DE69710486T2

DE69710486T2 - Mikroventil zum füllen des behälters eines transdermalen medikamentenverabreichungssystems

Info

Publication number: DE69710486T2
Application number: DE69710486T
Authority: DE
Inventors: Daniel Esteve; Claude Mikler; Philippe Millot; Carole-Residence Hamamelis Rossi; Eric Teillaud
Original assignee: D HYGIENE ET DE DIETETIQUE CHE
Current assignee: Crossject Co
Priority date: 1996-11-21
Filing date: 1997-11-20
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2017-11-21
Also published as: IL130043A0; SK63999A3; CA2272326C; JP4114087B2; NO322934B1; NZ336015A; NO992481D0; US6247485B1; ES2138575T1; NO992481L; DE939862T1; ES2138575T3; HU222607B1; SK284825B6; PL185319B1; ATE213309T1; BR9713381A; KR100453439B1; CZ176699A3; WO1998022719A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Miniaturventil, eine ein solches Ventil aufweisende Vorrichtung zum Füllen eines Behälters und ein Verfahren zur Herstellung dieses Ventils. Die Erfindung betrifft ferner eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln, die eine solche Vorrichtung zum Füllen eines Behälters mit einer Lösung eines zu verabreichenden Wirkstoffs aufweist.
Bei der Verabreichung eines Arzneimittels auf transdermalem Weg legt man an die Haut des Patienten einen Behälter an, der einen Wirkstoff enthält und der gewöhnlich aus einer Schicht aus einem hydrophilen Produkt, wie z. B. einem Hydrogel, besteht, die von einem geeigneten Träger getragen wird. Wenn die Verabreichung des Arzneimittels durch Iontophorese unterstützt wird, ist der Wirkstoff in ionischer Lösung. Die ionische Lösung wird in einem Beutel gelagert, den man unmittelbar vor der Verabreichung in den Behälter leert. Diese Vorgehensweise ist erforderlich, da die Lösung in dem Hydrogel, das den Behälter bildet, seine Stabilität verliert und deshalb nicht von vorne herein in diesen eingefüllt sein kann.
Dabei stellt sich das Problem der Entleerung der ionischen Wirkstofflösung aus dem Beutel in den Behälter. Zu diesem Zweck wurden verschiedene mechanische Mittel geschaffen, wie z. B. eine Art Spritze, bei der durch Betätigung eines Kolbens die ionische Lösung aus der Spritze gedrückt wird und in den Behälter injiziert wird. Es wurden auch flexible Beutel geschaffen, die durch Einstechen oder Aufreißen geöffnet werden und durch einen auf den Beutel ausgeübten Druck entleert werden.
Alle diese Mittel zum Entleeren des Beutels mit der ionischen Lösung in den Behälter erfordern also einen menschlichen Eingriff, der nicht sehr praktisch ist, und eignen sich nicht für eine automatische Auslösung unmittelbar vor Beginn einer Behandlung. Bei diesen mechanischen Mitteln können ferner Abdichtungsmängel auftreten, und sie gewährleisten nicht immer eine vollständige Entleerung des Beutels in den Behälter.
Bekanntlich wird bei der iontophoresgestützten transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln ferner häufig eine Einrichtung in Form eines Armbands verwendet, das von dem Patienten getragen wird und das alle für diese Verabreichung erforderlichen Organe trägt, so dass der Patient autonom ist. Hierbei trägt das Armband, abgesehen von dem an die Haut des Patienten angelegten Behälter, Elektroden, elektronische Mittel zur Steuerung dieser Elektroden und eine Batterie zur elektrischen Versorgung dieser Mittel, die also eine begrenzte Menge an elektrischer Energie enthält. Es wäre wünschenswert, die oben beschriebene Entleerung der ionischen Lösung in den Behälter oder "Hydratisierung" des Behälters durch elektronische Mittel zu steuern, die in dem Armband angeordnet sind, so dass diese Entleerung vor einer Behandlung automatisch durchgeführt werden kann, ohne dass diese zusätzliche Funktion dieser Mittel einen elektrischen Energieverbrauch mit sich bringt, den die Batterie nicht leisten kann.
Ziel der Erfindung ist es, ein Miniaturventil zu schaffen, das diese "Hydratisierung" des Behälters unter der Steuerung durch diese elektronischen Mittel automatisch gewährleisten kann, und zwar mit einem kleinstmöglichen elektrischen Energieaufwand, der den Betrieb der tragbaren Einrichtung, die für eine iontophoresegestützte transdermale Verabreichung verwendet wird, nicht beeinträchtigen kann.
Ziel der Erfindung ist es ferner ein solches Ventil zu schaffen, bei dem keine Probleme der Abdichtung und der unvollständigen Leerung der Tasche auftreten, wie sie manchmal bei den im Stand der Technik verwendeten mechanischen Mitteln zur Hydratisierung des Behälters angetroffen werden.
Ziel der Erfindung ist es ferner, ein solches Ventil zu schaffen, das industriell mit einer Ausschußquote herstellbar ist, die sehr niedrig ist oder sogar null sein kann.
