ｄ）中に取り出した。酢酸エチル層を水（
２００ｄ、２回）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒の除去により黄色の泡状物を生じ、
これを少量の塩化メチレンに溶解し、約０°Ｃに冷却し
、次いでヘキサンの添加により沈澱させた。白色固体を
集めそして真空中で乾燥すると、３．７４ｇの１−（３
′−アジド−３′−デオキシ−５’−０−）リチルアラ
ビノシル）チミンを与える（収率８６％）。

寡旧ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ１１
．４０（ｓ、ＮＨ３）、７．４０（ｓ　ｂｒ、ＰｈｚＣ
，Ｈ６）、６．１７（ｄ、５．０．Ｈ１’　、２’　−
０Ｈ）、４．３５（ｍ、　［２’　、　Ｈ４’　）、３
．９０　（ｍ、Ｈ３′　）、　３．４０（ｍ、ｔ１５’
　）。

１　、６７　（ｓ　、　ＣＨ：Ｉ）　　。

ＩＲ（スジョール）ニジ３３２５，２１００，１７００
．１６７０．１０７５゜７０５　ｃｍ−’。

（Ｒｚがトリチルであり、Ｙがメチルである、化合物（
■）） 乾燥トリエチルアミン（モレキュラーシープ３人上で乾
燥したもの、０．７９ｍ、　５．６０ミリモル）を含む
乾燥塩化メチレン（モレキュラーシープ３人上で乾燥し
たもの、６０ｒＲ１）中の１−　（３′−アジド−３′
−デオキシ−５’−０−）リチルアラビノシル）チミン
（２，１０ｇ、４．００ミリモル）の冷却（０°Ｃ）溶
液に、乾燥塩化メチレン（２０ｍｌり中のメタンスルホ
ニルクロライド（０，３７ｄ、４．８０ミリモル）の溶
液を滴加した。生じた溶液を約２２°Ｃで１８時間撹拌
し、次いで氷水（２００ｄ）中に注ぎ、そして塩化メチ
レン（１００ｍｊ！、２回）で抽出した。合わせた有機
抽出液を水（１回、５０ｄ）　、５％炭酸水素ナトリウ
ム（１回、５０戚）、水（１回、５０ｄ）で連続して洗
浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の
除去によりオフホワイト色の包状物（ｆｏａｍ）　Ｌ　
−（３′−アジドー３′〜デオキシー２′−〇−メタン
スルホニルー５′−〇−トリチルアラビノシル）チミン
（２，３６ｇ　、収率９８％）を与え、これはＴＬＣ分
析によると均質であった。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍｔｌｚ　ＣＤＣ１３）　：　　δ
９．１７（ｓ　ｂｒ、Ｎｌｌ３）、７．４０（ｓ　ｂｒ
、ＰｈａＣ，Ｈ６）、６．２５（ｄ、６．０．ｆｉｌ’
　）、５，２５（ｔ、６．０゜８２’　）、４．４５　
（ｍ、Ｈ４’　）、　３．８５（ｍ、Ｈ３′　Ｃ３，５
０（ｍ。

Ｈ５’　）、２．９０（ｓ、５ＯｚＣ１（ｉ）、１．７
０（ｓ、Ｃ１ｈ）。

チミン 〔ＹがメチルでありそしてＺがアジドである化合物（Ｉ
）〕 １−　（３′−アジド−３′−デオキシ−２′−０−メ
タンスルホニル−５’−０−トリチルアラビノシル）チ
ミン（１，２１ｇ　、　２．００ミリモル）を、無水エ
タノール（５０ｍｊり中のＩＮナトリウムエトキシドの
調製したばかりの溶液に添加した。この懸濁液を窒素雰
囲気下で還流下で１時間加熱し、この時点で赤味がかっ
た溶液が形成され、そして薄層クロマトグラフィーは出
発物質が残存していないことを示した。反応混合物を氷
水浴中で冷却し、次いで６Ｍ塩酸でｐｔ１３まで酸性に
した。この酸性反応混合物に氷水（２００ｄ）を添加し
、そして生じた沈澱物を回収した。沈澱物の薄層クロマ
トグラフィー分析（シリカゲル、クロロホルム中１０％
メタノール）は、加水分解生成物１−（３′−アジド−
３′−デオキシ−５’　−０−１−リチルアラビノシル
）チミンおよび所望の脱離生成物１−（３′−２’　　
、３′−デヒドロ−２′，３′　−ジデオキシ−５’　
−０−）リチルリボフラノシル）チミン〔Ｒ３がトリチ
ルであり、Ｙがメチルである化合物（■）〕の存在を示
した。加水分解生成物および脱離生成物の混合物を含む
沈澱物を直接次の脱トリチル化段階に使用した。

前記沈澱物を８０％酢酸（４０ｍｌｌ　）中に溶解し、
そして約８０°Ｃに約０．５時間加熱した。水（２００
ｄ）を添加し、そして沈澱したトリフェニルメタノール
を除去した。濾液の遠心は褐色の泡状物（ｆｏａｍ）を
与え、これをメタノールと共に同時蒸発させた（２回、
５０ｄ）。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム中２．５％メタノール）により精製す
ると、所望の低極性の脱離生成物である１−（３′−ア
ジド−２′，３′　−ジデヒドロ−２′，３′　−ジデ
オキシリボフラノシル）チミンをオフホワイト色の固体
として得た。９５％エタノールからのこの物質の再結晶
は２７■の白色結晶を与えた。これはＴＬＣ分析による
と均質であった。

融点＝１４５°Ｃ（分解）。

’）ｌ−ＮＭＲスペクトル（Ｂｒｕｋｅｒ　ＷＭ−３６
０，３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−δ６）　：　’Ｈ−ＮＭ
Ｒδ　１１．４４（ｓ、ＮＨ３）、７．９９（ｄ、１．
２．ｌ１６）、６．７３（ｄｄ、１．７，３．４．Ｈ１
’　）、６．０７　（ｔ、１．７．ｔ（２’　）、５．
１０（ｓｂｒ、５’　−０Ｈ）、　４．８４（ｄｄ、２
．０，３．４．＋１４’　）、３．５９（ｓ　ｂｒ。

