DE69433478T2 - Verwendung von stickoxid-addukten zur verhütung von thrombosen auf artifiziellen und vaskulären oberflächen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Verwenden von Stickoxid-Addukten, um Blutplättchenablagerung und Thrombusbildung auf künstlichen Oberflächen, die mit Blut in Kontakt kommen, zu vermeiden. Die Erfindung bezieht sich zusätzlich auf die Verwendung von Stickoxid-Addukten zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Anwendung direkt auf einer beschädigten Gefäßoberfläche in einem Tier, um eine Blutplättchenablagerung oder Thrombusbildung auf der beschädigten Oberfläche zu vermeiden. Typische Stickoxid-Addukte umfassen Nitroglycerin, Natriumnitroprussid, S-Nitrosoproteine, S-Nitrosothiole, langkettige lipophile S-Nitrosothiole, S-Nitroso-dithiole, Eisennitrosylverbindungen, Thionitrate, Thionitrite, Sydnonimine, Furoxane, organische Nitrate, und nitrosierte Aminosäuren. Die Erfindung bezieht sich ferner auf eine künstliche Oberfläche, die mit einem Stickoxid-Addukt überzogen ist.
  • Während der vergangenen zwei Jahrzehnte wurde viel Forschungsaufwand auf die Entwicklung von medizinischen Vorrichtungen und Maschinen, die in einer großen Vielzahl im klinischen Betrieb verwendet werden, gerichtet, um die vitalen physiologischen Funktionen eines Patienten aufrecht zu erhalten. Beispielsweise werden Vorrichtungen wie Katheter, prosthetische Herzklappen, arteriovenöse Shunts, Hämodialyse-Membranen und Herz-Lungen-Bypass-Maschinen umfangreich bei der Behandlung von Herzkrankheiten und anderen Krankheiten verwendet.
  • Allerdings beschränkt die Blutplättchenablagerung auf künstliche Oberflächen ernstlich die klinische Brauchbarkeit solcher Vorrichtungen. Forbes, C.D., et al., Brit. Med. Bull. 34(2): 201–207 (1978); Sheppeck, R.A., et al., Blood 78(3): 673- 680 (1991). Beispielsweise führt Kontakt von Blut mit einer künstlichen Oberfläche bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, synthetischen Transplantaten oder anderen prosthetischen Vorrichtungen und bei Patienten, die sich einem externen Blutkreislauf, inklusive Herz-Lungen-Bypass und Hämodialyse unterziehen, häufig zu ernsten thromboembolischen Komplikationen. Salzman, E.W., Phil. Trans. R. Soc. Lond. B294: 389–398 (1981).
  • Das normale Endothel, das Blutgefäße auskleidet, ist eindeutig und gänzlich mit Blut kompatibel. Endothelzellen lösen metabolische Prozesse, wie die Sekretion von Prostacyclin und „endothelium-derived relaxing factor" (EDRF), die aktiv die Blutplättchenablagerung und Thrombusbildung in der Zellwand beeinträchtigen, aus. Es wurde kein Stoff entwickelt, der zu der Blut-kompatiblen Oberfläche des Endothels passt. Tatsächlich sind künstliche Oberflächen in der Gegenwart von Blut und Plasmaproteinen eine ideale Umgebung zur Blutplättchenablagerung (Salzman et al.). Der Kontakt von Blut mit einer künstlichen Oberfläche löst Reaktionen, die zum Gerinnen oder zu einer Blutplättchenadhäsion oder Aggregation führen, aus. Innerhalb von Sekunden von Blutkontakt wird die künstliche Oberfläche mit einer Schicht von Plasmaproteinen, die als neue Oberfläche, an die Blutplättchen leicht anhaften, dient, die aktiviert werden und die Thrombusbildung stark beschleunigen, überzogen (Forbes et al.).
  • Dies erzeugt Probleme bei der Verwendung von künstlichen Materialien auf der Mikrogefäß-Ebene, wo das Verhältnis von Gefäßoberfläche zu Blutvolumen hoch ist (Sheppeck, R.A., Blood 78(3):673–680 (1991)). Beispielsweise ist Thromboembolie immer noch die ernsthafteste Komplikation nach einer prosthetischen Herzklappenimplantation, trotz Änderungen bei der Ausführung und verwendeten Materialien. Tatsächlich kann die Inzidenz von erkennbarer Thromboembolie bis zu 50% sein, abhängig von der Ausführung und Bauart der Klappe (Forbes et al.). Ferner sind Herz-Lungen-Unterstützungssysteme, die während einer Herzoperation verwendet werden, für viele unerwünschte hämostatische Folgen von solchen Operationen verantwortlich (Bick, R.L., Semin. Thromb. Hemos. 3:59–82 (1976)). Thrombosen sind auch ein beträchtliches Problem bei der Verwendung von prosthetischen Blutgefäßen, arteriovenösen Shunts und intravenösen oder intraarteriellen Katheter.
  • Herkömmliche Verfahren zum Vermeiden von Thrombusbildung auf künstlichen Oberflächen haben eine beschränkte Wirkung auf die Wechselwirkung zwischen Blut und künstlichen Oberflächen. Beispielsweise hat Heparin beim Herz-Lungen-Bypass und Hämodialyse wenig Einfluss, und die einzigen Blutplättchenreaktionen, die durch Antigerinnungsmittel gehemmt werden, sind jene, die durch Thrombin induziert werden. Tatsächlich scheint, dass Heparin sogar die Aggregation der Blutplättchen verstärkt (Salzman, E.W., et al., J. Clin. Invest. 65:64 (1980)). Als weiterer komplizierter Umstand kann Heparin, wenn es systemisch verabreicht wird, Blutungen beschleunigen, was bereits eine häufige Komplikation bei der Herzoperation ist.
  • Versuche, die Blutplättchenablagerungen auf künstlichen Oberflächen zu hemmen, beinhalten systemische Verabreichung von Aspirin, Dipyridamol und Sulfinpyrazon. Obwohl diese eine gewisse Wirkung beim Vermeiden der Thromboembolie besitzen, wenn sie mit oralen Antigerinnungsmitteln gegeben werden, können sich ernsthafte ungünstige Folgen ergeben. Ein Blutverlust ist nach einer Aspirinverabreichung bei Bypass- oder Hämodialysepatienten signifikant erhöht (Torosian, M., et al., Ann. Intern. Med. 89:325–328 (1978)). Zusätzlich ist die Wirkung des Aspirins und ähnlich wirkenden Wirkstoffen nicht schnell reversibel, was während eines Herz-Lungen-Bypass grundlegend ist. Letztlich können Wirkstoffe wie z.B. Aspirin, welche die Blutplättchenfunktion durch Hem men von Cyclooxygenase mindern, die Blutplättchenaggregation blockieren, aber sie verhindern nicht die Adhäsion der Blutplättchen auf künstlichen Oberflächen (Salzman et al. (1981)).
  • Trotz beträchtlicher Anstrengungen, nicht-thrombogene Materialien zu entwickeln wurden keine synthetischen Materialien geschaffen, die von dieser Wirkung frei sind. Zusätzlich ist die Verwendung von gerinnungshemmenden und Blutplättchen-hemmenden Wirkstoffen weniger als befriedigend beim Vermeiden negativer Folgen, die sich aus der Wechselwirkung zwischen Blut und künstlichen Oberflächen ergeben. Als Folge gibt es einen beträchtlichen Bedarf zur Entwicklung von zusätzlichen Verfahren zum Vermeiden der Blutplättchenablagerung und Thrombusbildung auf künstlichen Oberflächen.
