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Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und
medizinische Anwendungen derselben.
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Obgleich viele Vorschläge zur Behandlung von zellulären Störungen, z. B. von Zuständen, die
allgemein als "Krebs" umschrieben werden, vorgelegen haben, beinhalteten diese
herkömmlicherweise operative Eingriffe, die durch eine Behandlung, z. B. Chemo- oder Strahlentherapie,
ergänzt wurden, welche auch zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Haarausfall,
Unterdrükkung des Immunsystems oder anderen toxischen Nebenwirkungen führen. Daher kann die
Gesundheit des Patienten in vielen Fällen aufgrund der Wirkung dieser Behandlung wesentlich
darunter leiden. Es findet sich zudem ein steigender Bedarf in der Medizin, physiologisch
wirksame schwach toxische Wirkstoffe zu finden.
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Die Bereitstellung von einem 2-substituierten 3-Ketofuran wird in J. Am. Chem. Soc., Band 108,
Nr. 19,1986 Seiten 6060-6062 beschrieben, wobei sich jedoch seine Struktur von den hier
nachfolgend offenbarten Verbindungen unterscheidet und keine pharmazeutische Wirkung
offenbart wird.
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EP-A-0 326 826 beschreibt Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Krebstherapie,
welche aldehydische Substanzen einschließlich α-Ketoglutarsäure und 5-Hydroxymethylfurfural
mit verschiedenen Arzneimittelträgern enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden jedoch weder offenbart, noch sind sie von dieser Druckschrift herleitbar.
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In anderen Bereichen kann die Gewebeerneuerung nach Verletzungen oder operativen
Eingriffen nur mit übermäßiger Narbengewebebildung erfolgen. Daher sind Mittel, welche das
Wachstum von Geweben regulieren, um Narbengewebebildung zu verringern, erwünscht.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die vorgenannten Nachteile zu vermeiden oder zu
mildern, durch die Bereitstellung von Verbindungen, die erwünschte physiologische Wirkungen
und Zellwachstumsregulationsfunktionen aufweisen.
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Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (Ia) bereitgestellt, in welchen die
Verbindung normalerweise als ein tautomeres Keto-Enol-Paar vorhanden ist, deren racemische Keto-
Form der Formel
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entspricht, worin R ein Wasserstoff, niederes Alkyl, Acyl oder eine andere funktionelle Gruppe
von bis zu 6 Kohlenstoffen einschließlich mindestens eines Heteroatoms ist, wobei das Atom
direkt an dem β-Kohlenstoff gebunden sein kann, die Verbindung in der gezeigten acyclischen
Form oder in einer cyclischen Form als Keto-Enol-Tautomerderivate im Gleichgewicht und
anomerischen Formen derselben vorliegen kann, einschließlich Enantiomeren, wenn R
Wasserstoff ist, und Diastereomeren, wenn R eine andere Gruppe ist. Daher kann die Gruppe
Hydroxy, eine primäre oder sekundäre Amin-, Amid-, eine Acyl-Gruppe, Schwefel enthaltende
Gruppe usw. sein.
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Solche Verbindungen sind nach einem Syntheseverfahren herstellbar, welches nachfolgend
hinsichtlich der bevorzugten Verbindung im einzelnen beschrieben wird, welche als ein tautomeres
Keto-Enol-Paar vorhanden ist, wobei die racemische Keto-Form der Formel Ia entspricht.
worin R = H, d. h. (3-Ketotetrahydrofuran-2-yl)-ethanal und unabhängig von irgendeiner
Theorie das beigefügte Schema das Gleichgewicht oder die molekularen Umlagerungsverhältnisse
zeigt, die zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen (worin R = H) vorliegen. Man muß
jedoch betonen, daß es parallel mitwirkende Zwischenprodukte oder Reaktionsschritte geben
kann, die in einem solchen veranschaulichten Schema nicht hinreichend bestimmt werden.
Vorzugsweise sind verschiedene Enantiomere dann verfügbar, wenn R Wasserstoff ist, aber, wenn
R nicht Wasserstoff ist, liegt augenscheinlich ein diastereomeres Verhältnis zwischen
verschiedenen Paaren von Verbindungen vor.
