DE69532002T2

DE69532002T2 - Elektrode für iontophorese

Info

Publication number: DE69532002T2
Application number: DE69532002T
Authority: DE
Inventors: Kenji Tsukuba-shi MORI; Takeshi Tsukuba-shi KONNO
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1995-08-14
Filing date: 1995-08-14
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2015-08-15
Also published as: EP0845280A4; EP0845280B1; CA2229604C; EP0845280A1; KR100357911B1; DE69532002D1; AU3193495A; ATE252406T1; US6104951A; JP3565903B2; AU703986B2; WO1997006848A1; KR19990036330A; JPH08743A; CA2229604A1

Description

Bereich der industriellen Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Iontophoreseelektrodenstruktur (d. h. eine Elektrodenstruktur für die Iontophorese), die im Bereich der medizinischen Behandlung für den Transfer biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe in einen lebenden Körper verwendet wird.
Technologischer Hintergrund
Es hat eine Reihe von Vorteilen, die die Dauer der Konzentration im Blut, die Reduktion von Nebenwirkungen auf die Verdauungsorgane und die Einfachheit der Verabreichungen umfassen, es biologisch aktiven Substanzen und Arzneistoffen zu erlauben, durch die Haut oder die Schleimhaut absorbiert zu werden. Da jedoch die Substanzpermeabilität durch die Haut niedrig ist, gab es eine Begrenzung der biologisch aktiven Substanzen und Arzneistoffe, für die es möglich war, sie in einer ausreichenden Menge in einen lebenden Körper zu transferieren. Außerdem war es schwierig, biologisch aktive Substanzen, die ein hohes Molekulargewicht besitzen, und Arzneistoffe durch eine Schleimhaut zu transferieren.
In letzter Zeit sind physikalische Beschleunigungsverfahren, die die Phonophorese und die Iontophorese verwenden, untersucht worden. Von diesen ist die Iontophorese ein Verfahren, das es ionisierten biologisch aktiven Substanzen und Arzneistoffen erlaubt, durch einen elektrischen Strom durch die Haut oder die Schleimhaut absorbiert zu werden und sie ist als Verabreichungsverfahren anstelle von Injektionen untersucht worden. Im allgemeinen sind als Elektroden für die Iontophorese Polarisationselektroden aus Platin, Titan, Kohlenstoff und ähnlichem und Nicht-Polarisationselektroden aus Silber/Silberchlorid und ähnlichem eingesetzt worden.
Im Fall des Einsatzes solcher Elektroden war es jedoch nicht möglich, biologisch aktive Substanzen in einer ausreichenden Menge durch Iontophorese in den lebenden Körper zu transferieren.
WO 95/09032 offenbart ein Iontophoresesystem, das entworfen wurde, um durch periodische Umkehr der Polarität zwischen mindestens zwei Elektroden den Schmerz zu vermeiden, der durch die Verabreichung des elektrischen Stroms erzeugt wird. Um einen Arzneistoff in die Haut einzuführen, wird ein System zur Verfügung gestellt, das zwei Elektroden umfaßt, worin beide Elektroden mit dem zu verabreichenden Arzneistoff versehen sind und entsprechend der Polarität der Elektrode und der Ladung des Arzneistoffes der Arzneistoff jeweils von einer Elektrode und nach der Umkehrung der Polarität von der anderen Elektrode verabreicht wird. In einer weiteren Ausführungsform werden zwei Elektroden abwechselnd mit Energie derselben Polarität versorgt, um den Arzneistoff abwechselnd mit einer dritten Elektrode von entgegengesetzter Polarität zu verabreichen.
WO 94/28967 A offenbart ein Iontophoresesystem, das auf die Vermeidung der Verschlechterung der Elektroden und der negativen Nebenwirkung, die die durch die Elektroden berührte Hautoberfläche befallen, abzielt. Als Elektrode sind Silber/Silberchloridelektroden offenbart, wobei die vorteilhaften Wirkungen durch die Anlegung einer pulsierenden Spannungssequenz an die Elektrode und durch die Umkehr der Phase der pulsierenden Spannung, die an jeder Komponente angelegt wird, erreicht wird.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Elektrodenstruktur zur Verfügung zu stellen, die biologisch aktive Substanzen und Arzneistoffe in einen lebenden Körper durch die Haut oder die Schleimhaut transferieren kann, wobei dadurch im wesentlichen keine Reizung ausgelöst wird, was gemäß üblichen Iontophoresetechniken schwierig war und die biologisch aktive Substanzen und Arzneistoffe auch in einer ausreichenden Menge und sicher transferieren (und zwar transportieren) kann.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Iontophoreseelektrodenstruktur zur Verfügung, die sowohl eine Polarisationselektrode und eine Nicht-Polarisationselektrode auf der Seite der leitenden Komponente besitzt, wobei beide Elektroden frei geschaltet werden können, während der Strom angeschaltet ist.