  • In der gleichen Weise wie künstliche Oberflächen sind beschädigte arterielle Oberflächen innerhalb des Gefäßsystems stark anfällig gegenüber Thrombusbildung. Das normale, unbeschädigte Endothel vermeidet die Thrombusbildung durch Ausschüttung einer Anzahl von schützenden Substanzen, wie zum Beispiel "endothelium- derived relaxing factor" (EDRF), was die Blutgerinnung primär durch Hemmen der Blutplättchenaktivität vermeidet. Krankhafte Zustände wie z.B. Arteriosklerose oder Hyperhomocysteinämie bewirken Schaden an der endothelen Auskleidung, was zu Gefäßverschluss und einer Verringerung der Substanzen, die die Blutgerinnung hemmen, führt. Demnach ereignet sich abnormale Blutplättchenablagerung, die zur Thrombose führt, wahrscheinlicher in Gefäßen, bei denen endothele Beschädigungen aufgetreten sind. Während systemische Wirkstoffe verwendet wurden, um Gerinnung und Hemmung der Blutplättchenfunktion zu vermeiden, gibt es einen Bedarf an Mitteln, die ein beschädigtes Gefäß direkt behandeln können, um eine Thrombusbildung zu verhindern.
  • Deshalb bezieht sich die Erfindung in einem Aspekt auf Verfahren zum Vermeiden von Blutplättchenablagerung und zum Vermeiden der Thrombusbildung auf einer künstlichen Oberfläche durch Inkontaktbringen oder Überziehen der künstlichen Oberfläche mit einem Stickoxid-Addukt, wie in Anspruch 1 spezifiziert. Typische künstliche Oberflächen umfassen Katheter, prosthetische Herzklappen, künstliche Herz-Lungen-Unterstützungsapparate, synthetische Gefäßtransplantate, Hämodialyse-Membranen, blutleitende Schläuche, Blutaufbewahrungsbeutel, arteriovenöse Shunts oder künstliche Herzen.
  • Typische Stickoxid-Addukte umfassen Nitroglycerin, Natriumnitroprussid, S-Nitroso-proteine, S-Nitrosothiole, langkettige lipophile S-Nitrosothiole, S-Nitrosodithiole, Eisennitrosylverbindungen, Thionitrate, Thionitrite, Sydnonimine, Furoxane, organische Nitrate, und nitrosierte Aminosäuren.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung von S-Nitroso-proteinen, um thrombogene Oberflächen zu überziehen. Die Verwendung von solchen S-Nitroso-proteinen vermeiden den Bedarf von einem Polymer oder anderem Material, um den spezifischen NO-Donor mit der Oberfläche, wie z.B. eine Katheterwand, zu verknüpfen. Vielmehr kann der Katheter eingetaucht werden oder auf andere Weise direkt mit der Lösung des derivatisierten Proteins überzogen werden. Zusätzlich besitzen Vorrichtungen, die unter Verwenden von S-Nitroso-protein überzogen wurden, die einzigartige Eigenschaft, dass sie getrocknet und aufbewahrt werden können.
  • Ein zusätzlicher besonderer einzigartiger Aspekt der Erfindung ist, dass dies ein "Wiederaufladen" des Überzugs, der auf eine Vorrichtung wie z.B. einen Katheter oder Schlauch wie oben erwähnt aufgebracht wurde, durch Einbringen eines Stickoxid-Donors auf eine vormals beschichtete Oberfläche in Erwägung ziehen lässt. Beispielsweise wird ein S-Nitrosoprotein, wie z.B. ein S-Nitrosoalbumin, seine Wirksamkeit in vivo verlieren, da die NO-Gruppe metabolisiert wird, was das underivatisierte Albumin hinterlässt. Jedoch wurde durch die Erfinder erkannt, dass der Oberflächenüberzug durch Einbringen eines NO-Donors wie zum Beispiel Nitroprussid "wieder aufgeladen" werden kann. Dieses Prinzip wird durch Experimente aufgezeigt, die in Beispiel 2 gegeben sind, in denen Nitroprussid mit Albumin gemischt wird, das nachfolgend Schutz gegen Blutplättchenablagerung erzeugt.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Vermeiden der Ablagerung von Blutplättchen auf einer künstlichen Oberfläche, das das Überziehen der künstlichen Oberfläche mit einem Stickoxid-Addukt in Kombination mit einem oder mehreren anti-thrombogenen Wirkstoffen umfasst. Solche Wirkstoffe umfassen Heparin, Warfarin, Hirudin und deren Analoga, Aspirin, Indomethacin, Dipyridamol, Prostacyclin, Prostaglandin E1, Sulfinpyrazon, Phenothiazine (wie z.B. Chlorpromazin, Trifluperazin), RGD (Arginin-Glycin-Asparaginsäure)-Peptid oder RGD-Peptid-Mimetika, (siehe Nicholson et al., Thromb. Res., 62: 567–578, 1991), Wirkstoffe, die die Blutplättchenglycoprotein-IIb-IIIa-Rezeptoren blockieren (wie z.B. C-7E3), Ticlopidin oder das Thienopyridin, das als Clopidogrel bekannt ist.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf eine künstliche Oberfläche, die mit einem Stickoxid-Addukt gemäß Anspruch 23 überzogen ist.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung eines Stickoxid-Addukts zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, zum Vermeiden von Thrombusbildung auf einer beschädigten Gefäßoberfläche in einem Tier. Das Überziehen einer beschädigten Gefäßwand, um sie nicht-thrombogen zu machen, sollte als eine Weise zum Schutz und/oder Behandlung von Endothelgewebe als getrennt und deutlich unterschieden von dem Überziehen einer künstlichen Oberfläche, wie z.B. einem synthetischen Polymer, mit einem NO-Donor betrachtet werden.
  • Ungeachtet dessen basiert das gesamte Konzept der Erfindung, das hier offenbart ist, auf der Entdeckung der Erfinder, dass die Verwendung von Stickoxid-Addukten die Blutplättchenablagerung und Thrombusbildung sowohl auf künstlichen Oberflächen als auch auf beschädigten natürlichen Gefäßoberflächen hemmt.
  • Deshalb umfasst ein hauptsächlicher Aspekt der Erfindung ein Verfahren zum Vermeiden von Blutplättchenablagerung oder Thrombusbildung auf einer künstlichen Oberfläche durch Behandeln der künstlichen Oberfläche mit einem Stickoxid-Addukt. Der Begriff "künstliche Oberfläche" bezieht sich auf jedes synthetische Material, das in einer Vorrichtung oder einem Gerät, die bzw. das mit Blut oder Blutprodukten in Kontakt ist, enthalten ist. Künstliche Oberflächen können sowohl für ex vivo- als auch in vivo-Zwecke verwendet werden. Beispielsweise gibt es künstliche Oberflächen in intravenösen oder intraarteriellen Kathetern, prosthetischen Herzklappen, synthetischen Blutgefäßtransplantaten, blutleitenden Schläuchen oder künstlichen Herzen. Künstliche Oberflächen sind auch in Vorrichtungen, die zum extrakorporalen Kreislauf für Patienten bereitgestellt sind, wie z.B. Herz-Lungen-Bypassmaschinen und Kohle oder Ionenaustauscherharze oder Membranen, die in der Hämodialyse verwendet werden, enthalten.
  • Durch das Hemmen der Blutplättchenablagerung auf der künstlichen Oberfläche verhindert die Behandlung mit einem Stickoxid-Addukt auch die Thrombusbildung. Ein Thrombus ist ein pathologisches Blutgerinnsel, das in vivo im Herz oder einem Blutgefäß gebildet wird. Ein Thrombus kann auch ex vivo unter Bedingungen erhöhter Blutplättchenanhaftung und -aktivierung, wie z. B. in Schläuchen oder Blutaufbewahrungsbeutel, gebildet werden. Thromboembolie tritt ein, wenn ein freigesetzter Thrombus oder Teil eines Thrombus teilweise oder vollständig ein Blutgefäß verschließen, und der Sauerstofftransport zu den betroffenen Geweben verhindert wird, was letztlich zum Gewebetod führt.