Diese Ziele der Erfindung sowie andere Ziele, die sich aus der folgenden Beschreibung ergeben, werden mit einem Miniaturventil erreicht, das folgendes umfaßt: a) ein Substrat, b) eine Ladung aus einem brennbaren Material, die auf dem Substrat gegenüber einem durch dieses hindurch zu öffnenden Durchgang angeordnet ist, c) einen elektrischen Widerstand, der im Kontakt mit der Brennstoffladung angeordnet ist, so daß die Versorgung dieses Widerstands mit einer vorgegebenen elektrischen Energie die Verbrennung der Ladung und die Öffnung des Durchgangs durch örtlichen Bruch des Substrats unter dem Druck der Verbrennungsgase der Ladung gewährleistet.
Indem man eine Vielzahl solcher Ventile zwischen einem Beutel mit einer Wirkstofflösung und einem mit dieser Lösung zu ladendenden Behälter anordnet, verfügt man, wie sich aus dem Nachstehenden ergibt, über Mittel, die eine automatische Auslösung der Hydratisierung des Behälters unmittelbar vor einer Behandlung ohne jeden menschlichen Eingriff durch eine einfache elektronische Auslösung der Öffnung dieser Ventile gestatten.
Gemäß weiterer Merkmale der Erfindung ist der Widerstand fadenförmig, wobei die Ladung sich auf dem Widerstand und über diesen hinaus erstreckt, so dass die Wärme, die von dem mit der vorgegebenen elektrischen Energie versorgten Widerstand abgegeben wird, sich anfangs in dem den Widerstand umgebenden Teil der Ladung konzentriert. Diese vorgegebene elektrische Energie beträgt weniger als 10 Joule. Ein so geringer Energieaufwand belastet nicht wesentlich die Ladung der Versorgungsbatterie eines tragbaren Geräts zur iontophoresegestützten transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln und ist deshalb mit den anderen durch diese Batterie vorzunehmenden Energieentnahmen kompatibel.
Gemäß anderer Merkmale der Erfindung sind die Ladung und der Widerstand auf derselben Seite von einem verdünnten Bereich des Substrats angeordnet, wobei die Dicke dieses Bereichs so gewählt ist, dass der Druck der Gase infolge der Verbrennung der Ladung die Fragmentierung dieses Bereichs und seine Öffnung für den Durchgang der Gase und anderer ggf. vorliegender Fluide bewirkt.
Die Erfindung gestattet auf diese Weise die Schaffung einer Vorrichtung zum Füllen eines Behälters mit einem Fluid, das in einem diesem Behälter benachbarten Beutel angeordnet ist, die mindestens ein erfindungsgemäßes Miniaturventil aufweist, das so angeordnet ist, dass die zwischen dem Beutel und dem Behälter vorgesehene Fluidverbindung verschlossen wird, sowie Mittel, um die Versorgung des elektrischen Widerstands des Ventils selektiv zu steuern und dadurch die Öffnung der Verbindung für das im Beutel enthaltene Fluid durch den im Substrat des Ventils geöffneten Durchgang durch Verbrennung der von ihm getragenen Ladung zu bewirken.
Gemäß einem anderen Merkmal dieser Vorrichtung besitzt diese Vorrichtung ferner mindestens eine flexible Hülle im Inneren des Beutels, die ein erfindungsgemäßes Miniaturventil enthält, wobei die Steuermittel die Verbrennung der von dem Ventil getragenen Brennstoffladung selektiv auslösen, so dass die Hülle mit den Verbrennungsgasen aufgeblasen wird, um auf diese Weise die Leerung des Beutels über das oder die in den Fluidverbindungen zwischen dem Beutel und dem Behälter vorgesehenen Ventile zu unterstützen.
Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Ventils, gemäß welchem man:
a) eine im wesentlichen ebene Seite eines Substrats aus halbleitendem Material mit einer Sperrschicht für eine Lösung zum Gravieren dieses Materials bedeckt,
b) diese Sperrschicht mit mindestens einer elektrischen Isolationsschicht bedeckt, wenn die Sperrschicht nicht elektrisch isolierend ist,
c) auf der elektrischen Isolierschicht einen elektrischen Widerstand bildet,
d) das Substrat von der Seite des Substrats aus, die der den Widerstand tragenden Seite entgegengesetzt ist, durch Gravur bis zu der Sperrschicht aushöhlt und
e) über dem elektrischen Widerstand eine Brennstoffladung aufbringt.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung, in der auf die beiliegende Zeichnung Bezug genommen wird. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische perspektivische Ansicht eines erfindungsgemäßen Miniaturventils,
Fig. 2 und 3 schematische Schnittansichten des Ventils von Fig. 1 zur Erläuterung seiner Arbeitsweise,
Fig. 4 und 5 eine Darstellung einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Miniaturventils in einer aufblasbaren Hülle,
Fig. 6 und 7 schematische Darstellungen des Aufbaus und der Arbeitsweise einer Vorrichtung zum Füllen eines Behälters für eine Wirkstofflösung zum Zweck der transdermalen Anwendung dieses Wirkstoffs mit erfindungsgemäßen Miniaturventilen,
Fig. 8A bis 8E Darstellungen der aufeinanderfolgenden Schritte eines Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen Miniaturventils,
Fig. 9A bis 9E Darstellungen der aufeinanderfolgenden Schritte einer Abwandlung des in den Fig. 8A bis 8E dargestellten Verfahrens.
Wie Fig. 1 zeigt, besitzt das erfindungsgemäße Miniaturventil als nicht begrenzendes Beispiel die Form eines Parallelflachs. Es besteht aus einem Substrat 1, das einen elektrischen Widerstand 2 trägt, dessen Enden mit metallischen Kontakten 3, 4 verbunden sind, wobei der Widerstand 2 zwischen den Kontakten 3, 4 mit einer Dünnschicht-Brennstoffladung 5 bedeckt ist, die zur besseren Anschaulichkeit der Figur transparent dargestellt ist.
