DE69424655T2

DE69424655T2 - Kontrastmittel

Info

Publication number: DE69424655T2
Application number: DE69424655T
Authority: DE
Inventors: Klaveness; Per Strande
Original assignee: Nycomed Imaging AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1993-02-26
Filing date: 1994-02-25
Publication date: 2001-02-08
Anticipated expiration: 2014-02-26
Also published as: WO1994019025A3; JP3558223B2; EP0686046B1; US5767299A; DE69424655D1; JPH08506829A; ES2145824T3; EP0686046A1; ATE193209T1; WO1994019025A2; GB9303992D0; NO953347D0; NO953347L

Description

Diese Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel.
Es ist vorgeschlagen worden, die Feststellung von Läsionen in Leber und Milz durch Verwendung von Kontrastmitteln, die sich in diesen Organen akkumulieren, zu verbessern. Einen brauchbaren Überblick mit dem Titel "Particulate Suspensions as Contrast Media" findet man in Radiocontrast Agents (Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 73), Herausgeber M. Sovak, Springer Verlag Berlin/Heidelberg, 1984, S. 543. Die Autoren berichten über die Verwendung von anorganischen partikulären Kontrastmitteln, organischen partikulären Kontrastmitteln und emulgierten Kontrastmitteln.
Thoriumdioxid ist das bekannteste anorganische partikuläre Kontrastmittel. Dieses Mittel wird wegen seiner chronischer Toxizität nicht mehr verwendet.
Zu den organischen partikulären Kontrastmitteln zählen verschiedene iodhaltige Verbindungen, die zur Verstärkung des Absorptionsvermögens vorzugsweise drei oder mehr, aus chemischen Stabilitätsgründen, an einen aromatischen Ring gebundene Iodatome enthalten. Jedoch sind Verbindungen wie die Ethylester des Iodipamids und Iothalamats nicht hinreichend metabolisch labil und man nimmt an, dass sie eine gewisse Zeit in der Leber gespeichert werden (siehe auch Violante et al., Investigative Radiology 16, S. 40-45, 1981).
Die W089/00988 und WO90/07491 schlagen andere organische partikuläre Kontrastmittel vor in der Absicht, die Schwierigkeiten, auf die man bei früheren Kontrastmitteln gestoßen war, zu überwinden.
Emulgierte Kontrastmittel umfassen im allgemeinen iodhaltige Lipide wie iodhaltiges Mohnöl. Ein sehr großer Nachteil ist, dass das Iod aliphatisch und daher insbesonders gegenüber Blutbestandteilen chemisch reaktiver ist.
Eine weitere Möglichkeit ist die Verwendung von Liposomen, die wasserlösliche iodhaltige Kontrastmittel enthalten (Havron et al., Radiology, 140, S. 507, 1981). Da jedoch nur eine begrenzte Menge Iod in jedes Liposom eingebaut werden kann, muss man relativ große Mengen der Lipide für eine ausreichende Kontrastverstärkung verabreichen. Dies trägt zur Verursachung von Embolien in den Lungenkapillaren bei. Außerdem stellte man fest, dass Liposome relativ lagerinstabil sind (Shulkin et al., J. Microencapsul., 1, S. 73, 1984).
Cholesteryliopanoat wurde als lipidlösliches Kontrastmittel vorgeschlagen (Longino et al., Investigative Radiology 18, S. 275- 278, 1983). Jedoch ist die Leberretentionszeit dieser Verbindung für die Anwendung beim Menschen zu lang.
In den U. S. Patenten 4,873,075, 4,957,729 und 5,093,042 von Counsell et al. wurden Kontrastmittel basierend auf der natürlich vorkommenden Lipidtriglyceridstruktur vorgeschlagen. Jedoch verfügen Verbindungen dieses Typs über keine ausreichend hohe Abbaurate im Körper und/oder über keine akzeptable Ausscheidungsrate aus dem Körper.
Gemäß der vorliegenden Erfindung fand man nun, dass Kontrastmittel auf Triglycerid-Basis, die eine enzymatisch rasch abbaubare Gruppe zwischen dem Glyceringrundgerüst und der iodhaltigen Einheit aufweisen, den Vorteil eines raschen biologischen Abbaus zu Produkten geringer Toxizität besitzen, die nach der Bildgebung rasch aus dem Körper ausgeschieden werden können. Die biologisch abbaubaren Gruppen werden rasch in vivo durch Esterase- Enzyme abgebaut, sind aber in Abwesenheit solcher Enzyme stabil.