＋１５’　）、１．７６（ｄ、１．２．Ｃｌ１１）　　
。

ＩＲ（スジョール）ニジ３５００，３１Ｂ８，３０７５
，２１２５．１７００゜１６６０ｃｍ−’。

ＵＶ　（９５％エタノール）：λｍａｘ　２５５　ｒｒ
ａ。

より極性の大きい加水分解生成物１−　（３′　−アジ
ド−３′−デオキシアラビノシル）チミン（５１０ｍｇ
、収率７２％）は白色固体として得られた。

融点：１７１°Ｃ−１７２°Ｃ（９５％エタノールから
再結晶したもの）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１
１．２９（ｓ、Ｎ）１３）、７．６０（ｓ、ｔ１６）、
　６．０９（ｄ、６．５．２’　−０Ｈ）、　６．０３
（ｄ、６．５．ｔｌ’　）。

５．３４（ｔ、４．９．５’　−０）１）、４．３６（
ｑ、６．５．）１２’　）、４．０５（ｔ。

６．５．Ｈ３′　）＋　３．６５（ｍ、Ｈ５’　Ｌｌ、
７７（ｓ、ＣＩ＋１）。

ＩＲ（スジョール）　：　ｖ　３３５０．３１００．２
１１０．１７００．１６６０ｃｍ−’。

（Ｒ，がトリチルであり、Ｙがメチルである、化合物（
■）〕 ボンベ中の乾燥アセトン（モレキュラーシーブ３人上で
乾燥したもの、４０ｄ）中の１−　（３′　−アジド−
３′−デオキシ−５’−Ｃ１−１−リチルアラビノシル
）チミン（０，５３ｇ　、　１．０ミリモル）の冷却（
−７８°Ｃ）溶液をアセチレン／アセトン（１，２０ｇ
）中で縮合させた。密閉したボンベを約８５°Ｃで１９
時間加熱した。そのボンベを周囲温度まで冷却し、そし
て過剰のアセチレンを除去した。

反応混合物の４縮により泡状物を与え、これを少量の塩
化メチレンに溶解し、そして冷却（０°Ｃ）し、次いで
ヘキサンで沈澱させると、白色固体を与えた。この固体
を中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ
ルム中１０％メタノール）により精製すると、白色粉末
として０．５０ｇ　（収率９０％）の１−　（３′−デ
オキシ−３′−（ビー１”　　、２”　　、３”　−ト
リアゾロ）−５’−０−トリチルアラビノシル〕チミン
を得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（６０Ｍｌｌｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、、）　
：　　δ９．４８９（ｓ　ｂｒ、Ｎｌｌ３）。

８．２９（ｓ、　　）リアゾール１ｌｌ）、７．８５（
ｓ、　）リアゾール１１１）、７．４０（ｓ　ｂｒ、Ｐ
ｈｚＣ，１１６）、６．４０（ｄ、６．０．Ｉｌｌ’　
）、６．２２（ｄ、６．０．２’　−０１１）、５．３
５（ｍ、■’　）、　４．８３（ｑ、６．０．、Ｈ２’
　Ｃ４，４９（ｍ、＋１３′　）、　　３．３６（ｎ＋
、８５’　）、１．６７（ｓ、ＣＨｚ）　　。

ＩＲ（スジョール）ニジ３３００，３１５０．１６９０
．１６６５．１２８０゜１０７０、７０５ｃｍ−’。

チミン 乾燥トリエチルアミン（０，７４ｄ、５．３３ミリモル
）を含む乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ　）中の１−　（
３′−デオキシー３′　−（１”−１”　、２″、３”
　−トリアゾロ）−５’　−０−）リチルアラビノシル
〕チミン（２，１０ｇ、　３．８１ミリモル）の冷却（
０°Ｃ）溶液に、乾燥塩化メチレン（５戚）中のメタン
スルホニルクロライド（０，３５ｍ１．４．５７ミリモ
ル）の溶液を滴加した。生じた反応混合物を２２°Ｃで
１．５時間撹拌し、次いで氷水（１００ｍＩｌ）中に注
ぎ、そして塩化メチレンで抽出した（各１００雁で２回
）。

合わせた塩化メチレン抽出液を水（５０ｍｊり　、５％
炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｄ）で連続
して洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。溶媒の除去により、オフホワイト色の泡状物１−（３
′　−デオキシ−２′−０−メタンスルホニル−３′−
（１’−ビｌ　、　２１１　、３ｒｒ−トリアゾロ）−
５’　−〇−１−リチルアラビノシル］チミン（２，３
５ｇ、収率９８％）を得た。これはＴＬＣ分析により均
質であり、次の反応に直接使用した。

〔Ｙがメチルであり、Ｚがビｊ　　ｌｌｌ　、　２″、
　３Ｎ−トリアゾロ基である化合物（Ｉ）〕 １−（３′−デオキシ−２′−〇−メタンスルホニルー
３′　−（１”　−１”　、２”　、３”　−）リアゾ
ロ）−５’−０−）リチルアラビノシル〕チミン（２，
３４ｇ、３．７２ミリモル）を、１：１のエタノール：
水混合物（５０ｄ）中の１Ｍ水酸化ナトリウムの調製し
たばかりの溶液に添加した。この懸！ｉＪ液を５時間加
熱して還流させ、この時点で赤味がかった溶液が形成さ
れた。この反応混合物を氷水浴中で冷却し、次いで６Ｍ
塩酸を使ってｐＨ３に酸性化した。この酸性反応混合物
に氷水（１００ｄ）を添加し、そして生じた沈澱物を集
め、真空中で乾燥すると、白色粉末として１．７８ｇ　
（収率９０％）の１−〔２′，３′−ジデヒドロ−２′
，３′−ジデオキシ−３′−（ビ１　１＋ｌ　、　２ｒ
ｒ　、　３ｒｒ−トリアゾロ）−５’　−０−１−リチ
ルリボフラノシル］チミンを与え、これを次の脱トリチ
ル化段階に直接使用した。