Dieses Material muß während seiner Verbrennung Verbrennungsgase bilden, die für den Betrieb des Ventils erforderlich sind, wie aus dem Nachstehenden hervorgeht. Als nicht begrenzendes Beispiel kann man zu diesem Zweck ein pyrotechnisches Material vom Typ Nitrocellulose oder Propergol verwenden. Mit Erfolg wurde Nitrocellulose vom Typ GB und insbesondere vom Typ GBPA sowie ein Propergol auf Poly(glycidylazotid)-Basis verwendet, das von der französischen Firma Societe Nationale des Poudres et Explosifs (S. N. P. E.) vertrieben wird. Derartige Nitrocellulosen und Propergole können mit einem Minimum an Wärmeenergie entzündet werden, was sie für die vorliegende Erfindung besonders geeignet macht, wie sich aus dem Nachstehenden ergibt.
Das Substrat 1 des Ventils von Fig. 1 kann mit einem halbleitenden Werkstoff wie Silicium hergestellt werden, das gewöhnlich in den technischen Herstellungsverfahren von integrierten Schaltungen verwendet wird. Das erfindungsgemäße Ventil kann mit Hilfe dieser Techniken hergestellt werden, wie im Nachstehenden in Verbindung mit den Fig. 8A bis 8E erläutert wird, wodurch es einen hohen Grad an Miniaturisierung erhält, und zwar beispielsweise den eines elektronischen Chips, so dass es in Geräte mit kleinen Abmessungen eingegliedert werden kann, wie autonome Geräte zur iontophoresegestützten transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln, die im Nachstehenden an Hand der Fig. 6 und 7 beschrieben werden.
Wie Fig. 1 zeigt, ist das Substrat 1 des Ventils mit einem ausgehöhlten kegelstumpfförmigen Krater 6 versehen, der von seiner Seite 1' ausgeht, die zu der den Widerstand 2 tragenden Seite 1" parallel und entgegengesetzt ist, wobei der Boden des Kraters von einer verdünnten Membran oder einem verdünnten Bereich 8 des Substrats 1 gebildet wird, die bzw. der an diesem Widerstand anliegt. Wie im Nachstehenden erläutert wird, muss die Dicke dieses verdünnten Bereichs 8 so klein sein, dass dieser Bereich unter dem Druck der Gase bricht, die durch die Verbrennung der Ladung 5 freigesetzt werden, die durch Erhitzung mit Hilfe des Widerstands 2 ausgelöst wird, der auf dem verdünnten Bereich auf derselben Seite wie die Ladung 5 angeordnet ist.
Die Fig. 2 und 3 zeigen das Ventil bzw. den "Chip" von Fig. 1, das bzw. der auf einer gedruckten Schaltung 7 angebracht ist, die in dem Widerstand 2 zwischen den an leitenden Bahnen dieser Schaltung angeschweißten Kontaktstücken 3 und 4 einen elektrischen Strom fließen lassen kann, und zwar ähnlich wie die herkömmlichen elektronischen Bauelemente auf derartigen Schaltungen angebracht sind. An der Stelle des verdünnten Bereichs 8 des Substrats ist die Schaltung 7 mit einem Loch 9 versehen, das seinerseits durch eine Schicht 10 aus einem Produkt verschlossen ist, das bei der oben beschriebenen Anwendung zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln ein Hydrogel oder ein Vlies sein kann, das mit einer Lösung eines Wirkstoffs zu laden ist, der in einem mit dem Krater 6 des Substrats verbundenen Beutel enthalten ist. Die Brennstoffladung 5 ist auf diese Weise zwischen dieser Schicht 10 und dem verdünnten Substratbereich angeordnet. Eine Dichtung 11 umgibt das Substrat 1, um gleichzeitig die Befestigung des Substrats an der Schaltung 7 und die Abdichtung des Raums, in dem die Ladung 5 enthalten ist, zu gewährleisten.
Wie man sieht (Fig. 1), ist der Widerstand 2 langgestreckt oder drahtförmig und ist auf diese Weise nur einem Teil der Ladung 5, die ihn bedeckt, benachbart.
Mit Hilfe der gedruckten Schaltung 7 kann man automatisch den Durchgang eines elektrischen Stroms in dem Widerstand 2 auslösen, und zwar beispielsweise unter der Steuerung durch einen Mikroprozessor, der in herkömmlicher Weise außerdem zur Steuerung der Durchführung eines Verabreichungsprogramms für ein Arzneimittel verwendet wird.
Das Fließen eines Stroms im Widerstand bewirkt durch Stromwärme das Freiwerden von Wärme, die dank der geringen Wärmeleitfähigkeit der die Ladung 5 bildenden Nitrocellulose in dieser Ladung um den Widerstand herum konzentriert bleibt. Dadurch kommt es zu einer starken lokalen Erwärmung der Nitrocellulose, die so eingestellt ist, dass sie deren Entzündung bewirkt. Die Entzündung nur eines Teils der Nitrocellulose erfordert nur eine geringe Menge an elektrischer Energie, was vorteilhaft ist, wenn diese Energie von einer Batterie kommt, die außerdem eine komplette tragbare Vorrichtung zur iontophoresegestützten transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln versorgt. Auf diese Weise wird die für die Zündung der Nitrocellulose erforderliche Energieabgabe der Batterie stark verringert, während dieses Produkt bereits an die von der Erfindung vorgesehene Anwendung gut angepasst ist, da es sich örtlich bei niedrigen Temperaturen entzünden kann, wobei sich die Verbrennung sofort in das ganze Volumen der Ladung ausbreitet.