Demnach betrifft ein erster Aspekt der Erfindung die Bereitstellung von Verbindungen der Formel (I),
worin R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
(i) gesättigten oder ungesättigten Fettacylgruppen, vorzugsweise mit 14 bis 24 Kohlenstoffatomen, insbesondere eines in der Natur vorkommenden Typs;
(ii) Gruppen der Formel
worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoffatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen und Arylgruppen, vor zugsweise C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppen, n für die ganzen Zahlen 0 oder 1 steht, A entweder für eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenkette steht, und R&sup6; für eine Gruppe steht,
worin wenigstens drei der Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ Iodatome sind und diejenigen Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹, die von Iodatomen verschieden sind, unter Wasserstoffatomen, von Iod verschiedenen Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl) aminogruppen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyl)aminogruppen, Carbamoylgruppen und N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppen stehen, wobei jede der vorstehend definierten Alkyl-, Alkylen-, Alkoxy-, Alkylthio-, N-Alkyl- oder N-Acylgruppen mit einer oder mehreren Hydroxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxgruppen, vorzugsweise mit einer oder zwei derartiger Gruppen, substituiert sein kann;
mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ eine Fettacylgruppe und wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für einen wie voranstehend definierten, eine iodierte Phenylgruppe enthaltenden Rest steht.
Die iodierten Phenylgruppen in Resten des Typs (ii) sind besonders bevorzugt 2,4,6-Triiodphenylgruppen, da diese erwiesenermaßen sowohl in ionischen als auch in nichtionischen Kontrastmitteln sicher und wirksam sind.
Vorzugsweise stehen jene Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹, die nicht für Iod stehen, für Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl)amino, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyl)amino, Carbamoyl und N-(&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoyl.
Besonders bevorzugt stehen jene Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹, die nicht für Iodatome stehen, für Acylaminogruppen der Formel
-N(Ac)R¹²
worin Ac für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl wie Acetyl oder eine Hydroxy-substituierte Alkanoylgruppe steht, und R¹² Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl oder eine Hydroxy-substituierte Alkylgruppe bedeutet.
Alternativ sind auch Carbamoylgruppen der Formel
-CONR¹³R¹&sup4;
besonders bevorzugt, worin R¹³ und R¹&sup4; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Hydroxy-substituierte Alkylgruppen stehen.
Die Gruppe A ist vorzugsweise eine Methylen- oder Ethylenkette.
Verbindungen, worin n für die ganze Zahl 0 und A für eine chemische Bindung steht, d. h. worin
eine Benzoesäureeinheit ist, sind besonders bevorzugt.
Sofern R¹, R² und R³ für eine Fettacylgruppe stehen, ist diese ganz besonders bevorzugt von einer C&sub1;&sub6;&submin;&sub1;&sub8;-Fettsäure, z. B. Palmitinsäure, Stearinsäure und speziell Ölsäure abgeleitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden geeigneterweise nach Verfahren hergestellt, die ein weiterer Aspekt der Erfindung sind, nämlich durch
(a) Acylierung einer Verbindung der Formel (Ia),