前記白色粉末を８０％酢酸（４０ｍｌ　）中に溶解し、
そして約８０’Ｃで５．５時間加熱した。水（２００＋
＋１）を添加し、そして沈澱したトリフェニルメタノー
ルを除去した。濾液の濃縮が油状残渣を与え、これをメ
タノールと共に同時蒸発（３回、各５０ｍ１）すると、
固体残渣を与える。この固体を９５％エタノールから再
結晶すると、白色結晶として１−〔２′，３′−ジデヒ
ドロ−２′，３′　−ジデオキシ−３′　−（１”−１
”　、２”　、３”　−１−リアゾロ）−リボフラノシ
ル〕チミン（０，４３ｇ、収率３９％）を与え、これは
ＴＬＣ分析により均質であった。

融点：１８６°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ　
１１．４３　（ｓ　、　ＮＨ３）　、　８．９６（ｓ、
　　ｈリアゾール１ｌｌ）、７．９８（ｓ、　トリアゾ
ール１Ｈ）。

７．００　（ｓ、Ｈ１’　）、　　６．４９（ｓ、Ｈ２
’　）、　　５．４４（ｓ、ｔ１４’　）。

５．２２（ｔ、１．８．５’　　−０１１）、４．０５
（ｄ、７．４．Ｈ５’　）、３．７７（ｄｄ。

１．８，７．４．）１５”　ＬＬ、７Ｈｓ、Ｃ１ｈ）　
　。

ＩＲ（スジョール）　：　ｖ　３３１３．３１８８．３
０５０．１６８８．１４５９ｃｍ　−’　。

ｕｖ　　（９５χｅｔｈａｎｏｌ）：　　λｍａｘ　２
５１　　ｍｍ６（Ｒ３がトリチルであり、Ｙがメチルで
ある、化合物（■）〕 乾燥ジメチルスルホキシド（モレキュラーシーブ３人上
で乾燥したもの、３０雁）中のりチウムアセチリドエチ
レンジアミン錯体（２，０６ｇ、２２．４ミリモル）の
溶液を２２“Ｃで１時間撹拌し、次いで乾燥ジメチルス
ルホキシド（５ｍｌ　）中の１−　（２”　。

３′−エポキシ−５’−０−）リチルーβ−Ｄ−リキソ
フラノシル）チミン（４，００ｇ、８．２８ミリモル）
の溶液にゆっくりと加えた。生じた褐色溶液を２２°Ｃ
で１２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして
残渣を酢酸エチル（４００ｍｊり中に取り出した。酢酸
エチル抽出液を水（２回、各２００ｄ）で洗浄し、次い
で無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去は褐色
の泡状物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム中５％メタノール）により精製
して泡状物を与え、これを少量の塩化メチレン中に溶解
しそして冷却（０°Ｃ）Ｌ、次いでヘキサンで沈澱させ
た。

白色粉末を回収し、そして真空中で乾燥すると、３．７
２ｇ　（収率９０％）の１−（３′−デオキシ−３′−
エチニル−５’−０−１−リチルアラビノシル）チミン
を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−＋１６）：　　
δ　１１．３０（ｓ、ＮＨ３）　、７．４０（ｓ　ｂｒ
、ＰｈｚＣ，ｌＩ）、６．１２（ｄ、６．０．１Ｈ’　
）、６．００（ｄ、６．０゜２’　−０１１）、４．４
５（ｑ、５．０．Ｈ２’　；ｔ　０２０振動上）、４．
００（ｍ、１１４’　）、　３．３２（ｍ、１１５’　
）、　３．２０（ｍ、１１３′　）、３．１５（ｄ。

１．０．Ｃ−ＣＨ）、１．６０（ｓ、ＣＨｚ）。

ＩＲ（スジョール）　；　ｖ　３３００．２１２０．１
７００　（ｂｒ）　、　１２７５゜１０７５．７６０，
７０５ｃｍ−’。

（Ｒ３がトリチルであり、ＹがメチルでありそしてＺが
エチニルである化合物（■）〕 乾燥塩化メチレン（モレキュラーシーブ３人上で乾燥し
たもの、６０戒）および乾燥トリエチルアミン（モレキ
ュラーシーブ３人上で乾燥したもの、０．９４ｄ、６．
フロミリモル）中の１−　（３′−デオキシ−３′−エ
チニル−５’−０−）リチルアラビノシル）チミン（２
，４０ｇ、４．８３ミリモル）の冷却（０°Ｃ）溶液に
、乾燥塩化メチレン（ＬＭ）中のメタンスルホニルクロ
ライド（０，４５ｄ、５．８０ミリモル）の溶液を滴加
した。生じた溶液を２２°Ｃで１時間撹拌し、次いで氷
水（ｌｏｏｍＩ！、）中に注ぎ、そして塩化メチレン（
２回、各１００ｄ）で抽出した。

合わせた塩化メチレン抽出液を水（５０ｍｆｆｉ）　、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｄ）　、水（５０
ｄ）で連続的に洗浄し、次に無水硫酸す）　ＩＪウム上
で乾燥させた。溶媒の除去は淡褐色の泡状物である１−
（３′　−デオキシ−３′−エチニル−２′−〇−メタ
ンスルホニルー５’−０−１−リチルアラビノシル）チ
ミン（２，５５ｇ、収率９２％）を与え、これはＴＬＣ
分析により均質であった。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＤＣｌ：ｌ）：　　δ９
．８０（ｓ、Ｎ）１３）、７．４０（ｓｂｒ、Ｐｈ＋Ｃ
，１１６）、　６．３０（ｄ、６．０．Ｈ１’　）、５
．３７（ｔ、６．０゜１１２’　）、　４．０５（ｍ、
Ｈ４’　）、　３．６０（ｍ、Ｈ３′　）、３．５０（
ｍ。