  • Der Begriff "Stickoxid-Addukt" bezieht sich auf jede Verbindung, die die Fähigkeit hat, eine reaktive Stickoxid-Spezies, wie z.B. NO– (Nitroxyl), NO+ (Nitrosonium) und NO• (ungeladenes NO-Radikal), freizusetzen. Beispielsweise umfassen Stickoxid-Addukte S-Nitrosothiole von niederem Molekulargewicht, wie z.B. S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitrosocaptopril, S-Nitrosohomocystein, S-Nitrosocystein, S-Nitrosoglutathion und S-Nitrosopenicillamin. S-Nitrosothiole und deren Herstellungsverfahren sind in der U.S. Patentanmeldung Nr. 07/943,834, Einreichungsdatum 14. September 1992, Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165–198 (1983); Loscalzo et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 249(3): 726–729 (1989) und Kowaluk et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 256: 1256–1264 (1990) beschrieben, wobei diese Referenzen hier alle unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind.
  • Andere geeignete Stickoxid-Addukte umfassen S-Nitroso-Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren (hier im weiteren als S-Nitroso-ACE-Inhibitoren genannt), die von Loscalzo, U.S. Patent Nr. 5,002,964 (1991) und Loscalzo et al., U.S. Patent Nr. 5,025,001 (1991) beschrieben sind, die beide hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind. Beispiele von solchen S- solchen S-Nitroso-ACE-Inhibitoren umfassen Verbindungen, die die folgende Formel haben:
    Figure 00090001
    wobei
    R für Hydroxy, NH2, NHR4, NR4R5, oder C1-C7-Alkoxy steht, wobei R4 und R5 für C1-C4-Alkyl oder Phenyl oder durch Phenyl substituiertes C1-C4-Alkyl steht;
    R1 für Wasserstoff, C1-C7 Alkyl oder durch Phenyl substituiertes C1-C7-Alkyl, Amino, Guanidino, NHR6, NR6R7 steht, wobei R6 und R7 für Methyl oder C1-C4-Alkanoyl steht;
    R2 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, oder C1-C7-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff, C1-C4 oder durch Phenyl substituiertes C1-C7-Alkyl steht;
    m 1 bis 3 ist; und
    n 0 bis 2 ist.
  • Andere geeignete S-Nitroso-ACE-Inhibitoren umfassen:
    N-Acetyl-S-Nitroso-D-Cysteinyl-L-Prolin, N-Acetyl-S-Nitroso-D,L-Cysteinyl-L-Prolin, 1-(4-Amino-2-(S-Nitroso)-Mercaptomethylbutanoyl)-L-Prolin, 1-(2-Hexanoyl)-L-Prolin, 1-(5-Guanidino-2-(S-Nitroso)-Mercaptomethyl-Pentanoyl)-L-Prolin, 1-(5-Amino-2-(S-Nitroso)-Mercaptomethyl-Pentanoyl)-4-Hydroxy-L-Prolin, 1-(5-Guanidino-2-(S-Nitroso)-Mercaptomethyl-Pentanoyl)-4-Hydroxy-L-Prolin, 1-(2-Aminomethyl-3-(S-Nitroso)-Mercpatomethyl-Pentanoyl-L-Prolin und S-Nitroso-L-Cysteinyl-L-Prolin.
  • Weitere geeignete S-Nitroso-ACE-Inhibitoren umfassen solche, die folgende Formeln haben:
    Figure 00100001
    wobei
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    -A1, -A2- für CH-NH oder -C=N- steht;
    Figure 00100002

    R aus Wasserstoff, niedrigem (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl und salzbildenden Ionen ausgewählt wird;
    R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, halogensubstituiertem Niederalkyl, Nitro, und SO2NH2 ausgewählt werden;
    Figure 00110001

    R3 für Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertes Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder Cycloalkyl steht; und
    R4 für Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertes Niederalkyl, hydroxy-substituiertes Niederalkyl, -(CH2)q-N (Niederalkyl)2 oder -(CH2)q-NH2, steht, wobei q eins, zwei, drei oder vier ist.
  • Figure 00110002
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Die S-Nitroso-ACE-Inhibitoren können durch verschiedene Syntheseverfahren hergestellt werden. Allgemein wird zuerst der Thiol-Vorläufer hergestellt, dann in das S-Nitrosothiol-Derivat durch Nitrosierung der Thiolgruppe mit NaNO2 bei sauren Bedingungen (pH=1 bis 5) umgewandelt, was das S-Nitrosoderivat ergibt. Säuren, die für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen wässrige Schwefel-, Essig- und Salzsäuren. Thiol-Vorläufer werden wie in den Folgenden beschrieben, hergestellt: U.S. Pat. Nr. 4,046,889 (1977); 4,052,511; 4,053,651; 4,113,751, 4,154,840, 4129,571 (1978) und 4,154,960 (1979) von Ondetti et al.; U.S. Pat. Nr. 4,626,545 (1986) von Taub; und U.S. Pat. Nr. 4,692,458 (1987) und 4,692,459 (1987) von Ryan et al., Quadro, U.S. Pat. Nr. 4,447,419 (1984); Haugwitz et al.; U.S. Pat. Nr. 4,681,886 (1987), Bush et al., U.S. Pat. Nr. 4,568,675 (1986), Bennion et al., U.S. Pat. Nr. 4,748,160 (1988), Portlock, U.S. Pat. Nr. 4,461,896 (1984), Hoefle et al., European Patent Application Publication Nr. 0 088 341 (1983, Huange et al., U.S. Pat. Nr. 4,585,758 (1986), Europäische Patentanmeldung Publikations-Nr. 0 237 239, Europäische Patentanmeldung Publikations-Nr. 0 174 162, 1986 veröffentlicht, Europäische Patentanmeldung Publikations-Nr. 0 257 485, 1988 veröffentlicht, welche alle hiermit unter Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Andere geeignete Stickoxid-Addukte umfassen die folgenden S-Nitrosothiole: lipophile S-Nitrosothiole mit langen Kohlenstoffketten, dargestellt durch die allgemeine Formel
    CH3(CH2)xSNO, wobei x gleich 2 bis 20;
    S-Nitroso-Dithiole, dargestellt durch die allgemeine Formel:
    HS (CH2)xSNO, wobei x gleich 2 bis 20; und
    S-Nitrosothiole, die andere funktionelle Gruppen zusätzlich zu dem Thiol besitzen und durch die allgemeine Formel ONS(CH2)xY dargestellt werden, wobei x gleich 2 bis 20, und Y aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Fluor, C1-C6-Alkoxy, Cyano, Carboxamido, C3-C6-Cycloalkyl, Aralkoxy, C3-C6-Alkylsulfinyl, Arylthio, C1-C6-Alkylamino, C2-C15-Dialkylamino, Hydroxy, Carbamoyl, C1-C6-N-Alkylcarbamoyl, C2-C15-N,N-Dialkylcarbamoyl, Amino, Hydroxyl, Carboxyl, Wasserstoff, Nitro und Aryl besteht; wobei Aryl Benzyl, Naphthyl und Anthracenylgruppen umfasst. Diese S-Nitrosothiole und ihre Herstellungsverfahren sind in der U.S. Patentanmeldung Nr. 07/943,834 beschrieben, eingereicht am 14. September 1992, die hiermit unter Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Besonders bevorzugte Stickoxid-Addukte umfassen S-Nitroso-proteine, wie z.B. S-Nitrosoalbumin, S-Nitroso-gewebetypischer Plasminogenaktivator, S-Nitrosohämoglobin, S-Nitrosolipoprotein von niedriger Dichte, S-Nitroso immunoglobulin und S-Nitrosocathepsin ein. Abgeleitete Stickoxid-Addukte, die ebenfalls geeignet sind, umfassen Aminosäuren wie z.B. Tyrosin, Phenylalanin, Tryptophan, Serin und Threonin, die an die Sauerstoff-, Kohlenstoff- oder Stickstoffstellen, die in der Aminosäure vorhanden sind, nitrosiert sind. S-Nitrosoproteine und nitrosierte Aminosäuren und die Verfahren zu deren Herstellung sind in der U.S. Patentanmeldung Nr. 07/943,835, die am 14. September 1992 eingereicht wurde, und Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 89:444–448 (1992) offenbart, wobei beide hiermit unter Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Andere geeignete Stickoxid-Addukte sind Eisen-Nitrosylverbindungen, die durch die allgemeine Formel YxFey(NO)2 dargestellt werden, wobei Y eine anionische Spezies ist, wie z.B. Thiolat, Phosphat, Ascorbat, Proteine oder Glycoaminoglycane, wie z.B. Heparin-Sulfat, und x und y jeweils unabhängig voneinander 1–20 sind. Diese Verbindungen können durch Routineverfahren, die dem Fachmann allgemein zugänglich sind, hergestellt werden, so wie die, die in Vanin et al., Studia Biophysics, 93:63–68 (1983) beschrieben sind.