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Erfindungsgemäße Verbindungen von therapeutischem Wert sind herstellbar beispielweise
durch Unterwerfen von trans-Hexen-3-en-1,6-Diol einer Jod-Veretherungsreaktion, um das
entsprechende 3-Iodtetrahydrofuran zu erhalten unter Beibehalt des freien α-Hydroxy, welches
vor der folgenden Umsetzung geschützt werden muß, um das Iod zu ersetzen unter Erhalt des
cis-3-Hydroxytetrahydrofurans, welches nach Schutzaufhebung und Swern Oxidation zu dem
gewünschten racemischen (3-Ketotetrahydrofuran-2-yl)-ethanal führt.
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Die gleichen Verbindungen können durch Starten von einem geeigneten Dihydrofuran mit einer
geschützten primären Alkoholseitenkette in der 2-Position abgeleitet werden. Folglich umfaßt
ein Weg zu diesen therapeutisch wirksamen Verbindungen, das mit geschützter
Alkoholseitenkette-substituierte Dihydrofuran unter Verwendung eines auf Chrom beruhenden Reagenzes
zum Erhalt der korrespondierenden Säure einer Oxidation zu untenverfen, welche der Reihe
nach Jod-Lactonisierungsbedingungen unterworfen wird, um das cis, cis, trans-trisubstituierte
Jod-Lacton zu erhalten, welches nach Ersatz von Jod zu cis, cis, cis-trisubstituiertem
Hydroxylacton führt, welches reduzierbar ist, um ein Lactol zu erhalten, welches mit dem
korrespondierenden offenkettigen Aldehyd im Gleichgewicht steht.
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Erfindungsgemäß wird vorzugsweise das α-Hydroxy mittels Verwendung eines lipophilen tri-
Hydrocarbylsilyl-Derivats, z. B. Verwendung von tri-Propylsilylchlorid als Reagenz, geschützt.
Die Erfindung wird nunmehr mittels eines Beispiels veranschaulicht, wobei jedoch
verständlicherweise andere herkömmliche Verfahrensweisen auch angewendet und andere
Ausgangsmaterialien, ohne den Schutzbereich der Erfindung zu verlassen, verwendet werden können.
Beispiele
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Zur Erleichterung der Bezugnahme werden die chemischen Strukturen des Ausgangsmaterials,
der Zwischenprodukte und der Beispiele der erwünschten Endprodukte in einem Beiblatt am
Ende der Beschreibung bereitgestellt. Jeder Verbindung hat man eine Bezugszahl gegeben, die
in der Diskussion und bei den experimentiellen Einzelheiten verwendet werden.
Chemische Synthese von racemischem (3-Ketotetrahydrofuran-2-yl)-ethanal, Verbin-
dung 8 (Formel Ia siehe oben)
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trans-β-Hydromuconsäure (Verbindung 1) wird zur Bereitstellung von trans-β-
Hydromuconsäuredimethylester (Verbindung 2) in wesentlich quantitativ unter Verwendung
von Methanol mittels saurer Katalyse verestert. Dieser wurde zu trans-Hex-3-en-1,6-diol
(Verbindung 3) mit Lithiumaluminiumhydrid mit 90% Ausbeute reduziert. Das Diol
(Verbindung 3) wurde einer Jod-Veretherungsreaktion zur Darstellung von
transdisubstituiertem Tetrahydrofuran (Verbindung 4) mit 78% Ausbeute unterworfen. Das
primäre Hydroxy wurde zu dem korrespondierenden lipophilen Triisopropylsilyl-Derivat
(Verbindung 6) mit 75% Ausbeute umgesetzt. Das Iod wurde unter Verwendung von
Kaliumsuperoxid mit Konfigurationsumkehrung ersetzt, um das cis-disubstituierte Tetrahydrofuran
(Verbindung 7) mit 17% Ausbeute zu ergeben. [Auch erhalten wurde aus dieser Umsetzung
das mono-substituierte Dihydrofuran (Verbindung 9) mit 25% Ausbeute]. Verbindung 7
wurde von der Schutzgruppe befreit, um das Diol (Verbindung 5) mit 30% Ausbeute zu ergeben.
