DE69612866T2

DE69612866T2 - Vorrichtung und verfahren für mehrfachen chemischen reaktionen

Info

Publication number: DE69612866T2
Application number: DE69612866T
Authority: DE
Inventors: O. Buckman; I. Chitty; T. Martin; Raju Mohan; M. Morrissey
Original assignee: Berlex Laboratories Inc
Current assignee: Berlex Laboratories Inc
Priority date: 1995-09-22
Filing date: 1996-09-23
Publication date: 2001-11-08
Anticipated expiration: 2016-09-24
Also published as: ATE201149T1; GR3035958T3; DK0859661T3; DE69612866D1; AU7241796A; WO1997010896A1; PT859661E; IL123662A0; KR19990063660A; EP0859661A1; EP0859661B1; CN1197413A; AU723605B2; CA2232505A1; ES2159361T3; JPH11511381A; IL123662A

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Gerät und ein Verfahren zum Ausführen mehrfacher chemischer Reaktionen, insbesondere zum Ausführen mehrfacher chemischer Festphasensynthesereaktionen und zum Isolieren und Sammeln der Endprodukte von chemischen Reaktionen.

Hintergrund der Erfindung

Einer der Schlüsselprozesse bei chemischen Festphasensynthesen ist das Waschen des festen Stützharzes, das darauf ein chemisches Modell angebracht aufweist. Mehrfache Waschzyklen mit verschiedenen Lösungsmitteln stellen sicher, daß alle überschüssigen Reagenzien, die während der Reaktionszyklen benutzt wurden, von dem Harz gewaschen werden. Ein typisches Protokoll beinhaltet das Hinzugeben einer Waschlösung, Schütteln des Harzes mit der Lösung während 5 Minuten und dann Entfernen der Waschlösung von dem Reaktionsgefäß. In vielen Beispielen wird die Waschlösung von dem Boden des Reaktionsgefäßes durch Anlegen eines Vakuums abgezogen, d. h. Filtern des Harzes frei von der Waschlösung. Die Aufgabe wird weiter kompliziert, wenn mehrfache Festphasensynthesen gleichzeitig ausgeführt werden.
Zum Beispiel muß jedes Reaktionsgefäß einem Filtrationsschritt unterworfen werden, wobei das Ausführen einer getrennten Filtration für jedes individuelle Reaktionsgefäß sehr zeitraubend sein kann. Wenn das Filtern für all die Reaktionsgefäße gleichzeitig durchgeführt werden soll, kann dies alternativ zu einer sehr komplizierten und schwierigen Anordnung der Geräte führen, wobei zum Beispiel jedes individuelle Reaktionsgefäß mit einer Vakuumquelle durch einen getrennten Vakuumschlauch verbunden wird.
Wie oben beschrieben wurde, wird die Abwasserflüssigkeit während der Waschzyklen typischerweise durch Vakuumfiltration ausgespült. Während der Reaktionszyklen sind jedoch das Lösungsmittel und die Reagenzien in dem Reaktionsgefäß zu halten, das nach Konstruktion einen Filter an dem Boden aufweist. Wenn zuvor Partiefiltern von mehreren Quellen durchgeführt wurde, wurde jede Quelle mit dem Filter durch eine Leitung verbunden, wobei jede Leitung einen Absperrhahn oder ein Ventil zum Regeln des Abflusses aufweist.
Weiterhin ist aus H. Gausepol u. a.: "A multiple reaction system for automated simultaneous peptide synthesis" in Proceedings of the Twenty-First European Peptide Symposium, 2.-8. September 1990, Platja d'Oro (Spanien), Seiten 206/207 ein Gefäßhalteteil in der Form eines Blockes aus Material mit Reaktionsgefäßen bekannt. Es weist ein Abliußteil und ein Ventilsystem auf, das simultan Abfließenlassen von Fluiden von mehreren Reaktionsgefäßen erlaubt.
Aus der DE 40 08 085 A ist es bekannt, in solch einem Fall eine simultane Tätigkeit der Ventile auszuführen.

Zusammenfassung der Erfindung

Daher ist es eine Aufgabe der Erfindung, ein Reaktionsgittersystem und eine Glasfläschchenhalteblockanordnung in Kombination mit solch einem Reaktionsgittersystem zum Ausführen mehrfacher chemischer Reaktionen auf einer festen Unterstützung auf parallele Weise vorzusehen, die eine stabile Unterstützung für die mehrfachen Reaktionsgefäße vorsehen und solche Aufgaben ermöglichen wie Waschen und Filtern, die gleichzeitig in allen Reaktionsgefäßen durchzuführen sind, auf eine einfache und leichte Art durch eine Verteilerauslegung. Eine weitere Aufgabe ist es, Trennen von Reaktionsprodukten von dem festen Träger vorzusehen und getrennt die Reaktionsprodukte von jedem individuellen Reaktionsgefäß zu sammeln.
Diese Aufgaben werden gelöst durch ein Reaktionsgittersystem, wie es in Anspruch 1 oder in Anspruch 17 angegeben ist, oder durch eine Glasfläschchenhalteblockanordnung in Kombination mit solch einem Reaktionsgittersystem, wie es in Anspruch 12 oder in Anspruch 21 angegeben ist.
Bevorzugte Ausgestaltungen können aus den entsprechenden abhängigen Ansprüchen entnommen werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Verschiedene andere Aufgaben, Merkmale und begleitende Vorteile der vorliegenden Erfindung werden vollständiger erkannt, wenn dieselbe besser verstanden wird, während sie in Zusammenhang mit den begleitenden Zeichnungen betrachtet wird, in denen gleiche Bezugszeichen die gleichen oder ähnlichen Teile durch verschiedene Ansichten bezeichnen, in denen:
Fig. 1 eine seitliche perspektivische Ansicht eines Gerätes ist, das gemäß der vorliegenden Erfindung aufgebaut ist, zum Tragen von 96 Reaktionsgefäßen, von denen eines vergrößert getrennt gezeigt ist, zum Ausführen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung;
Fig. 2 eine perspektivische Ansicht einer mit Ventilen versehenen Verteilerplatte oder -blockes ist, die mit dem Gerät von Fig. 1 benutzt werden;
Fig. 3A ein Seitenaufriß eines von 96 Ventileinsätzen ist, die in der Verteilerplatte oder -block von Fig. 2 eingebaut sind;
Fig. 3B und 3C Seitenansichten eines Ventilstiles sind, der mit einem ausgerichteten Feld von Ventileinsätzen in der mit Ventilen versehenen Verteilerplatte von Fig. 2 benutzt wird;
Fig. 4 eine obere Ansicht einer mit Ventilen versehenen Verteileranordnung mit einem mehrfachen Ventilbetätigungsorgan ist;
Fig. 5 eine Seitenansicht der mit Ventilen versehenen Verteileranordnung von Fig. 4 ist;
Fig. 6 eine Endansicht der mit Ventilen versehenen Verteileranordnung von Fig. 4 und 5 ist;
Fig. 7 eine obere Ansicht eines Kanalblockes ist, der in Zusammenhang mit der Ventilen versehenen Verteileranordnung von Fig. 2 bis 6 in der in Fig. 1 und in Fig. 32 bis 34 gezeigten Weise benutzt wird,
Fig. 8 eine Seitenansicht des Kanalblockes von Fig. 7 ist;
Fig. 9 eine Endansicht des Kanalblockes von Fig. 7 und 8 ist;
Fig. 10 eine obere Ansicht einer Kappensystemplattenanordnung ist, die mit der Verteileranordnung von Fig. 2 bis 6 und der Kanalblockanordnung von Fig. 7 bis 9 benutzt wird;
Fig. 11 eine Seitenansicht der Kappenplattenanordnung von Fig. 10 ist;
Fig. 12 eine Endansicht der Kappenplattenanordnung von Fig. 10 und 11 ist;
Fig. 13 eine obere Ansicht einer Wirbleranbringungsplatte ist, auf der die Verteileranordnung von Fig. 2 bis 6, die Kanalblockanordnung von Fig. 7 bis 9 und das Kappensystem von Fig. 10 bis 11, wenn sie miteinander zusammengebaut sind, angebracht sind zum Rühren oder Schütteln;
Fig. 14 eine Seitenansicht der Wirbleranbringungsplatte von Fig. 13 ist;
Fig. 15 eine Endansicht der Wirbleranbringungsplatte von Fig. 13 und 15 ist;
Fig. 16 eine Bodenansicht eines Thermoblockes ist, der mit einer in Fig. 1 gezeigten Reaktiongitteranordnung benutzt wird;
Fig. 17 eine Bodenansicht der Thermoblockanordnung von Fig. 16 ist;
Fig. 18 eine Endansicht der Thermoblockanordnung von Fig. 16 und 17 ist;
Fig. 19 eine Seitenansicht der Reaktionsgitteranordnung ist; die fertig zum Beladen durch eine Roboterbelader ist;
Fig. 20 eine Seitenansicht der Reaktionsgitteranordnung ist; wobei ein Waschsystem darauf angebracht ist;
Fig. 21 eine Seitenansicht ist, die die auf einem Wirbler angeordnete Reaktionsgitteranordnung zeigt;
Fig. 22 eine Seitenansicht ist, die die auf dem Wirbler angebrachten Reaktionsgitteranordnung und Waschsystem zeigt;
Fig. 23 eine Seitenansicht ist, die ein auf dem Wirbler angebrachtes Trennsystem zeigt;
Fig. 24 eine obere Ansicht einer Glasfläschchengestellanordnung ist, die mit einem Trennsystem benutzt wird, das zum Sammeln von Reaktionsprodukten verwendet wird, nachdem die Reaktion in den Reaktionsgefäßen beendet ist;
Fig. 25 eine Seitenansicht der Glasfläschchengestellanordnung ist;
Fig. 26 eine Endansicht der Glasfläschchengestellanordnung von Fig. 16 und 17 ist;
Fig. 27 eine auseinandergezogene perspektivische Ansicht einer bevorzugten Ausführungsform ist, bei der ein zusammengesetztes Glasfläschchengestell mit vier Abschnitten in dem Trennblock angebracht ist;
Fig. 28 eine auseinandergezogene Ansicht ist, die vier Glasfläschchengestellabschnitte und einen Gestellanbringungstrog von Fig. 27 zeigt;
Fig. 29 eine obere Ansicht einer Trennsystemanordnung ist, die aus der Ventilverteileranordnung von Fig. 4 bis 6 und einem Trennblock von Fig. 35 bis 37 zusammengesetzt ist, die die Glasfläschchengestellanordnung darin aufnimmt und die Kanalsystemanordnung darauf;
Fig. 30 eine Seitenansicht der Trennsystemanordnung von Fig. 29 ist;
Fig. 31 eine Endansicht der Trennsystemanordnung von Fig. 29 und 30 ist;
Fig. 32 eine obere Ansicht einer Reaktionsgitteranordnung ist, die die Ventilverteileranordnung von Fig. 4 bis 6 und die Kanalblockanordnung von Fig. 7 bis 9 aufweist, die mit Befestigungen zusammengehalten werden;
Fig. 33 eine Seitenansicht der Reaktiongitteranordnung von Fig. 32 ist;
Fig. 34 eine Endansicht der Reaktionsgitteranordnung von Fig. 32 und 33 ist;
Fig. 35 eine obere Ansicht eines Trennblockes ist, der mit der Anordnung von Fig. 29 bis 31 benutzt wird;
Fig. 36 eine Seitenansicht des Trennblockes von Fig. 35 ist;
Fig. 37 eine Endansicht des Trennblockes von Fig. 35 und 36 ist;
Fig. 38 eine obere Ansicht einer Anbringungsplatte eines Roboterdeckes ist, die zum Anbringen der Reaktionsgitteranordnung benutzt wird, während die Glasfläschchen auf das Reaktionsgitter geladen werden;
Fig. 39 eine Vorderansicht der Anbringungsplatte des Roboterdecks von Fig. 38 ist;
Fig. 40 eines Endansicht der Anbringungsplatte des Roboterdecks von Fig. 38 und 39 ist;
Fig. 41 eine obere Ansicht einer Waschsystemverteileranordnung ist, die mit dem System von Fig. 1 benutzt wird;
Fig. 42 eine Seitenansicht der Waschsystemverteileranordnung von Fig. 41 ist;
Fig. 43 eine Endansicht der Waschsystemverteileranordnung von Fig. 41 und 42 ist;
Fig. 44 eine diagrammartige Ansicht des Waschverteilersystemes ist;
Fig. 45 eine diagrammartige Ansicht eines Ansaugsystemes zum Entfernen von Flüssigkeit von der Anordnung von Fig. 1 ist; und
Fig. 46 eine diagrammartige Ansicht eines Ventilbetätigungssystemes ist.