Die Verbrennung der Nitrocellulose entwickelt dabei eine beträchtliche Gasmenge in einem kleinen Volumen (im Volumen des Lochs 9), und man kann die Menge an verbrannter Nitrocellulose so einstellen, dass der Druck in diesem Loch einen so großen Wert erreicht, dass der Bruch und die Verlagerung (vgl. Fig. 3) des dem Loch 9 benachbarten verdünnten Bereichs 8 des Substrats bewirkt wird, wobei dieser verdünnte Bereich 8 nun durch einen Durchgang 8' ersetzt wird, der das Entweichen der gebildeten Gase gestattet, wie die in unterbrochenen Linien gezeichneten Pfeile zeigen. Nun kann auch eine mit dem Krater 6 in Verbindung stehende Flüssigkeit durch den Durchgang 8' und das Loch 9 in Richtung des durchgehend gezeichneten Pfeils fließen, um die Hydrogelschicht 10 zu tränken, die beispielsweise einen Behälter eines Geräts zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln bildet.
Das in der Schaltung 7 vorgesehene große Loch 9 kann durch eine Vielzahl von kleineren außermittigen Löchern 9&sub1;, 9&sub2;, usw. ersetzt sein, die in Fig. 2 mit einer unterbrochenen Linie dargestellt sind und deren Flächensumme kleiner als die des Lochs 9 ist. Man kann auf diese Weise eine eventuelle Empfindlichkeit oder Zerbrechlichkeit der Schicht 10 bei der Einschließung der Verbrennungsgase der Ladung 5 ausgleichen.
Man konnte auf diese Weise ein erfindungsgemäßes Miniaturventil auf einem Substrat von 3 · 3 mm schaffen, das eine Ladung von etwa 8·10&supmin;&sup9; g Nitrocellulose trug, die durch Verbrennung 8 ml Gas mit einem Druck bildete, der ausreichte, um einen verdünnten Bereich 8 mit einer Dicke von etwa 3 bis 5 um nach Durchgang eines elektrischen Stroms mit einer Leistung von 1 W während einer Sekunde im Widerstand zu zerstören.
Es zeigt sich also, dass mit der Erfindung die erwähnten Ziele erreicht werden können, und zwar die Schaffung eines Miniaturventils in der Form eines elektronischen Chips, das automatisch mit Hilfe eines elektrischen Signals geringer Leistung ausgelöst werden kann, die mit derjenigen kompatibel ist, die eine elektrische Batterie zur Versorgung eines tragbaren elektronischen Geräts wie eines Geräts zur iontophoresegestützten transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln liefern kann.
Nun wird auf die Fig. 4 und 5 Bezug genommen, in denen eine besondere Ausbildung des erfindungsgemäßen Ventils dargestellt ist, das die Funktion eines Gasgenerators erfüllt und verwendbar ist, um ein Fluid aus einem Beutel zu treiben, wobei diese Anordnung insbesondere in der in den Fig. 6 und 7 dargestellten Behälterfüllvorrichtung verwendbar ist, wie im Nachstehenden beschrieben wird.
Fig. 4 zeigt das Ventil der Fig. 2 und 3, das ebenfalls auf einer gedruckten Schaltung 7 angebracht ist. Diesmal jedoch ist die Ladung 5 nicht gegenüber einem Loch der Schaltung angeordnet und ist somit zwischen dem verdünnten Bereich 8 und der benachbarten Fläche der Schaltung 7 eingeschlossen, auf welcher das Ventil durch jedes geeignete Mittel wie Verschweißen, Verkleben, usw. befestigt ist. Eine aufblasbare Hülle 12, beispielsweise eine flexible Kunststofffolie, die am Umfang des Ventils an der Schaltung 7 angeschweißt ist, schließt dieses in dem dichten Innenraum dieser Hülle ein.
Wie bei dem Ventil der Fig. 2 und 3 bewirkt das Fließen eines Stroms in dem Widerstand 2 durch Stromwärme eine örtliche Erhitzung der Ladung 5, die sich entzündet, indem sie eine Menge an Gas unter Druck freisetzt, die so berechnet ist, dass diese Hülle auf die in Fig. 5 gezeigte Weise aufgeblasen wird. Man bemerkt das Fehlen der Dichtung 11 des Ventils der Fig. 2 und 3, so dass die durch die Verbrennung entwickelten Gase nach allen Seiten aus dem Ventil entweichen können. Das Ziel ist hierbei das Aufblasen der dichten Hülle 12, ein Vorgang, dessen Zweck sich aus der folgenden Beschreibung der in den Fig. 6 und 7 dargestellten Vorrichtung ergibt, die dazu ausgelegt ist, selektiv die automatische Füllung eines Behälters 10 mit einer Flüssigkeit zu gewährleisten, die in einem dem Behälter benachbarten Beutel 14 enthalten ist.
Die Vorrichtung der Fig. 6 und 7 ist beispielsweise Teil einer Vorrichtung zur iontophoresegestützten transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln. Wie in der Beschreibungseinleitung erwähnt wurde, umfasst eine solche Vorrichtung gewöhnlich eine Elektrodeneinheit und mindestens einen Behälter, beispielsweise einen Behälter 10, der dafür ausgelegt ist, auf die Haut eines Patienten aufgelegt zu werden. Eine Elektrode (nicht dargestellt) liegt an dem Behälter 10 an und wirkt mit einer Gegenelektrode (nicht dargestellt) so zusammen, dass Ionen eines im Behälter 10 enthaltenen Wirkstoffs sich in einem zwischen den Elektroden erzeugten elektrischen Feld herunterbewegen, wobei diese Ionen unter die Haut des Patienten wandern. Die Vorrichtung ist tragbar und besitzt außerdem elektronische Mittel zum Steuern des zwischen den Elektroden erzeugten Feldes und eine elektrische Batterie zur Versorgung dieser Mittel und der Elektroden. All dies ist dem Fachmann bekannt und erfordert keine vollständige Beschreibung.