Wie oben beschrieben, besitzt die Elektrodenstruktur der vorliegenden Erfindung sowohl eine Polarisationselektrode und eine Nicht-Polarisationselektrode und ist so zusammengesetzt, daß beide Elektroden frei geschaltet werden können, während der Strom angeschaltet ist. Als Materialien für eine Polarisationselektrode, die die Elektrodenstruktur der Seite der leitenden Komponente darstellt, werden Titan, Aluminium, Eisen, Platin, Legierungen davon und Kohlenstoff eingesetzt und als Materialien für eine Nicht-Polarisationselektrode werden Silber, Kupfer, Zink und darauf beruhende Materialien und Silberchlorid, Kupferchlorid und ein darauf beruhendes Material, beispielsweise Silber/Silberchlorid (Silber mit daran gebundenem Silberchlorid oder Gemische von beiden) und Kupfer/Kupferchlorid (Kupfer mit daran gebundenem Kupferchlorid oder Gemische von beiden) eingesetzt; sie sind jedoch darauf nicht beschränkt.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Elektrodenstruktur ist aus einer Polarisationselektrode und einer Nicht-Polarisationselektrode zusammengesetzt, die integriert mit einer elektrisch isolierenden Schicht (beispielsweise einer dünnen Schicht), die zwischen beiden bereitgestellt ist, ausgebildet ist. Diese Elektrodenstruktur ist beispielsweise wie in 2 gezeigt zusammengesetzt; dies verdeutlicht jedoch nur eine Ausführungsform und es versteht sich von selbst, daß sie nicht darauf beschränkt ist. Wie in 2 gezeigt, ist die Elektrodenstruktur der vorliegenden Erfindung aus einer Polarisationselektrode aus Titan und Legierungen davon, Aluminium und Legierungen davon, Eisen und Legierungen davon und Kohlenstoff und einer Nicht-Polarisationselektrode aus Silber, Kupfer, Zink und darauf beruhenden Materialien und Silberchlorid, Kupferchlorid oder darauf beruhenden Materialien, wie beispielsweise Silber/Silberchlorid (Silber mit daran gebundenem Silberchlorid oder Gemische von beiden) und Kupfer/Kupferchlorid (Kupfer mit daran gebundenem Kupferchlorid oder Gemischen von beiden) mit einem elektrisch isolierenden Material, beispielsweise Polyethylenterephthalat, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid, Vinylacetatcopolymer, Vinylacetat/Vinylchloridcopolymer, Polyamid und Zellophan zwischen beiden bereitgestellt, zusammengesetzt.
In der Elektrodenstruktur einer bevorzugten Ausführungsform ist die Polarisationselektrode und die Nicht-Polarisationselektrode in einer halbkreisförmigen Form jeweils gemäß der kreisförmigen blattartigen Form des Beispiels der 2 ausgebildet; jedoch sind sie nicht auf diese Ausführungsform beschränkt, sondern können als Quadrat, ein Fünfeck oder in anderen geeigneten Formen mit einer geeigneten Dicke ausgebildet sein. Zusätzlich kann die Dicke und die Gesamtgröße der vorliegenden Elektrodenstruktur für die Größe und die Form der Diffusionszellen in einer Iontophoresevorrichtung geeignet ausgewählt werden. Darüber hin aus können wie in 1 gezeigt in der Elektrodenstruktur der vorliegenden Erfindung sowohl die Polarisationselektrode und die Nicht-Polarisationselektrode auf der Seite der leitenden Komponente mit der Kathodenseite einer Stromquelle in einer Iontophoresevorrichtung verbunden werden und können, den Schaltvorgängen der Netzteilvorrichtung entsprechend, frei geschaltet werden. 1 zeigt eine Ausführungsform im Falle der Verabreichung negativ geladener biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe. Im Gegensatz zum Fall der Verabreichung positiv geladener biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe ist die Schaltvorrichtung in der Iontophorese-Netzteilvorrichtung auf die Anodenseite gesetzt (die Seite des Pluspols) und die Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente ist damit verbunden. In diesem Fall ist die Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente mit der Kathodenseite (Seite des Minuspols) der Iontophorese-Netzteilvorrichtung verbunden.