Es wird nachfolgend gezeigt, wie man sowohl das Diol (Verbindung 5) als auch das
Silylgeschützte Derivat (Verbindung 7) zum Targetmolekül (Verbindung 8) durch Oxidation unter
Swern Bedingungen umsetzt; das heißt Oxalylchlorid, Dimethylsulphoxid, Dichlormethan bei -
20ºC und spätere Behandlung mit Triethylamin.
Experimentielle Einzelheiten
1. trans-β-Hydromuconsäuredimethylester, Verbindung 2
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trans-α-Hydromuconsäure 1 (50,25 g, 0,349 mol) wurde in trockenem Methanol (250 ml)
aufgelöst. Konzentrierte Salzsäure (2 Tropfen) wurde zugegeben und die Lösung unter
Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum (bei 40ºC/10mm
Hg) eingedampft, um den Diester als ein schwach gelbes Öl zu erhalten. Die gelbe
Rohverbindung wurde in Diethylether (200 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 · 100 ml), Wasser (2 · 100 ml), und Lauge
(100 ml) gewaschen, getrocknet (Mg50&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um Verbindung
2 als ein sehr schwach gelbes Öl (47,57 g, 80%) zu liefern.
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¹H-NMR Spektrum (250,133 MHz)
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(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
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3,12 (4H, dd,
J = 5.4, 1,0 Hz 2 · CH&sub2;)
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3,69 (6H, s, 2 x OMe)
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5,69 (2H, m, CH = CH)
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¹³C-NMR Spektrum (62,512 MHz)
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(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
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37,5 (2 · allyles C)
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51,7 (2 x C nächststehend bei O)
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125,8 (2 x olefinisches C)
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171,9 (2 x Carboxy C)
2 trans-Hex-3-en-1,6-diol Verbindung 3
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Der in THF (30 ml) aufgelöste Ester (Verbindung 2) (10,4 g, 60,5 mol) wird tropfenweise
einer gerührten Suspension von LiAlH&sub4; (3,45 g, 90,9 mmol) in THF (250 ml) bei
Umgebungstemperatur zugegeben. Das Rühren wird 1,5 Stunden lang durchgeführt.
Natriumsulfat Decahydrat (4,4 g) wurde zugegeben und das Rühren weitere 30 Minuten lang
fortgeführt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand wurde mit THF (4 · 200 ml)
gewaschen. Jede Waschung erforderte das starke Rühren des Rückstandes mindestens 30
Minuten lang in dem Lösungsmittel. Die Waschfraktionen wurden mit dem
ursprünglichen Filtrat vereint, getrocknet (Mg50&sub4;) und unter Vakuum eingedampft, um trans-Hex-
3-ene-1, 6-diol als Rohfraktion (Verbindung 3) als ein schwach gelbes Öl (6,4 g, 55 mmol,
91% Ausbeute) zu liefern ist, welches sich zur weiteren Anwendung ohne weitere
Reinigung eignet. Die vereinten Filtrate wurden unter verringertem Druck eingedampft, um
trans-Hex-3-ene-1,6-diol (Verbindung 3) als ein farbloses Öl (0,65 g, 5,6 mmol, 90%
Ausbeute) zu ergeben.
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¹H-NMR Spektrum: (250,133 MHz)
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(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
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2,25 (4H, m, allyles H)
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ca 2,8 (2H, s, OH)
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3,64 (4H, m, H nächststehend bei O)
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5,50 (2H, m, olefinisches H)
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¹³C-NMR Spektrum: (62,512 MHz)
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(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
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35,8 (2 · alllyles C)
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61,4 (2 · C nächststehend bei O)
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129,3 (2 · olefinisches C)
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171,9 (2 · Carboxy C)
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Massenspektrum:
-
Cl(NH&sub3;) m/z =
-
134 (M + NH&sub4;)
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117 (M + H)
3 trans-2-(2-Hydroxyethyl)-3-iodtetrahydrofuran, Verbindung 4
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Das Diol (Verbindung 3) (120 mg, 1,03 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) aufgelöst.