  • Zusätzlich geeignete Stickoxid-Addukte umfassen Thionitrate, Thionitrite sowie Sydnonimine, Furoxane, Natriumnitroprussid und organische Nitrate, wie z.B. Nitroglycerin, die von allgemein zugänglichen, im Handel erhältlichen, pharmazeutischen Quellen erhalten werden können.
  • Behandlung der künstlichen Oberfläche mit dem Stickoxid-Addukt umfasst das Inkontaktbringen der künstlichen Oberfläche mit dem Addukt, um die künstliche Oberfläche dazu zu bringen mit dem speziellen Addukt überzogen zu werden. Überziehen der künstlichen Oberfläche kann unter Verwenden der Verfahren wie in Beispiel 1 (siehe unten) beschrieben oder anderen Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, bewerkstelligt werden. Beispielsweise kann das Überziehen einer Oberfläche mit Stickoxid-Addukten durch Baden der künstlichen Oberfläche entweder von selbst oder mit einer Vorrichtung in einer Lösung, die Stickoxid-Addukt enthält, erreicht werden. Zusätzlich können synthetische Stickoxid-Addukte auf einer künstlichen Oberfläche durch eine Vielzahl von chemischen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, überzogen werden. Solche Verfahren umfassen ein Anhängen des Addukts über das freie Thiol an ein nukleophiles Zentrum, Metall, Epoxid, Lacton, eine Δ- oder E-ungesättigte Kohlenstoffkette, Alkylhalogenid, Carbonylgruppe oder Schiffsche Base.
  • Um die Überziehungsverfahren weiter zu optimieren, können Standardverfahren zur Bestimmung der Menge der Blutplättchenablagerung auf einer Probe der behandelten künstlichen Oberfläche verwendet werden. Solche Verfahren umfassen die Verwendung von 51Cr-markierten Blutplättchen oder Indium111-markierten Blutplättchen. Andere allgemein bekannte Verfahren zum Abschätzen der Blutplättchenablagerung auf künstlichen Oberflächen sind in Forbes et al. (1978) und Salzman et al. (1981) beschrieben.
  • Man hat auch in Betracht gezogen, dass künstliche Oberflächen in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Oberfläche und solchen Eigenschaften wie Kontur, Kristallinität, Hydrophobizität, Hydrophilizität, Kapazität zur Wasserstoffbrückenbindung und Flexibilität des molekularen Rückgrats und Polymeren variieren. Deshalb wird ein Fachmann unter Verwenden von Routineverfahren in der Lage sein, die Überziehungsverfahren durch solche Parameter wie Adduktmenge, Behandlungsdauer, Temperatur, Verdünnungsmittel und Lagerbedingungen anzupassen, um das optimale Überziehen jedes speziellen Typs der Oberfläche bereitzustellen.
  • Nachdem die Vorrichtung oder das künstliche Material mit dem Stickoxid-Addukt überzogen ist wird es zu deren bestimmungsgemäßen Anwendung, wie z. B. Implantation als eine Herzklappe, Einführung als Katheter oder zur Herz-Lungen-Sauerstoffzufuhr oder Hämodialyse, geeignet sein. Die überzogene Vorrichtung oder künstliche Oberfläche wird zur Verwendung in Verbindung mit einem Tier, vorzugsweise Säugetiere, einschließlich Menschen, geeignet sein.
  • Das Verfahren der Erfindung stellt deutliche Vorteile gegenüber gegenwärtigen Versuchen zur Verringerung der Blutplättchenablagerung auf künstlichen Oberflächen bereit. Wie von den Erfindern gezeigt wurde kann eine künstliche Oberfläche mit Stickoxid-Addukten unter Verwenden einfacher, wirksamer Verfahren überzogen werden. Die überzogenen Oberflächen können sofort benutzt werden oder aufbewahrt und zu einem späteren Zeitpunkt benutzt werden. Zusätzlich beseitigt dieses Verfahren durch das Überziehen der Oberfläche selbst das Erfordernis einer systemischen Verabreichung von antithrombogenen Wirkstoffen, die oft unwirksam sind, ernste Nebenwirkungen besitzen oder für die Anwendung bei bestimmten Patienten ungeeignet sind. Ausserdem ist die Hemmung der Blutplättchenablagerung, die durch die Erfindung bereitgestellt wird, vollständig und unverzüglich reversibel, ein Erfordernis, das besonders wichtig für Patienten mit Herz- oder Gefäßkrankheiten ist.
  • Durch Vermeiden der Blutplättchenablagerung oder Thrombusbildung auf künstlichen Oberflächen ist die Erfindung auch für das Vermeiden ernster Gefäßkomplikationen, die mit der Verwendung von künstlichen Oberflächen assoziiert sind, geeignet. Diese Komplikationen treten als eine Folge bei erhöhter Blutplättchenablagerung, Aktivierung und Thrombusbildung oder Verbrauch von Blutplättchen und Gerinnungsproteinen auf. Solche Komplikationen sind den Medizinern wohl bekannt und umfassen Herzinfarkt, Lungenembolie, Hirnembolie, Thrombophlebitis, Thrombocytopenie, Blutungsstörungen und jede zusätzliche Komplikation, die entweder direkt oder indirekt als Folge der vorhergehenden Störungen eintritt.
  • Bei einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zum Vermeiden der Ablagerung von Blutplättchen auf einer künstlichen Oberfläche, das das Inkontaktbringen der künstlichen Oberfläche mit einem Stickoxid-Addukt in Kombination mit wenigstens einem zusätzlichen antithrombogenen Wirkstoff umfasst. Der Begriff "anti-thrombogener Wirkstoff" bezieht sich auf jede Verbindung, die die Blutplättchenfunktion verändert oder bei anderen Mechanismen eingreift, die bei der Blutgerinnung, wie z.B. Fibrinbildung, beteiligt ist. Beispiele solcher Verbindungen umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Heparin, Warfarin, Aspirin, Indomethacin, Dipyridamol, Prostacyclin, Prostaglandin-E1 oder Sulfinpyrazon.
  • Dieses Verfahren zum Überziehen einer künstlichen Oberfläche mit einem Stickoxid-Addukt in Kombination mit einem anderen anti-thrombogenen Wirkstoff wird unter Verwenden der vorher beschriebenen Verfahren zum Überziehen einer künstlichen Oberfläche mit einem Stickoxid-Addukt allein ausgeführt und sind für jede und alle Arten von künstlichen Oberflächen geeignet. Die geeignete Überziehungskonzentration der anderen anti-thrombogenen Verbindung wird unter Verwenden von Routineverfahren ähnlich der vorher beschriebenen bestimmt. Die überzogenen künstlichen Oberflächen können in der gleichen Weise wie für die künstlichen Oberflächen, die mit Stickoxid-Addukt allein beschichtet wurden, beschrieben wurde, verwendet werden.