Im Falle der Verabreichung biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe mit der Iontophorese in einen lebenden Körper ist es eine neue Technik, den Strom durch den Einsatz einer Elektrodenstruktur, die zwei Elektrodensorten als eine Elektrode auf der Seite des leitenden Elements umfassen, wie in der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Die vorliegende Erfindung hat es möglich gemacht, bei der Verabreichung biologisch aktiver Substanzen und Arzneistoffe durch die Haut oder die Schleimhaut biologisch aktive Substanzen oder Arzneistoffe in einen lebenden Körper in einer ausreichenden Zeit und sicher zu transferieren (und zwar zu transportieren).
Zusätzlich, wird als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente und zwar auf der Anodenseite der Iontophorese, die die Elektrodenstruktur auf der Seite der leitenden Komponente der vorliegenden Erfindung verwendet, eine Polarisationselektrode oder eine Nicht-Polarisationselektrode eingesetzt. Als Materialien für eine Polarisationselektrode werden beispielsweise Platin, Titan, Aluminium, Eisen, Gemische davon und Kohlenstoff eingesetzt. Als eine besonders bevorzugte Kombination einer Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente kann eine genannt werden, bei der die Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente eine Elektrodenstruktur besitzt, die Titan und Silber/Silberchlorid umfaßt, und die Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente aus Silber besteht.
Im Falle der Verabreichung positiv geladener biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe sind die Arzneistoffe auf der Anodenseite enthalten und es wird eine Elektrodenstruktur, die auf der Anodenseite sowohl eine Polarisationselektrode als auch eine Nicht-Polarisationselektrode besitzt, eingesetzt. Als Polarisationselektrode wird in diesem Fall Titan, Aluminium, Eisen und Platin, ein Gemisch davon oder Kohlenstoff eingesetzt. Darüber hinaus sind im Falle der Verabreichung negativ geladener biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe die Arzneistoffe auf der Kathodenseite enthalten und es wird eine Elektrodenstruktur, die sowohl eine Polarisationselektrode als auch eine Nicht-Polarisationselektrode auf der Kathodenseite besitzt, eingesetzt. Als Polarisationselektrode wird in diesem Fall Titan, Aluminium, Eisen, Platin, ein Gemisch davon oder Kohlenstoff eingesetzt. Als eine bevorzugte Kombination können Titan und für die Nicht-Polarisationselektrode Silber/Silberchlorid und Kohlenstoff und Silber/Silberchlorid erwähnt werden.
Die biologisch aktiven Substanzen und Arzneistoffe, die in der Ausführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt und verwendet werden, sind nicht besonders beschränkt und umfassen beispielsweise anästhetische Mittel, analgetische Mittel, Anorexiemittel, Wurmmittel, Antiasthmatika, antikonvulsive Mittel, Anti-Durchfallmittel, Anti-Mirgränemittel, Mittel gegen die Seekrankheit, Anti-Brechmittel, Antitumormittel, Mittel gegen die Parkinson-Erkrankung, Antipruritica, Antipyretica, synpathische Mittel, Xanthinderivate, cardiovaskuläre Mittel, wie Kalziumtransportweg-blockierende Mittel, Beta-blockierende Mittel, Antiarrhythmetika, hypotensive Mittel, Diuretika, Vasodilatoren, die den gesamten Körper, die Coronarblutgefäße, die periphären Blutgefäße und die Gehirnblutgefäße umfaßen, Mittel für die Anregung des zentralen Nervensystems, Arzneistoffe gegen Husten und Erkältungen, abschwellend wirkende Mittel, diagnostische Mittel, Hormone, Schlafmittel, Immunsuppressiva, Muskelrelaxanzien, parasympathische Beruhigungsmittel, parasympathische Mittel, nervenanregende Mittel, Sedativa, Beruhigungsmittel, anti-inflammatorische Mittel, Anti-Arthritismittel, Antikrampfmittel, Antidepressiva, Arzneistoffe für neurotische Erkrankungen, Arzneistoffe für Angstneurosen, Anästhesieantagonisten, Carcinostatica, Immunsuppressiva, Antivirusmittel, Antibiotika, Appetitzügler, Antiemetica, Anticholinmittel, Antihistaminika, Hormonarzneistoffe, Verhütungsmittel und antithrombophile Mittel; sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Bestimmte Beispiele biologisch aktiver Substanzen oder Arzneistoffe umfassen Insulin aus Peptiden, Calcitonine, Calcitonin-verbundene Genpeptide, Vasopressin, Desmopressin, Protirelin (TRH), adrenocorticotropisches Hormon (ACTH), Luteinisierungshormon-freisetzender Faktor (LH-RH = „luteinizing hormone-releasing factor"), Wachstumshormon-freisetzender Faktor (GRH = „growth hormone-releasing factor"), Nervenwachstumsfaktor (NGF = „nerve growth factor") und andere freisetzende Faktoren, Angiotensin, Parathyroidhormon (PTH), Thyroid-stimulierendes Hormon (TSH, Thyrotopin), Follikel-Reifungshormon (FSH = „follicle-stimulating hormone"), Luteinisierungshormon (LH), Prolactin, Serum-gonadotrophes Hormon, plazentales gonadotrophes Hormon (HCG), Hypophysen-gonadotrophes Hormon (HMG), Wachstumshormon, Somatostatin, Somatomedin, Glucagon, Oxytocin, Gastrine, Secretin, Endorphin, Enkephalin, Endoserin, Cholestquinin, Newotensin, Interferon, Interleukin, Transferrin, Erythropoietin, Superoxiddismutase (SOD), Granulozyten-stimulierender Faktor (G-CSF), vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP), Muramyldipeptid, Corticotropin, Urogastron und menschliches atrialnatriuretisches Peptid (h-ANP); sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematische Ansicht, die eine Ausführungsform einer Iontophorese-Testvorrichtung zeigt, die eine Iontophoreseelektrodenstruktur gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet. 2 ist eine schematische Ansicht, die eine Ausführungsform der Iontophoreseelektrodenstruktur gemäß der vorliegenden Erfindung auf der Seite der leitenden Komponente zeigt. 3 ist ein Diagramm, das die Insulinkonzentration im Blut nach einer Stunde in den Beispielen der vorliegenden Erfindung zeigt und 4 ist ein Diagramm, das die Flächen unter der Zeitkurve der Insulinkonzentration im Blut in den Beispielen der vorliegenden Erfindung zeigt. 5 ist ein Diagramm, das die Schleimhautpermeabilität von Insulin innerhalb von drei Stunden nach den Beispielen der vorliegenden Erfindung zeigt und 6 ist ein Diagramm, das einen Elektrodenzeitplan der Beispiele 2-3 im Testbeispiel 2 zeigt.
Bevorzugte Ausführungsformen für die Ausführung der Erfindung
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detailliert beschrieben. Zuerst werden Kurzdarstellungen der Testbeispiele (Beispiele) beschrieben und dann diese Testbeispiele (Beispiele) genauer beschrieben. Als eine Testvorrichtung für die Verendung wurde eine Iontophoresevorrichtung wie in 1 gezeigt verwendet.
Testbeispiel 1
In Testbeispiel 1 wurde der Rücken einer Ratte (eine Ratte des SD-Stamms: 250 g) fixiert, eine Diffusionszelle auf sie gesetzt und eine Insulinlösung wurde darauf verabreicht (Menge der Verabreichung: 25 IU). Auf der Seite der nicht leitenden Komponente, die direkt mit dem Rückenteil verbunden war, wurde ein Natriumchlorid-enthaldendes PVA-Gel, das zusammen mit einer Elektrode integriert ausgebildet war, eingesetzt. Eine Elektrode wurde auf der Seite der leitenden Komponente mit einer Iontophorese-Netzteilvorrichtung wie in 1 gezeigt, mit der Kathode verbunden und eine Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente wurde mit der Anode verbunden.
Als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente (Kathode) wurde in den Beispielen eine Elektrodenstruktur, die eine Titanelektrode und eine Silber/Silberchloridelektrode mit Polyethylenterephthalat zwischen beiden gemäß der in 2 gezeigten Anordnung angeordnet umfaßt, eingesetzt und als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente (Anode) wurde eine Silberelektrode verwendet. Andererseits wurden in den Vergleichsbeispielen sowohl als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente (Kathode) als auch als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente (Anode) die unten beschriebenen verwendet.
In dem vorliegenden Test wurde der Ratte vier Stunden nach dem Zeitpunkt des Anschaltens des Stroms Blut entnommen, die Insulinkonzentration im Blut wurde gemessen und Beispiel 1-1, Vergleichsbeispiel 1-1, Vergleichsbeispiel 1-2 und Vergleichsbeispiel 1-3 wurden durchgeführt.
Beispiel 1
In Beispiel 1-1 wurde der Strom nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung einer Titanelektrode (und zwar einer Titanelektrode einer Elektrodenstruktur, umfassend eine Titanelektrode und Silber/Silberchlorid) auf der Seite der leitenden Komponente und eine Silberelektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente, angeschaltet. Danach wurde der Strom für 45 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode (und zwar einer Silber/Silberchloridelektrode einer Elektrodenstruktur, die eine Titanelektrode und Silber/Silberchlorid umfaßt) auf der Seite der leitenden Komponente und dieselbe Silberelektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente, angeschaltet. In diesem Fall war die Insulinkonzentration im Blut insgesamt etwa 1000 μIU/ml. Die Insulinkonzentration im Blut – die Fläche unter der Zeitkurve AUC₀ → 4 Stunden – war bis zur vierten Stunde etwa 1,3 IU/ml Min. (siehe 3 und 4). Es wurde keine Reizung der Haut beobachtet (siehe Tabelle 1).