Ｈ５’　）、３．００（ｓ、５Ｏｚｃ１１：＋）、２．
３５（ｄ、１．０．Ｃ−Ｃ１１）。

チミン 〔ＹがメチルでありそしてＺがエチニルである、化合物
（Ｉ）〕 ｔｉｔのエタノール：水混合物（４Ｑｍｆｆｉ）中の１
−（３′−デオキシ−３′−エチニル−２′−〇−メタ
ンスルホニルー５’−０−トリチルアラビノシル）チミ
ン（１，２７ｇ、２．２１ミリモル）およびＩＮ水酸化
ナトリウムの黄色の透明溶液を窒素雰囲気下で２時間加
熱して還流させた。その反応混金物を氷水浴中で冷却し
、次いで６Ｍ塩酸によりｐＨ３に酸性化した。氷水（２
００＋ｅ）を添加し、そして生じた沈澱物を集め、真空
中で乾燥すると、オフホワイト色の粉末として１−〔２
′，３′−ジデヒドロ−２′，３′　−ジデオキシ−３
′−エチニル−５’−０−トリチル−リボフラノシル）
チミン（０，９８ｇ、収率９２％）を与え、これを次の
脱トリチル化段階に直接使用した。

上記のオフホワイト色粉末を８０％酢酸（４０ｄ）中に
溶解し、そして約８０°Ｃに１．５時間加熱した。

冷却すると同時に結晶化したトリフェニルメタノールを
除去し、そして濾液の濃縮は油状残渣を与え、これをメ
タノール（３回、各５０ｍ１）　と共に同時蒸発させる
と、淡褐色の泡状物（ｆｏａｍ）を与えた。

この泡状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
クロロホルム９５％メタノール）により精製すると、白
色結晶として１−〔２′，３′　−ジデヒドロ−２′，
３′　−ジデオキシ−３′−エチニルリボフラノシル）
チミン（４６０ｍｇ、収率９０％）を与え、これはＴＬ
Ｃ分析によると均質であった。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−δ６）　：
δ　１１．３５（ｓ、ＮＨ３）、７．７２（ｄ、１．２
．Ｈ６）、　　６．８９（ｄｄ、１．４，３．３．Ｈ１
’　）、６．２９（ｔ、１．５゜Ｈ２’　）、５．１７
（ｔ、４．９．５’　−ＯＨ，０２０振動上に消失）。

４．７３（ｄｄ、２．０，３．Ｌ、Ｈ４’　）、４．５
６（ｓ、Ｃ５ＣＩ（）、３．６８（ｄｄ。

２．５，４．７．Ｈ５’　）、１．７３（Ｓ、ＣＨ：ｌ
）　　。

ＩＲ（スジョール）ニジ３４３０，３１２４，２１０９
．１６９４，１６５６゜１２６６．１１７５，１１１３
，１０５６，９６３，８４３，７６８．５８８　ｃｍ−
’。

ＵＶ　（９５χエタノール）：λｍａｘ　２６５　ｎｍ
。

チミン ［Ｒ３がトリチルであり、ＹがメチルでありそしてＲ２
が２−メルカプト−５−メチル−１，３゜４−チアジア
ゾロである化合物（■）〕アセトン（７５ｄ）および水
（５Ｍ）中の１−〔２′，３′−エポキシ−５’−０−
１リチル−β−Ｄ−リキソフラノシル）チミン（４，Ｏ
Ｏｇ、８゜２９ミリモル）、２−メルカプト−５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール（１，６４ｇ、１２．
４ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１，１８ｇ、
１４．０８ミリモル）の溶液を還流下で１７時間加熱し
た。反応混合物の濃縮は固体残渣を与え、これを酢酸エ
チル（２００ｄ）および水（１００ｄ）中に溶解した。

分離した水相を酢酸エチル（２回、各５０戚）で抽出し
た。酢酸エチル抽出液を５％水酸化ナトリウム（２回、
各５０ｄ）　、水（１回、１００ｄ）で洗浄し、そして
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去は淡褐色
の泡状物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム中２．５％メタノール）により
精製すると、オフホワイト色の泡状物として１−（３′
−デオキシ−３′−（２”−メルカプト−５″−メチル
−１″　。

３″、４ｒｒ−チアジアゾロ）−５’　−０−）リチル
アラビノシル〕チミンを与えた（３．１７　ｇ、収率６
３％）。

’Ｉｆ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｉ、）　：
　　δ１１．４０（ｓ、ＮＨ３）、？、４０（Ｉｎ、ｐ
Ｈ：＋Ｃ，Ｈ６）、　６．３５（ｄ、５．０．１１１’
　Ｃ５，３５（ｄ、３．０．２’−０）ｌ）、４．９５
（ｍ、Ｈ２’　）、４．２５（ｓ　ｂｒ、１１３′　、
　Ｈ４’　）、３．６２（ｓ　ｂｒ、Ｈ５’　）、　２
．６８（Ｓ、ＣＨ：ｌ−チアジアゾール）、１．６８（
ｓ、ＣＨ，）　　。

ＩＲ（スジョール）：　ｖ　３３００．１６９５（ｂｒ
）　、　１２６５．１０７５゜９００．７００，６３０
　　ｃｌ’。

チミン 〔Ｒ１がトリチルであり、Ｙがメチルであり、そしてＲ
２が２−メルカプト−５−メチル−１，３゜４−チアジ
アゾロである化合物（×）〕乾燥塩化メチレン（１８０
ｄ）中の１−（３′　−デオキシ−３′−（２”−メル
カプト−５″−メチル−１／／　、　３４１　、４″−
チアジアゾロ）−５’　−〇−トリチルアラビノシル〕
チミン（４，３０ｇ、７．００ミリモル）の冷却（０°
Ｃ）した撹拌黄色溶液に、メタクロロペルオキシ安息香
酸（３，８０ｇ　、純度８０％、１５．７ミリモル相当
量）をゆっくり添加した。生じた無色透明溶液を２２°
Ｃで２０時間撹拌した。

反応混合物をＣ１ｈＣｆｚ　（２００ｍｌ）で希釈し、
次いで水（２回、５０ｄ）　、飽和炭酸ナトリウム（１
回、５０ｄ）　、水（１回、５０ｄ）で洗浄し、そして
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により
、白色の泡として１−（３′　−デオキシ−３′−（２
”−スルホノ−５″−メチル−１ｒｒ、３ｒｒ。