Das erfindungsgemäße Ventil gestattet die Schaffung einer solchen Vorrichtung, bei der das Laden oder "Hydratisieren" des Behälters 10, beispielsweise einer Hydrogelschicht, mit einer ionischen Wirkstofflösung, die in einem dem Behälter 10 benachbarten Beutel 14 enthalten ist, durch die elektronischen Steuermittel der Vorrichtung vor dem Beginn der Behandlung automatisch ausgelöst wird.
Zu diesem Zweck sind der Beutel 14 und der Behälter 10 an zwei einander entgegengesetzten Seiten einer flexiblen Folie befestigt, die eine Schaltung zur Versorgung von erfindungsgemäßen Ventilen tragen kann. Ein erstes Ventil 16 ist auf der Folie 15 wie das Ventil der Fig. 4 und 5 in einer zentralen Stellung beispielsweise im Inneren des Beutels 14 befestigt, während eine Vielzahl von weiteren Ventilen 17&sub1;, 17&sub2;, ... 17i usw. auf derselben Folie um das Ventil 16 herum, wie das Ventil der Fig. 2 und 3, montiert sind. Eine flexible Hülle 18 ist an der Folie 15 und an dem Beutel 14 auf Höhe ihres gemeinsamen Umfangs (Fig. 6 und 7) angeschweißt, wobei die Ventile 171 außerdem die Hülle 18 dort, wo sie an der Folie 15 befestigt sind, an die Folie 15 anpressen.
Diese trägt leitende Bahnen (nicht dargestellt) zur Versorgung der Kontakte 3, 4 der Ventile 16 und 171, wobei der Durchgang eines Stroms zwischen diesen Kontakten durch die oben genannten elektronischen Steuermittel selektiv gesteuert wird.
Wenn diese Mittel die Zündung der in diesen Ventilen enthaltenen Brennstoffladungen auslösen, öffnen die Ventile 171 jeweils eine Fluidverbindung oder einen Durchgang zwischen dem Beutel 14 und dem Behälter 10 durch den aufgesprengten verdünnten Bereich eines Ventils und ein in der Folie 15 vorgesehenes koaxiales Loch, während die durch die Verbrennung der Ladung des Ventils 16 freigesetzten Gase das Aufblasen der Hülle 18 bewirken (Fig. 7). Diese nimmt nun einen großen Teil des Innenvolumens des Beutels 14 oder sogar das ganze Innenvolumen dieses Beutels ein, wodurch die in ihm enthaltene ionische Lösung 19 weggedrückt wird und auf diese Weise durch die Ventile 171 und die koaxialen Löcher in der Folie 10 in den Behälter 10 gedrückt wird, wobei die Ventile 171 zuvor durch elektrische Steuerbefehle geöffnet wurden, die von den elektronischen Mitteln gesendet wurden.
Auf diese Weise lösen diese Mittel, die nach der "Hydratisierung" die Durchführung eines Arzneimittelverabreichungsprogramms steuern, vor der Behandlung auch diese Hydratisierung aus, ohne dass hierfür ein menschlicher Eingriff, wie Betätigung einer Spritze, Aufreißen einer aufreißbaren Hülle usw., erforderlich ist. Die Zuverlässigkeit dieses Arbeitsgangs wird dadurch erhöht. Die Dichtheit des verwendeten Werkstoffs wird verbessert, da zur Auslösung der Hydratisierung kein Durchstechen oder Aufreißen einer Hülle erforderlich ist. Die Leerung des Beutels 14 kann durch genaues Aufblasen der Hülle 18 eingestellt werden, was eine Ladung des Hydrogels des Behälters mit einer genau definierten Menge an ionischer Lösung gestattet, was die Reproduzierbarkeit dieser Ladung von einer Elektrodeneinheit zur anderen gewährleistet.
Nun wird an Hand der Fig. 8A bis 8E ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Miniaturventils beschrieben. Bei diesem Verfahren werden Techniken der Schichtbildung und der Mikrogravur verwendet, die in der Herstellung von integrierten Schaltungen bekannt sind, was eine preisgünstige Herstellung dieser Ventile und eine gute Reproduzierbarkeit ihrer Leistungen gewährleistet.
Man geht von einer Siliciumplatte (Fig. 8A) aus, von der eine Seite stark dotiert wird, um ihr eine Leitfähigkeit vom Typ p&spplus;&spplus; auf einer Dicke von beispielsweise 2 um zu verleihen. Die beiden Seiten der Platte werden dann mit Siliciumdioxidschichten (SiO&sub2;) von 0,5 um elektrisch isoliert, die ihrerseits mit Schichten aus polykristallinem Silicium (poly Si) ebenfalls von 0,5 um bedeckt werden, die ndotiert sind. Die Schicht aus polykristallinem Silicium, die sich auf derselben Seite des Siliciumsubstrats Si wie die p&spplus;&spplus;-dotiert Schicht befindet, wird dann durch Plasma graviert, um den drahtförmigen Widerstand 2 abzugrenzen (in Fig. 8B im Querschnitt gezeigt).
Der Widerstand wird dann durch eine Oberflächenoxidierung des polykristallinen Siliciums geschützt, die nun eine SiO&sub2;-Oberflächenschicht bildet, die außerhalb des Widerstands 2 an die darunterliegende SiO&sub2;-Schicht anschließt (Fig. 8C). An den Enden des Widerstands 2 werden durch ein bekanntes Metallisierungsverfahren Goldkontakte 3, 4 gebildet.
