DE69620573T2 - Mittel zur verminderung des augeninnendrucks - Google Patents
Mittel zur verminderung des augeninnendrucksInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Prostaglandin-I&sub2;-Derivats, eines 4,8-Inter-m-phenylenprostaglandin-I&sub2;-Derivats oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen, die von einem erhöhten Augeninnendruck begleitet werden.
- Der Augeninnendruck wird durch die Menge des die Wasserkammern füllenden Kammerwassers geregelt. Wenn die Erzeugung von Kammerwasser zunimmt oder die Ausscheidung des Kammerwassers unterdrückt wird, nimmt der Augeninnendruck zu. Ein Glaukom ist zum Beispiel eine ophthalmologische Erkrankung, bei der es durch einen ständigen hohen Augeninnendruck zu einer Schädigung der Excavatio disci nervi optici und/oder einer Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes kommt, was zur Blindheit führt, wenn der hohe Augeninnendruck nicht ausreichend geheilt wird. Bei einer Glaukomart treten zudem bei einem Augeninnendruck, der als physiologisch normal angesehen wird, verschiedene Symptome, wie eine Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes, auf. Es wird angenommen, daß das durch die Tatsache verursacht wird, das die Druckempfindlichkeit der Sehnerven der Person hoch ist, und diese Krankheit wird als Unterdruckglaukom bezeichnet. Andererseits zeigen einige Personen anormal hohe Werte des Augeninnendrucks, obwohl bei den Sehnerven keine deutlichen Schädigungen beobachtet werden. Dieser Zustand wird als Hypertonie der Augen oder okulare Hypertension bezeichnet. Mittel zur Verringerung des Augeninnendrucks sind für die Therapie verschiedener Krankheiten mit einem hohen Augeninnendruck, wie Glaukom, okulare Hypertension und hoher Augeninnendruck, der nach einer Operation auftritt, vorteilhaft.
- In den letzten Jahren wurde berichtet, daß mit Prostaglandin verwandte Verbindungen die Wirkungen besitzen, den Augeninnendruck zu verringern (13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandine: offengelegte Japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. 2-108; ein 13,14-Dihydro- 15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandin-F2α-ester: ofengelegte Japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. 6-500804), so daß die Prostaglandine als Medikamente zur Verringerung des Augeninnendrucks Interesse erregt haben. Es wurde berichtet, daß Prostaglandin- I&sub2; (PGI&sub2;, Prostacyclin, Nature, Bd. 268, S. 688, 1976) und desse Derivat, Iloprost (Philip F. J. Hoyng et al., 1989) bei Versuchstieren die Wirkungen zeigen, den Augeninnendruck zu verringern.
- Es ist jedoch bekannt, daß Prostaglandin-I&sub2; und Iloprost eine vorübergehende Erhöhung des Augeninnendrucks und/oder Hyperemie (hyperemia) hervorrufen. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Mittels zur Verringerung des Augeninnendrucks, das diese Nebenwirkungen nicht hat und eine hohe Wirksamkeit besitzt.
- PGI&sub2; hat den Nachteil, daß es in vivo instabil ist, so daß seine physiologische Aktivität nicht lange anhält. PGI&sub2;-Derivate, mit denen dieser Nachteil weitestgehend beseitigt wird und die eine Struktur haben, in der die Exoenolether-Einheit in Inter-m-phenylen überführt worden ist, sind im Japanischen Patent Nr. 1933167 beschrieben. Es ist bekannt, daß diese PGI&sub2;-Derivate eine die Ansammlung von Thrombozyten hemmende Wirkung, eine gefäßerweiternde Wirkung, eine die Magensäuresekretion hemmende Wirkung, eine bronchenerweiternde Wirkung, eine Uteruskontraktionswirkung und dergleichen haben, wie es in EP-A-232 776 beschrieben ist.
- Außerdem offenbart EP-A-365 778 pharmazeutische Zusammensetzungen, die PGI&sub2;-Derivate einschließen, die als Medikamente gegen Bluthochdruck, Mittel gegen eine ischämische Erkrankung des Gehirns, zur Behandlung eines myokardialen Infarkts, als Mittel zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung einer temporären Ischämie, zur Behandlung von Störungen des periphären Blutkreislaufs, gegen Arteriosklerose, Thrombose und Geschwüre verwendet werden können.