Detaillierte Beschreibung der Zeichnungen

Reaktionsgitteraufbau

Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 1, dort ist ein Reaktionsstationssystem 10 gemäß der vorliegenden Erfindung gezeigt, daß ein 8 · 12 Feld von Reaktionsstationen aufweist, die in 12 Spalten und 8 Reihen angeordnet sind, wobei jede Reaktionsstation mit einem einzelnen Reaktionsgefäß 12 mit einer Spritzenspitze 13 verknüpft ist. Jedes der Reaktionsgefäße 12 ist von einem allgemein bekannten Aufbau und enthält einen Filter 12a an der Spritzenspitze 13, oberhalb von dem eine Fritte 12b ist, die als feste Tragperlen gebildet ist, auf denen über geeignete Verbinder chemische Formen angebracht sind. Der Filter 12a hält normalerweise Flüssigkeiten wie Lösungen und Reaktionsprodukte in dem Reaktionsgefäß 12. Wie hiernach erläutert wird, evakuiert das Anlegen eines Teilvolumens an die Spritzenspitze 13 diese Flüssigkeiten aus der Mehrzahl von Reaktionsgefäßen 12 gleichzeitig.
Allgemein ist das Reaktionsstationssystem 10 zusammengesetzt aus einer Reaktionsgitteranordnung 14, die an einer Universalanbringungsplatte 16 befestigt ist, die wiederum an einem Wirbler 18 angebracht ist. Der Wirbler 18 rührt die Inhalte der Reaktionsgefäße 12 durch Ausüben einer Kreisbewegung auf das Reaktionsgitter 14.
Oberhalb des Reaktionsgitters 14 ist ein Fluidlieferverteiler 20, der einen Teil eines Flüssigkeitsliefersystemes 21 bildet, daß ein Feld von 96 Einspritzproben in der Form von Nadeln 22 aufweist, von denen jede mit einer getrennten Reaktionsstation ausgerichtet ist zum Abgeben einer Waschlösung aus Behältern 24 und 26 zu den Reaktionsgefäßen 12. Der Betrieb des Flüssigkeitsliefersystemes 21 wird durch eine PLC-Steuerung 27 gesteuert. Das Reaktionsgitter 14 und der Fluidlieferverteiler 20 sind durch eine Abgashaube 28 bedeckt.
Der Fluidlieferverteiler 20 ist bevorzugt an einer Wand oder einem anderen Träger durch ein Hebelsystem 28 angebracht, das den Fluidlieferteiler absenkt und anhebt zum Liefern von Fluid zu den Reaktionsgefäßen über die Nadeln 22. Währen der Wirbler 18 die Inhalte innerhalb der Reaktionsgefäße 12 rührt, werden die Nadeln 22 aus den Reaktionsgefäßen 12 zurückgezogen und von dem Reaktionsgitter 14 beabstandet.
Das Reaktionsgitter 14 enthält einen Verteilerventilblock 30, wobei die Reihen von Ventilbetätigungsorganen 32 darin mit getrennten Reihen von Ventilen für jedes Reaktionsgefäß so ausgerichtet sind, daß die Reaktionsgefäße geschlossen werden können zum Zurückhalten von Lösungen darin, während der Reaktionsstufe des Verfahrens. Der Verteilerventilblock 30 empfängt auch die Spritzenspitze 13 eines jeden Reaktionsgefäßes 12. Unterhalb des Verteilerblockes 30 ist ein Kanalblock 34, der Kanäle darin zum Abfließenlassen von Fluid aus dem System über ein Abflußsystem 35 aufweist. Das Abflußsystem 35 enthält eine Auslaßleitung 36, die mit einem Abfallgefäß 38 verbunden ist, und eine Vakuumpumpe, die Fluid aus den Reaktionsgefäßen 12 zieht, nachdem die Ventile in dem Verteilerventilblock 30, die durch Ventilbetätigungsorgane 32 betätigt werden, geöffnet worden sind. Die Steuerung 27, die das Waschsystem 21 betreibt, kann auch zum Betreiben des Abflußsystemes 35 benutzt werden.
Ein Thermosteuerblock 40 mit 96 Öffnungen dadurch umgibt jedes der Reaktionsgefäße 12 zum Steuern der Temperatur der Reaktion entweder durch Erwärmen der Inhalte der Reaktionsgefäße oder Kühlen der Inhalte der Reaktionsgefäße während der Reaktion.
Eine Kappenplatte 42 liegt über den offenen Oberseiten der Reaktionsgefäße 12 und dichtet jedes Reaktionsgefäß ab. Die Kappenplatte 42 ist ein Teil einer Kappenanordnung 43 und enthält 96 Löcher 44 dadurch, wobei jedes der Löcher durch eine Siliziumgummiseptumsplatte abgedichtet ist, die zwischen der Kappenplatte 42 und den offenen Oberseiten der Reaktionsgefäße 12 vorgesehen ist. Die Nadeln 22 durchstoßen gleichzeitig jeweils das Abdichtmaterial, das mit den Löchern 44 ausgerichtet ist, zum Liefern von Lösung zu den Reaktionsgefäßen. Nachdem die Lösung zu den Reaktionsgefäßen 12 geliefert worden ist, wird der Fluidlieferverteiler 20 angehoben und der Wirbler 18 rührt die 96 Lösungen in den 96 Reaktionsgefäßen 12 während einer vorgewählten Zeitdauer. Nach dem Beenden des Rührens werden die durch die Ventilbetätigungsorgane 32 betätigten Ventile geöffnet, und das Waschfluid wird abgezogen durch die Leitung 36. Die Fluidbehandlung kann eine Anzahl von Malen mit den gleichen oder verschiedenen Fluiden wiederholt werden in Abhängigkeit von der in den Reaktionsgefäßen 12 gesuchten Reaktion, ob die Reaktion vorhergesehen ist oder unvorhergesehen ist. Der Reaktionsblock 14 ist zwischen dem Fluidliefersystem 21 und dem Abflußsystem 35 vorgesehen, die so aufgebaut sind, daß die schnelle und bequeme Fluidbehandlung und das Bearbeiten der Inhalte in den Reaktionsgefäßen 12 erleichtert wird. Das Reaktionsstationskonzept ist soweit grob beschrieben, die folgende Beschreibung gibt im größeren Detail den Aufbau und die Funktion der verschiedenen in Fig. 1 gezeigten Komponenten.
Es wird nun auf Fig. 2 und 3A-C Bezug genommen, in denen der Verteilerventilblock 30 und die zugehörigen Einsatzventile gezeigt sind, es ist zu sehen, daß die Verteilerplatte in der Form eines ersten Polypropylenblockes ist mit einer oberen Oberfläche 45, einer unteren Oberfläche 46 und Seitenoberflächen 47 mit Einlässen 48 durch die obere Oberfläche 45 und Auslässen 49 durch die untere Oberfläche 46. Die Einlässe und die Auslässe 48 und 49 sind jeweils mit ersten Durchgängen 50 verbunden, wobei jeder der ersten Durchgänge 50 einen Ventileinsatz 51 aufnimmt (Fig. 3A). Jeder Ventileinsatz 51 weist einen weiblich Luer-Verbinder 52 an der Oberseite und einen männlichen Luer-Verbinder 53 an dem Boden auf. Jeder weibliche Luer- Verbinder 52 dient als ein Einlaß in den Verteilerventilblock 30 und nimmt die Spritzenspitze 13 eines Reaktionsgefäße 12 auf. Jeder männliche Luer-Verbinder 53 dient als ein Auslaß für einen Fluiddurchgang von dem Verteilerventilblock 30. Jeder Ventileinsatz 51 enthält weiter eine laterale Bohrung 54, durch die er einen Ventilstiel 55 aufnimmt (siehe Fig. 3B und 3C). Der Ventilstiel 55 ist eine Stange mit Querlöchern 56 dadurch, die mit den Achsen der weiblichen und männlichen Luer-Verbinder ausgerichtet sind zum Ermöglichen, daß Flüssigkeit durch die Ventileinsätze 51 abfließen, und sie werden aus der Ausrichtung gebracht durch Drehen der Ventilstiele 55 zum Blockieren des Flusses der Flüssigkeit durch die Ventileinsätze. Durch Drehen der Ventilstiele können acht der Ventileinsätze 51 gleichzeitig geöffnet und geschlossen werden. Die Ventilstiele sind in zweiten Durchgängen 57 durch den Block aufgenommen, der die ersten Durchgänge 50 schneidet und den Zugriff auf die Mehrzahl von ersten Durchgängen durch einen Ventilstiel 55 erlaubt.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 4 bis 6, dort ist eine Anordnung zum Betätigen aller zwölf der Ventilstile 55 gleichzeitig so, daß gleichzeitig der Abfluß von allen blockiert ist oder der Abfluß von den 96 Reaktionsgefäßen 12 gleichzeitig erlaubt ist. Dieses wird erzielt durch Befestigen einer Verbindung 60 nicht drehbar an jeder Ventilstange 55 und Verbinden der Verbindungen 60 mit einer Betätigungsverbindung. Wenn eine der Verbindungen 60 durch Drehen eines Handgriffes 62 geöffnet oder geschlossen wird, dann bewirkt die Betätigungsverbindung 61, daß sich alle Verbindungen 60 drehen und jeden der 96 Ventileinsätze 51 gleichzeitig schließt oder öffnet.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 7 bis 9, ein zweiter Polypropylenblock in der Form des Kanalblockes 34 ist gezeigt. Der Kanalblock 34 ist ein Abflußblock, der mit dem Verteilerventilblock 30 zum Sammeln von Abfallfluid zusammengebaut ist, das von den Reaktionsgefäßen 12 abfließt. Der Kanalblock 34 weist einen darin durch eine Reihe von verbundenen Kanälen 65 definierten Hohlraum auf, die mit den weiblichen Luer- Verbindern 53 der Ventileinsätze 51 in dem Verteilerventilblock 30 so ausgerichtet sind, daß, wenn die Ventileinsätze geöffnet werden, die Flüssigkeit darin gleichzeitig in das Feld der Verbindungskanäle abfließt. Es gibt ein Abflußloch 66 in dem Feld von verbundenen Kanälen, das mit Fluiddurchgängen in dem Kanalblock 34 mit einer Schnellverbinderabflußpassung 68 verbunden ist, die wiederum durch die Leitung 36 (siehe Fig. 1) mit einem Abfallsammler 68 verbunden ist. Flüssigkeiten wie Lösungen in den Reaktionsgefäßen 12 werden durch die Filter 12a in den Reaktionsgefäßen 12 (siehe Fig. 1) durch eine Vakuumpumpe 39 gezogen (siehe Fig. 1).