Nach Plasmagravur einer Maske in den auf der anderen Seite der Platte gebildeten SiO&sub2;-Schichten und Gravur des Kraters 6 in dem darunterliegenden Silicium bis zu der von der p&spplus;&spplus;- Schicht gebildeten Gravursperrschicht schneidet man die Siliciumplatte entlang den Schnittlinien 20, 20', um den Chip abzutrennen, der in Fig. 80 und 8E in Draufsicht bzw. im Schnitt nach der Linie VIII-VIII dargestellt ist. Auf den Widerstand 2 ist zwischen den Kontakten 3, 4 noch ein Tropfen Nitrocellulose aufzutragen oder zwischen diesen Kontakten ist ein Element aus einer Nitrocellulosefolie festzukleben, um ein erfindungsgemäßes Miniaturventil mit seiner Brennstoffladung zu vervollständigen.
Gemäß einer Abwandlung können die p&spplus;&spplus;-dotiert Schicht und die sie bedeckende SiO&sub2;-Schicht (Fig. 8A) durch eine einzige SiO&sub2;-Schicht bedeckt sein, die die Form einer sehr dünnen Membran hat. Diese erfüllt hierbei gleichzeitig die Funktion einer Gravursperrschicht und einer elektrischen Isolationsschicht für den Widerstand 2.
Bei einer solchen Siliciumoxidmembran stieß man jedoch auf Schwierigkeiten. Man konnte nämlich in einer solchen Membran das Auftreten einer Druckspannung von mehr als 0,1 GPa feststellen. Eine derartige Spannung kann eine starke Verformung der Membran verursachen. Beispielsweise konnte man eine Durchbiegung von 40 um auf einer Membran mit einer Dicke von 1 um feststellen und messen. Eine solche Verformung kann einen Bruch der Membran verursachen, was bei einer industriellen Massenfertigung Ausschuß produzieren kann.
Man bezieht sich nun auf die Fig. 9A und 9E der beiliegenden Zeichnung, um eine Variante des oben an Hand der Fig. 8A bis 8E beschriebenen Herstellungsverfahrens zu beschreiben, die eine industrielle Fertigung des erfindungsgemäßen Miniaturventils mit einer Ausschußquote gestattet, die sehr gering oder sogar null ist.
Man geht von einem im allgemeinen ebenen Siliciumchip aus, der das Substrat 1 bildet. Man bildet auf jeder der beiden einander entgegengesetzten Seiten des Chips eine Siliciumoxidschicht 22&sub1; bzw. 22&sub2; (Fig. 9A) beispielsweise durch thermische Oxidation des Siliciums bei 1150ºC unter feuchter Atmosphäre. Die Dicke der Siliciumoxidschicht beträgt typischerweise 0,5 bis 1,5 um.
Wie oben erwähnt wurde, beobachtet man in einer solchen auf ein Siliciumsubstrat aufgebrachten Siliciumoxidschicht eine Druckspannung (von etwa 0,27 GPa), durch die die Schicht dort, wo sie ihres Siliciumträgers beraubt ist, wie es in dem verdünnten Bereich 8 (Fig. 2) der Fall ist, verformt werden kann und brechen kann.
Erfindungsgemäß gleicht man die Wirkungen des Vorhandenseins dieser Druckspannung aus, indem man die Siliciumoxidschicht mit einer Siliciumnitridschicht bedeckt, in der man das Auftreten einer Zugspannung feststellt. Durch Kombinierung der Wirkungen dieser gegensätzlichen Spannungen kann man die Restspannung, die im verdünnten Bereich 8 ausgeübt wird, auf ein Spannungsniveau senken, das diesen Bereich während der Herstellung des Miniaturventlis nicht verformen oder brechen kann und der typischerweise kleiner als ±0,1 GPa ist, wobei die Vorzeichen + und - Zugspannung bzw. Druckspannung bezeichnen. Dieses Ergebnis kann durch geeignete Einstellung der Dicken der beiden Schichten mit Hilfe der folgenden Beziehung erhalten werden:
in der σr, σox, σnit die Restspannung im verdünnten Bereich, die Druckspannung in der Siliciumoxidschicht bzw. die Zugspannung in der Siliciumnitridschicht sind,
und eox, enit die Dicke der Siliciumoxidschicht bzw. der Siliciumnitridschicht ist.
Die oben erwähnten Spannungen können ausgehend von Verformungen gemessen werden, die eine Siliciumplatte von 7,5 · 7,5 cm durch Aufbringen einer der verwendeten Schichten auf sie erleidet.
In dem in Fig. 9B dargestellten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens bildet man also auf den Siliciumoxidschichten 22&sub1;, 22&sub2; Siliciumnitridschichten 23&sub1; bzw. 23&sub2;.
Es kann sich dabei um stöchiometrisches Siliciumnitrid Si&sub3;N&sub4; handeln. Die Si&sub3;N&sub4;-Schicht kann aus Dichlorsilan SiH&sub2;Cl&sub2; und Ammoniak durch Abscheidung aus der Dampfphase unter Niederdruck bei etwa 750ºC gebildet werden. Man hat in einer solchen Schicht Zugspannungen von etwa 1,2 GPa festgestellt, die geeignet sind, die in der benachbarten Siliciumoxidschicht herrschende Druckspannung auszugleichen. Das hohe Niveau dieser Spannung ist jedoch für eine mittelmäßige Haftung der Si&sub3;N&sub4;-Schicht an der Siliciumoxidschicht verantwortlich, was die bei einer Massenfertigung festgestellte Ausschußquote ungünstig beeinflusst.
Erfindungsgemäß verbessert man die festgestellte Ausschußquote erheblich, indem man die stöchiometrische Siliciumnitrid-Schicht durch eine mit Silicium dotierte Schicht aus Siliciumnitrid SiNx ersetzt, wobei x kleiner als 1,33 ist. Die in einer solche Schicht festgestellte Zugspannung (0,6 GPa) ist kleiner als die im stöchiometrischen Siliciumnitrid festgestellte Zugspannung, wodurch das oben erwähnte Problem der Haftung beseitigt und die Ausschußquote auf einer sehr niedriges Niveau bzw. auf null gebracht wird.