  • Durch Überziehen einer künstlichen Oberfläche mit einem Stickoxid-Addukt in Kombination mit wenigstens einem anderen anti-thrombogenen Wirkstoff, wird man in der Lage sein, nicht nur die Blutplättchenablagerung zu vermeiden, was das Erstereignis bei der Thrombusbildung ist, sondern auch die Fibrinbildung direkt durch Inhibitionsfaktor VIII (inhibiting factor VIII) und die Blutplättchen-Granulatabsonderung, und indirekt durch Hemmen der Plasminogenaktivatorinhibitor (PAI-1)-Freisetzung von den Blutplättchen zu beschränken. Somit stellt die Erfindung durch Überziehen einer künstlichen Oberfläche mit Wirkstoffen, die sowohl die Blutplättchenablagerung vermeiden als auch bei anderen Blutplättchenfunktionen, die zur Gerinnung beitragen, eingreifen, ein weiteres Mittel zum Vermeiden der Thrombusbildung auf einer künstlichen Oberfläche bereit.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines Stickoxid-Addukts zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zum Vermeiden von Thrombusbildung auf einer beschädigten Gefäßoberfläche in einem Tier, das die Anwendung eines Stickoxid-Addukts direkt auf die beschädigte Oberfläche umfasst. Der Begriff "beschädigte Gefäßoberfläche" bezieht sich auf jeden Anteil der Innenfläche eines Blutgefäßes an dem Schaden am Endothel, eine Verengung oder Stenose des Gefäßes oder arteriosklerotische Plaqueansammlung aufgetreten ist. Die Erfindung ist insbesondere zur Verwendung in Koronararterien geeignet, ist aber in anderen beschädigten Arterien und auch in Venen von Vorteil, einschließlich insbesondere in denen, die für arteriellen oder venösen Bypass-Ersatz verwendet werden, wo sie durch die typischerweise höheren arteriellen Drücken, an die sie nicht gewöhnt sind, zur Beschädigung anfällig sind.
  • Das Stickoxid-Addukt wird direkt an der beschädigten Gefäßoberfläche unter Verwenden eines intraarteriellen oder intravenösen Katheters, der zur Abgabe des Addukts am gewünschten Ort geeignet ist, aufgebracht. Der Ort der beschädigten arteriellen Oberfläche wird durch herkömmliche diagnostische Verfahren, wie z.B. Röntgen-Angiographie, die unter Verwendung von Routine- und in der Medizin allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden, bestimmt. Zusätzlich wird die Verabreichung des Stickoxid-Addukts unter Verwenden eines intraarteriellen oder intravenösen Katheters unter Verwenden von Routineverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt. Typischerweise wird das Präparat an den Ort der Angioplastie durch den gleichen Katheter bereitgestellt, der bei dem ersten Vorgang verwendet wurde, der normalerweise durch die Halsschlagader oder Koronararterie zur Zeit der Angioplastie-Ballondilatation eingeführt wird.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in Kombination mit herkömmlichen Arzneimittelträger, wie zum Beispiel pharmazeutisch-passable organische oder anorganische Trägersubstanzen zur parenteralen Anwendung, die nicht mit der wirksamen Verbindung schädlich reagieren, eingesetzt werden. Geeignete pharmazeutisch-passable Träger umfassen, sind aber nicht dadurch beschränkt, Wasser, Salzlösungen, Alkohol, Pflanzenöle, Polyethylenglykole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfümöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, petroetherische Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon etc. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und falls erwünscht mit Hilfsstoffen, wie z.B. Gleitmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salzen zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffer, Farbstoffe, Geschmacks- und/oder Aromastoffe und dergleichen, welche nicht schädlich mit den Wirkstoffen reagieren, gemischt werden. Besonders geeignete Träger zur parenteralen Anwendung bestehen aus Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantaten. Wäss rige Lösungen könnten Substanzen, die die Viskosität der Suspension erhöhen, enthalten, und z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran umfassen. Wahlweise kann die Suspension auch Stabilisatoren enthalten.
  • Der Begriff "therapeutisch-wirksame Menge" bezieht sich für die Zwecke der Erfindung auf die Menge des Stickoxid-Addukts, die wirksam ist, um dessen beabsichtigten Zweck zu erlangen. Da der individueller Bedarf variiert, ist die Bestimmung der optimalen Bereiche der wirksamen Mengen für jedes Stickoxid-Addukt dem Fachmann überlassen. Allgemein wird die Dosis, die erforderliche ist, um eine wirksame Menge der Zusammensetzung bereitzustellen und die durch den Fachmann angepasst werden kann, abhängig von Alter, Gesundheitszustand, Geschlecht, Gewicht, Ausmaß der Krankheit des Empfängers, Häufigkeit der Behandlung und Beschaffenheit und Umfang der gewünschten Wirkung variieren. Die Präparate, die zur Behandlung von künstlichen Oberflächen und Endothel geeignet sind, werden in Konzentrationen von etwa 500–700 mM Addukt durch Tropfinfusion steril in einer physiologischen Lösung in Perioden von 2–3 Minuten in einer Menge von 2–3 ml pro 25 kg Körpergewicht verabreicht.
  • Wie durch die Erfinder gezeigt, überzieht die direkte Anwendung eines Stickoxid-Addukts auf einer beschädigten Gefäßoberfläche die Oberfläche, wobei die Thrombogenität der Oberfläche erniedrigt wird. Wie ferner durch die Erfinder gezeigt wurde, kann eine lokale Anwendung des Stickoxid-Addukts auf die beschädigte Gefäßoberfläche mit viel geringeren Dosen als die, die für eine systemische Wirkung benötigt werden, erreicht werden. So stellt dieses Verfahren einen beträchtlichen und unerwarteten Vorteil gegenüber der Verwendung von systemischen anti-thrombogenen Wirkstoffen zur Vermeidung von Thrombusbildung in beschädigten Gefäßen bereit.
  • Beispiel 1
  • NO-Addukte machen künstliche Oberflächen weniger thrombogen
  • Einer der besten Wege zu zeigen, dass eine künstliche Oberfläche die gegenüber Blut ausgesetzt ist, weniger thrombogen gemacht wurde, ist, die Anzahl der Blutplättchen, die sich auf der Oberfläche ansammeln, zu messen oder zu quantifizieren. Dieses Verfahren erfordert das Entfernen von Blutplättchen aus einem Tier oder einem Menschen. Die Blutplättchen werden mit einem radioaktiven Material wie z.B. Indium111, das Gammastrahlen aussendet, die mit einem Gammazähler, der 3 bis 6 Zoll entfernt von der Quelle der radioaktiven Blutplättchen angeordnet ist, detektierbar sind, markiert. Die markierten Blutplättchen werden entweder in das Tier oder den Menschen in vivo zurückinjiziert oder mit der künstlichen Oberfläche in vivo in Kontakt gebracht. Die Blutplättchen werden an die künstlichen Oberflächen oder akut beschädigten arteriellen Oberflächen anhaften. So ist die Anzahl der normalen und radioaktiven Blutplättchen, die an der Oberfläche kleben, ein Zeichen der Thrombogenität der Oberfläche.
  • Die Erfinder haben diese Methodik in Experimenten verwendet, um zu zeigen, dass Stickoxid-Addukte die Thrombogenität einer künstlichen Oberfläche oder einer beschädigten natürlichen Oberfläche erniedrigen. Die folgenden Experimente zeigen, dass ein Überziehen von künstlichen Oberflächen, wie z.B. synthetisches Gefäßtransplantatmaterial,mit einem Stickoxid-Addukt die Blutplättchenablagerung verringert und die Oberfläche beträchtlich weniger thrombogen als vormals verwendete Wirkstoffe, wie z.B. Albumin allein, macht. Zusätzlich zeigen die Experimente, dass ein Polyvinyl (PVC)-Schlauch, der häufig in künstlichen Nieren und Herz-Lungen-Maschinen verwendet wird, mit einem Stickoxid-Addukt wie z.B. mit S-Nitrosoalbumin, überzogen werden kann, um ihn weniger thrombogen zu machen.
  • Schutz von synthetischen Gefäßimplantaten
  • Zuerst überzogen die Erfinder Dacron-Transplantate und Herzkatheter mit S-Nitroso-Rinderserumalbumin (BSA bovine serum albumin). In drei getrennten Experimenten wurden ein identisches Paar von 6 mm (Innendurchmesser) gestrickten Dacron-Transplantaten mit 5 cm Länge als chirurgische Einlage in die durchgeschnittenen Halsschlagadern von drei betäubten Hunden vorbereitet. Es wurde kein Heparin verabreicht. Ein Transplantat wurde in 5% BSA getränkt und das andere Transplantat in 5% BSA zusammen mit 0,5 mM Stickoxid (was S-Nitroso-BSA bildet) eine Stunde vor der Einsetzung getränkt und anschließend in Kochsalzlösung gespült. Die Transplantate wurden dann am Ort mit einer durchgängigen Naht (Prolin, 6-0 Fadenstärke) genäht.