Der Kanalblock 34 weist eine Fläche mit einer Oberflächenrille darin auf, die das Gebiet umgibt, das die offenen verbunden Kanäle 65 enthält. Die Rille hält eine Dichtung 72 darin. Die Dichtung 72 dichtet mit der Bodenoberfläche des Verteilerventilblockes 30 so ab, daß, wenn Flüssigkeit aus den Reaktionsgefäßen 12 durch die Ventileinsätze 51 abfließt, sie nicht nach außerhalb des Systemes 10 leckt. Der Kanalblock enthält acht Pfosten 70, die sich davon erstrecken und durch Löcher in den Verteilerventilblock 30 gehen zum richtigen Positionieren der Verteilerventilplatte in bezug auf den Kanalblock. Die Anordnung des Verteilerventilblockes 30 oder ersten Blockes und des Kanalblockes 34 oder zweiten Blockes wird eng in Eingriff durch Schnellverschlüsse 71 gehalten, die über die Pfosten 70 empfangen werden und dort angezogen werden. Die Fläche 69 ist eine Kopplungsfläche, die eine rasche Anordnung mit der Bodenoberfläche 46 des Verteilerventilblockes 30 ermöglicht, der im wesentlichen eine Kopplungsfläche für das Gefäßhalteteil (der Verteilerblock 30) vorsieht, der die Reaktionsgefäße 12 anbringt.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 10 bis 12, in denen die Kappenanordnung 43 gezeigt ist, es ist zu sehen, daß die Kappenanordnung 43 eine starre Metallplatte 74 und ein Polymersystemblatt 76 eines nicht chemisch reagierenden, elastischen Polymermateriales enthält. Das Polymermaterial 76 unterliegt einem Feld von 96 Löchern 78 in der Platte 74, wobei die Löcher mit den offenen Oberseiten der Glasgefäße 12 in der Anordnung von Fig. 1 ausgerichtet sind. Das polymere Septumsblatt sieht einen Verschluß für die offenen Oberseiten eines jeden Reaktionsgefäßes 12 vor. Wenn die Nadeln 22 (Fig. 1) mit dem Waschverteiler 20 abgesenkt werden, gehen die Nadeln durch die Löcher 78 und durchstoßen das polymere Septumsblatt 76 so, daß Fluid von den Behältern 24 oder 26 in die Reaktionsgefäße 12 injiziert werden kann. Wenn die Nadeln 22 zurückgezogen werden, dichtet das Material des polymeren Septumsblatt die offenen Oberseiten der Reaktionsgefäße 12 so ab, daß Dämpfe innerhalb der Reaktionsgefäße gehalten werden, wenn die Reaktionsgefäße durch den Wirbler 18 gerührt werden.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 13 bis 15, in denen die Wirbleranbringungsplatte 16 gezeigt ist, wobei die Wirbleranbringungsplatte 16 benutzt wird zum starren Halten der Reaktionsgitteranordnung 14 (Fig. 1) an dem bewegenden Abschnitt des Wirblers, während die Reaktionsgitteranordnung gerührt wird. Die Wirbleranbringungsplatte 16 enthält eine Basis 80 mit einem hinteren Flansch 81 und ein Paar von Seitenflanschen 82 und 83, die zum Halten der Reaktionsgitteranordnung 14 zusammenwirken (siehe Fig. 1, 7 bis 10), die auf die Basis 80 von einer offenen Vorderseite 84 der Anbringungsplatte 16 gleitet.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 16, 17 und 18, dort ist das Thermosteuersystem 40 gezeigt (siehe Fig. 1), das entweder benutzt wird zum Erwärmen der Inhalte der Reaktionsgefäße 12 oder zum Kühlen der Inhalte. Das Thermosteuersystem weist eine Bodenplatte 90 und eine obere Platte 91 auf, die Bodenplatte 90 weist 96 Öffnungen 92 darin auf, die mit 96 Öffnungen 93 in der oberen Platte 91 ausgerichtet sind. Ein Siliziumheizkissen 95 ist zwischen dem oberen Heizblock 91 und dem Bodenheizblock 90 eingeschlossen und durch Drähte 96 mit einer Heizsteuerung 41 verbunden (siehe Fig. 1), die den gewünschten Wärmepegel aufrecht erhält. Vier Abstandsstücke 97 stehen von dem Bodenblock 91 vor, so daß die Heizanordnung in einem kleinen Abstand von der Verteilerplatte 30 gehalten wird, damit die Thermoblockanordnung 40 auf das Niveau der Fritte 12b in den Reaktionsgefäßen 12 angehoben wird. Während das Heizkissen 95 bevorzugt ist, können andere Heizlösungen verwendet werden, wie Einwickeln einer Heizplatte wie die Platte 91 mit Drähten zum Vorsehen einer elektrischen Widerstandsheizung oder Zirkulieren von einem erwärmten Fluid durch Kanäle in der Platte.
Wenn es gewünscht wird, die Reaktion zu kühlen anstatt zu wärmen, weist der obere Block 91 eine Vertiefung 98 darin zum Aufnehmen eines Kühlmateriales wie zum Beispiel Trockeneis auf. Bei einem anderen Ansatz kann gekühltes Ethylenglykol durch Kanäle in dem oberen Block 91 zirkuliert werden. Es wird betont, daß das Reaktionssystem 10 von Fig. 1 weder erwärmt noch gekühlt werden muß, wenn die Reaktionen in den Reaktionsgefäßen 12 bei Zimmertemperatur auftreten sollen oder wenn die Temperatursteuerung nicht kritisch ist, in welchem Fall das Thermoblocksystem 40 nicht nötig ist.
Der Reaktionsvorgang wird am besten im Zusammenhang mit Fig. 19 bis 22 verstanden. In Fig. 19 sind die Reaktionsgefäße 12 mit dem Verteilerventilblock 30, dem Kanalblock 34 und der Kappenplattenanordnung 20 zusammengesetzt. Diese Anordnung von Teilen wird auf einer Anbringungsplatte eines Roboterdeckes 100 für die Ladephase des Vorganges angebracht, bei dem die Reaktionsgefäße 12 mit Fritten 12b und chemischen Verbindern an einer Roboterladestelle beladen werden, die sich von der in Fig. 1 gezeigten Stelle unterscheidet.
Wie in Fig. 20 zu sehen ist, wird die Anordnung von Fig. 19 in Kontakt mit dem Fluidliefersystem 21 gebracht, das die Nadeln 22 (Fig. 1) enthält. In dem Fluidliefersystem 21 wird eine Mehrzahl von Ventilen 110 in einem Verteiler 112 gleichzeitig zu hydraulische Zylinder 114 und 116 geöffnet, die an gegenüberliegenden Seiten des Verteilers 112 positioniert sind, so daß bewirkt wird, daß Waschfluid oder Lösung von dem Behälter 24 (Fig. 1) in die 96 Reaktionsgefäße 12 fließt. Während das Fluid in die Reaktionsgefäße 12 fließt, werden die 96 Ventileinsätze 51, die mit jedem Reaktionsgefäß verbunden sind, durch die Verbindungen 60 und den Betriebshandgriff 62 geschlossen gehalten (siehe auch Fig. 4 bis 6).
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 21, nachdem die Reaktionsgefäße 12 gefüllt worden sind, wird die Anordnung von Fig. 19 von der Waschverteileranordnung 20 von Fig. 20 getrennt und durch den Wirbler 18 gerührt.
Es wird nun auf Fig. 22 Bezug genommen, nachdem das Rühren durch den Wirbler 18 gestoppt worden ist, werden die Ventile 51 in dem Verteilerventilblock 30 geöffnet, und die Flüssigkeit in den Reaktionsgefäßen 12 wird durch die Filter 12a in den Reaktionsgefäßen und den Kanalblock 34 durch einen Sog gezogen, der an die Leitung 36 (siehe Fig. 7 bis 9) durch die Vakuumpumpe 39 (siehe Fig. 1) angelegt wird. In Abhängigkeit der ausgeführten chemischen Verarbeitung kann der Wasch- und Evakuierungsschritt einmal oder eine Anzahl von Malen mit verschiedenen Fluiden ausgeführt werden.
Die Reaktionsphase des Verfahrens, das das System der vorliegenden Erfindung verwendet, ist nun beendet, wobei die gesuchten Reaktionsprodukte an den Fritten 12b in den 96 Reaktionsgefäßen 12 gebunden sind. Es ist nun notwendig, die Reaktionsprodukte von den Fritten 12b abzuspalten und die Reaktionsprodukte in Glasfläschchen zu sammeln. Dieses wird durch die Komponenten des Trennsystemes bewirkt, das in der folgenden Beschreibung angegeben wird.