worin R¹, R² und R³ entweder für Wasserstoffatome oder Gruppen gemäß Definition für die Formel (I) stehen, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für ein Wasserstoffatom steht;
(b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ib),
worin R¹, R² und R³ entweder für Gruppen der Formel (II)
stehen, worin R&sup4; und R&sup5; die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und X für eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom (z. B. Chlor) oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht, oder R¹, R² und R³ für Fettacylgruppen gemäß Definition für Formel (I) stehen (mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine Fettacylgruppe und wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine Gruppe der vorstehend definierten Formel (II) steht), mit einer Verbindung, die zur Einführung der Gruppe
geeignet ist, worin n, A und R&sup6; die für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel (Ib) sind neu, mit Ausnahme von 2-(Bromacetyl)-1,3-didecanoylglycerol (Ref.: Biochemistry, Vol. 28, Nr. 15, 5.6340-6346, Moulin et al.) und 1,3-Dipalmitoxy-2- propylchloracetat (Ref.: US-A 4052439). Obgleich sie besonders brauchbar für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind, sind sie auch anderweitig verwendbar, beispielsweise bei der Synthese anderer Pharmazeutika oder Kontrastmittel, die auf leicht biologisch abbaubaren Triglyceriden basieren. Sie können durch Umsetzung einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ia) mit einem Halogenalkylhalogenformiat der Formel
hergestellt werden, worin Hal für ein Halogenatom, beispielsweise für ein Chloratom, steht und R&sup4;, R&sup5; und X wie zuvor definiert sind.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der vorstehend definierten Formel (Ia) kann man als Acylierungsmittel jeden dem Fachmann bekannten Typ von Acylierungsmittel verwenden, z. B. ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid oder einen aktivierten Ester wie einen Succinimidester. Die Acylierung lässt sich auch mit einer Säure in Gegenwart eines Kupplungsmittel wie Carbodiimid durchführen.
Werden die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ib) hergestellt, so ist der Co-Reaktant, der zur Einführung der Gruppe
geeignet ist, passenderweise ein Salz der entsprechenden Carbonsäure, z. B. ein Kalium- oder Cäsiumsalz, wobei die Reaktion zweckmäßigerweise durch Kalium- oder Cäsiumiodid katalysiert wird.
Die Verbindungen werden zweckmäßigerweise als Suspension oder Emulsion mit Partikel-/Tröpfchengrößen im Bereich von 0,01-10 um formuliert. Diese lassen sich durch Rühren, Beschallen, Homogenisieren und andere bekannte Methode herstellen. Partikel der Verbindungen lassen sich in einem Medium mit geeigneten Stabilisatoren suspendieren. Bei Verbindungen mit einem niedrigeren Schmelzpunkt oder einer besseren Löslichkeit in hydrophoben Lösungsmitteln können Tröpfchen der reinen Verbindung oder der in einem Lösungsmittel gelösten Verbindung auch in einem Medium mit geeigneten Stabilisatoren suspendiert werden. Beispiele für Stabilisatoren sind anionische, kationische, zwitterionische und nichtionische Tenside, einschließlich Lipidmoleküle, die für sich oder in Kombination verwendet werden. Zur Verbesserung der Stabilität, Oberflächenladung, Viskosität, Elastizität und Membranpermeabi lität der Suspension können lipophile Co-Tenside mit einem niederen HLB-Wert zugegeben werden. Durch geeignete Wahl des Tensids lässt sich die biologische Abbaubarkeit verbessern, die Zirkulationszeit im Körper anpassen, und es ist ebenfalls möglich, jegliche vorhandene Nebeneffekte zu mindern. Andere Stabilisatortypen umfassen lineare oder verzweigte Polymere, lineare oder verzweigte Copolymere wie Block- und Pfropfcopolymere, Polyelektrolyte und Proteine.