Die Bildung einer solchen mit Silicium angereicherten Siliciumnitridschicht kann durch Abscheidung aus der Dampfphase unter Niederdruck bei etwa 750ºC aus Siliciumhydrid SiH&sub4; und Ammoniak vorgenommen werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wählt man x ungefähr = 1,2. Die Zusammensetzung von SiN1,2 kann von einer Messung des Brechungsindex der Schicht durch Ellipsometrie bei 830 nm abgeleitet werden.
Nachdem auf diese Weise auf jeder der Seiten des Substrats eine Siliciumoxidschicht und eine zuvor mit Silicium angereicherte Siliciumnitridschicht aufgebracht wurden, deren Dicken unter Berücksichtigung der vorstehenden Überlegungen zuvor festgelegt wurden, folgt im Herstellungsverfahren die Bildung eines drahtförmigen Widerstands 24 (Fig. 9C) auf einer der Seiten des Substrats, wobei dieser Widerstand auf herkömmliche Weise durch Aufbringen einer polykristallinen Siliciumschicht und Gravur dieser Schicht zur Abgrenzung des Widerstands geschaffen wird. Dieser besitzt typischerweise einen Querschnitt von 0,5 · 100 um und eine Länge von 1,5 mm. An den Enden des Widerstands werden metallische Kontakte (nicht dargestellt) geschaffen, die wie die Kontakte 3, 4 des in Fig. 2 dargestellten Ventils seine elektrische Versorgung gestatten. Der auf diese Weise geschaffene Widerstand 24 ist durch seinen Träger, die Schicht aus Siliciumnitrid, das ein dielektrischer Werkstoff ist, gut isoliert.
Dann bildet man auf der anderen Seite des Substrats in den Schichten 222 und 232 mit Hilfe des herkömmlichen Verfahrens der Maskierung und der CF&sub4;-Plasmagravur ein Fenster 25. Dann wird durch das Fenster 25 hindurch mit Hilfe eines geeigneten anisotropen Gravurprodukts ein dem Krater von Fig. 2 entsprechender Krater 6 ausgehöhlt, beispielsweise mit Hilfe von Tetramethylammoniumhydroxid (Fig. 9D). Die Gravur wird durch die Siliciumoxidschicht 221 gestoppt. Der Widerstand 24 wird nun erfindungsgemäß von einem verdünnten Bereich bzw. einer verdünnten Membran aus zwei Schichten getragen. (vgl. Fig. 9E).
Das Miniaturventil wird dann durch den Auftrag einer Brennstoffladung auf den Widerstand 24 vervollständigt und dann in derselben Weise wie das in Fig. 2 dargestellte Ventil auf einer gedruckten Schaltung angebracht. Als nicht begrenzendes Beispiel kann diese Ladung aus einem Propergol auf der Basis von Poly(glycidylazotid) bestehen.
Es wurden erfindungsgemäße Ventile mit Zweischichtmembran in drei verschiedenen Konfigurationen geschaffen, und zwar:
1) eine Siliciumoxidschicht mit einer Dicke von 1 um, mit der eine Si&sub3;N&sub4;-Schicht von 0,22 um kombiniert ist;
2) eine Siliciumoxidschicht mit einer Dicke von 0,5 um, mit der eine SiN1,2-Schicht von 0,22 um kombiniert ist;
3) eine Siliciumoxidschicht mit einer Dicke von 1,4 um, mit der eine SiN1,2-Schicht von 0,6 um kombiniert ist.
Wenn die Ausschußquote bei der Konfiguration 1) noch beträchtlich war, sank diese Quote auf 5% und 0% bei der Konfiguration 2) bzw. 3)
Durch die Kombination einer Siliciumoxidschicht mit einer SiN1,2-Schicht kann also ein wesentliches Ziel der Erfindung erreicht werden, und zwar die Herstellung von Miniaturventilen mit einem Miniaturwiderstand, der von einer Membran von einer sehr geringen Dicke von beispielsweise 0,7 bis 2 um getragen wird, wobei die Herstellung dieser Membran mit einer sehr geringen Ausschußquote oder einer Ausschußquote von null durchgeführt werden kann.
Die durchgeführten Messungen haben gezeigt, dass die thermischen Merkmale des auf diese Weise montierten Widerstands sehr gut sind, da dieser die Temperatur der Brennstoffladung, die aus dem oben genannten Propergol besteht, gemäß einem anderen Ziel der Erfindung mit einer elektrischen Leistung von weniger als 1 W, die während einer Zeit von weniger als 200 ms angelegt wird, auf 300º erhöhen kann.
Die Erfindung ist nicht auf die beschriebenen und dargestellten Ausführungsformen beschränkt, die nur als Beispiele dienen. So können zur Bildung des Substrats des Ventils anstelle von Silicium auch andere halbleitende Werkstoffe verwendet werden, beispielsweise Germanium. Die Brennstoffladung kann ferner auch von anderen Brennstoffen als Nitrocellulose gebildet werden, beispielsweise von anderen "pyrotechnischen" Werkstoffen. Auch können zur Herstellung des erfindungsgemäßen Ventils andere Fertigungstechniken als die zur Herstellung von integrierten Schaltungen verwendeten Techniken verwendet werden.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auch auf andere Verwendungen als das Laden eines Behälters mit ionischer Arzneimittellösung für die iontophoresegestützte transdermale Verabreichung. Beispielsweise kann die Erfindung auch für das Laden eines Behälters verwendet werden, der für die herkömmliche passive transdermale Verabreichung verwendet wird. Sie erstreckt sich allgemeiner auf jede Verwendung, bei der man eine Fluidverbindung ohne mechanischen Zugang zu dem diese Verbindung herstellenden Ventil herstellen muss, beispielsweise in Implantaten zur subkutanen, vaskulären oder muskulären Arzneimittelverabreichung.