Das Trennsystem

Wie in Fig. 23 zu sehen ist, wird nach dem Waschschritt von Fig. 22 der Verteilerventilblock 30 von dem Kanalblock 34 getrennt und auf einem Trennblock 120 angebracht zum Bilden einer Trennanordnung 121, in der ein Glasfläschchengestell 122 (in gestrichelten Linien gezeigt) in einem Hohlraum 123 des Trennblockes 120 angebracht ist. Der Trennblock 120 wird wiederum auf der Universalanbringungsplatte 16 gehalten, die auf dem Wirbler 18 angebracht ist. Das Glasfläschchengestell 122 ist mit 96 Ein-Dram-Glasfläschchen 128 zum Aufnehmen der Reaktionsprodukte von den Reaktionsgefäßen 12 nach dem gleichzeitigen Öffnen der Ventile 51 in dem Verteilerventilblock 30 (siehe Fig. 3 bis 6) beladen.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 24 bis 26, in denen das Glasfläschchengestell 122 von dem Trennblock 120 getrennt gezeigt ist, es ist zu sehen, daß der Glasfläschchentrog eine obere Platte 130 mit 96 Löchern 131 dadurch und eine Bodenplatte 132 mit 96 Vertiefungen 133 darin aufweist. Die 96 Glasfläschchen 128 sind in den Löchern 131 angebracht, wobei die Böden der Glasfläschchen in den Vertiefungen 133 ruhen. Da es notwendig ist, daß das Glasfläschchengestell 122 in dem Hohlraum 123 so aufgenommen ist, daß ein Freiraum für die männlichen Luer-Verbinder 153 der Ventileinsätze 51 (siehe Fig. 3) vorgesehen ist, sind Anhebestifte 136 vorgesehen, die das Entfernen des Ventilgestelles 122 von dem Hohlraum erleichtern.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 27 und 28, in denen eine zweite Ausführungsform zum Tragen der Glasfläschchen 128 in dem Trennblock 120 gezeigt ist, es ist zu sehen, daß die zweite Ausführungsform ein zusammengesetzter Glasfläschchentrog 140 mit vier Segmenten 141, 142, 143 und 144 ist. Die vier Segmente 141-144 sind auf einem Glasfläschchengestellanbringungstrog 145 angebracht. Wie in Fig. 28 zu sehen ist, sind die vier Glasfläschchengestelle 141-144 in Gestelle unterteilbar, die 24 Ein-Dram-Glasfläschen 128 jeweils halten. Die Glasfläschchengestelle 141-144 passen jeweils in einen Stellwechsler, der vier Gestelle pro Zyklus dreht.
Der Gestellanbringungstrog 145 enthält ein Feld von Stiftlöchern 148, wobei das Feld einmalig für jedes der Gestelle 141- 144 ist, so daß die Gestelle eine eindeutige Anordnung zum Erleichtern des Identifizieren der Reaktionsprodukte in den Glasfläschchen 128 haben. Die Stiftlöcher 148 nehmen Stifte durch Löcher 150 in den getrennten Glasfläschchengestellen 141-144 zum Erzielen der Ausrichtung auf. Größere Löcher 152 in dem Glasfläschchengestellanbringungstrog 145 können vorstehende Knöpfe 156 zum Erleichtern des Ziehen der gesamten Glasfläschchengestellanordnung aus dem Hohlraum 123 in dem Trennblock 120 aufnehmen.
Zum Erleichtern der Handhabung und Identifzierung der Reaktionsprodukte in den Glasfläschchen 148 sind getrennte Barcodes 158 auf jedem der Glasfläschchengestelle 141-144 angeordnet, und ein Barcode 159 ist auf den Gestellanbringungstrog 145 zum Identifzieren des Loses von 96 Glasfläschchen 128 angebracht, die Reaktionsprodukte enthalten, die in einer Tätigkeit abgespaltet sind.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 29 bis 31 und Fig. 32 bis 34, es ist zu sehen, daß der Trennblock 120 das Glasfläschchengestelle 122 der Fig. 24 bis 26 oder das zusammengesetzte Glasfläschchengestell 140 der Fig. 27 und 28 (nur ein Glasfläschchengestell 122 ist gezeigt) aufnimmt. Wie in Fig. 29 bis 31 zu sehen ist, ist es der Trennblock 120, der an dem Verteilerventilblock 30 angebracht ist anstelle daß der Kanalblock 34 an dem Verteilerventilblock 30 angebracht ist, wie es der Fall in den Fig. 32 bis 34 ist. Das Ersetzen des Trennblockes 120 für den Kanalblock 34 wird schnell und bequem erzielt durch Entfernen der Schnellverschlüsse 71 (siehe auch Fig. 8). Aus dem Vergleich der Fig. 29 bis 31 mit den Fig. 32 bis 34 ist leicht ersichtlich, daß das Ändern von der Reaktionsphase zu der Trennphase schnell erzielt wird durch einfaches Ersetzen des Trennblockes 120 gegen den Kanalblock 34 durch Lösen und Befestigen der Schnellverschlüsse 71.
Weiter in dieser Hinsicht und unter Bezugnahme auf Fig. 35 bis 37 ist zu sehen, daß der Trennblock 120 einen oberen Aufbau aufweist, der eine Koppelfläche 160 vorsieht, der im wesentlichen identisch zu dem oberen Aufbau ist, der die Koppelfläche 69 des Kanalblockes 34 vorsieht, wie in Fig. 7 bis 9 gezeigt ist, daß er identisch beabstandet angebrachte Anbringungspfosten 70' als auch identisch angeordnete Dichtung 72' aufweist. Der Koppelblock 120 ist daher, wie angegeben, schnell austauschbar mit dem Kanalblock 34. Folglich ist es leicht ersichtlich, daß die Schnittstelle zwischen dem Verteilerventilblock 30 und dem Kanalblock 34 im wesentlichen identisch zu der Schnittstelle zwischen der Verteilerventilplatte und dem Trennblock 120 ist. Der Kanalblock 120 weist auch einen - Schnellverschluß 160 zum Anbringen einer Vakuumleitung 36 auf (siehe Fig. 1).
Es wird wieder zu der Anordnung von Fig. 23 Bezug genommen, nachdem die Reaktionsgefäße 112 durch den Wirbler 18 gerührt worden sind, werden die 96 Ventile 51 in dem Ventilverteiler 30 gleichzeitig durch Betätigen des Handgriffes 62 geöffnet, der die Verbindungen 60 so dreht, daß die Ventilstiele 55 gedreht werden. Mit dem Öffnen der Einsatzventile 51 wird Vakuum an den Schnellverbinder 160 durch die Vakuumpumpe 39 angelegt, was bewirkt, daß die Lösung in den Reaktionsgefäßen 12, die die Reaktionsprodukte von den Fritten 12b in den Reaktionsgefäßen getrennt hat, mit solchen Reaktionsprodukten in das Feld der 96 Glasfläschchen 128 fließt. Die Glasfläschchen 128 werden dann von dem Hohlraum 123 in dem Trennblock 120 entfernt und zum Trennen der Reaktionsprodukte von der Lösung bearbeitet.