Vergleichsbeispiel 1
Andererseits wurde eine Silber/Silberchloridelektrode auf der Seite der leitenden Komponente verwendet und eine Silberelektrode wurde auf der Seite der nicht leitenden Komponente in Beispiel 1-1 verwendet; Platinelektroden wurden in Vergleichsbeispiel 1-2 sowohl auf der Seite der leitenden Komponente und auch der Seite der nicht leitenden Komponente verwendet; und Titanelektroden wurden im Vergleichsbeispiel 1-3 sowohl auf der Seite der leitenden Komponente und der Seite der nicht leitenden Komponente verwendet.
Im Falle der Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente wie in Vergleichsbeispiel 1-1 und im Falle der Verwendung von Platinelektroden auf sowohl der Seite der leitenden Komponente als auch der Seite des nicht leitenden Elements wie in Vergleichsbeispiel 1-2, drang Insulin eine Stunde nach dem Start des Versuchs fast nicht in die Haut ein und in dem entnommenen Blut konnte Insulin nicht gemessen werden. Im Falle des Anschaltens der Elektrizität bei nur Titanelektroden sowohl auf der Seite der leitenden Komponente als auch auf der Seite der nicht leitenden Komponente im Vergleichsbeispiel 1-3 war die Insulinkonzentration im Blut eine Stunde nach dem Beginn des Tests etwa 500 μIU/ml und die Insulinkonzentration im Blut – die Fläche unter der Zeitkurve (AUC₀ → 4 h) – war bis zur vierten Stunde etwa 0,5 IU/ml Min.. Als Ergebnis der Beobachtung der Haut nach dem Abschluß des Tests wurden jedoch Stigmata, die als Reizung angesehen werden, beobachtet.
Wie oben gezeigt, war es möglich, unter Verwendung der Elektrodenstruktur, die sowohl eine Polarisationselektrode und eine Nicht-Polarisationselektrode wie in Beispiel 1-1 der vorliegenden Erfindung umfaßt, und unter Verwendung der Polarisationselektrode und der Nicht-Polarisationselektrode gemäß dem zeitabhängigen Umschalten, Insulin sicher durch die Haut zu transferieren. Andererseits war es im Falle der Verwendung einer Nicht-Polarisationselektrode oder einer Polarisationselektrode allein, wie im Vergleichsbeispiel 1-1, Vergleichsbeispiel 1-2 und Vergleichsbeispiel 1-3, schwierig, Insulin in einen lebenden Körper ohne das Auslösen von Hautreizungen, zu transferieren.
Testbeispiel 2
Im Testbeispiel 2 wurden die Backentaschen eines Hamsters entnommen und das Corneum der Backentaschen wurde unter Verwendung eines Zellophanklebebands, das als Modellfilm der Transmucosa verwendet wurde, entfernt. Die Schleimhaut wurde in eine Diffusionszelle, die zwei Kammern für einen Permeabilitätstest, wie in 1 als Schleimhaut gezeigt aufwies, eingesetzt und eine Elektrode wurde auf der Abgabeseite und eine Elektrode auf der Empfängerseite wurden mit der Iontophorese-Netzteilvorrichtung als Kathode bzw. als Anode verbunden. In diesem Fall wurde als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente, die in dem Beispiel verwendet wurde, eine Elektrodenstruktur wie in 2 gezeigt verwendet. Die Elektrodenstruktur ist aus einer Titanelektrode und einer Silber/Silberchloridelektrode zusammengesetzt, wobei Polyethylenterephthalat zwischen beiden angeordnet ist. Andererseits war die Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente, die in den Vergleichsbeispielen verwendet wurde, eine einzelne Elektrode ohne eine Schaltvorrichtung. Nachdem sie wie in 1 gezeigt zusammengesetzt wurden, wurde eine Insulinlösung (Insulinkonzentration: 60 IU) auf der Abgabeseite bereitgestellt und eine Phosphorsäure-Pufferlösung auf der Empfängerseite bereitgestellt und Beispiel 2-1, Beispiel 2-2, Beispiel 2-3, Vergleichsbeispiel 2-1, Vergleichsbeispiel 2-2 und Vergleichsbeispiel 2-3 wurden durchgeführt.