  • Indium-markierte Blutplättchen
  • Indium111-markierte Blutplättchen sind für den Nachweis von Blutplättchenansammlungen auf Gefäßtransplantaten sehr nützlich. Deshalb wurden Indium111-markierte Blutplättchen gemäß Standardverfahren, die in Heyns AP "Method for Labeling Platelets with In111-oxine. In: Platelet Kinetics and Imaging Vol. II Editors A. P. Heyns, P. N. Bodenhorst, M. G. Lotter CRC Press, 1985; and Sheffel V., et al., J. Nucl. Med., 20: 524–531, 1979, beschrieben sind, hergestellt und vor der Einsetzung der Transplantate injiziert. Nach erfolgter Transplantation wurden die Hunde während zwei Stunden beobachtet, dann wurden beide Transplantate entfernt, gespült und gewogen. Die Transplantate wurden dann in einem Natriumjodid-Gammazähler mit Bohrloch angeordnet und über vier Minuten gezählt.
  • Die drei Transplantate, die nur mit BSA überzogen waren, hatten einen Durchschnitt von 654.000 ρ 89.000 Zählimpulse/4 Minuten. Im Gegensatz dazu hatten die drei Transplantate, die mit S-Nitroso-BSA überzogen waren, einen Durchschnitt von 278.000 ρ 57.000 Zählimpulse/4 Minuten (P < 0,005). Der durchschnittliche prozentuale Anstieg an Gewicht der drei Transplantate aufgrund der Thrombusbildung auf der luminalen Oberfläche für BSA allein betrug 410% +/– 97%, während der prozentuale Anstieg an Gewicht für die drei Transplantate, die mit Nitroso-BSA inkubiert waren, betrug 196% ρ 71% (P < 0,005).
  • Diese Daten zeigen, dass während des Kontakts des Transplantats mit zirkulierendem Blut über einen Zeitraum von zwei Stunden deutlich weniger Blutplättchenablagerung und Gerinnung auf den synthetischen Transplantaten, die mit S-Nitroso-BSA behandelt waren, stattfand. Somit zeigen die Ergebnisse, dass das Überziehen mit S-Nitroso-BSA synthetischen Gefäßtransplantaten Schutz gegen vorzeitige Blutplättchenablagerung bereitstellt.
  • Zusätzlich wurden drei Paar 5 FR USC1-Katheter untersucht. Ein Katheter wurde in 5% BSA getränkt, während der andere Katheter in einer Mischung von S-Nitroso-BSA für eine Stunde getränkt wurde. Die Katheter wurden mit Kochsalzlösung gespült und jeweils einer wurde in die rechte oder linke Oberschenkelarterie der Hunde wie oben beschrieben eingesetzt und für zwei Stunden belassen. Jeder Katheter wurde jede halbe Stunde mit normaler Kochsalzlösung durchgespült, aber kein Heparin verabreicht. Die Katheter wurden dann entfernt und mit Kochsalzlösung gespült. Die Katheter wurden vom distalen En de aus in gleiche Längen geschnitten und jeder in einen Natriumjodid-Gammazähler angeordnet und die Radioaktivität über vier Minuten gezählt.
  • Die Zählimpulse der drei Katheter, die nur mit BSA überzogen waren, hatten eine durchschnittliche Zählung von 9.000 ρ 1.100. Im Gegensatz dazu hatten die drei Katheter, die mit 5% BSA + 0,5 mM Stickoxid überzogen waren, nur 2.850 ρ 800 Zählimpulse. Demnach waren deutlich weniger Blutplättchen auf den Kathetern, die mit S-Nitroso-BSA überzogen waren als auf denen, die nur mit BSA allein überzogen waren, abgelagert. Diese Experimente zeigen, dass synthetische Gefäßtransplantate, die mit S-Nitroso-BSA überzogen und unmittelbar implantiert sind, beträchtlich weniger thrombogen sind als Transplantate, die nur mit BSA überzogen sind.
  • Die Erfinder führten ein zusätzliches Experiment durch, um zu untersuchen, ob S-Nitroso-BSA verwendet werden kann, um eine Oberfläche, wie z. B. Polyvinylchlorid (PVC) zu überziehen, und zusätzlich, ob solche Oberflächen zu einem Zeitpunkt behandelt werden können und zu einem späteren Zeitpunkt verwendet werden können. Bei diesem Experiment wurden drei Stücke PVC mit 3 mm Innendurchmesser und 2 cm Länge in BSA über vier Stunden getränkt, trocknen gelassen und an einen dunklen Ort gelagert. Drei identische Teile des PVC-Schlauches wurden über vier Stunden mit S-Nitroso-BSA-Lösung getränkt, getrocknet und ebenso ins Dunkle gelagert. Die PVC-Schlauchstücke wurden im Dunkeln gehalten, um eine mögliche Inaktivierung der Stickoxid-spendenden Verbindungen, die durch Lichtexponierung erzeugt wird, zu minimieren.
  • Drei Tage nach dem Überziehen wurde ein Paar der PVC-Schlauchstücke, eines mit BSA überzogen und das andere mit S-Nitroso-BSA überzogen als Shunt in jede der beiden Oberschenkelarterien eines Hundes eingepflanzt. Dem Hund wurden dann Indium111-markierte Blutplättchen, wie vorher beschrieben, injiziert. Zwei Stunden nachdem die PVC-Shunts in den Kreislauf mit radioaktiven Blutplättchen eingelegt waren, wurden sie entfernt und in einen Natriumjodid-Gammazähler gegeben.
  • Die Zählimpulse des BSA-überzogenen Shunts betrugen 200.870/4 Minuten, während auf dem mit S-Nitroso-BSA-überzogenen Transplantat die Zählimpulse nur 97.510/4 Minuten betrugen. Demnach haben die Shunts, die mit S-Nitroso-BSA überzogen sind, beträchtlich weniger Blutplättchen auf ihrer Innenfläche abgelegt, als die, die nur mit BSA überzogen sind.
  • Beispiel 2
  • Natriumnitroprussid-überzogene beschädigte Arterienoberflächen sind weniger thrombogen
  • Die folgenden Experimente zeigen, dass Stickoxid-spendende Verbindungen, wie zum Beispiel Natriumnitroprussid und S-Nitroso-BSA direkt auf beschädigte arterielle oder venöse Oberflächen (Blutgefäße) gegeben werden können, um eine Blutplättchenablagerung oder Thrombusbildung zu hemmen.
  • Die Erfinder entwickelten ein Tiermodell, das ihnen ermöglicht, einen Patienten mit Verengung von Koronar- oder anderen Arterien und arteriellen Beschädigungen, die durch Arteriosklerose oder nach Angioplastie, Atherektomie oder einem anderen Verfahren verursacht wurden, nachzuahmen. Das Modell verwendet betäubte Hunde mit offener Brust und freigelegtem Herz. Kurz, es wurde eine elektromagnetische Strömungssonde auf die Herzarterie gelegt, um fortlaufend den Blutfluss durch die Arterie zu messen. Dann wurde die Arterienwand durch mehrmaliges Klemmen der Arterie mit einer chirurgischen Klemme beschädigt (Gefäßinnenwand und mittlere Wandschicht). Im Bereich der Arterienbeschädigung wurde ein umschließender Plastikzylinder um die Außenseite der Herzarterie gelegt, um einen um 70%-ige Verengung oder Verringerung des Lumendurchmessers zu erzeugen. Dies ahmt arteriosklerotische Verengung von Arterien bei Patienten nach. Blutplättchen-vermittelte Thromben bilden sich regelmäßig im verengten Lumen und schneiden allmählich den koronaren Blutfluss ab. Dann embolisieren die Thromben distal, und der Blutfluss ist wieder hergestellt. Dieser Prozess, der regelmäßig auftritt, erzeugt eine zyklische Verringerung des Flusses, hier im weiteren "cyclische Flussreduktion" (CFRs) genannt. Wenn keine Maßnahmen unternommen wird, die Blutplättchenwechselwirkung mit der beschädigten Arterienwand zu unterbinden, werden diese CFRs für viele Stunden auftreten.