Unterkomponenten und Systeme

Fig. 38 bis 45 sind auf Unterkomponenten und System gerichtet, die den Betrieb des zuvor erwähnten Reaktionsgittersystemes und des Trennsystemes erleichtern.
Fig. 38 bis 40 sind Ansichten der Anbringungsplatte des Roboterdeckes 100, die in Fig. 19 und 20 gezeigt ist, die zum Anbringen der Reaktionsgitteranordnung 14 auf einer Robotermaschine benutzt wird, die chemische Mittel in die Reaktionsgefäße 12 vor dem Anbringen der Reaktionsgitteranordnung auf dem Wirbler 15 lädt, der in dem Reaktionsstationssystem 10 von Fig. 1 gezeigt ist.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 41 bis 43, in denen der Fluidlieferverteiler 20 im größeren Detail gezeigt ist, es ist zu sehen, daß der Waschverteiler 20 eine Mehrzahl der Ventile 110 aufweist, die durch Ventilstiele 172 betätigt werden, die auf gegenüberliegenden Seiten des Verteilers 20 positioniert sind, zum simultanen Freigeben von Fluiden für die Fluidbehandlungsschritte von Fig. 20 und 22 nach dem Aktivieren der Hydraulikzylinder 114 und 116, die in Fig. 20, 22 und 46 gezeigt sind, zum Freigeben der Wasch- und Reaktionsfluide in den Behältern 24 und 26 von Fig. 1 und 44.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 44, dort ist eine Waschfluidflasche 26 und eine Lösungs(mittel)-flasche 24 gezeigt (siehe auch Fig. 1), die durch Ventile 180 und 182 zum selektiven Ausgeben dieser Flüssigkeiten durch eine Leitung 184 zu dem Waschverteiler 20 von Fig. 1, 20, 22 und 41 bis 43 verbunden sind.
Es wird nun Bezug genommen auf Fig. 45, dort ist das Vakuumsystem zum Anlegen eines Vakuums entweder an den Kanalblock oder den Trennblock 120 über die Vakuumleitung 36 gezeigt, wobei Abfallwaschfluid von dem Kanalblock 34 in dem Abfallbehälter 38 gesammelt wird. Das resultierende Fluidverteilungsgerät, -systeme und -verfahren, die aus der Kombination der Merkmale von Fig. 1, 20, 22, 44 und 46 resultiert, ermöglicht ein rasches, gleichzeitiges Waschen und Behandeln der Inhalte in den 96 Reaktionsgefäßen 12, während das Evakuierungssystem von Fig. 45 sowohl mit dem Kanalblock 34 als auch mit dem Trennblock 120 zusammenwirkt zum Entfernen der Fluide von den Reaktionsgefäßen 12 zu dem Abfallbehälter 38 bzw. den Glasfläschchen 128. Durch Benutzen des Verteilerventilblockes 30 zum Zurückhalten und Freigeben verschiedener Waschfluide und der Reaktionsprodukte in und aus den Reaktionsgefäßen 12 als auch der gewählten Fluidsammelanordnung, die durch den Kanalblock 34 und den Trennblock 120 vorgesehen wird, wird die Bequemlichkeit, die Geschwindigkeit und die Wirksamkeit des gleichzeitigen Erzeugens neuer Verbindungen weiter erleichtert durch Verwenden des Fluidhandhabungssystemes von Fig. 1, 20, 22 und 41 bis 46 damit.
Es wird nun auf Fig. 46 Bezug genommen, dort ist ein Ventilbetätigungssystem für eine Gleichlaufbetätigung der Ventile des in Fig. 20, 22 und 41 bis 43 gezeigten Waschverteilers 112 gezeigt, worin Pneumatikzylinder 114 und 116 Ventile 110 öffnen.

BEISPIEL

Beispiel 1 - chemische Festphasensynthese (allgemein)

Das Reaktionsgitter wird zum Ausführen von mehrfachen chemischen Festphasensynthesen von organischen Molekülen in einer Matrixform benutzt. Die Reaktionsgefäße 12 werden mit den festen Stützharzen gefüllt, und chemische Muster werden daran über geeignete Verbindungen angebracht. Darauf folgend werden Chemikalien zu den Reaktionsgefäßen durch die Oberseite des Spritzenzylinders hinzugefügt, wodurch chemische Umwandlungen und Reaktionen auf den Mustern ausgeführt werden können, die an den festen Stützperlen angebracht sind. Das abgedichtete Reaktionsgitter und die Filter, die in den Reaktionsgefäßen 12 benutzt werden, verhindert, daß chemische Reagenzien aus den Reaktionsgefäßen während der Reaktionszyklen herauslecken.
Nachdem eine gewünschte chemische Umwandlung ausgeführt worden ist, werden die Perlen frei von übermäßigen Chemikalien in einem Waschzyklus durch das Anwenden eines Vakuums an den Block gespült. Die Vakuumquelle wird mit dem Block durch die Auslaßöffnung verbunden. Dieses ermöglicht dem Flüssigkeitsabfall, aus jedem der Reaktionsgefäße durch die Einlaßlöcher in den Abflußkanal und dann den Hauptkanal und schließlich in eine Abfallfalle abzufließen. Darauf folgend werden dann die Perlen wiederholt mit Waschlösung gewaschen, und wiederum wird der Abfall durch Ansaugen über die Auslaßverbindungsöffnung entfernt, die mit der Vakuumquelle verbunden ist.
Auf die Beendigung der Umwandlungen in jedem der Reaktionsgefäße 12 und das Waschen und Abspülen des festen Stützharzes wird die Verteilerventilplatte oder -block 30 vom dem Kanalblock 34 entfernt. Danach wird die Verteilerventilplatte oder -block 30 mit einem zweiten Block verbunden, der Trennblock 120 ist. Bei dieser Anordnung weist der Trennblock 120 individuelle Gefäße oder Glasfläschchen/Violen 128 entsprechend der Zahl von Reaktionsgefäßen/Einlaßöffnungen in dem Feld in dem oberen Abschnitt auf. Somit gibt es bei einer 8 · 12 Matrizenauslegung 96 individuelle Glasfläschchen 128 oder Teströhrchen, die in dem Trennblock 120 positioniert sind.
Bei dem Vergleich des Trennblockes 120 mit dem Kanalblock 34 des Reaktionsgitter ist der Trennblock ein hohler Block, der individuelle Gefäße oder Glasfläschchen 128 für die chemischen Produkte entweder in einem Trog oder als gegossene Mikrotitrierplatte enthält. Der obere Abschnitt des Trennblockes 120 ist dann der gleiche wie der obere Abschnitt des Kanalblockes 34. In dem Trennblock sind die oberen Abschnitte und die Bodenabschnitte miteinander abgedichtet, wobei ein O-Ring benutzt wird, der dazwischen positioniert ist, wie bei der Reaktionsgitteranordnung 14. Der männliche Luer-Verbinder 53 der Ventileinsätze 51 (siehe Fig. 3A) dient als Tüllen für den Trennblock 120, die in die individuellen Kammern (Glasfläschchen 128) anstatt in die verbundenen Kanäle 65 abfließen, wie es in dem Fall des Kanalblockes 34 ist.