Die Verbindungen werden vorzugsweise durch Lösen in biologisch verträglichen hydrophoben Flüssigkeiten wie flüssigen Triglyceriden oder fluorierten Verbindungen wie Perfluoroctylbromid oder Perfluordecalin formuliert, um feste Verbindungen als flüssige Phase zu erhalten oder, sofern die Verbindungen bei Raumtemperatur flüssig sind, um die Viskosität oder andere physikalische Eigenschaften wie Emulsionsstabilität zu verändern. So können die Verbindungen mit den vorstehend erwähnten Techniken als Emulsion mit einer Tröpfchengröße im Bereich von 0,1 bis 5 um und gegebenenfalls einschließlich der vorstehend erwähnten Stabilisatoren formuliert werden und als chylomikronartige Emulsion verabreicht werden.
Als Hilfsmittel für das Emulgierverfahren können flüchtige Lösungsmittel wie Ether, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Perfluorkohlenwasserstoffe, aliphatische oder cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, kurzkettige Alkohole, Aldehyde, Ketone oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Emulgierung kann nach den vorstehend erwähnten Techniken erfolgen, wobei anschließend das hydrophobe Lösungsmittel durch eine Verdampfungsmethode, Gefriertrocknen oder Sprühtrocknen, entfernt wird. Die erhaltenen Partikel können in einem wässrigen Medium wieder dispergiert werden.
Eine feinteilige Partikelsuspension von bei Raumtemperatur festen Verbindungen lässt sich durch Lösen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel und durch Sprühtrocknen der Verbindung herstellen, wobei man ein feinteiliges Pulver der reinen Verbindung erhält. Alternativ kann man die Verbindung als Emulsion gemäß den vorstehend erwähnten Techniken formulieren und sprühtrocknen, um feinteilige Partikel zu erhalten. Die Partikel können in einem wässrigen Medium, gegebenenfalls mit zugefügten Stabilisatoren gelöst werden, wobei man eine feinteilige Suspension mit der bevorzugten Größe im Bereich zwischen 0,1 und 5 um erhält.
Bevorzugte Stabilisatoren sind Tenside und Lipide wie Salze der Fettsäuren mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen in der Kette und mit unterschiedlichen Sättigungs-, Verzweigungsgraden in den Kohlenstoffketten, usw.; Sulfate und Sulfatester obiger Fettsäuren; kationische Tenside wie quartäre Ammoniumsalze mit einer oder zwei Kohlenwasserstoffketten mit Längen zwischen 4 und 30 Kohlenstoffatomen und mit unterschiedlichen Sättigungs- und Verzweigungsgraden; Tenside wie Ester oder Ether von Fettsäuren oder Fettalkoholen mit Polyoxyethylenverbindungen; Ether von Fettsäuren mit polyoxyalkyliertem Sorbitan oder Glykol; polyethoxyliertes Sojaöl und Rizinusöl; und Ester oder Ether von Kohlenhydraten mit Fettsäuren oder Fettalkoholen, z. B. polyoxyalkylierte Mono-, Di- und Triglyceride gesättigter oder ungesättigter Fettsäuren, Glyceride des Sojaöls und Saccharose. Bevorzugt sind auch Phospholipide wie Ei- oder Sojabohnenlecithin oder synthetische Lecithine wie Alkylphophatidylcholine, Alkylphosphatidylethanolamine, Alkylphosphoglycerole und dergleichen. Bevorzugte Co-Tenside können Substanzen wie Fettsäuren, Fettalkohole oder Fettsäureamine mit geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffketten und mit verschiedenen Sättigungsgraden, mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen in der Kette, oder Sterole wie Cholesterol und dergleichen sein. Ebenfalls können Polymere oder Polyelektrolyte wie Heparin, Hyaluronsäure, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Polylactide, Polyglykolide oder andere Polysaccharide sowie Propf- und Blockpolymere davon, z. B. Poloxamere verwendet werden. Proteine wie Albumine, Gelatine, Kollagen und Globuline können ebenfalls verwendet werden. Um allergische Reaktionen in vivo zu vermeiden, können bevorzugt synthetische Proteine verwendet werden.