Natriumhydrogencarbonat (0,83 g, 9,9 mmol) wurde in der Lösung suspendiert und die
Mischung bei 0ºC 10 Minuten lang gerührt. Jod (0,78 g, 3,07 mmol) wurde zugegeben
und das Rühren bei 0ºC 6 Stunden lang fortgeführt. Natriumthiosulphat-Lösung wurde
zugegeben, bis die Jodfarbe verschwand, anschließend wurde die Mischung mit
Diethylether (2 · 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, getrocknet
(Mg50&sub4;), und unter Vakuum eingedampft, um Verbindung 4 (196 mg, 78%) als ein
gelbes Öl zu liefern.
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¹H-NMR Spektrum: (250,133 MHz)
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(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
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1,67 (1H, m, H nicht nächststehend bei O)
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2,09 (1H, m, H nicht nächststehend bei O)
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ca. 2, 2 (1H, bs, OH)
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2,30 (1H, m, H nicht nächststehend bei O)
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2,54 (1H, m, H nicht nächststehend bei O)
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3,81(3Hs, m, H nächststehend bei O oder I)
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3,93 (2Hs, m, H nächststehend bei O oder I)
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4,15 (1H, m, H nächstehend bei 0 oder I)
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¹³C-NMR Spektrum: (62,512 MHz)
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(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
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23,1 (C nicht nächststehend bei O)
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34,7 (C nicht nächststehend bei O)
-
38,1 (C nächststehend bei I)
-
60,7 (C nächststehend bei O)
-
67,3 (C nächststehend bei O)
-
87,4 (C nächststehend bei O)
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Massenspektrum: Cl(NH&sub3;) m/z =
-
260 (M + NH&sub4;&spplus;)
-
243 (M + H&spplus;)
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Infrarotspektrum: (KBr Disk) v = 3412(OH), 2941,
-
2879, 1734cm&supmin;¹
4 trans-2(2-Triisopropylsilyloxyethyl)-3-iodtetrahydrofuran, Verbindung 6
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Verbindung 4 (0,9 g, 4,1 mmol) und Triisopropylsilyl (0,95 g, S. Ommol) wurden in N,N-
Dimethylformamid (DMF) (10 ml) bei 0º aufgelöst. Ein Imidazol-Lösung (0,6 g, 8,8 mmol)
in DMF (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung 24 Stünden lang gerührt,
währenddessen man die Umsetzung auf Umgebungstemperatur erwärmen ließ. Die Mischung
wurde in Wasser (50 ml) gegeben und mit Petrolether (50 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingedampft, um ein nahezu reines Produkt zu ergeben. Eine
schnelle Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Benzin (5 : 95) als
Eluat ergab Silyltetrahydrofuran (Verbindung 6) (1,1 g, 75%).
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¹H-NMR Spektrum (250,133 MHz)
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(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
-
1,05 (21H, m, 3 x C&sub3;H&sub7;)
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1,65 (1H, m, H nicht nächststehend bei O)
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2,00 (1 H, m, H nicht nächststehend bei O)
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2,31 (1H, m, H nicht nächststehend bei O)
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2,58 (1H, m, H nicht nächststehend bei O)
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3,72-4,05 (5H, m, Hs nächststehend bei O oder I)
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4,21 (1H, m, H nächststehend bei O oder I)
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¹³C-NMR Spektrum (62,512 MHz)
-
(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
-
12,2 (CHCH&sub3;)
-
18,3 (CHCH&sub3;)
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24,2 (C nicht nächststehend bei O)
-
36,4 (C nächststehend bei I)
-
38,5 (C nicht nächstehend bei O)
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60,4 (C nächststehend bei O)
-
67,0 (C nächststehend bei O)
-
85,7 (C nächststehend bei O)
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Massenspektrum:
-
Cl(NH&sub3;) m/z =
-
399 (M + H)
-
355 (M - C&sub3;H&sub7;)
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Infrarotspektrum:
-
(KBr Disk) v = 2941, 2866, 1464,
-
1385, 1250, 1100 cm&supmin;¹
-
TLC Erläuterungen:
-
Platte: Silica 60F&sub2;&sub5;&sub4;, 0,2 mm Dicke,
-
Aluminium (Merck)
-
Nachweis: methanolisches H&sub2;SO&sub4;
-
Lösungsmittel-System: Ethylacetat/Benzin (60-80)
1/1
-
einzelner Fleck Rf = 0,89
-
5 cis-2(2-(Triisopropylsilyloxy)ethyl)-3-hydrogytetrahydrofuran, Verbindung 7 und
2-(2-Triisopropylsilyloxy)-ethyl-2,5-dihydrofuran, Verbindung 9
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Das Silylgeschützte Iodfuranylethanol (Verbindung 6) (1,01 g, 2,5 mmol) wurde in
trokkenem Dimethylformamid mit 18-Crown-6 (50 mg) aufgelöst. Kaliumsuperoxid (0,32 g,
4,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung unter Argon 16 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Petrolether
60-80 (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 20 ml)
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei Vakuum eingedampft. Der Rückstand
(0,84 g) wurde gereinigt, indem eine schnelle Silica-Chromatographiesäule beladen
wurde, welche mit Benzin/Aceton (4/1) eluiert wurde. Zwei Verbindungen wurden isoliert
(Rf = 0,8, 0,4), die polarere von beiden wurde als Alkohol 7, (122 mg, 17%), die weniger
polare als Dihydrofuran 9 (193 mg, 25%) bestimmt.