４″−チアジアゾロ）−５’　−０−）リチルアラビノ
シル〕チミン（３゜９４ｇ、収率８８％）を得た。

’Ｈ４ＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、、）：　　δ
１１．５５（ｓ、ＮＨ３）、７．４０（ｓ　ｂｒ、Ｐｈ
：＋Ｃ，Ｈ６）、６．１５（ｄ、４．０．Ｈ１’　−２
’　−０Ｈ）、４．９５（Ｉｌｌ、）１２’　）、４．
６０（＋ＩＩ、ＬＨ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、　３．
３８（ｍ、８５’　）。

２．９５　（Ｓ、ＣＨ：ｌ−チアジアゾール）＋　１．
６９（ｓ、ＣＨ＋）。

ＩＲ（スジョール）ニジ３３００，３２００．１６９５
．１３４０．１１５５゜１１２５．１０７５，９００，
７００，６３０，６００　ｃｍ−’。

〔Ｒ３がトリチルであり、Ｙがメチルであり、そしてＺ
が２−メルカプト−５−メチル−１，３゜４−チアジア
ゾロである化合物（■）〕乾燥塩化メチレン（８０ｄ）
および乾燥トリエチルアミン（０，５７ｇ、５．６６ミ
リモル）中の１−　（３′−デオキシ−３′−（２”−
スルホノ−５″−メチル−１／／　、３″、４ｒｔ−チ
アジアゾロ）−５′−〇−トリチルアラビノシル］チミ
ン（２，４９ｇ　。

３．７７ミリモル）の冷却（０°Ｃ）撹拌溶液に、乾燥
ＣＨ２Ｃｌ　ｚ（２０ｄ）中のメタンスルホニルクロラ
イド（０，３８ｍｆ、４．９０ミリモル）の溶液を滴加
した。生じた溶液を２２°Ｃで９２時間撹拌した。その
溶液をＣｌ１ｚＣＩ！、ｚ　（１００ｄ）で希釈し、次
いで飽和炭酸水素ナトリウム（１回、５０ｄ）　、水（
１回、１００ｄ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒の除去は淡褐色の泡状物として１−
（３′−デオキシ−２′−〇−メタンスルホニルー３′
−（２”−スルホノ−５″−メチル−１ｒｒ、３．ｒｒ
。

４″−チアジアゾロ）−５’　−０−トリチルアラビノ
シル〕チミン（２，５９ｇ、収率、、％）を与え、これ
を次の反応に直接使用した。

１４：１−　２′，３′−ジー゛ヒ゛ロー２′，３′［
Ｙがメチルであり、そしてＲ２が２−スルホノ−５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾロである、化合物（Ｉ）
］ 水：アセトン（１：３．３０戚）中の１−（３′−デオ
キシ−２′−〇−メタンスルホニルー３′−（２”−ス
ルホノ−５″−メチル−ＩＮ、３ＪＩ。

４″−チアジアゾロ）−５’　−０−）リチルアラビノ
シル〕チミン（２，５９ｇ、　３．４５ミリモル）の溶
液に、１Ｍ塩酸Ｃ２，３ｄ）を添加した。この反応混合
物を８０°Ｃに３時間加熱し次いで冷却（０℃）し、そ
して氷水（２００ｍ）を添加した。沈澱したトリフェニ
ルメタノールを除去した。濾液の濃縮による残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム９５
％メタノール）により精製すると、白色固体として１−
〔２′，３′−レジ−スルホノ−５″−メチル−１ｒｒ
　、　３＋＋　、　４ｒｒ−チアジアゾロ）リボフラノ
シル〕チミン（６５６■、収率６６％）を与えた。

融点：　　１１６°Ｃ（分解）。

’ｌ（−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ＊）：δ
１１．４７（ｓ、ＮＨ３）、７．６０（ｓ、Ｈ６）、７
．４２（ｓ、１１２’　）、　６．９８（ｄ、２．Ｏ，
Ｈ１’　）、５．１２（ｍ。

５’　−ＯＨ，Ｈ４’　）、　３．７２（ｍ、１１５’
　）、　２．、、（ｓ、ＣＨｉ−チアジアゾール）、１
．７４（ｓ、ｃＨｚ）。

ＩＲ（スジョール）ニジ３３７７．３１８５．１６９０
．１２６５．１１６３゜１１００ｃｍ−’。

ＵＶ　（４５χメタノール：水）：λＩＩＩａｘ　２５
７　ｎｍ。

［Ｙがメチルであり、そしてＺが２−スルホノ−４−メ
チルチアゾロである化合物（Ｉ）］アセトン：水（３：
１．３０ｍＮ）中の１−（３′−チオキシ−２′−〇−
メタンスルホニルー３′−（２”−スルホノ−４″−メ
チルチアゾロ）−５’−０−）リチルアラビノシル〕チ
ミン（２，７５ｇ、３．８０ミリモル）の溶液に１Ｍ塩
酸（２，３成）を添加した。この反応混合物を８０°Ｃ
に４時間加熱し次いで冷却し、そして氷水（１００ｍｌ
）を添加した。

沈澱したトリフェニルメタノールを除去し、そして残渣
をメタノール：水（１：　Ｌ　５０ｄ）で洗浄した。濾
液の濃縮は残渣を与え、これをカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム中２．５％メタノール）
により精製すると、白色固体として１−〔２′，３′−
ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシ−３′−（２”−
スルホノ−４″−メチル−チアゾロ）リボフラノシル〕
チミン（１，１９ｇ、収率８１％）を与えた。

融点＝１０９°Ｃ（分解）。

’ｔｌ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚＩＯＭＳＯ−δ６）：δ
１１．４４（ｓ、ＮＨ３）、７．９９（ｓ、Ｈ５−チア
ゾール）、７．５７（ｓ、Ｉ！６）、７．２４（ｓ、Ｈ
２’　Ｃ６，９５（ｄ、２．０．Ｈ１’　）、５．０８
（ｔ、４．０．５’−０１１）、５．０２（ｍ。