Beispiel 2
Zuerst wurde in Beispiel 2-1 der Strom nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung einer Titanelektrode in der obigen Elektrodenstruktur auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode auf der nicht leitenden Seite eingeschaltet; danach wurde die Schaltvorrichtung der Iontophoresenetzteilvorrichtung gewechselt und die Elektrizität wurde für 2 Stunden 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V unter Verwendung der Silber/Silberchloridelektrode an der obigen Elektrodenstruktur auf der Seite des leitenden Elements und derselben Silberelektrode auf der nicht leitenden Seite eingeschaltet. In diesem Fall durchdrangen 0,7 IU Insulin pro 1 cm² die Schleimhaut und es wurde keine Reizung der Schleimhaut beobachtet.
In Beispiel 2-2 wurde der Strom nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung der Titanelektrode in der obigen Elektrodenstruktur auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet. Danach wurde die Schaltvorrichtung der Iontophorese-Netzteilvorrichtung verwendet und die Elektrizität wurde für 2 Stunden 45 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung der Silberelektrode in der obigen Elektrodenstruktur auf der Seite des leitenden Elements und derselben Silberelektrode auf der nicht leitenden Seite, angeschaltet. In diesem Fall in drei Stunden durchdrangen insgesamt 3 IU Insulin pro 1 cm² die Schleimhaut und es wurde keine Reizung der Schleimhaut beobachtet.
Des weiteren wurde in Beispiel 2-3 der Strom nach dem Beginn des Tests für 5 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung der Titanelektrode in der obigen Elektrodenstruktur auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente an, angeschaltet; danach wurde die Seite der leitenden Komponente auf die Silber/Silberchloridelektrode in der obigen Elektrodenstruktur geschaltet und die Elektrizität wurde für 10 Minuten bei einer Spannung von 6 V (15 Minuten im ganzen) angeschaltet. Dies wurde als ein Zyklus angesehen und der Strom wurde insgesamt über 12 Zyklen angeschaltet und zwar insgesamt über drei Stunden. 6 zeigt den Elektrodenzeitplan des Beispiels 2-3. Im Falle des Beispiels 2-3 durchdrangen in drei Stunden insgesamt 5 IU Insulin die Schleimhaut und es wurde keine Reizung auf der Schleimhaut beobachtet (siehe 5 und Tabelle 2).
Vergleichsbeispiel 2
Andererseits wurde Vergleichsbeispiel 2-1 eine Silber/Silberchloridelektrode auf der Seite des leitenden Elements und eine Silberelektrode auf der Seite des nicht leitenden Elements im verwendet und Platinelektroden wurden als Elektroden auf sowohl der Seite der leitenden Komponente als auch der Seite der nicht leitenden Komponente im Vergleichsbeispiel 2-2 verwendet. In beiden Fällen sowohl von Vergleichsbeispiel 2-1 als auch von Vergleichsbeispiel 2-2 durchdrang Insulin innerhalb von drei Stunden die Schleimhaut kaum.
In Vergleichsbeispiel 2-3 wurde der Strom nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 18 V und dann für 2 Stunden und 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V unter Verwendung von Titanelektroden als Elektroden sowohl auf der Seite der leitenden Komponente als auch auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet. Im Falle des Vergleichsbeispiels 2-3 drangen in drei Stunden etwa 0,3 N Insulin pro 1 cm² ein, aber nach Abschluß des Tests wurde als Ergebnis der Beobachtung der Schleimhaut auf ihr Reizung beobachtet.
In dem vorliegenden Testbeispiel 2 war es möglich, Insulin unter Verwendung der Elektrodenstruktur, wie in Beispiel 2-1, Beispiel 2-2 und Beispiel 2-3 verwendet, durch die Schleimhaut zu transferieren, ohne eine Reizung der Schleimhaut auszulösen. Andererseits war es im Falle der Verwendung einer einzelnen Nicht-Polarisationselektrode oder einer Polarisationselektrode wie im Vergleichsbeispiel 2-1, Vergleichsbeispiel 2-2 und im Vergleichsbeispiel 2-3 nicht möglich, es dem Insulin zu erlauben, die Schleimhaut zu durchdringen ohne Reizung der Schleimhaut auszulösen. Wie oben beschrieben, hat es die vorliegende Erfindung möglich gemacht, biologisch wirksame Substanzen und Arzneistoffe in einen lebenden Körper durch die Haut und die Schleimhaut zu transferieren, was gemäß dem Stand der Technik schwierig war und den Transfer durchzuführen ohne Reizung der Haut oder der Schleimhaut auszulösen.
Funktionen
Polarisationselektroden, die Metalle wie Ti, Al und Fe umfassen, elektrolysieren im allgemeinen Wasser, wenn der Strom angeschaltet wird und erzeugen OH^–. Dadurch tritt die beobachtete leichte Auflösung des Hautgewebes und der Schleimhaut auf. Die Substanzen können sicher und wirksam durch die Durchführung der iontophoretischen Verabreichung unter Verwendung einer Nicht-Polarisationselektrode transferiert werden.