- Um die vorstehend genannte Aufgabe zu lösen, stellt die vorliegende Erfindung ein therapeutisches Mittel für Krankheiten bereit, die von einem erhöhten Augeninnendruck begleitet werden.
- Das heißt, die vorliegende Erfindung schließt die folgenden Erfindungen ein:
- (1) Die Verwendung eines 4,8-Inter-m-phenylenprostaglandin-I&sub2;-Derivats der nachstehenden Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die von einem erhöhten Augeninnendruck begleitet werden:
- (worin R¹ ist:
- (A) COOR², wobei R&sub2; ist:
- 1) Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation,
- 2) eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppe,
- 3) -Z-R³
- wobei Z eine Valenzbindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist, die mit CtH2t angegeben wird, wobei t eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R³ eine C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl- oder eine substituierte C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkylgruppe ist, die mit 1 bis 3 R&sup4;-Gruppen substituiert ist, wobei R&sup4; Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe ist,
- 4) -(CH&sub2;CH&sub2;O)nCH&sub3;,
- worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
- 5) -Z-Ar¹,
- worin Z die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, Ar¹ eine Phenyl-, α-Naphthyl-, β-Naphthyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4- Pyridyl-, α-Furyl-, β-Furyl-, α-Thienyl-, β-Thienyl- oder substituierte Phenylgruppe ist (wobei der Substituent mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl, Phenoxy, p-Acetamidobenzamid, -CH=N-NH-C(=O)-NH&sub2;, -NH-C(=O)-Ph, -NH-C(=O)-CH&sub3; oder -NH-C(=O)-NH&sub2; ist),
- 6) -CtH2tCOOR&sup4;,
- worin CtH2t und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben,
- 7) -CtH2tN(R&sup4;)2,
- worin CtH2t und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben,
- 8) -CH(R&sup5;)-C(=O)-R&sup6;
- worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe ist, R&sup6; eine Phenyl-, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl-, 2-Naphthylgruppe ist,
- 9) -CpH2p-W-R&sup7;,
- worin W -CH=CH-, -CH=CR&sup7;- oder -C C- ist, R&sup7; Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub3;&sub0;- Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist und p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist oder
- 10) -CH(CH&sub2;OR&sup8;)&sub2;
- worin R&sup8; eine C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Alkyl- oder Acylgruppe ist,
- (B) -CH&sub2;OH
- (C) -C(=O)N(R&sup9;)&sub2;,
- worin R&sup9; Wasserstoff, eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl-, C&sub4;-C&sub1;&sub3;-Cycloalkylalkylen-, Phenyl-, substituierte Phenylgruppe (wobei die Substituenten die gleichen wie die Substituenten in (A)5) sind), C&sub7;- C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe oder -SO&sub2;R&sub1;&sub0; ist, wobei R¹&sup0; eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierte Phenylgruppe (wobei die Substituenten die gleichen wie die Substituenten in (A)5) sind) oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß, obwohl die beiden Gruppen R&sup9; gleich oder verschieden sein können, in den Fällen, in denen eine davon -SO&sub2;R¹&sup0; ist, die andere nicht -SO&sub2;R¹&sup0; ist, oder
- (D) -CH&sub2;OTHP (wobei THP eine Tetrahydropyranylgruppe ist),
- A ist:
- 1) -(CH&sub2;)m-
- 2) -CH=CH-CH&sub2;-
- 3) -CH&sub2;-CH=CH-
- 4) -CH&sub2;-O-CH&sub2;-
- 5) -CH=CH-
- 6) -O-CH&sub2;- oder
- 7) -C C-
- worin m die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
- Y Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, Chlor, Brom, Fluor, eine Formyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe ist,
- B ist:
- -X-C(R¹¹)(R¹²)OR¹³,
- worin R¹¹ Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, R¹³ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Acyl-, C&sub6;-C&sub1;&sub5;-Aroyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, 1-Ethoxyethy- oder t-Butylgruppe ist, X ist:
- 1) -CH&sub2;-CH&sub2;-
- 2) -CH=CH- oder
- 3) -C C-
- R¹² ist:
- 1) eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppe oder
- 2) -Z-Ar²,
- worin Z die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat, Ar² eine Phenyl-, α-Naphthyl-; β-Naphthylgruppe oder mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder mit Phenoxy substituiertes Phenyl ist, oder
- 3) -CtH2tOR¹&sup4;,