１１４’　）、　３．７３（ｄｑ、２．０，１４．０．
Ｈ５’　）、　２．４９（ｓ、ＣＨ，Ｊ−チアゾール）
、１．７２（ｓ、Ｃ１ｈ）。

ＩＲ（Ｎｕ３ｏ１）：　　シ３４６９，３１８５，３０
６０．１７００（ｂｒ）、１３３１゜１２６３、１１６
０．１１５０．１０９５．１０６３．１０４３，、、５
，８６５，７５６゜６２１　　ｃｍ−’。

ｔｌＶ　（４５Ｘメタノール：水）：λｍａｘ　２７８
　ｎｍ。

チミン 〔ＹがメチルでありそしてＺがシアンである化合物（Ｉ
）〕 乾燥ＴＨＦ（２０ｄ）中の１−　（３′　−シアノ−２
′，３′−デヒドロ−２′，３′　−ジデオキシ−トリ
チルリボフラノシル）チミン（９００■、２．４５ミリ
モル）の溶液にＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフ
ルオライドの１Ｍ溶液（３，７１＋Ｉｌ、３．７１ミリ
モル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合
物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム中４％メタノール）によ
り精製するとオフホワイト色の泡状物として１−（３′
−シアノ−２′，３′−ジデヒド口−２′，３′　−ジ
デオキシリボフラノシル）チミン（３０２ｍｇ、収率４
９％）を与えた。

融点：１８６°Ｃ−１８８°Ｃ０ ’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨ２ＩＤＭＳＯ−０６）　：６
１１．４３（ｓ、ＮＨ３，ＤＪで消失）、７．６４（ｓ
、１１１６）、　７．１３（ｓ、１１２’　）、６，９
８（ｄ、３．７゜旧’　）、５．４０（ｔ、４．４．５
’　−ＯＨ，０２０で消失）、３．７１（ｓ。

（１５′及びＨ５”　）　、　１．７３（ｓ、ＴＣｌｈ
）。

ＩＲ（スジョール）　：　ｖ　３４００．３１５０．２
２３６．１７１０．１６６０ｃｍ−’ＬＩＶ　（エタノ
ール）：λｍａｘ　２６３　ｎｍ。

ＭＳ　（ＦＡＢ、グリセロール）−ｍ／ｚ　２５０（Ｍ
＋Ｌ１χ）、２４９（「。

０．２χ）、１８７（Ｍ＋１−２）１ｚｏ−ＨＣＮ、２
５χ）、１８６（Ｍ−２）１２０−）ＩＣＮ。

１００χ）。

〔ＹがＨでありそしてＺがＣＮである化合物（Ｉ）’Ｈ
−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄｂ）　：　　δ　
１１．５５（ｓ、ＮＨ３，ＤｚＯで消失）、７．８５（
ｄ、８．０．ｕ）１６）、７．２０（ｓ　ｂｒ、）１２
’　）、７．０８（ｓ＋。

■’　）、５．７０（ｄ、８．０．０１１５）、５．４
０（ｔ、４．０．５’　−Ｏｎ、０２０で消失）＋　３
．８０（ｍ、８５’　、　Ｈ５”　）。

ＩＲ（スジョール）　：　ｖ　３４００．３１Ｂ０．２
２３０．１７１０．１６７０ｃｍ−’８：　″−ジー゛
ヒ゛ロー　−ジ 〔ＹがＨでありそしてＺが２−スルホノ−５−メ。チル
−１，３，４−チアジアゾロである化合物（Ｉ）〕 ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ１
１．１０（ｓ　ｂｒ、ＮＨ３，ＤｚＯと交換）、７．７
２（ｄ、８．０．ＯＨ６）、　７．４５（ｍ、Ｈ２’　
）、７．０５（ｍ。

ＩＩＩ’　）、５．６８（ｄ、８．ｏ、ＯＨ５）、５．
１５（１１，Ｈ４’　、３′　−ＯＨＤｚＯで消失する
）、　３．８０（ｍ、Ｈ５’　、Ｈ−５”　）２．９０
（ｓ＋Ｃ１ｈ、チアジアゾール）。

）ＩＲ（スジョール）　：　ｖ　３４００−３２００　
（ｂｒ）　、　２９２０．２８６０゜１７２０．１６９
０　ｃｍ−’。

〔ＹがＨでありそしてＺがＣ：：ＣＨである化合物。　
（１）〕 ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−δ６）：　　δ
　１１．４９（ｓ、ＮＨ３０ｚＯで消失）、７．５３（
ｄ、８．０．ＯＨ６）　　６．９５（ｍ、Ｈ１’　）、
６．４５（ｍ。

Ｈ２’　）、５．７４（ｄ、８．０．ＬＩＩ５）、　４
．０５（ｍ、）１４’　）、４．６３（ｓ。

−Ｃ−ＣＨ）、４．２７（ｍ、Ｈ５’　）　　。

ＩＲ（スジョール）：　シ３４００，３２００．２１０
４．１７００（ｂｒ）　ｃｍ−’。

」」乙 〔ＹがメチルでありそしてＺがシアノである化合物（Ｘ
Ｉ）） 乾燥ＴＨＦ（４５成）中１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２′，３′−エポキシリキソフラノシル）チミン（
３，００ｇ、８．４５ミリモル）の冷却（０°Ｃ）しそ
して撹拌した溶液に、トルエン中のＩＭジエチルアンモ
ニウムシアニドの？８Ｍ　（３３，９ｍＩ／、、３３．
９ミリモル）を滴加した。３０分後、反応液を室温で２
２時間撹拌させておいた。この反応液を５％Ｎａ１ｌＣ
Ｏ＋　（１００ｍ）の添加によりクエンチングし、そし
て生成物を酢酸エチル（２００ｄ）で抽出した。酢酸エ
チル抽出物を水で洗浄しく１回）、次いで無水ＮａｚＳ
Ｏ４上で乾燥した。溶媒の除去は泡状物を与え、これを
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノー
ル：９７％ＣＨＣｆ　３）により精製すると、白色の泡
として所望の生成物（１，７５ｇ、収率５４％）を得た
。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）　：　　δ　１０．６
５（ｓ、ＬＨ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）。