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¹H-NMR Spektrum (250,133 MHz) Verbindung 7
-
(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
-
1,09 (21H, m, C&sub3;H&sub7;)
-
2,03 (4H, m, CH&sub2; nicht nächststehend bei O)
-
3,77 (3H, m, Hs nächststehend bei O)
-
3,91 (m, 1H, H nächststehend bei O)
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4,03 (m, 1H, nächststehend bei O)
-
4,35 (m, 1H, nächststehend bei O)
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¹³C-NMR Spektrum (62,512 MHz) Verbindung 7
-
(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
-
11,7 (CHCH&sub3;)
-
17,8 (CH&sub3;)
-
31,8 (C nicht nächststehend bei O)
-
34,7 (C nicht nächststehend bei O)
-
60,5 (C nächststehend bei O)
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66,0 (C nächststehend bei O)
-
72,0 (C nächststehend bei O)
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82,9 (C nächststehend bei O)
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Massenspektrum: Verbindung 7
-
Cl(NH&sub3;) m/z
-
289 (M + H)
-
245 (M - C&sub3;H&sub7;)
-
Infrarotspektrum: Verbindung 7
-
(KBr Disk) v = 3429 (OH), 2941, 2866, 1641,
1464, 1385 cm&supmin;¹
-
TLC Erläuterungen:
-
Platte Silica 60F&sub2;&sub5;&sub4;, 0,2 mm Dicke,
-
Aluminium (Merck)
-
Nachweis: methanolisches H&sub2;SO&sub4;
-
Lösungsmittel-System; Ethylacetat/Benzin (60-80)
1/1
-
einzelner Fleck-Rf = 0,33
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¹H-NMR Spektrum (250,133 MHz) Verbindung 9
-
(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
-
1,00 (21H, m, 3 x C&sub3;H&sub7;)
-
1,78 (2H, m, Hs nicht nächststehend bei O)
-
3,82 (2H, m, Hs nächststehend bei O)
-
4,62 (2H, m, allyles Hs, nächststehend bei O)
-
4,96 (1H, m, allyles H, nächststehend bei O)
-
5,86 (2H, m, olefines Hs)
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¹³C-NMR Spektrum (62,512 MHz) Verbindung 9
-
12,2 (3 x CHCH&sub3;)
-
18,3 (3 x CH&sub3;)
-
39,7 (C nicht nächststehend bei O)
-
60,6 (C nächststehend bei O)
-
75,0 (C nächststehend bei O)
-
126,2 (olefines C)
-
130,5 (olefines C)
-
Infrarotspektrum:
-
(KBr Disk) v = 2941, 2890, 1464,
1251, 1084 cm&supmin;¹
-
Massenspektrum: Cl(NH&sub3;) m/z =
-
271 (M + H)
-
227 (M - C&sub3;H&sub7;)
-
TLC Erläuterungen: Platte Silica 60F&sub2;&sub5;&sub4;, 0,2 mm Dicke
-
Aluminium (Merck)
-
Nachweis: methanolisches H&sub2;SO&sub4; Spray
-
Lösungsmittel-System: Äther/Benzin (60-80) 3/2
-
einzelner Fleck Rf = 0,91
cis-2-(2-Hydrogyethyl) -3-hydrogytetrahydrofuran
(Verbindung 5)
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cis-2-(2(Triisopropylsilyloxy)-ethyl)-3-hydroxytetrahydrofuran (Verbindung 7) (0,23 g,
0,80 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) aufgelöst und mit einer im Lösung
Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 ml, 1 mmol) behandelt und bei
Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum
eingedampft und der Rückstand mittels schneller Säulenchromatographie (Benzin/Aceton
1/1) gereinigt. Das gewünschte Diol (Verbindung 5) wurde als ein farbloses Öl (0,05 g,
76%) isoliert.