- worin CtH2t die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat, R¹&sup4; eine geradkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, verzweigte C&sub3;-C&sub6;-Alkyl-, Phenylgruppe, mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder mit Phenoxy substituiertes Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder mit 1 bis 4 geradkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, oder
- 4) -Z-R³,
- worin Z und R³ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben,
- 5) -CtH2t-CH=C(R¹&sup5;)R¹&sup6;,
- worin CtH2t die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe sind, oder
- 6) -CuH2uC C-R¹&sup7;,
- worin u eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, CuH2u eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist und R¹&sup7; eine geradkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist,
- E Wasserstoff oder -OR¹&sup8; ist,
- worin R¹&sup8; eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Acyl-, C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Aroylgruppe oder R² ist (wobei R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat),
- wobei die Formel (I) das d-Isomer, das 1-Isomer und das d1-Isomer einschließt
- oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
- (2) Verwendung gemäß (1), die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß (1) ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt, wobei
- R¹ ist:
- (A) COOR²,
- worin R² ist:
- 1) Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation,
- 2) eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppe oder
- (B) -CH&sub2;OH
- A ist:
- 1) -(CH&sub2;)m-
- 2) -CH=CH- oder
- 3) -O-CH&sub2;-
- worin m die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
- Y Wasserstoff ist,
- B ist:
- -X-C(R¹¹)(R¹²)OR¹³
- worin R¹¹ Wasserstoff und R¹³ Wasserstoff ist,
- X ist:
- 1) -CH&sub2;-CH&sub2;- oder
- 2) -CH=CH-
- R12 ist:
- 1) eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppe oder
- 2) -Z-Ar²,
- worin Z die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat, Ar² eine Phenyl-, α-Naphthyl-, β-Naphthylgruppe oder mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder mit Phenoxy substituiertes Phenyl ist oder
- 3) -CtH2tOR¹&sup4;,
- worin CtH2t die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat, R¹&sup4; eine geradkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, verzweigte C&sub3;-C&sub6;-Alkyl-, Phenylgruppe, mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder mit Phenoxy substituiertes Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder mit 1 bis 4 geradkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, oder
- 4) -CuH2uC C-R¹&sup7;,
- worin u eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, CuH2u eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist und R¹&sup7; eine geradkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und
- E OH ist.
- (3) Die Verwendung gemäß (1), wobei die Erkrankung, die von einer Erhöhung des Augeninnendrucks begleitet wird, ein Glaukom, Hypertension im Auge oder ein hoher Augeninnendruck ist, der nach einer Operation auftritt.
- (4) Eine Formulierung, die die unter (1) genannte Verbindung und ein oder mehrere andere Wirkstoffe mit einer den Augeninnendruck senkenden Wirkung umfaßt.
- Das erfindungsgemäße Mittel zur Verringerung des Augeninnendrucks ist für die Therapie verschiedener Krankheitsstadien mit hohem Augeninnendruck bei einem Glaukom, der okularen Hypertension, eines hohen Augeninnendrucks, der nach einer Operation auftritt, oder dergleichen vorteilhaft.
- Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in Form von Augentropfen verabreicht wird, wird die Verbindung zu einer Lösung mit einer Konzentration mit üblicherweise 0,0001 bis 0,5%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1%, formuliert.
- Wenn das erfindungsgemäße Mittel zur Verringerung des Augeninnendrucks in Form von Augentropfen verwendet wird, können je nach Bedarf Zusätze zugegeben werden, die gewöhnlich in Augentropfen eingemischt werden, sofern sie die Wirkung der vorliegenden Erfindung nicht nachteilig beeinflussen. Gewöhnlich werden als Zusätze Puffer, wie ein Phosphat-Puffer, isotonisch machende Mittel, wie Natriumchlorid und konzentriertes Glycerin, Antiseptika, wie Benzalkoniumchlorid, löslichmachende Mittel (Stabilisatoren), wie Cyclodextrin, Tenside, wie Polysorbat 80, pH-Regelungsmittel, wie Natriumphosphat, Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, Chelatbildner, wie Dinatriumedetat, und dergleichen verwendet.