Für besonders bevorzugte Formulierungen verwendet man erfindungsgemäße Verbindungen, die bei Raumtemperatur flüssig sind, wobei sich eine chylomikronenartige Emulsion mit den vorstehend erwähnten Verfahren ohne jegliche hydrophoben, flüssigen Zusätze formulieren lässt, so dass die hohe optische Dichte der strahlenundurchlässigen aktiven Iodgruppen erhalten bleibt. Man erhält so eine feinteilige Emulsion, die in niedriger Dosierung verabreicht werden kann, da sie nach Partikelvolumen oder Grenzfläche bemessen wird.
Besonders bevorzugt sind auch Formulierungen mit erfindungsgemäßen Verbindungen, die einen relativ niedrigen Schmelzpunkt haben, da es dann möglich ist, chylomikronenartige Öl in Wasser Emulsionen ohne jegliche Zusätze bis auf Stabilisatoren herzustellen, indem man die Substanzen in Wasser bis zum Schmelzpunkt erhitzt und nötigenfalls auch Druck anwendet. Die erhaltene feinteilige Emulsion kann dann wieder abgekühlt werden, wobei man mit dem Stabilisator überzogene Partikel erhält, die eine hohe optische Dichte an strahlenundurchlässigen aktiven Iodgruppen aufweisen. Man erhält so eine feinteilige Emulsion, die in relativ niedriger Dosierung verabreicht werden kann.
Besonders bevorzugte Stabilisatoren sind Verbindungen, die natürlich in biologischen Systemen vorkommen wie Ei- und Sojabohnenlecithine sowie synthetische Phosphatidylcholine; oder andere oberflächenaktive Mittel mit geringer Toxizität wie Ester oder Ether von Fettsäuren oder Fettalkoholen mit Polyoxyethylenverbindungen; Ether von Fettsäuren mit polyoxyalkyliertem Sorbitan oder Glykol; polyethoxyliertes Sojaöl und Rizinusöl; und Ester oder Ether von Kohlenhydraten mit Fettsäuren oder Fettalkoholen, z. B. polyoxyalkylierte Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren, Glyceride des Sojaöls und Saccharose. Ebenfalls können Co-Tenside wie Fettsäuren oder Fettalkohole mit unterschiedlichen Sättigungsgraden und mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen in der Kohlenwasserstoffkette oder Cholesterol verwendet werden. Insbesonders bevorzugte Polymere oder Polyelektrolyte sind Polysaccharide, Hyaluronsäure und Poloxamere. Insbesonders bevorzugt sind auch Stabilisatoren aus Proteinen wie menschliches Serumalbumin, Gelatine. Synthetische Proteine sollten bevorzugt verwendet werden, da sie weniger Immunreaktionen auslösen.
Kontrastmittel, die eine wie vorstehend beschriebene, suspendierte oder emulgierte erfindungsgemäße Verbindung enthalten, sowie wie Verfahren zu deren Herstellung sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel eignen sich für die Anwendung bei Verfahren zur Verbesserung der Röntgen-Bildgebung von allen Teilen des menschlichen Körpers, z. B. des vaskulären- oder des Lymphsystems. Die Suspensionen oder Emulsionen können intravasal, vorzugsweise intravenös verabreicht werden. Da sie sich im retikulo-endothelialem System anreichern können, sind sie besonders geeignet zum Abbilden von Leber und Milz.
Nach der Anreicherung im retikulo-endothelialem System und der Phagozytose werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Produkten abgebaut, die einerseits Fettsäuren, besonders natürliche Fettsäuren und andererseits unschädliche Nebenprodukte umfassen, wie die bekannten ionischen oder nichtionischen iodhaltigen Kontrastmittel, die durch die Gruppe
mit den wie vorstehend definierten Resten des Typs (ii) charakterisiert sind.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