６．２５（ｄ　ｂｒ、４．ＬＨ）、５．１５（ｓ　ｂｒ
、１Ｈ）、３．９５−４．４０（ｍ。

２Ｈ）、３．３５（ｍ、ＬＨ）、１．８０（ｓ、３１（
）。

ＩＲ（スジョール）：　ｖ　２２４８＋　１７００　ｃ
ｍ−’。

ＨＩＶに対して活性な物質についての試験において使用
する手順は、該ウィルスの繁殖周期のどの段階において
も作用する物質を検出するように考案する。このアッセ
イは基本的にはＨＩＶによるＴ４リンパ球の死滅を含む
。少量のＨＩＶを細胞に添加し、そして所望される細胞
の死滅を得るのにウィルス繁殖の少なくとも２回の完全
なサイクルが必要である。ウィルス、細胞またはウィル
ス遺伝子産物と相互作用しウィルス活性を妨害する物質
は、細胞を細胞溶解から保護するであろう。

このシステムは多数の候補物質を適応させるために幾つ
かの点で自動化され、そして通常は抗−ＨＩ　Ｖ活性を
検出するように設計される。しかしながら、培養条件下
で分解するかまたは迅速に代謝される化合物は、このス
クリーンにおいて活性を示さない。また、どれも変動性
を減少させる試みを行ったが、ＥＣｓ。、　ＩＣ，。お
よび治療指数についての正確な値は不可能である。どの
試験も、同一条件下で同時に正の（ＡＺＴ−処理した）
対照と比較した。

手皿土 １、　Ｔ４リンパ球（Ｃ２Ｍ細胞系）を、約０．０５の
ウィルス対細胞の比率でＨＩＶに暴露し、そして非感染
細胞と共に９６ウエルのミクロタイタープレート中に置
く。

２、候補物質をジメチルスルホキシド中に溶解しく他に
指示しない限り）、次いで細胞培養培地中１：２００に
希釈する。感染細胞か非感染細胞のどちらかを含む等量
の培地の添加の前に更なる希釈液（１／２　１ｏｇ＋。

）を調製する。

／′ ３、　培養物を５％二酸化炭素の雰囲気中３７°Ｃにて
６〜７日間インキュベートする。

４、　テトラゾリウム塩（ＸＴＴ）を全てのウェルに添
加し、そして培養物をインキュベートし、生存細胞によ
りホルマザン発色させる。

５、　ホルマザン生成を定量するために個々のウェルを
分光光度的に分析し、そして更に生存細胞の検出および
防御活性の確認のために顕微鏡で観察する。

６、薬剤処理されたウィルス感染細胞を、同じプレート
上の薬剤処置された非感染細胞および他の適当な対照（
未処置の感染細胞および未処置の非感染細胞、細胞を含
まない薬剤含有ウェル、等）と比較する。

７、　データを同時に実施した試験と比較して再吟味し
、そして活性についての決定を行う。

上記のアッセイを使った結果を第１表に示す。

郭−」ニー表 ＨＩＶＥ染されたＴ４リンパ球の死滅の阻害１　　　　
　　　　　　　　　＞　１００２　　　　　　　　　　
　　　＞１００３　　　　　　　　　　　　　＞　ｌｏ
。

４　　　　　　　　　　　　　＞１００５４．９ 化合物Ｎｏ、１ニ一般弐Ｉ中、Ｙ＝ＣＨ，、Ｚ＝７ジド
；化合物Ｎα２ニ一般式Ｉ中、Ｙ＝ＣＨ３、Ｚ＝　ｌ−
リアゾール； 化合物Ｎα３ニ一般式■中、Ｙ＝ＣＨ３、Ｚ＝エチニル
； 化合物Ｎα４；一般式■中、Ｙ＝ＣＨ：ｌ　、Ｚ＝シア
ノ：および 化合物Ｎα５；一般式■中、Ｙ＝ＣＨ３、Ｚ＝２−スル
ホノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール。

この実験は、一般式ｌの１つの誘導体である化合物５が
試験管内でＴ４１Ｊンパ球に対するＨＩＶの細胞変性効
果を阻害することにおいて有意な活性を有することを示
す。

下の第■表に示される第二の実験は、Ｖｅｒｏ細胞の複
製における種々の化合物の効果を示すために行った。こ
の細胞は速く増殖しており、そして化合物５がこれらの
細胞の阻害をほとんど示さないことが理解されよう。こ
のことは、与えられた濃度でこれらの細胞の非常に高い
比率を阻害するＡＺＴ（化合物１）よりも、非常に低い
毒性を有することを示す。

第一」し−表 Ｖｅｒｏ細胞の複製における化合物５の効果（方法につ
いては、５ｃｈｉｎａｚｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ。

Ａ　ｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　２２．４９９−
５０７（１９Ｂ２）を参照のこと）

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の化合物を製造するための一般的合成
経路を示すスキームである。 第２図は、ＨＩＶに感染されたＴ４リンパ球の死滅を生
体外で阻害する１−（２’　　、３′−ジデヒドロ−２
′，３′−ジデオキシ−３′−（２”−スルホノ−５″
−メチル−１”　、３”　、４”　−チアジアゾール）
リボフラノシル］チミジン（化合物Ｎα５）の効果を示
すグラフである。 第２図 憾 手続補正書（方式） ％式％ １、　事件の表示 平成１年特許願第１５６９２５号 ２、　発明の名称 ピリミジン誘導体及びその使用 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 氏名　モーゼス　ナム、フォン、リー ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０シ５、
　補正命令の日付 ６、補正の対象 （１）委任状 ヨ　　　　　（２）　　　明　　細　　書（３）図面 ７、補正の内容 （１）　　別紙の通り （２）明細書の浄書（内容に変更なし）（３）図面の浄
書（〃） ８、添附書類の目録 ｆｌ）　　委任状及び訳文　　　　　　　　各１通（２
）浄書明細書　　　　　　　　　　　１通（３）浄書図
面　　　　　　　　　　　　１通号