- Da das erfindungsgemäße Mittel zur Verringerung des Augeninnendrucks eine chemisch stabile Struktur hat, gibt es beim Formulieren der Verbindung keine Schwierigkeiten. Zusätzlich zu den vorstehend genannten Augentropfen kann die Verbindung folglich zu einem oralen Medikament, einer Injektionslösung, einem Absorptionsmittel, einer externen Formulierung, wie einer Salbe, und einem Suppositorium formuliert werden.
- Die Formulierung des erfindungsgemäßen Mittels zur Verringerung des Augeninnendrucks kann einen anderen Wirkstoff enthalten, der eine Verringerung des Augeninnendrucks bewirkt. Als Wirkstoff mit einer den Augeninnendruck verringenden Wirkung werden sympathikomimetische Wirkstoffe, wie Epinephrin, sympathikolytische Wirkstoffe, wie Timolol, parasympathikomimetische Wirkstoffe, wie Pilocarpin, Prostaglandinverbindungen, wie Isopropylunoproston, und dergleichen verwendet.
- Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die die den Augeninnendruck verringernde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt, und
- Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die die den Augeninnendruck verringernde Wirkung von PGI&sub2; zeigt.
- Nachstehend wird die den Augeninnendruck verringernde Wirkung der Verbindungen der vorstehend beschriebenen Formel (I) anhand von Beispielen konkret beschrieben. Es sollte jedoch darauf erwähnt werden, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele begrenzt ist.
- Bei Weißen Neuseeland-Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2 bis 4 kg wurde die den Augeninnendruck verringernde Wirkung der Verbindungen der Formel (I) getestet, wobei jede Gruppe aus 2 oder 3 Kaninchen bestand. Die in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigten Verbindungen wurden als Testverbindungen verwendet. Außerdem wurde zum Vergleich auch die Wirkung von PGI&sub2; getestet.
- Einem Auge wurden 30 ul des Testmedikaments verabreicht, dem anderen Auge wurden 30 ul eines Lösungsmittels verabreicht. Der Augeninnendruck wurde 30 Minuten bis 6 Stunden nach der Verabreichung mit einem elektronischen Tonometer "ALCON APPLANATION PNEUMATONGRAPH" (ALCON JAPAN CO., LTD) gemessen. Beim Messen des Augeninnendrucks wurden als Oberflächenanästhetikum 4 % Oxyprocain verabreicht. Die Testmedikamente wurden in den in Tabellen 2 und 3 gezeigten Lösungsmitteln gelöst.
- Fig. 1 zeigt die zeitliche Änderung des Augeninnendrucks nach der Verabreichung der Verbindung 1. Die Verbindung 1 verringerte mit einer Konzentration von 0,01% den Augeninnendruck, und dessen Höchstwert betrug 7,3 mm Hg. Im Gegensatz zu natürlich vorkommenden Prostaglandinen führte die Verbindung 1 während dieses Tests nicht zu einer vorübergehenden Erhöhung des Augeninnendrucks oder einer Hyperemie (Tabelle 2). Fig. 2 zeigt die zeitliche Änderung des Augeninnendrucks nach der Verabreichung von PGI&sub2;. Selbst bei einer Konzentration von 0,1% zeigte PGI&sub2; keine den Augeninnendruck verringernde Wirkung, und es wurde nur eine Hyperemie hervorrufende Wirkung beoachtet (Tabelle 2).
- In Tabelle 3 sind die den Augeninnendruck verringernden Wirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, gezeigt, die von der Verbindung 1 verschieden sind. Tabelle 1 Fortsetzung Tabelle 1 Fortsetzung Tabelle 1 Fortsetzung Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3
- Die erfindungsgemäßen 4,8-Inter-m-phenylenprostaglandin-I&sub2;-Derivate haben hervorragende pharmakologische Wirkungen und führen nicht zu einer vorübergehenden Erhöhung des Augeninnendrucks und/oder zur Hyperemie, so daß sie als Mittel zur Verringerung des Augeninnendrucks vorteilhaft sind.