Beispiel 2 - chemische Festphasensynthese (spezielles Beispiel)

Das folgende ist ein Festphasensynthesverfahren für die Synthese einer Bibliothek von 96 Chinazolinanalogen. Diese Analoge werden in einer 8 · 12 Matrix synthetisiert, wobei von einem gewöhnlichen Anthranilsäurevorgänge ausgegangen wird. Die Behandlung mit zwölf einzigartigen Isocynaten und acht einziartigen Alkylathmitteln sieht 96 einzigartige Verbindungen vor.

Organische Festphasensynthese von 1,3-Dialkyl-2,4- Chinazolindione

Beispiel der Festphasensynthese von Chinazolinanalogen unter Benutzung der Reaktionsgitteranordnung

Polymer-(Tentagel-S NH&sub2;) gestütztes Anthranilsäurederivat 1 wird in Dimethylformamid (DMF) aufgeschlemmt und zu 96 individuellen Reaktionsgefäßen 12 in einem 8 · 12 Matrixformat übertragen (0,20 g, 0,06 mMol pro Gefäß in 2 mL DMF). Piperidin (0,5 mL) wird zu jedem Gefäß hin addiert, und die Gefäße werden während einer Stunde geschüttelt. Die Reaktionsgitteranordnung 14 wird mit einer Vakuumquelle über die Leitung 36 verbunden, und die Reaktionslösung wird weggefiltert. DMF (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 unter Benutzung des Waschsystemes 21 von Fig. 1, 20, 22, 41 bis 44 und 46 addiert, und die Gefäße werden während 5 Min. geschüttelt, dann über Vakuum entwässert/entleert, wie oben beschrieben wurde, wobei das Abflußsystem von Fig. 45 benutzt wird. Dieser Waschschritt 35 wird dreimal wiederholt. Methylenchlorid (2 mL) zu jedem Gefäß 12 addiert, und die Gefäße werden während 5 Min. geschüttelt, dann über Vakuum, wie oben beschrieben wurde, entwässert. Der Waschschritt wird dreimal wiederholt unter Benutzung des Waschsystemes 21 und Abflußsystemes 35, das durch den Verteiler vorgesehen wird.
Methylenchlorid (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert, und individuelles Isocynat (R&sub1;) wird dann zu jedem Gefäß addiert (8 verschiedene Reagenzien, 1, 16 mmol, 20 Äquivalente). Die Reaktionsgitteranordnung 14 wird während 18 Stunden geschüttelt zum Ausführen der chemischen Umwandlung. Dann wird das Schütteln gestoppt, die Vakuumöffnung 68 der Reaktionsgitteranordnung 14 wird mit einer Vakuumquelle verbunden und die Reaktionslösung gefiltert. Methylenchlorid (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 unter Benutzung des Fluidhandhabungsverteilers 20 addiert. Die Reaktionsgitteranordnung 14 wird während 5 Min. geschüttelt und dann über Vakuum entwässert, wie oben beschrieben wurde unter Benutzung des Abflußsystemes 35. Dieser Waschschritt wird - dreimal wiederholt. Ethanol (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert, und die Anordnung 14 wird während 5 Min. geschüttelt und dann über Vakuum entwässert, wie oben beschrieben wurde. Dieser Waschschritt wird dreimal wiederholt, indem das Wasch- und Abflußsystem 27 und 35 benutzt wird. Diese Tätigkeit sieht jetzt 8 einzigartige Ureaderivate 2 vor.
1M Kaliumhydroxid in Ethanol (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert und die Anordnung 10 wird während einer Stunde geschüttelt. Die Anordnung 14 wird Vakuum verbunden, und die Reaktionslösung wird weggefiltert. Ethanol (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert, und die Reaktionsgitteranordnung 14 wird während 5 Min. geschüttelt und über Vakuum entwässert, wie oben beschrieben wurde. Dieser Waschschritt wird dreimal wiederholt, während das Wasch- und das Abflußsystem 27 und 35 benutzt wird. Tetrahydrofuran (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert, und die Reaktionsgitteranordnung 10 wird während 10 Minuten geschüttelt und dann über Vakuum wie oben beschrieben entwässert. Dieser Waschschritt wird dreimal wiederholt. Diese Tätigkeit sieht nun 8 einzigartige Monoalkylchinazoline 3 vor.
Tetrahydrofuran (1 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert, was von Lithiumbenzyloxazolidinon (3 mL), 0,3 M in Tetrahydrofuran, 0,90 mMol, 15,5 Äquivalente) gefolgt wird. Die Gefäße werden während 1,5 Stunden geschüttelt. Ein andere Alkylatreagenz (R2) wird nun zu jeder der zwölf Spalten des 8 · 12 Gitters addiert. (12 verschiedene Alkylatreagenzien, 2,32 mMol, 96 Äquvalente). DMF (1 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert, und die Gefäße werden 18 Stunden geschüttelt, dann wird die Reaktionsgitteranordnung 14 mit Vakuum über die Öffnung 68 verbunden, und die Reaktionslösung wird weggefiltert. Die Addition von Lithiumbenzyloxazolidinon und Alkylatreagenzien wird wiederholt, wie oben beschrieben wurde. Tetrahydrofuran (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert, und die Gefäße werden 5 Min. geschüttelt, dann über Vakuum entwässert, wie oben beschrieben wurde. Dieser Waschschritt wird dreimal wiederholt. 50% Tetrahydrofuran in Wasser (2 mL) wird zu jedem Gefäß addiert, und die Gefäße werden während 5 Min. geschüttelt, dann über Vakuum entwässert, wie oben beschrieben wurde. Dieser Waschschritt wird dreimal wiederholt. Tetrahydrofuran (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert, und die Gefäße werden während 5 Min. geschüttelt, dann über Vakuum entwässert, wie oben beschrieben wurde. Dieser Waschschritt wird dreimal wiederholt. Diese Tätigkeit sieht nun 96 eindeutige Dialkylchinazoline 4 vor, eines in jedem Reaktionsgefäß 12, die an einer festen Stütze angebracht sind.
Der Verteilerventilblock 30 mit den angebrachten Reaktionsgefäßen 12 wird von dem Kanalblock 34 getrennt und an dem Trennblock 120 zum Bilden der Trennblockanordnung angebracht. Ein Glasfläschchengestell 122 oder 140 wird innerhalb der Kammer 123 des Trennblockes 120 positioniert. 95% Trifluoressigsäure in Wasser (2 mL) wird zu jedem Gefäß 12 addiert, wobei das Fluidhandhabungssystem 21 benutzt wird, und die Reaktionsgefäße 12 werden während 3 Stunden geschüttelt. Eine Vakuumquelle 38 wird an der Vakuumöffnung 160 des Trennblockes angebracht, und die Gefäße 12 werden in 96 getrennte Gefäße gefiltert, mit Wasser verdünnt und lyophilisiert zum Vorsehen von 96 einzigartigen Dialkylchinazolinen 5.
Während dieses Beispieles werden die Wasch- und Abflußsysteme 27 und 35, die Reaktionsgitteranordnung 14 und der Wirbler 18 benutzt zum Bilden der Reaktionsprodukte in den Reaktionsgefäßen 12.
Die vorangehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg durch Ersetzen der gattungsgemäßen oder spezielle beschriebenen Reagenzien und/oder Betriebsbedingungen dieser Erfindung für jene in den vorangehenden Beispielen wiederholt werden Aus der vorangehenden Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Eigenschaften dieser Erfindung ableiten und ohne den Umfang davon zu verlassen, kann er verschiedene Änderungen und Modifikationen der Erfindung durchführen, um sie an verschiedene Benutzungen und Bedingungen anzupassen.

Claims

1. Reaktionsgittersystem zum Benutzen bei dem Ausführen von mehrfachen getrennten Reaktionen, wobei das Gitter aufweist:

ein Gefäßerhalteteil mit einer Mehrzahl von Öffnungen (50) dadurch, wobei jede Öffnung einen Einlaß (48) und einen Auslaß (49) aufweist, die durch ein Ventil (51) verbunden sind;

eine Mehrzahl von Reaktionsgefäßen (12) zum individuellen Anbringen in den Einlässen (48) der Öffnungen (50);

einem Abflußteil (35), das mit dem Gefäßerhalteteil verknüpft ist, wobei das Abflußteil ein Abflußfeld darin aufweist, das mit den Auslässen (49) der Öffnungen (59) ausgerichtet ist; und

mindestens ein Ventilbetätigungsorgan (32) in der Form einer Stange (55) zum gleichzeitigen Betätigen mindestens mehrerer der Ventile (51) auf Bewegen der Stange (55) hin zum Öffnen der Ventile (51) zum Ablassen von Fluiden aus den Reaktionsgefäßen (12) in das Abflußteil;

wobei das Gefäßerhalteteil ein Block aus Material ist und die Öffnungen (50) erste Durchgänge durch das Material sind.