2-[1-(3,5-Diacetylamino-2,4,6-triiodbenzoyloxy)-ethoxycarbonyl]- 1,3-dipalmitoylglycerol

(a) 1,3-Dipalmitoyl-1,3-dihydroxyaceton

Die Titelverbindung wurde gemäß Bently et al. in J. Org. Chem., 35, (1970), 2082 hergestellt.
Ausbeute: 48%, Schmp. 80-81ºC.

(b) 1,3-Dipalmitoylglycerol

Die Titelverbindung wurde gemäß Bently et al. in J. Org. Chem., 35, (1970), 2082 hergestellt.
Ausbeute: 69%, Schmp. 71-73ºC.

(c) 2-(1-Chlorethoxycarbonyl)-1,3-dipalmitoylglycerol

1,3-Dipalmitoylglycerol (2,5 g, 4,39 mmol) und 1-Chlorethylchlorformiat (1,26 g, 8,79 mmol) wurden in Chloroform (50 mL) gelöst. Hierzu gab man tropfenweise wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und mit 0,5 N HCl-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der wachsartige Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.
Ausbeute: 103%, Schmp. 40-43ºC.
C&sub3;&sub8;H&sub7;&sub1;ClO&sub3; Ber.: C 67,62; H 10,40; Cl 4,97
Gef.: C 67,57; H 10,59; Cl 5,25
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,42 (m, CHCl); 5,18 (m, CHCH&sub2;); 4,40-4,11 (m, CH&sub2;OCO); 1,85 (d, CH&sub3;CH).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ: 173,2, 173,1, 152,3 (3C, CO); 74,2 (CHCH&sub2;); 61,8, 61,8 (CH&sub2;OCO); 34,0 (CH&sub2;CO).
MS (CI, CH&sub4;): 674, 552, 551, 548, 420, 418, 356, 312, 239, 237.

(d) Kalium-3,5-diacetylamino-2,4,6-triiodbenzoat

Eine Suspension der 3,5-Diacetylamino-2,4,6-triiodbenzoesäure (0,5 g, 0,81 mmol) in Wasser (5 mL) wurde auf 60ºC erwärmt. Hierzu gab man eine wässrige KOH-Lösung, die durch Auflösen von KOH (46 mg, 0,81 mmol) in Wasser (2 ml) hergestellt wurde. Tropfenweise gab man eine 0,5 N KOH-Lösung zur Suspension, um den pH- Wert auf 7 einzustellen. Entfernen des Wassers unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der zweimal mit Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde.
Ausbeute: 94%, Schmp. 262ºC.

(e) 2-[1-(3,5-Diacetylamino-2,4,6-triiodbenzoyloxy)ethoxycarbonyl]-1,3-dipalmitoylglycerol

2-(1-Chlorethoxycarbonyl)-1,3-dipalmitoylglycerol (1,00 g, 1,43 mmol) und Natriumiodid wurden in einer Lösung des Kalium-3,5- Diacetylamino-2,4,6-triiodbenzoats (0,88 g, 1,35 mmol) in DMF (10 mL) gelöst. Man rührte 5 Tage bei 50ºC, gab dann 18-Krone-6 (40 mg, 0,15 mmol) zu dem Gemisch, das danach noch weitere 3 Tage bei 50ºC gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, viermal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Silicagel mit Heptan-Ethylacetat (1 : 2) als Eluent gereinigt. Ausbeute: 44%, Schmp. 197-202ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,58, 8,54 (s, NH); 5,11 (m, CHCH&sub2;); 4,42-4,15 (m, CH&sub2;OCO); 1,71 (d, CH&sub3;CH); 0,88 (t, CH&sub3;CH&sub2;).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ: 173,8, (CH&sub2;OCO); 152,3 (OCOO); 73,9 (CHCH&sub2;); 61,8 (CH&sub2;OCO); 34,0 (CH&sub2;CO)
FAB-MS: 1253 [M + H]&spplus;, 1209, 1083, 769.