  • Die Erfinder haben bestimmt, dass CFRs eine Wechselwirkung zwischen Blutplättchen und dem Gerinnungssystem mit den beschädigten Endothelzellen in verengten oder stenösen Arterienwänden darstellt. Zusätzlich treten CFRs in menschlichen Arterien, die durch Arteriosklerose verengt sind, auf und die resultierende periodische Gerinnselbildung kann Brustschmerzen oder Beinschmerzen bei Patienten mit arteriosklerotischer Verengung von Koronar- oder Beinarterien erzeugen. Schließlich können die CFRs infolge Blutplättchen-vermittelter Gerinnung durch weitere Beschädigung der Arterienwände verschlimmert werden.
  • Im Verlauf dieser Untersuchung wurde beobachtet, dass sich, wenn die Arterienwand anfangs durch Quetschen mit einer chirurgischen Klemme beschädigt wurde, Blutplättchenthromben bilden und die CFRs erzeugt werden. Als Folge dieser Beobachtung wurden folgende Experimente durchgeführt, um zu bestimmen, ob die direkte Infusion eines NO-Donors, wie z.B. Natriumnitroprussid, eine beschädigte Arterienwand weniger thrombogen machen kann.
  • Die folgenden Experimente zeigen, dass Stickoxid-spendende Verbindungen, wie z.B. Natriumnitroprussid und S-Nitroso-BSA, direkt auf die beschädigten arteriellen Oberflächen (Blutgefäße) gegeben werden können, um die Blutplättchenablagerung und Thrombusbildung zu hemmen.
  • Bei fünf betäubten Hunden wurden beide Halsschlagadern freigelegt. Zwei 3 FR USC1-Katheter wurden zur arteriellen Implantation vorbereitet. Ein Katheter wurde für 12 Stunden in einer 5%-igen BSA-Lösung getränkt, während der andere in einer 5%-igen BSA-Lösung, die zudem 1 mg/ml Natriumnitroprussid enthielt, getränkt wurde. Je einer der beiden überzogenen Katheter wurde nach Zufall in die rechte oder linke Halsschlagader des Hundes durch einen kleinen Schnitt implantiert, der mit einer Naht (Prolin, 6-0 Fadenstärke) verschlossen wurde. Die Katheter waren 5 cm in das arterielle Lumen eingeschoben. Den Hunden wurde kein Heparin verabreicht. Die Katheter wurden 6 bis 8 Stunden später entfernt und auf Gerinnung an der Katheterwand und an der Stelle, as der der Katheter in die Halsschlagaderwand eingedrungen war, untersucht. Es gab beträchtlich mehr Gerinnung auf den BSA-überzogenen Kathetern im Vergleich zu den Kathetern, die mit BSA plus Natriumnitroprussid überzogen waren.
  • Bei fünf betäubten Hunden mit offener Brust wurden die Herzkranzarterien freigelegt und zum Messen der CFRs, wie oben beschrieben, eingerichtet. Die Erfinder beobachteten, dass die intravenöse Infusion von Natriumnitroprussid direkt in die Arterien (bei einer Dosis zwischen 4 und 10 μg/kg/Minuten für bis zu 30 Minuten) eine Erniedrigung der in vivo-Blutplättchenaktivität ergibt und CFRs beseitigt werden. Zusätzlich zeigte sich, dass das zirkulierende Nitroprussid die beschädigten Arterienwände überzieht, um sie so weniger thrombogen zu machen. Es wurde beobachtet, dass die CFRs bis 15 Minuten nach der Infusion von Natriumnitroprussid weiterbestehen. Dann verschwanden die CFRs, was vermuten lässt, dass die Blutplättchen nicht länger an die Arterienwand anhafteten. Die intravenöse Natriumnitroprussid-Infusion wurde dann beendet. Die direkte in vivo-Hemmung der zirkulierenden Blutplättchen endet normalerweise innerhalb 10 bis 15 Minuten. Jedoch nachdem die in vivo-Hemmung der Blutplättchen durch die Gegenwart des zirkulierenden Natriumprussids vorbei war, kamen keine CFRs mehr zurück. Dies zeigt, dass vormaliges zirkulierendes Natriumnitroprussid einen schützenden Überzug auf die vormals beschädigten Arterienoberflächen hinterlässt. Die Erfinder haben dieses schützende Überzugsverfahren "Passivierung" genannt.
  • Die Erfinder zeigten dann, dass die CFRs sofort zurückkommen, wenn man die Arterie vorsichtig zwischen den Fingern rollt. Das lässt vermuten, dass der schützende Überzug durch Natriumnitroprussid von der Innenoberfläche der vormals beschädigten Arterie entfernt wurde, und so den Blutplättchen ermöglicht wird, die Wechselwirkung mit der ungeschützten Arterienwand wieder aufzunehmen und CFRs zu erzeugen. Um zu zeigen, dass dies ein lokales Phänomen war, das die beschädigten Arterien beeinflusst, und nicht eine systemische Wirkung, die alle zirkulierenden Blutplättchen hemmt, wurden die folgenden Experimente durchgeführt.
  • Es wurden betäubte Hunde mit geöffneter Brust untersucht. Im Hund und auch im Menschen werden die beiden Hauptzweige der linken Hauptkoronararterie, die ungefähr gleich groß sind, links Circumflexus (Circ)- und rechts Anterior descendens (LAD)-Koronararterien genannt. Bei den Experimenten wurden beide Zweige mit einer Strömungsmessvorrichtung versehen, es werden gleiche Arterienwandbeschädigungen zugefügt (endothele und Mittelwand-Beschädigungen) und um sie um schließende Plastikzylinder angelegt, um gleiche Grade an Verengungen und Stenosen zu erzeugen.
  • Im Anschluss an das Herbeiführen der Beschädigung in beiden Koronararterienzweigen wurden die CFRs sowohl im LAD-Zweig, als auch im Circumflexuszweig der linken Koronararterie beobachtet, was zeigte, dass sich die zirkulierenden Blutplättchen an den verengte Stellen sowohl der beschädigten Circumflexusarterie als auch der beschädigten LAD-Arterie anhafteten. Natriumnitroprussid (10 mg/kg) wurde dann direkt in die Circumflexuskoronararterie während 30 Sekunden injiziert. Im Anschluss an die Infusion verschwanden die CFRs im Circ, während sie in den LAD-Koronararterien fortdauerten. Dies zeigt, dass das Natriumnitroprussid eine lokale Schutzwirkung auf die beschädigte Circ hatte und dass die Dosis des Natriumnitroprussides nicht hoch genug war, um die zirkulierenden Blutplättchen zu beeinflussen, oder um die beschädigte LAD-Wand nach einer Verdünnung durch Zirkulation zu schützen.
  • Als Folge von Blutplättchenanhaftung und -ansammlung an die beschädigten Arterienwänden wurde die CFRs in beiden Arterien unabhängig voneinander beobachtet. Folglich waren die Erfinder in der Lage, die Arterie durch Injizieren des Natriumnitroprussids in den Circumflexuszweig direkt zu überziehen. Zusätzlich zeigte sich, dass die zirkulierende Konzentration des Natriumnitroprussid, das nach der lokalen Infusion zurückblieb, zu niedrig ist, um eine systemische Wirkung auf die Blutplättchen zu haben. So zeigten die Erfinder, dass die Schutzwirkung, die durch örtlich begrenzte Anwendung von Natriumnitroprussid ausgeübt wird, eine lokale Wirkung aufweist, und direkt angewendet werden kann, um besondere Abschnitte von einer beschädigten Arterie zu schützen.