2. Reaktionsgittersystem nach Anspruch 1, bei dem die Mehrzahl von Einlässen (48) in einem Feld von mindestens zwei Spalten und mindestens zwei Reihen angeordnet ist und eine Zahl von Kanälen (65) innerhalb des Flußteiles (35) gleich der Zahl von Reihen in dem Feld ist, bei dem jeder Einlaß (48) in einer gegebenen Reihe des Feldes mit einem einzelnen Kanal (65) in Verbindung steht, wobei jeder der Kanäle (65) in dem Abflußteil bevorzugt in Fluidverbindung mit einem Hauptkanal steht, worin der Hauptkanal eine Fluidverbindung zwischen jedem der Kanäle (65) und mindestens einer Auslaßöffnung (66) vorsieht.

3. Reaktionsgittersystem nach Anspruch 1, bei dem das Ventilbetätigungsorgan (32) Ventilabschnitte in einer Stange (55) enthält, wobei die Ventilabschnitte beabstandete Öffnungen (56) in der Stange (55) sind, die, wenn sie mit den Einlässen (48) und den Auslässen (49) ausgerichtet sind, Fluid ermöglichen, dadurch zu gehen, und wenn sie nicht in Ausrichtung sind, den Durchgang von Fluid dadurch blockieren, wobei die Stange (55) bevorzugt gedreht wird zum Ausrichten und Nichtausrichten der Öffnungen mit den Durchgängen (50), bevorzugt die Ventile (51) durch Einsätze in jedem der Durchgänge (50) gebildet sind, die Einsätze jeweils sich radial erstreckender Präzisionsbohrungen (54) aufweisen, die darin gebildet sind zum Aufnehmen der präzise gebildeten Ventilabschnitte der Stangen (55), und sich axial erstreckende Bohrungen zum Vorsehen eines Fluidflusses durch die Einsätze (48) aufweisen, wobei der Fluidfluß durch die Ventilabschnitte der Stangen (55) gesteuert wird.

4. Reaktionsgittersystem nach Anspruch 1, bei dem das Reaktionsgitter weiter eine Kappenanordnung (43) aufweist, die damit zum gleichzeitigen Schließen eines jeden Gefäßes (12) mit einem Verschlußabschnitt verknüpft ist, wobei der Verschlußabschnitt so ausgelegt ist, daß er Fluid zuläßt, wenn er durchdrungen ist, wobei er bevorzugt aus einem elastomeren Material (76) gebildet ist, das eine Öffnung (78) dadurch vorsieht, wenn es durch eine Probe durchdrungen wird.

5. Reaktionsgittersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiter mit einer Kopplungsfläche auf dem Gefäßerhalteteile und einer komplementären Kopplungsfläche (69) auf dem Abflußteil (35) zum abnehmbaren Befestigen des Abflußteiles an dem Gefäßerhalteteil und/oder einer Trennanordnung (121) mit einer Kopplungsfläche, die an der Kopplungsfläche des Gefäßerhalteteiles anbringbar ist, wobei die Trennanordnung (121) eine Mehrzahl von Produktsammelfläschchen (128) aufweist, die mit den Auslässen (49) des Gefäßerhalteteiles ausgerichtet sind, wenn das Abflußteil (35) von dem Gefäßerhalteteil entfernt ist und die Trennanordnung (121) an dem Gefäßerhalteteil angebracht ist, und/oder einem Lösungsliefersystem mit einem Feld von Proben entsprechend dem Feld von Verschlüssen in der Kappenanordnung (43), worin eine Probe mit jedem Verschluß zum selektiven Durchstoßen des Verschlusses zum Liefern von Flüssigkeit gleichzeitig zu jedem Reaktionsgefäß (12) ausgerichtet ist, und/oder einem Vakuumsystem (39), das verbindbar mit dem Abflußteil (35) zum Anlegen eines Vakuums daran zum Evakuieren von Fluiden davon und zum Anlegen eines Vakuums an die Trennanordnung (121) verbindbar ist zum Bewirken, daß Reaktionsprodukte in den Reaktionsgefäßen (12) zu den Sammelfläschchen (128) abfließen, und/oder einer Thermosteueranordnung, die neben den Reaktionsgefäßen zum Wärmen oder Kühlen der Inhalte der Gefäße angeordnet ist.

6. Reaktionsgittersystem nach Anspruch 1, bei dem das Gefäßerhalteteil besteht aus:

einem Verteilerblock (30) aus harzartigem Material mit einer oberen Oberfläche (45), einer unteren Oberfläche (46) und Seitenoberflächen (47);

einem Feld von ersten Durchgängen (50) durch den Block (30) von den Einlässen (48) an der oberen Oberfläche (45) zu den Auslässen (49) an der unteren Oberfläche (46);

einem Feld von zweiten Querdurchgängen (57), die sich durch den Block (30) erstrecken, wobei jeder zweite Querdurchgang (57) eine Mehrzahl der ersten Durchgänge (50) schneidet, wodurch die Einlässe (48) der ersten Durchgänge (50) jeweils eines der Reaktionsgefäße (12) aufnehmen und die zweiten Durchgänge (57) einen Zugriff zu der Mehrzahl von ersten Durchgängen (50) vorsehen zum Steuern des Flusses von Fluid von den Reaktionsgefäßen (12) heraus durch die Auslässe (49) in der unteren Oberfläche des Blockes (30), wobei sich die Ventilbetätigungsorgane (32) durch die zweiten Durchgänge erstrecken.

7. Reaktionsgittersystem nach Anspruch 6, weiter mit: einem Abflußblock (34), der an dem Verteilerblock (30) angebracht ist, wobei der Abflußblock (34) mindestens einen Hohlraum (123) darin aufweist zum Aufnehmen von Fluid von den Reaktionsgefäßen (12), wenn Fluid in den Reaktionsgefäßen (12) zu den Auslässen (49) in dem Verteilerblock (30) fließt, wobei der Abflußblock (34) bevorzugt verbundene Kanäle (65) darin ausgerichtet mit den Auslässen (49) des Verteilerblockes (30) aufweist.

8. Reaktionsgittersystem nach Anspruch 7, weiter mit: einem Fläschchenhalteteil (122) zum Koppeln an die untere Oberfläche des Verteilerblockes und zum Halten einer Mehrzahl von Fläschchen (128) in Ausrichtung mit den Auslässen (49) des Verteilerblockes (30), wobei das Fläschchenhalteteil (122) bevorzugt ein Trennblock (120) mit einem Hohlraum (123) darin ist, in dem die Fläschchen (128) aufgenommen sind.

9. Reaktionsgittersystem nach einem der Ansprüche 6 bis 8, weiter mit: einem Thermoblock (40), der in einem Abstand von dem Verteilerblock (30) angeordnet ist zum Umgeben der Reaktionsgefäße (12), wenn die Reaktionsgefäße (12) in den Einlässen (48) des Verteilerblockes (30) angebracht sind, zum Steuern der Temperatur der Inhalte in den Reaktionsgefäßen.

10. Reaktionsgittersystem nach einem der Ansprüche 6 bis 9, weiter mit: einer Kappenanordnung (43), die an dem Verteilerblock in einer beabstandeten Beziehung dazu angebracht ist, wobei die Kappenanordnung (43) Einlässe der Reaktionsgefäße (12) abdichtet, wenn die Reaktionsgefäße (12) in den Einlässen (48) des Verteilerblockes (30) angebracht sind, wobei bevorzugt ein Ventileinsatz in jedem der ersten Durchgänge (50) angebracht ist.

11. Reaktionsgittersystem nach einem der Ansprüche 8 bis 10, weiter mit: einer Rührvorrichtung, bevorzugt ein Wirbeler (48) zum Rühren der Inhalte der Reaktionsgefäße (12) vor dem Übertragen der Inhalte zu den Sammelfläschchen (128), bevorzugt mit einer Anbringungsplatte (16) zum Tragen entweder des Abflußblockes (34) oder des Trennblockes (121) auf dem Rührer.

12. Fläschchenhalteblockanordnung in Kombination mit dem Reaktionsgittersystem von Anspruch 1 zum Aufnehmen einer Mehrzahl von Fläschchen (128), die in einem Feld angeordnet sind, zum Aufnehmen von Reaktionsprodukten von einem Feld von Reaktionsgefäßen (12), wobei die Fläschchenhalteblockanordnung (131) aufweist:

einen Block (120) mit einem Hohlraum (123) darin und eine Kopplungsfläche, wobei die Kopplungsfläche eine Abdichtung und Befestigungsmittel aufweist;

ein Fläschchengestell (122), das in dem Hohlraum (123) vorgesehen ist, wobei das Fläschchengestell (122) ein Feld von Löchern (131) zum Tragen der Fläschchen (128) aufweist; und

eine Öffnung in dem Block (120) in Verbindung mit dem Hohlraum (123), wobei, wenn ein Vakuum an die Öffnung angelegt wird, ein Teilvakuum in dem Hohlraum (123) entsteht zum Erleichtern des Flusses der Reaktionsprodukte von den Reaktionsgefäßen (12) zu den Fläschchen (128).