Beispiel 2

1,3-Di[1-(3-acetylamino-5-(acetylmethylamino)-2,4,6-triiodbenzoyloxy)-ethoxycarbonyl]-2-stearoylglycerol

(a) 1,3-Benzyliden-2-stearoylglycerol

Die Titelverbindung wurde gemäß Jensen et al. in Advances in lipid research, (1976), 213 (R. Paoletti), Academic Press, NY hergestellt.
Ausbeute: 76%, Schmp. 73-75ºC.

(b) 2-Stearoylglycerol

Hydrolyse von 1,3-Benzyliden-2-stearoylglycerol gemäß der von Serdarevich et al in J. Lip. Res., 7, (1966), 277 beschriebenen Methode ergab die Titelverbindung.
Ausbeute: 76%, Schmp. 73-75ºC.

(c) 1,3-Di(1-chlorethoxycarbonyl)-2-stearoylglycerol

2-Stearoylglycerol (0,1 g, 0,28 mmol) wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst. Hierzu gab man wasserfreies Pyridin (49 mg, 0,62 mmol) und anschließend 1-Chlorethylchlorformiat (89 mg, 0,62 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen, und man arbeitete auf wie für 2-(1-Chlorethoxycarbonyl)- 1,3-dipalmitoylglycerol (Beispiel 1c) beschrieben. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt.
Ausbeute: 85%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,40 (m, CHCl); 5,30 (m, CHCH&sub2;), 4,50-4,25 (m, CH&sub2;OCO); 1,83 (d, CH&sub3;CH).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ: 171,6, 151,7 (CO); 68,1 (CHCH&sub2;); 66,1 (CH&sub2;OCO); 34,5 (CH&sub2;CO).

(d) Cäsium-3-acetylamino-5-(acetylmethylamino)-2,4,6-triiodbenzoat

Eine Suspension der 3-Acetylamino-5-(acetylmethylamino)- 2,4,6-triiodbenzoesäure (50,0 g, 79,62 mmol) in Wasser (170 mL) wurde gerührt und auf 50ºC erwärmt. Tropfenweise gab man Cäsiumcarbonat (12,8 g, 39,81 mmol) in Wasser (20 mL) zur Suspension hinzu, bis der pH-Wert 7 betrug. Entfernen von Wasser unter vermindertem Druck lieferte einen Rückstand, der zweimal mit Ethanol gewaschen und 7 Tage bei 60ºC getrocknet wurde.
Ausbeute: 95%, Schmp. 247ºC (Zersetzung).

(e) 1,3-Di[1-(3-acetylamino-5-(acetylmethylamino)-2,4,6-triiodbenzoyloxy)-ethoxycarbonyl]-2-stearoylglycerol

Cäsium-3-acetylamino-5-(acetylmethylamino)-2,4,6-triiodbenzoat (0,20 g, 0,26 mmol) wurde in Toluol (10 mL) und DMF (20 mL) suspendiert. Bei 50ºC wurde Toluol im Vakuum verdampft. Zu der Lösung gab man 1,3-Di(1-chlorethoxycarbonyl)-2-stearoylglycerol (70 mg, 0,12 mmol) und anschließend eine katalytische Menge Kaliumiodid (5 mg). Man rührte das Reaktionsgemisch 12 h bei 50ºC und arbeitete das Gemisch wie in Beispiel 1e beschrieben auf. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Ethylacetat als Eluent abgetrennt.
Ausbeute. 55%, Schmp. 123-128ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,02, (s, NH); 5,28 (m, CHCH&sub2;); 4,42-4,27 (m, CH&sub2;OCO); 1,74 (d, CH&sub3;CH), 0,86 (t, CH&sub3;CH&sub2;).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ: 173,8, (CH&sub2;OCO); 152,5 (OCOO); 168,3 (ArCO); 170,0 (NCOCH&sub3;); 93,3 (CHCH&sub3;); 68,1 (CHCH&sub2;); 65,9 (CH&sub2;OCO); 34,1 (CH&sub2;CO); 19,2 (CHCH&sub3;).
FAB-MS: 1755 [M + H]&spplus;, 1629, 1501, 1375.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