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＹはＨ、又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基であり
   ；そしてＺはアジド基、１−（１，２，３−トリアゾロ
   ）基、シアノ基、場合によっては置換されているアルキ
   ニル基、場合によっては置換されているアルケニル基、
   場合によっては置換されているスルフィド基、又は場合
   によっては置換されているスルホン基である〕 で表わされる１−（３′−置換−２′，３′−デヒドロ
   −２′，３′−シデオキシリボフラノシル）ピリミジン
   誘導体。 ２、ＹがＨ又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基であり、そし
   てＺがアジド基、１−（１，２，３−トリアゾロ）基、
   シアノ基、場合によっては置換されているアルキニル基
   又は場合によっては置換されているアルケニル基（該ア
   ルキニル基及びアルケニル基のための任意的置換基はＨ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基又はフェニル基である）、
   あるいは場合によっては置換されているスルフィド基又
   は場合によっては置換されているスルホン基（該スルフ
   ィド基又はスルホン基のための任意的置換基はシアノ基
   、低級アルキル基、フェニル基又は複素環基である）で
   ある、請求項１に記載の式（ I ）の誘導体。 ３、任意的置換基としての低級アルキル基がメチル、エ
   チル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル
   、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
   −ブチル、ペンチル又はヘキシルである、請求項２に記
   載の式（ I ）の誘導体。 ４、前記複素環基が２−ピリミジニル、２−ピリジニル
   、２−（１−メチル）イミダゾロ、５−（１−メチル）
   テトラゾロ、２−ベンズイミダゾロ、２−ベンゾキサゾ
   ロ、２−ベンズチアゾロ、２−（４−メチル）−１，３
   ，４−チアジアゾロ、３−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
   ロ、４−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ、２−（４−メ
   チル）チアゾロ、又は２−チアゾリニルである、請求項
   ２に記載の式（ I ）の誘導体。 ５、ＹがＨ又はＣＨ＿３であり、そしてＺがスルホン基
   であって場合によってはシアノ基、低級アルキル基、フ
   ェニル基又は複素環基により置換されている、請求項２
   に記載の式（ I ）の誘導体。 ６、前記低級アルキル基がメチル、エチル、プロピル、
   イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル
   、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
   チル、ペンチル又はヘキシルである、請求項５に記載の
   式（ I ）の誘導体。 ７、前記複素環成分が２−ピリミジニル、２−ピリジニ
   ル、２−（１−メチル）イミダゾロ、５−（１−メチル
   ）テトラゾロ、２−ベンズイミダゾロ、２−ベンゾキサ
   ゾロ、２−ベンズチアゾロ、２−（４−メチル）−１，
   ３，４−チアジアゾロ、３−１Ｈ−１，２，４−トリア
   ゾロ、４−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ、２−（４−
   メチル）チアゾロ又は２−チアゾリニルである、請求項
   ５に記載の式（ I ）の誘導体。 ８、１−〔２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデ
   オキシ−３′−（２”−スルホノ−５″−メチル−１”
   ，３”，４”−チアジアゾロ）リボフラノシルチミン。 ９、１−（３′−アジド−２′，３′−ジデヒドロ−２
   ′，３′−ジデオキシリボフラノシル）チミン。 １０、１−〔２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジ
   デオキシ−３′−（１”，２”，３”−トリアゾロ）リ
   ボフラノシル〕チミン。 １１、１−（２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジ
   デオキシ−３′−エチニルリボフラノシル）チミン。 １２、１−〔２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジ
   デオキシ−３′−（２”−スルホノ−４”−メチルチア
   ゾロ）リボフラノシル〕チミン。 １３、１−（２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジ
   デヒドロ−３′−シアノリボフラノシル）チミン。 １４、２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
   シ−３′−（２″−スルホノ−５”−メチル）チアジア
   ゾロ）ウリジン。 １５、２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
   シ−３′−エチニルウリジン。 １６、２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
   シ−３′−シアノウリジン。 １７、、次の一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、ＹはＨ又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基であり；
   Ｚはアジド基、シアノ基、１−（１，２，３−トリアゾ
   ル基、場合によっては置換されているアルキニル基、場
   合によっては置換されているアルケニル基、場合によっ
   ては置換されているスルフィド基又は場合によっては置
   換されているスルホン基であり；そして Ｒ＿３はトリチル、ジメトキシトリチル、トリメチルシ
   リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｐ−ニトロベンゾイ
   ル、ベンゾイル及びアセチル基から成る群から選ばれた
   保護基である〕 で表わされる誘導体。 １８、次の一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、ＹはＨ又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基であり；
   Ｚはアジド基、シアノ基、１−（１，２，３−トリアゾ
   ロ基）、場合によっては置換されているアルキニル基、
   場合によっては置換されているアルケニル基、場合によ
   っては置換されているスルフィド基、又は場合によって
   は置換されているスルホン基であり；そして Ｒ＿３はトリチル、ジメトキシトリチル、トリメチルシ
   リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｐ−ニトロベンゾイ
   ル、ベンゾイル及びアセチル基から成る群から選ばれた
   保護基である〕 で表わされる誘導体。 １９、次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、ＹはＨ又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基であり；
   Ｚはアジド基、シアノ基、１−（１，２，３−トリアゾ
   ロ基）、場合によっては置換されているアルキニル基、
   場合によっては置換されているアルケニル基、場合によ
   っては置換されているスルフィド基又は場合によっては
   スルホン基であり；そして Ｒ＿３はトリチル、ジメトキシトリチル、トリメチルシ
   リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｐ−ニトロベンゾイ
   ル、ベンゾイル及びアセチル基から成る群から選ばれた
   保護基である〕 で表わされる誘導体。 ２０、請求項１に記載の化合物を医薬として許容される
   キャリヤーと共に含んで成る医薬組成物。 ２１、抗ウィルス剤として使用するための請求項１に記
   載の化合物。