13. Anordnung nach Anspruch 12, bei der das Fläschchengestell (122) mindestens ein Greifteil aufweist, das sich davon erstreckt, zum Erleichtern des Zurückziehens des Gestelles (122) von dem Hohlraum (123) in dem Block (120).

14. Anordnung nach Anspruch 12, bei der das Fläschchengestell (122) zusammengesetzt ist aus einer oberen Platte (130) mit der Anordnung von Löchern (131) und einer unteren Platte (132), die von der oberen Platte (130) beabstandet ist, wobei die untere Platte (132) ein Feld von Vertiefungen (133) darin aufweist, die mit den Löchern (131) ausgerichtet sind, zum Aufnehmen der Böden der Fläschchen (148).

15. Anordnung nach Anspruch 10, bei der das Fläschchengestell (140) ein zusammengesetztes Gestell (140) mit mehr als einem Fläschchenhalteabschnitt (141-144) ist, wobei die Fläschchenhalteabschnitt (141-144) trennbar voneinander sind, wenn sie außerhalb des Hohlraumes (123) sind, jeder Fläschchenhalteabschnitt (141-144) bevorzugt einen eigenen Kode (158) darauf markiert aufweist, weiter mit einem Träger (145) für die Fläschchenhalteabschnitte (141-144), wobei der Träger (145) einen Kode (159) darauf speziell markiert aufweist, die Kodes bevorzugt Barkodes sind.

16. Anordnung nach Anspruch 15, bei der die Fläschchenhalteabschnitte ortsspezifische Kupplungen darauf aufweisen, die mit ortsspezifischen Kupplungen auf dem Träger (145) zusammenwirken, worin jeder Fläschchenhalteabschnitt (141-144) eine eindeutige Position auf dem Träger (145) aufweist, die ortsspezifischen Kupplungen bevorzugt Felder von Zapfen und Löchern (148) in dem Träger (145) und den Fläschchenhalteabschnitten (141-144) sind, die nur ausgerichtet sind, wenn die Abschnitte richtig in bezug auf den Träger (145) positioniert sind.

17. Reaktionsgittersystem zum Benutzen bei dem Ausführen von mehrfachen getrennten Reaktionen, wobei das Gitter aufweist:

ein Gefäßerhalteteil (30) in der Form eines Blockes aus Material mit einer Mehrzahl von ersten Durchgängen (50) dadurch, wobei jede Öffnung einen Einlaß (48) und einen Auslaß (49) aufweist, die durch ein Ventil (51) verbunden sind;

ein Feld von Reaktionsgefäßen (12) zum Anbringen individuell in den Einlässen (48) der Öffnungen (50);

ein Abflußteil (35), das mit dem Gefäßerhalteteil verknüpft ist, wobei das Abflußteil ein Abflußfeld darin aufweist, das mit den Auslässen (49) der Öffnungen (50) ausgerichtet ist; und

mindestens ein Ventilbetätigungsorgan (32) in der Form einer Stange zum Betätigen mindestens mehrerer Ventile (51) gleichzeitig zum Öffnen der Ventile zum Abfließen von Fluiden aus dem Feld von Reaktionsgefäßen (12) in das Abflußteil (35);

eine Kopplungsfläche auf dem Gefäßerhalteteil (30) und eine komplementäre Kopplungsfläche (69) auf dem Abflußteil (35) zum lösbaren Befestigen des Abflußteiles an dem Gefäßerhalteteil;

eine Trennanordnung (121) mit einer Kopplungsfläche, die an der Kopplungsfläche des Gefäßerhalteteiles anbringbar ist, wobei die Trennanordnung (121) eine Mehrzahl von Reaktionsproduktsammelfläschchen (128) aufweist, die mit den Auslässen (49) des Gefäßerhalteteiles ausgerichtet sind, wenn das Abflußteil (35) von dem Gefäßerhalteteil abgenommen ist und die Trennanordnung (121) an dem Gefäßerhalteteil angebracht ist;

ein Lösungsliefersystem mit einem Feld von Proben entsprechend dem Feld von Reaktionsgefäßen, worin eine Probe mit jedem Reaktionsgefäß ausgerichtet ist zum Liefern von Flüssigkeit gleichzeitig zu jedem Reaktionsgefäß (12); und

ein Vakuumsystem (39), das mit dem Abflußteil (35) verbindbar ist, zum Anlegen eines Vakuums daran zum Evakuieren von Fluiden davon und zum Anlegen eines Vakuums an die Trennanordnung (121) zum Bewirken, daß Reaktionsprodukte in den Reaktionsgefäßen (12) in die Sammelfläschchen (128) abfließen.

18. Reaktionsgittersystem nach Anspruch 7, weiter mit einer Thermosteueranordnung (40), die benachbart zu den Reaktionsgefäßen angeordnet ist, zum Erwärmen oder Kühlen der Inhalte der Gefäße.

19. Reaktionsgittersystem nach einem der Ansprüche 17 und 18, weiter mit einer Kappenanordnung (43), die an dem Verteilerblock (30) in einer beabstandeten Beziehung dazu angebracht ist, wobei die Kappenanordnung (43) die Einlässe der Reaktionsgefäße (12) abdichtet, wenn die Reaktionsgefäße (12) in den Einlässen (48) des Verteilerblockes (30) angebracht sind, bevorzugt ein Ventileinsatz in jedem der ersten Durchgänge (50) angebracht ist.

20. Reaktionsgittersystem nach einem der Ansprüche 17 bis 19, weiter mit einer Rührvorrichtung, bevorzugt ein Wirbeler (18) zum Rühren der Inhalte der Reaktionsgefäße (12) vor der Übertragung der Inhalte zu den Sammelfläschchen (128), bevorzugt mit einer Anbringungsplatte (16) zum Tragen entweder des Abflußblockes (34) oder des Trennblockes (121) auf dem Rührer.

21. Fläschchenhalteblockanordnung in Kombination mit dem Reaktionsgittersystem von Anspruch 17 zum Aufnehmen einer Mehrzahl von Fläschchen (128), die in einem Feld angeordnet sind, zum Aufnehmen von Reaktionsprodukten von einem Feld von Reaktionsgefäßen (12), wobei die Fläschchenhalteblockanordnung (121) aufweist:

einen Block (20) mit einem Hohlraum (23) darin und einer Kopplungsfläche, wobei die Kopplungsfläche eine Abdichtung und Befestigungsmittel aufweist;

eine Öffnung in dem Block (120), die in Verbindung mit dem Hohlraum (123) steht, wodurch, wenn ein Vakuum an die Öffnung angelegt wird, ein Teilvakuum in dem Hohlraum (123) auftritt zum Erleichtern des Flusses der Reaktionsprodukte von den Reaktionsgefäßen (12) zu den Fläschchen (148).

22. Anordnung nach Anspruch 21, bei der das Fläschchengestell (122) mindestens ein Greifteil aufweist, das sich davon erstreckt, zum Erleichtern des Zurückziehens des Gestelles (122) von dem Hohlraum (123) in dem Block (122).

23. Anordnung nach Anspruch 21, bei der das Fläschchengestell (122) aus einer oberen Platte (130) mit der Anordnung von Löchern (131) darin und einer unteren Platte (122) in einem Abstand von der oberen Platte (130) zusammengesetzt ist, wobei die unteres Platte (132) ein Feld von Vertiefungen (133) darin aufweist, die mit den Löchern (131) ausgerichtet sind, zum Aufnehmen der Böden der Fläschchen (149).

24. Anordnung nach Anspruch 21, bei der das Fläschchengestell (122) ein zusammengesetztes Gestell (140) mit mehr als einem Fläschchenhalteabschnitt (141-144) ist, wobei die Fläschchenhalteabschnitte (141-144) voneinander trennbar sind, wenn sie außerhalb des Hohlraumes (123) sind, jeder Fläschchenhalteabschnitt (141-144) bevorzugt einen eigenen Kode (158) darauf markiert aufweist, weiter mit einem Träger (145) für die Fläschchenhalteabschnitte (141-144), wobei der Träger (145) einen Kode (159) speziell darauf markiert aufweist, wobei die Kodes bevorzugt Barkodes sind.

25. Anordnung nach Anspruch 24, bei der die Fläschchenhalteabschnitte ortsspezifische Kupplungen darauf aufweisen, die mit ortsspezifischen Kupplungen auf dem Träger zusammenwirken, worin jeder Fläschchenhalteabschnitt (141-144) eine eindeutige Position auf dem Träger (145) aufweist, die ortsspezifischen Kupplungen bevorzugt Felder von Zapfen auf und Löchern (148) in den Trägern (145) und den Fläschchenhalteabschnitten (141-144) sind, die nur ausgerichtet sind, wenn die Abschnitte richtig in bezug auf den Träger (145) positioniert sind.