(i) gesättigten oder ungesättigten Fettacylgruppen;

(ii) Gruppen der Formel

worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoffatomen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen und Arylgruppen, n für die ganzen Zahlen 0 oder 1 steht,

A entweder für eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenkette steht und

R&sup6; für eine Gruppe

steht, worin wenigstens drei der Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ Iodatome sind und diejenigen Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹, die von Iodatomen verschieden sind, unter Wasserstoffatomen, von Iod verschiedenen Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy gruppen, Aminogruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)aminogruppen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl)aminogruppen, N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkanoyl) aminogruppen, Carbamoylgruppen und N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)carbamoylgruppen stehen, wobei jede der vorstehend definierten Alkyl-, Alkylen-, Alkoxy-, Alkylthio-, N-Alkyl- oder N-Acylgruppen mit einer oder mehreren Hydroxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen substituiert sein kann;

mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine Fettacylgruppe und wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für einen wie vorstehend definierten, eine iodierte Phenylgruppe enthaltenden Rest steht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup6; für eine 2,4,6- Triiodphenylgruppe oder eine substituierte 2,4,6- Triiodphenylgruppe gemäß Definition in Anspruch 1 steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin wenigstens einer der Reste R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ für eine Gruppe

-N(Ac)R¹²

steht, worin Ac für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl und R¹² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder Hydroxy-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe

-CONR¹³R¹&sup4;

steht, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Hydroxy-substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin n für die ganze Zahl 0 und A für eine chemische Bindung steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine C&sub1;&sub6;&submin;&sub1;&sub8;-Fettacylgruppe steht.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Definition in Anspruch 15 bei dem man

(a) eine Verbindung der Formel (Ia) acyliert,

worin R¹, R² und R³ entweder für Wasserstoffatome oder Gruppen gemäß Definition in Anspruch 1 für die Formel (I) stehen, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für ein Wasserstoffatom steht;

(b) eine Verbindung der Formel (Ib)

worin R¹, R² und R³ entweder für Gruppen der Formel (II)

stehen, worin X für eine Abgangsgruppe steht und R&sup4; und R&sup5; die in Anspruch 1 für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder R¹, R² und R³ für Fettacylgruppen gemäß Definition in Anspruch 1 für die Formel (I) stehen (mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine Fettacylgruppe steht und wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine Gruppe der vorstehend definierten Formel (II) steht) mit einer Verbindung umsetzt, die zur Einführung der Gruppe

geeignet ist, worin n, A und R&sup6; die in Anspruch 1 für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben.

7. Verbindung der Formel (Ib)

worin R¹, R² und R³ entweder für Gruppen der Formel (II)

stehen, worin X für eine Abgangsgruppe steht und R&sup4; und R&sup5; die in Anspruch 1 für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder R¹, R² und R³ für Fettacylgruppen gemäß Definition in Anspruch 1 für die Formel (I) stehen (mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine Fettacylgruppe steht und wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ für eine Gruppe der vorstehend definierten Formel (II) steht), mit Ausnahme von 2-(Bromacetyl)-1,3-didecanoylglycerol und 1,3- Dipalmitoxy-2-propylchloracetat.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) gemäß Definition in Anspruch 7, bei dem man eine Verbindung der Formel (Ia) gemäß Definition in Anspruch 6 mit einem Halogenalkylhalogenformiat der Formel

umsetzt, worin Hal für ein Halogenatom und R&sup4;, R&sup5; und X die in Anspruch 6 für die Formel (Ib) angegebene Bedeutung haben.

9. Röntgenkontrastmedium, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in suspendierter oder emulgierter Form in einer physiologisch verträglichen Flüssigkeit, worin die suspendierte oder emulgierte Verbindung eine Teilchen- bzw. Tröpfchengröße von 0,01 bis 10 um aufweist.