Claims

1. Miniaturventil, dadurch gekennzeichnet, daß es folgendes umfaßt: a) ein Substrat (1), b) eine Ladung (5) aus einem brennbaren Material, die auf dem Substrat gegenüber einem durch dieses hindurch zu öffnenden Durchgang angeordnet ist, c) einen elektrischen Widerstand (2), der im Kontakt mit der Brennstoffladung angeordnet ist, so daß die Versorgung dieses Widerstands mit einer vorgegebenen elektrischen Energie die Verbrennung der Ladung (5) und die Öffnung des Durchgangs (8') durch örtlichen Bruch des Substrats (1) unter dem Druck der Verbrennungsgase der Ladung (5) gewährleistet.

2. Miniaturventil nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Widerstand (2) fadenförmig ist, daß die Ladung (5) sich auf dem Widerstand (2) und über diesen hinaus erstreckt, so daß die Wärme, die von dem mit der vorgegebenen elektrischen Energie versorgten Widerstand abgegeben wird, sich anfangs in dem den Widerstand (2) umgebenden Teil der Ladung (5) konzentriert.

3. Miniaturventil nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene elektrische Energie weniger als 10 Joule beträgt.

4. Miniaturventil nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ladung (5) und der Widerstand (2) auf derselben Seite von einem verdünnten Bereich (8) des Substrats (1) angeordnet sind, wobei die Dicke dieses Bereichs so gewählt ist, daß der Druck der Gase infolge der Verbrennung der Ladung (5) die Fragmentierung dieses Bereichs (8) und seine Öffnung für den Durchgang der Gase und anderer ggf. vorliegender Fluide bewirkt.

5. Miniaturventil nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat (1) zwei im wesentlichen parallele Seiten (1', 1") aufweist, deren eine (1') eine zentrale Vertiefung (6) aufweist, die auf Höhe der anderen Seite (1") durch den verdünnten Bereich (8) verschlossen ist.

6. Miniaturventil nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß auf der anderen Seite (1") Metallkontakte (3, 4) für die Versorgung des Widerstands (2) von einer äußeren elektrischen Energiequelle aus gebildet sind.

7. Ventil nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat (1) die Form eines Chip aus einem halbleitenden Werkstoff annimmt und daß die Vertiefung (6) und der Widerstand (2) auf diesem Chip durch Mikrogravur gebildet sind.

8. Ventil nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Brennstoffladung aus einem Material vom Typ Nitrocellulose oder Propergol besteht.

9. Ventil nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewicht der Brennstoffladung etwa 10&supmin;³ g beträgt.

10. Ventil nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der verdünnte Bereich (8) des Substrats (1), der den elektrischen Widerstand (2) trägt, mindestens aus einer ersten Schicht aus Siliciumdioxid und einer auf der ersten angeordneten, zweiten Schicht aus Siliciumnitrid besteht.

11, Ventil nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht aus mit Silicium angereichertem Siliciumnitrid SiNx besteht, wobei x < 1,33 ist.

12. Ventil nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß x ungefähr gleich 1, 2 ist.

13, Ventil nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Schicht und die zweite Schicht aus SiO&sub2; bzw. Si&sub3;N&sub4; Dicken von etwa 1 um bzw. 0,22 um aufweisen.

14, Ventil nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Schicht und die zweite Schicht aus SiO&sub2; bzw. SiN1,2 Dicken von etwa 0,5 um bzw. 0,22 um aufweisen.

15. Ventil nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Schicht und die zweite Schicht aus SiO&sub2; bzw. SiN1,2 Dicken von etwa 1,4 um bzw. 0,6 um aufweisen.

16. Vorrichtung zum Füllen eines Behälters (10) mit einem Fluid, das in einem an diesem Behälter anliegenden Beutel (14) enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Miniaturventil (17i) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 aufweist, das so angeordnet ist, daß eine zwischen dem Beutel (14) und dem Behälter (10) vorgesehene Fluidverbindung geschlossen wird, sowie Mittel, um die Versorgung des elektrischen Widerstands (2) des Ventils selektiv zu steuern und dadurch die Öffnung der Verbindung für das im Beutel (14) enthaltene Fluid durch den im Substrat (1) des Ventils geöffneten Durchgang durch Verbrennung der von ihm getragenen Ladung zu bewirken.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Vielzahl von Miniaturventilen (17i) aufweist, die in ebensovielen zwischen dem Beutel (14) und dem Behälter (10) vorgesehenen Fluidverbindungen angeordnet sind, wobei die Öffnung jedes von ihnen durch diese Steuermittel ausgelöst wird.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem mindestens eine flexible Hülle (18) im Inneren des Beutels (14) aufweist, die ein Miniaturventil (16) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält, wobei die Steuermittel die Verbrennung der von dem Ventil (16) getragenen Brennstoffladung selektiv auslösen, so daß die Hülle (18) mit den Verbrennungsgasen aufgeblasen wird, um auf diese Weise die Leerung des Beutels (14) über das oder die in den Fluidverbindungen zwischen dem Beutel (14) und dem Behälter (10) vorgesehenen Ventile (17i) zu unterstützen.

19. Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln, in welcher eine Wirkstofflösung anfangs in einem Beutel (14) enthalten ist und dann vor dem Beginn einer Behandlung in einen Behälter (10) übertragen wird, der dazu bestimmt ist, mit der Haut eines Patienten in Kontakt zu kommen, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18 ausgebildet ist.

20. Verfahren zur Herstellung eines Ventils nach einem der Ansprüche 1 bis 15, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:

a) man bedeckt eine im wesentlichen ebene Seite eines Substrats (1) aus halbleitendem Material mit einer Sperrschicht für eine Lösung zum Gravieren dieses Materials,

b) man bedeckt diese Sperrschicht mit mindestens einer elektrischen Isolationsschicht, wenn die Sperrschicht nicht elektrisch isolierend ist,

c) man bildet auf der elektrischen Isolierschicht einen elektrischen Widerstand,

d) man höhlt das Substrat (1) von der Seite (1") des Substrats aus, die der den Widerstand (2) tragenden Seite entgegengesetzt ist, durch Gravur bis zu der Sperrschicht aus und

e) man bringt über dem elektrischen Widerstand (2) eine Brennstoffladung (5) auf.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung des Substrats Silicium, zur Bildung der leitenden Schicht n-dotiertes Polysilicium und zur Bildung der elektrischen Isolationsschichten Siliciumdioxid · (SiO&sub2;) verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Sperrschicht eine elektrisch isolierende Siliciumdioxidschicht ist, daß man die Siliciumdioxidschicht mit einer Schicht aus Siliciumnitrid (23&sub1;) bedeckt und daß man den elektrischen Widerstand (24) auf dieser Schicht (23&sub1;) aus Siliciumnitrid bildet.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Schicht (23&sub1;) aus stöchiometrischem Siliciumnitrid Si&sub3;N&sub4; durch Abscheidung aus der Dampfphase unter Niederdruck aus Dichlorsilan und Ammoniak bei etwa 750º bildet.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Schicht (23&sub1;) aus mit Silicium angereichertem Siliciumnitrid SiNx durch Abscheidung aus der Dampfphase bei Niederdruck aus Siliciumhydrid und Ammoniak bei etwa 750ºC bildet.