Im folgenden werden die obigen Testbeispiele (Beispiele) genauer beschrieben.
Testbeispiel 1
Der Rücken einer Ratte (eine Ratte des SD-Stamms: 250 g) wurde fixiert, eine Diffusionszelle wurde auf sie gesetzt, eine Insulinlösung wurde darauf verabreicht (Menge der Verabreichung: 25 IU) und die Seite der Insulinlösung wurde als Abteil auf der Seite der leitenden Komponente ausgebildet. Auf die Seite der nicht leitenden Komponente wurde ein Chloridenthaltendes PVA-Gel, das zusammen mit einer Elektrode integriert ausgebildet war, aufge tragen. Eine Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente wurde mit der Kathode der Iontophorese-Netzteilvorrichtung und eine Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente wurde als Anode mit der Iontophorese-Netzteilvorrichtung verbunden. Nachdem begonnen wurde, den Strom einzuschalten, wurde über die Zeitspanne von der Ratte Blut entnommen und die Insulinkonzentration in dem entnommenen Blut wurde gemessen.
Nach dein Abschluß des Tests wurde die Haut beobachtet. Die Elektroden, an denen der Strom eingeschaltet wurde und die Zeit, währenddessen der Strom eingeschaltet wurde, waren im Vergleichsbeispiel 1-1 bis Vergleichsbeispiel 1-3 und Beispiel 1-1 wie unten beschrieben. Zusätzlich wurde die AUC₀ → 4 h gemäß dein Trapezoidverfahren berechnet. Die Ergebnisse davon sind in 3, 4 und der Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Beispiel 1-1
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung einer Titanelektrode als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode als die Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet; danach wurde der Strom mit einer Spannung von 6 V für 45 Minuten unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet.
Vergleichsbeispiel 1-1
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet. Danach wurde der Strom mit einer Spannung von 3 V für 45 Minuten eingeschaltet.
Vergleichsbeispiel 1-2
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung von Platinelektroden als Elektroden auf sowohl der Seite des leitenden Elements als auch der Seite des nicht leitenden Elements eingeschaltet; danach wurde der Strom mit einer Spannung von 3 V für 45 Minuten eingeschaltet.
Vergleichsbeispiel 1-3
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 12 V unter Verwendung von Titanelektroden als Elektroden auf sowohl der Seite der leitenden Komponente als auch der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet; danach wurde der Strom für 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V eingeschaltet.
Testbeispiel 2
In dem vorliegenden Testbeispiel wurde eine Zweikammer-Diffusionszellvorrichtung für einen Permeabilitätstest, wie in 1 gezeigt, verwendet und in den Beispielen wurde als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente eine Elektrodenstruktur, wie in 2 gezeigt, verwendet. Andererseits wurde als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente (Kathode) und als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente (Anode) die unten beschriebenen Elektroden verwendet.
Die Backentaschen eines Hamsters (ein syrischer Goldhamster; Gewicht: 100 bis 150 g) wurden entnommen und davon das Corneum mit Hilfe eines Zellophanklebebands entfernt. Der Film wurde für einen Permeabilitätstest in die Zweikammer-Diffusionszelle eingesetzt. Eine Insulinlösung (Insulinkonzentration: 60 IU) wurde auf das Abteil auf der Abgabenseite aufgetragen und eine Phosphorsäurepufferlösung wurde auf das Abteil auf der Empfängerseite (Seite der nicht leitenden Komponente) aufgetragen. Die Elektrode auf der Abgabenseite und die Elektrode auf der Empfängerseite wurden mit der Iontophorese-Netzteilvorrichtung als Kathode bzw. Anode verbunden. Außerdem wurde nach dem Abschluß des Tests die Schleimhaut beobachtet. Die Elektroden, an denen der Strom eingeschaltet wurde und die Zeit, für die der Strom eingeschaltet wurde, sind wie jeweils unten in Beispiel 2-1 bis Beispiel 2-3 und Vergleichsbeispiel 2-1 bis Vergleichsbeispiel 2-3 beschrieben. Die Ergebnisse davon sind in 5 und der Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Beispiel 2-1
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung einer Titanelektrode als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet. Danach wurde der Strom für 2 Stunden und 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode als Elektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode als der Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet.
Beispiel 2-2
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung einer Titanelektrode als Elektrode auf der Seite des leitenden Elements und einer Silberelektrode als Elektrode auf der Seite des nicht leitenden Elements eingeschaltet; danach wurde der Strom für 2 Stunden und 45 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode als Elektrode auf der Seite der leiten den Komponente und einer Silberelektrode als Elektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet.