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¹H-NMR Spektrum (250,133 MHz)
-
(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
-
1,94 (3H, m, Hs nicht nächststehend bei O)
-
2,19 (1H, m, H nicht nächststehend bei O)
-
ca 2,8 (2H, OH)
-
3,67-3,89 (4H, m, Hs nächststehend bei O)
-
4,03 (1H, m, H nächststehend bei O)
-
4,30 (1H, m, H nächststehend bei O)
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¹³C-NMR Spektrum:
-
(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
-
31,1 (C nicht nächststehend bei O)
-
35,0 (C nicht nächststehend bei O)
-
60,1 (C nächststehend bei O)
-
66,0 (C nächststehend bei O)
-
72,5 (C nächststehend bei O)
-
82,6 (C nächststehend bei O)
-
Infrarotspektrum: (KBr Disk) v = 3377, 2949, 2883, 2241,
1703, 1440, 1062 cm&supmin;¹
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Massenspektrum: Cl(NH&sub3;) m/z
-
150 (M + NH&sub4;)
-
133 (M + H)
-
TLC Erläuterungen: Platte Silica 60F&sub2;&sub5;&sub4;, 0,2 mm Dicke,
-
Aluminium (Merck)
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Nachweis: ethanolischer H&sub2;SO&sub4; Spray
-
Lösungsmittel-System: Benzin/Aceton, 1/1
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einzelner Fleck Rf = 0,05
Herstellung von (3-Ketotetrahydrofuran-2-yl)-ethanal
(Verbindung 8)
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Eine Lösung DMSO (0,18 ml, 2,67 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde zu einer
gerührten Lösung von Oxalylchlorid (0,12 ml, 1,4 mmol) unter Argon bei -60ºC zugegeben.
2 Minuten später wurde eine Lösung des Diols (Verbindung 5) (0,07 g, 0,53 mmol) in
Dichlormethan (2 ml) zugegeben und das Rühren 40 Minuten lang fortgeführt. N,N-
Diisopropylethylamin (0,8 ml, 5,7 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung ließ man
Raumtemperatur erreichen. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter verringertem
Druck bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde einer schnellen Silica-
Säule zugegeben und mit Benzin (60-80) / Aceton 3/2 eluiert, um ein schwach gelbes Öl
(47 mg) zu ergeben.
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¹H-NMR Spektrum (250,133 MHz)
-
(CDCl&sub3;) σ ppm von TMS
-
9,71
(1h, m)
-
4,36 (1H, dt, J = 4 Hz, 11 Hz)
-
4,10 (1H, m)
-
4,04 (1h, m)
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3,00 (1H, ddd, J = 0,5 Hz, 4 Hz, 18 Hz)
-
2,85 (1H, ddd, J = 1 Hz, 7 Hz, 19 Hz)
-
2,73 (1H, m)
-
2,53 (1H, m)
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¹H-NMR Spektrum (250,133 MHz)
-
(D&sub2;O) σ ppm von TMS
-
9,59 (s)
-
5,66 (m)
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5,19 (t, J = 5,8 Hz)
-
3,8-4,4 (m)
-
1,8-3,2 (m)
-
¹³C-NMR Spektrum: (D&sub2;O) a ppm von TMS
-
22,1
-
25,4
-
39,3
-
40,8
-
40,9
-
41,1
-
41,8
-
47,5
-
50,2
-
67,8
-
70,6
-
70,7
-
79,7
-
87,5
-
87,6
-
90,8
-
97,3
-
102,9
-
103,3
-
116,0
-
117,8
-
167,0
-
223,1
-
¹³C-DEPT135-NMR Spektrum: (D&sub2;O) σ ppm von TMS
-
22,1 (-)
-
25,4 (-)
-
39,3 (+)
-
40,8 (+)
-
40,9 (+)
-
41,1 (+)
-
41,8 (+)
-
47,5 (-)
-
50,2 (-)
-
67,8 (+)
-
70,6 (+)
-
70,7 (+)
-
79,7 (-)
-
87,5 (-)
-
87,6 (-)
-
102,9 (-)
-
103,3 (-)
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(+) bezeichnet einen positiven Peak und (-) bezeichnet einen negativen Peak.