  • Experimente, die mit den oben beschriebenen identisch sind, wurden unter Verwendung eines Stickoxid-Rinderserumalbumin-Adduktes (BSA-NO) (mit ungefähr 0,5 mM NO-Konzentration), das gezielt in die Circumflexuskoronararterie gegeben wurde, wiederholt. Die Erfinder zeigten, dass die Verwendung von BSA-NO als das NO-Addukt eine bessere Passivierung bereitstellt und die Wirkung länger anhält. Wenn der schützende BSA-NO-Überzug 4–5 Stunden auf den beschädigten Arterienwänden war, kann das BSA mit neuen NO-Molekülen intravenös durch Infusion von Natriumnitroprussid (5 bis 10 μg/kg für 20 Minuten) oder direkt in die Koronararterie (10 mg/kg für 30 Sekunden) "wieder aufgeladen" werden.

Claims (30)

  1. Verfahren zum Vermeiden der Ablagerung von Blutplättchen oder einer Thrombusbildung auf einer künstlichen Oberfläche, die mit Blut in Kontakt kommt, umfassend das Inkontaktbringen der künstlichen Oberfläche mit einem Stickoxidaddukt.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die künstliche Oberfläche eine medizinische Vorrichtung umfasst.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die medizinische Vorrichtung ein Katheter, eine Herzklappenprothese, eine künstliche Herz-Lungen-Unterstützungsapparatur, ein synthetisches Gefäßtransplantat, eine Hämodialysemembran, ein Blutleitungsschlauch, Blutaufbewahrungsbeutel, arteriovenöser Shunt oder künstliches Herz ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Stickoxidaddukt ein Natriumnitroprussid, ein S-Nitrosothiol, ein S-Nitrosodithiol, ein Thionitrat, ein Thionitrit, eine nitrosierte Aminosäure, ein organisches Nitrat, eine Eisennitrosylverbindung, ein Sydnonimin, ein Furoxan oder ein S-Nitroso-Protein umfasst.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das S-Nitrosothiol ein lipophiles Nitrosothiol mit langer Kohlenstoffkette, S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitrosocaptopril, S-Nitrosohomocystein, S-Nitrosocystein, S-Nitrosoglutathion oder S-Nitrosopenicillinamin ist.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das organische Nitrat Nitroglycerin ist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das S-Nitrosoprotein ein S-Nitrosoalbumin, ein S-Nitroso-gewebetypischer Plasminogenaktivator, ein S-Nitrosohämoglobin, ein S-Nitrosolipoprotein, ein S-Nitrosoimmunglobulin oder ein S-Nitrosocathepsin ist.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das S-Nitrosoalbumin S-Nitroso-Rinderserumalbumin ist.
  9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Stickoxidaddukt in Kombination mit einer antithrombogenen Verbindung verwendet wird.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die antithrombogene Verbindung Heparin, Hirudin und deren Analoga, Warfarin, Aspirin, Indomethacin, Dipyridamol, Prostacyclin, Prostaglandin-E oder Sulfinpyrazon, Phenothiazin, RGD-Peptid und RGD-Peptid-Mimetika, Wirkstoffe, die die Thrombozyten-Glycoprotein IIb-IIIa-Rezeptoren blockieren, Ticlopidin oder Clopidogrel umfasst.
  11. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Stickoxidaddukts zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zum Vermeiden von Thrombusbildung an einer beschädigten Gefäßoberfläche.
  12. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Stickoxidaddukts zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zum Behandeln oder Vermeiden eines Herzinfarktes, akuter Thrombophlebitis, Thrombozytopenie oder Blutungsstörung.
  13. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Stickoxidaddukts zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Hemmung von periodischen Verringerungen des Blutflusses durch einen Teil eines Gefäßlumens, wobei wenigstens ein Teil des Gefäßlumens eine beschädigte Oberfläche hat.
  14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei das Stickoxidaddukt ein Natriumnitroprussid, ein S-Nitrosothiol, ein S-Nitrosodithiol, ein Thionitrat, ein Thionitrit, eine nitrosierte Aminosäure, ein organisches Nitrat, eine Eisennitrosylverbindung, ein Sydnonimin, ein Furoxan oder ein S-Nitrosoprotein umfasst.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei das S-Nitrosothiol ein lipophiles Nitrosothiol mit langer Kohlenstoffkette, S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitrosocaptopril, S-Nitrosohomocystein, S-Nitrosocystein, S-Nitrosoglutathion oder S-Nitrosopenicillinamin ist.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei das organische Nitrat Nitroglycerin ist.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei das Nitrosoprotein ein S-Nitrosoalbumin, ein S-Nitroso gewebetypischer Plasminogenaktivator, ein S-Nitrosohämoglobin, ein S-Nitrosolipoprotein von niedriger Dichte, ein S-Nitrosoimmunglobulin oder S-Nitrosocathepsin ist.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei das S-Nitrosoalbumin S-Nitroso-Rinderserumalbumin ist.
  19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 18, wobei das Stickoxidaddukt in Kombination mit einer antithrombogenen Verbindung verwendet wird.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei die antithrombogene Verbindung Heparin, Hirudin und deren Analoga, Warfarin, Aspirin, Indomethacin, Dipyridamol, Prostacyclin, Prostaglandin-E oder Sulfinpyrazon, Phenothiazin, RGD-Peptide und RGD-Peptid-Mimetika, Wirkstoffe, die die Thrombozyten-Glycoprotein IIb-IIIa-Rezeptoren blockieren, Ticlopidin oder Clopidogrel umfasst.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei die beschädigte Gefäßoberfläche die Innenseite eines Blutgefäßes ist, wobei ein Schaden an dem Endothel, eine Verengung, eine Stenose des Gefäßes oder eine arteriosklerotische Plaqueansammlung aufgetreten ist.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei das Stickoxidaddukt durch einen intraarteriellen Katheter oder einen intravenösen Katheter abgegeben wird.
  23. Künstliche Oberfläche, die mit einem Stickoxidaddukt überzogen ist.
  24. Künstliche Oberfläche gemäß Anspruch 23, wobei das Stickoxidaddukt ein Natriumnitroprussid, ein S-Nitrosothiol, ein S-Nitrosodithiol, ein Thionitrat, ein Thionitrit, eine nitrosierte Aminosäure, ein organisches Nitrat, eine Eisennitrosylverbindung, ein Sydnonimin, ein Furoxan oder ein S-Nitrosoprotein umfasst.
  25. Künstliche Oberfläche gemäß Anspruch 24, wobei das S-Nitrosothiol ein lipophiles Nitrosothiol mit langer Kohlenstoffkette, S-Nitroso-N-acetylcystein, S-Nitrosocaptopril, S-Nitrosohomocystein, S-Nitrosocystein, S-Nitrosoglutathion oder S-Nitrosopenicillinamin ist.
  26. Künstliche Oberfläche gemäß Anspruch 24, wobei das organische Nitrat Nitroglycerin ist.
  27. Künstliche Oberfläche gemäß Anspruch 24, wobei das S-Nitrosoprotein ein S-Nitrosoalbumin, ein S-Nitroso-gewebetypischer Plasminogenaktivator, ein S-Nitrosohämoglobin, ein S-Nitrosolipoprotein, ein S-Nitrosoimmunglobulin oder ein S-Nitrosocathepsin ist.
  28. Künstliche Oberfläche gemäß Anspruch 27, wobei das S-Nitrosoalbumin S-Nitroso-Rinderserumalbumin ist.
  29. Künstliche Oberfläche gemäß einem der Ansprüche 23 bis 28, wobei das Stickoxidaddukt in Kombination mit einer antithrombogenen Verbindung verwendet wird.
  30. Künstliche Oberfläche gemäß Anspruch 29, wobei die antithrombogene Verbindung Heparin, Hirudin und deren Analoga, Warfarin, Aspirin, Indomethacin, Dipyridamol, Prostacyclin, Prostaglandin-E oder Sulfinpyrazon, Phenothiazin, RGD-Peptid und RGD-Peptid-Mimetika, Wirkstoffe, die die Thrombozyten-Glycoprotein IIb-IIIa-Rezeptoren blockieren, Ticlopidin oder Clopidogrel umfasst.
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