Beispiel 2-3
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 5 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung einer Titanelektrode als Elektrode auf der Seite des leitenden Elements und einer Silberelektrode als Elektrode auf der Seite des nicht leitenden Elements eingeschaltet; danach wurde der Strom für 10 Minuten mit einer Spannung von 6 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode als Elektrode auf der Seite des leitenden Elements (insgesamt 15 Minuten), eingeschaltet. Dies wurde als ein Zyklus angesehen und der Strom wurde insgesamt für über 12 Zyklen eingeschaltet und zwar über 3 Stunden. 6 zeigt den Elektrodenzeitplan des Beispiels 2-3.
Vergleichsbeispiel 2-1
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung einer Silber/Silberchloridelektrode auf der Seite der leitenden Komponente und einer Silberelektrode auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet. Danach wurde der Strom für 2 Stunden 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V eingeschaltet.
Vergleichsbeispiel 2-2
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung von Platinelektroden als Elektroden sowohl auf der Seite der leitenden Komponente als auch auf der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet; danach wurde der Strom für 2 Stunden 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V eingeschaltet.
Vergleichsbeispiel 2-3
Der Strom wurde nach dem Beginn des Tests für 15 Minuten mit einer Spannung von 18 V unter Verwendung von Titanelektroden als Elektroden sowohl auf der Seite der leitenden Komponente als auch der Seite der nicht leitenden Komponente eingeschaltet; danach wurde der Strom für 2 Stunden 45 Minuten mit einer Spannung von 3 V eingeschaltet.
Wirkungen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung macht es bei der Iontophorese möglich, biologisch aktive Substanzen und Arzneistoffe bei der Verabreichung durch die Haut und die Schleimhaut in einen lebenden Körper unter Verwendung einer Elektrodenstruktur, die sowohl eine Polarisationselektrode und eine Nicht-Polarisationselektrode als Elektroden auf der Seite der leitenden Komponente und unter Verwendung der Polarisationselektrode oder der Nicht-Polarisationselektrode gemäß einem geeigneten Umschalten in einer ausreichenden Menge und sicher zu transferieren und kann biologisch aktive Substanzen und Arzneistoffe durch die Haut und die Schleimhaut wirksam transferieren, ohne Reizung auszulösen.

Claims

Iontophoreseelektrode umfassend eine abgabeseitige Elektrode und eine empfängerseitige Elektrode mit entgegengesetzter Polarität, dadurch gekennzeichnet, daß die abgabeseitige Elektrode eine Polarisationselektrode umfaßt, die aus einem Material zusammengesetzt ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Titan, Aluminium, Platin, Eisen, Legierungen davon und Kohlenstoff und einer Nicht-Polarisationselektrode, umfassend ein Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Silber, Kupfer, Zink und darauf beruhenden Materialien und einem Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Silberchlorid, Kupferchlorid und einem darauf beruhendem Material; wobei die Polarisationselektrode und die Nicht-Polarisationselektrode mit demselben Pol einer Stromquelle verbindbar und frei schaltbar ist.
Iontophoreseelektrode gemäß Anspruch 1, wobei die abgabeseitige Elektrode eine Polarisationselektrode aus einem Material, ausgewählt aus Titan und Kohlenstoff und eine Nicht-Polarisationselektrode aus Silber/Silberchlorid umfaßt und die empfängerseitige Elektrode aus Silber besteht.
Iontophoreseelektrode gemäß Anspruch 2, wobei die abgabeseitige Elektrode mit der Kathodenseite der Stromquelle verbunden ist und die empfängerseitige Elektrode mit der Anodenseite der Stromquelle verbunden ist.
Iontophoreseelektrode gemäß Ansprüchen 1 bis 3, wobei die Polarisationselektrode und die Nicht-Polarisationselektrode der abgabeseitigen Elektrode integriert mit einem elektrisch isolierenden Material zwischen ihnen ausgebildet sind.
Iontophoreseelektrode gemäß Anspruch 4, wobei das elektrisch isolierende Material, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenterephthalat, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid, Vinylacetatcopolymer, Vinylacetat/Vinylchloridcopolymer, Polyamid und Cellophan.
Iontophoreseelektrode gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei die Polarisationselektrode und die Nicht-Polarisationselektrode der abgabeseitigen Elektrode jeweils in einer halbkreisförmigen Form, einem Quadrat oder einem Fünfeck ausgebildet sind.
Iontophoreseelektrode gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Elektrodenstruktur in einer blattartigen Form ausgebildet ist.