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In diesem DEPT135 Spektrum ergeben CH&sub3; und CH Resonanzen eine Gruppe von Peaks, CH&sub2;
Resonanzen umfassen eine zweite Gruppe und quaternäre Kohlenstoffe sind nicht gezeigt. Es
ist für die CH&sub3; und CH Resonanzen vereinbart, positiv zu sein, und für CH&sub2;-Resonanzen,
negativ zu sein. In diesem Spektrum konnte die Zuweisung eines individuellen Peaks nicht
erfolgen, so daß die absoluten (+) oder (-) Zuweisungen beliebig, aber die relativen Zuweisungen
richtig sind.
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Die NMR Spektren in Wasser sind äußerst kompliziert. Es wird ausgegangen, daß das die
Folge der Bildung einer Gleichgewichtsmischung verschiedener Isomere der Muttersubstanz in der
wäßrigen Lösung ist.
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¹³C-NMR Spektrum: (D&sub6;-Benzol) σ ppm von TMS
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20,1
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22,6
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30,2
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36,1
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44,9
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64,8
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74,5
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96,5
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162,1
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197,7
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205,0
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Infrarotspektrum: Dünnschicht
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v = 1757, 1719, 1157, 1093, 1061 cm&supmin;¹
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TLC Erläuterungen: Platte: Silica 60F&sub2;&sub5;&sub4;, 0,2 mm
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Dicke,
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Aluminium (Merck)
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Nachweis: ethanolischer H&sub2;SO&sub4; Spray
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Lösungsmittel-System: Dichlormethan: Aceton
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1 : 1
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Rf = 0,67
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Substanzen mit Strukturen des synthetisierten Targetmaterials rufen, wenn diese in in vitro
Kulturen verschiedener Krebszellinien zugegeben werden, einen dosisabhängigen Zelltod
hervor, wie in der Tabelle unten angegeben ist.
Tabelle I
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Tabelle II
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HeLa = Humanes Gebärmutterhalskarzinom
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MOLT4 = Humane T-Zell Leukämie
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WIL2 = Humanes B Lymphoblastom
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PA-1 = Humanes Eierstock Teratokarzinom
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KHOS/NP = Humanes Osteokarzinom
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CaSki = Humanes epidermales Gebärmutterhalskarzinom
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PC3 = Humanes Prostata Adenokarzinom
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WiDr = Humanes Colon Adenokarzinom
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G361 = Humanes malignes Melanom
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine inherente Aktivität oder können innerhalb
des Körpers durch z. B. Makrophagen oder Lebermikrosomen aktiviert werden.
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Die therapeutische Verwendung dieser Materialien werden durch folgende herkömmliche
Versuche bestätigt sowie ihre Abgabe kann in üblicher Weise formuliert sein wie, falls notwendig,
mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzmittel, Bindemittel, Füllmittel, Trägerstoffe,
Gelier
mittel, usw., in geeigneten oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Puder, als
örtlich wirksame Formulierungen wie Cremes, Gele, Sprays usw., und in anderer
verabreichbaren Weise, wie Suspensionen oder Lösungen, als transdermale, intramuskuläre oder andere
injizierbare Formulierungen. Anwendungen sind in der Tumorregressionstherapie,
Narbengewebeunterdrückung und als Anregung des Immunsystem zur Beeinflussung zellulärer
Störungen.