Claims (10)
1. Verwendung eines 4,8-Inter-m-phenylenprostaglandin-I&sub2;-Derivats
der nachstehenden Formel (I) für die Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die von einem erhöhten
Augeninnendruck begleitet werden:
(worin R¹ ist:
(A) COOR², wobei R² ist:
1) Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches
Kation,
2) eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- oder verzweigte C&sub3;-
C&sub1;&sub4;-Alkylgruppe,
3) -Z-R³
wobei Z eine Valenzbindung oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylengruppe ist, die mit CtH2t angegeben
wird, wobei t eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R³ eine
C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl- oder eine substituierte
C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkylgruppe ist, die mit 1 bis 3 R&sup4;-Gruppen
substituiert ist, wobei R&sup4; Wasserstoff oder eine
C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe ist,
4) -(CH&sub2;CH&sub2;O)nCH&sub3;,
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
5) -Z-Ar¹,
worin Z die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, Ar¹
eine Phenyl-, α-Naphthyl-, β-Naphthyl-, 2-Pyridyl-, 3-
Pyridyl-, 4-Pyridyl-, α-Furyl-, β-Furyl-, α-Thienyl-, β-
Thienyl- oder substituierte Phenylgruppe ist (wobei der
Substituent mindestens einer der Substituenten Chlor,
Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro,
Cyano, Methoxy, Phenyl, Phenoxy;
p-Acetamidobenzamid, -CH=N-NH-C(=O)-NH&sub2;, -NH-C(=O)-Ph,
-NH-C(=O)-CH&sub3; oder -NH-C(=O)-NH&sub2; ist),
6) -CtH2tCOOR&sup4;,
worin CtH2t und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie
vorstehend beschrieben haben,
7) -CtH2tN(R&sup4;)2,
worin CtH2t und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie
vorstehend beschrieben haben,
8) -CH(R&sup5;)-C(=O)-R&sup6;
worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe
ist, R&sup6; eine Phenyl-, p-Bromphenyl, p-Chlorphenyl-, p-
Biphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl-, 2-
Naphthylgruppe ist,
9) -CpH2p-W-R&sup7;,
worin W -CH=CH-, -CH=CR&sup7;- oder -C C- ist, R&sup7;
Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-
C&sub3;&sub0;-Alkyl- oder Aralkylgruppe ist und p eine ganze Zahl
von 1 bis 5 ist oder
10) -CH(CH&sub2;OR&sup8;)&sub2;
worin R&sup8; eine C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Alkyl- oder Acylgruppe ist,
(B) -CH&sub2;OH
(C) -C(=O)N(R&sup9;)&sub2;,
worin R&sup9; Wasserstoff, eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-,
verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl-,
C&sub4;-C&sub1;&sub3;-Cycloalkylalkylen-, Phenyl-, substituierte Phenylgruppe (wobei die
Substituenten die gleichen wie die Substituenten in (A)5)
sind), C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe oder -SO&sub2;R¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0;
eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkyl-, Phenyl-,
substituierte Phenylgruppe (wobei die Substituenten die gleichen wie
die Substituenten in (A)5) sind) oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe
ist, mit der Maßgabe, daß, obwohl die beiden Gruppen R&sup9;
gleich oder verschieden sein können, in den Fällen, in denen
eine davon -SO&sub2;R¹&sup0; ist, die andere nicht -SO&sub2;R¹&sup0; ist, oder
(D) -CH&sub2;OTHP (wobei THP eine Tetrahydropyranylgruppe ist),
A ist:
1) -(CH&sub2;)m-
2) -CH=CH-CH&sub2;-
3) -CH&sub2;-CH=CH-
4) -CH&sub2;-O-CH&sub2;-
5) -CH=CH-
6) -O-CH&sub2;- oder
7) -C C-
worin m die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
Y Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, Chlor, Brom, Fluor,
eine Formyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe ist,
B ist:
-X-C(R¹¹)(R¹²)OR¹³,
worin R¹¹ Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist,
R¹³ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Acyl-, C&sub6;-C&sub1;&sub5;-Aroyl-,
Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, 1-Ethoxyethy- oder t-
Butylgruppe ist,
X ist:
1) -CH&sub2;-CH&sub2;-
2) -CH=CH- oder
3) -C C-
R¹² ist:
1) eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, eine
verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub4;-Alkylgruppe oder
2) -Z-Ar²,
worin Z die gleiche Bedeutung wie vorstehend
beschrieben hat, Ar² eine Phenyl-, α-Naphthyl-, β-
Naphthylgruppe oder mindestens einer der
Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder
mit Phenoxy substituiertes Phenyl ist, oder
3) -CtH2tOR¹&sup4;,
worin CtH2t die gleiche Bedeutung wie vorstehend
beschrieben hat, R¹&sup4; eine geradkettige
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, verzweigte C&sub3;-C&sub6;-Alkyl-, Phenylgruppe,
mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom,
Fluor, Iod, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro,
Cyano, Methoxy, Phenyl oder mit Phenoxy
substituiertes Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder mit
1 bis 4 geradkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen
substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, oder
4) -Z-R³,
worin Z und R³ die gleichen Bedeutungen wie
vorstehend beschrieben haben,
5) -CtH2t-CH=C(R¹&sup5;)R¹&sup6;,
worin CtH2t die gleiche Bedeutung wie vorstehend
beschrieben hat, R¹&sup5; und R¹&sup6; Wasserstoff, eine
Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe sind,
oder
6) -CuH2u-C CR¹&sup7;,
worin u eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, CuH2u
eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe
ist und R¹&sup7; eine geradkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe
ist,
E Wasserstoff oder -OR¹&sup8; ist,
worin R¹&sup8; eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Acyl-, C&sub7;-C&sub1;&sub5;-Aroylgruppe oder
R² ist (wobei R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend
beschrieben hat),
wobei die Formel (I) das d-Isomer, das l-Isomer und das
dl-Isomer einschließt
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
2. Verwendung nach Anspruch 1, die als Wirkstoff eine Verbindung
nach Anspruch 1 ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
umfaßt, wobei
R¹ ist:
(A)COOR²,
worin R² ist.
1) Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches
Kation,
2) eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- oder verzweigte C&sub3;-
C&sub1;&sub4;-Alkylgruppe oder
(B)-CH&sub2;OH
A ist:
1) -(CH&sub2;)m-
2) -CH=CH- oder
3) -O-CH&sub2;-
worin m die ganze Zahl 1 oder 2 ist,
Y Wasserstoff ist,
B ist:
-X-C(R¹¹)(R¹²)OR¹³
worin R¹¹ Wasserstoff und R¹³ Wasserstoff ist,
X ist:
1) -CH&sub2;-CH&sub2;- oder
2) -CH=CH-
R¹² ist:
1) eine geradkettige C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, verzweigte C&sub3;-
C&sub1;&sub4;-Alkylgruppe oder
2) -Z-Ar²,
worin Z die gleiche Bedeutung wie vorstehend
beschrieben hat, Ar² eine Phenyl-, α-Naphthyl-, β-
Naphthylgruppe oder mindestens einer der
Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder
mit Phenoxy substituiertes Phenyl ist oder
3) -CtH2tOR¹&sup4;,
worin CtH2t die gleiche Bedeutung wie vorstehend
beschrieben hat, R¹&sup4; eine geradkettige
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, verzweigte C&sub3;-C&sub6;-Alkyl-, Phenylgruppe,
mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom,
Fluor, Iod, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Nitro,
Cyano, Methoxy, Phenyl oder mit Phenoxy
substituiertes Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder mit
1 bis 4 geradkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen
substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, oder
4) -CuH2u-C C-R¹&sup7;,
worin u eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, CuH2u
eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe
ist und R¹&sup7; eine geradkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe
ist und
E OH ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Erkrankung, die von
einer Erhöhung des Augeninnendrucks begleitet wird, ein Glaukom,
Hypertension im Auge oder ein hoher Augeninnendruck ist, der
nach einer Operation auftritt.
4. Formulierung, die die in Anspruch 1 genannte Verbindung und
einen oder mehrere andere Wirkstoffe mit einer den
Augeninnendruck verringernden Wirkung umfaßt.
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