DE69711996T2

DE69711996T2 - 2-Aminobenzazepin-Derivate und ihre Verwendung für die Behandlung von Immunosuppression

Info

Publication number: DE69711996T2
Application number: DE69711996T
Authority: DE
Inventors: Christopher B. Cooper; Scott J. Hecker; Joseph P. Lyssikatos; Donald W. Mann
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-08-05
Publication date: 2002-08-22
Anticipated expiration: 2017-08-06
Also published as: MX9706231A; EP0825186A1; CA2213108A1; JP2978850B2; DE69711996D1; CA2213108C; DK0825186T3; EP0825186B1; US6043238A; ATE216366T1; PT825186E; JPH1087631A; ES2173391T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Aminobenzazepin- Derivate, die Immunstimulanzien mit einer Vielzahl von immunomodulatorischen Aktivitäten darstellen und als solche bei der Behandlung von Myelosuppression, einschließlich Suppression, verbunden mit Krebschemotherapie, sowie der Aktivierung des Immunsystems für die Behandlung von Krebs und bei der Prävention und Behandlung von viralen, fungalen, bakteriellen und Parasiten-Infektionserkrankungen entweder einzeln oder als ein Impfstoffhilfsmittel im Zusammenhang mit einer antimikrobiellen Therapie verwendbar sind. Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Anwendung solcher Verbindungen bei der Prävention und Behandlung der vorstehenden Erkrankungen in Säugern, insbesondere Menschen, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die dafür verwendbar sind.
Das humane blutbildende (hämatopoetische) System ersetzt eine Vielzahl von weißen Blutzellen (einschließlich Neutrophile, Macrophagen und Basophile/Mastzellen), rote Blutzellen (Erythrozyten) und Gerinnsel bildende Zellen (Megakaryozyten/Thrombozyten). Es wurde geschätzt, dass das hämatopoetische System für den mittleren männlichen Menschen, jedes Jahr Granulozyten und Erythrozyten in einer Größenordnung von 4,5 · 10¹¹ erzeugt, was äquivalent einem jährlichen Austausch des gesamten Körpergewichts ist. Es wird angenommen, dass kleine Mengen von bestimmten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren für die Differentiation einer kleinen Anzahl von Progenitor-Stammzellen zu der Vielzahl von Blutzelllinien für die tremendöse Proliferation jener Linien und für die letztendliche Differentiation von reifen Blutzellen von jenen Linien verantwortlich sind. Granulozyten- und Granulozyten-Macrophagen-Kolonie stimulierender Faktor (G- und GM- CSF) sind zwei der vier Klassen von hämopoetischen Wachstumsfaktoren, die als Kolonie stimulierende Faktoren (CSF's) bekannt sind. GM-CSF ist ein Wachstumsfaktor, der die proliferation und Differentiation von multipotentiellen Zellen steuert. Von GM-CSF wurde auch gezeigt, dass es die Bildung von Klonen von neutrophilen Granulozyten und einkernigen Phagozytenzellen von einzelnen Knochenmarkzellen in vitro stimuliert. Kolonie stimulierende Faktoren aktivieren auch weiße Blutzellen, um Infektionen von Bakterien, Pilzen und Parasiten zu bekämpfen und beschleunigen die Reifung von leukämischen Zellen unter Stoppen der Regenerierung von leukämischen Zellen. Es ist gut bekannt, dass humaner GM-CSF bei der Behandlung von allgemeinen hämatopoetischen Erkrankungen verwendbar sein können, einschließlich jener, die aus der Chemotherapie oder aus Strahlungstherapie erwachsen. Es kann auch bei der Knochenmarktransplantation angewendet werden.
Wundheilung, Brandbehandlung und die Behandlung von bakterieller Entzündung können ebenfalls von der Anwendung von Human-GM-CFS profitieren.
Bei Erkrankungen oder Krankheitszuständen, die Immunosuppression beinhalten, wird es als unerheblich angesehen, den Immunstatus einer Person in möglichst schneller Weise wieder aufzubauen, um die Entwicklung von entgegenwirkenden Infektionen, bakteriellen, viralen, fungalen usw. zu begrenzen. Ein Mittel, das die Erzeugung von G oder GM-CSF stimulieren würde, würde diesen immunoregulatorischen Vorgang verstärken.
EP 339485 offenbart 4-Chinolincarbonsäure-Derivate, die als immunosuppressive Mittel ausgewiesen sind. US 5 310 913 offenbart Derivate von Chinolin-3-carboxanilid, die als immunomodulierende Mittel ausgewiesen sind. US 5 268 376 offenbart 1-substituierte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine, die als immunomodulierende Mittel ausgewiesen sind.

Kurzdarstellung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon;
worin
V, X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander CR&sup5; darstellen, wobei jeder Rest R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, ((C&sub1;-C&sub6;)Alkyl)&sub2;amino, Trifluormethyl oder einer Gruppe der Formel
worin s 0 ist, t 0 ist und B (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy oder NR&sup7;R&sup8; darstellt, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellen;
R¹ Wasserstoff, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder NR¹&sup7;R¹&sup8; darstellt, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl darstellen oder R¹&sup7; und R¹&sup8; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden können; und
R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;) alkoxy oder NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy darstellen, darstellen.
Der wie hierin verwendete Begriff "Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein.
Der wie hierin verwendete Begriff "Alkoxy" schließt O-Alkylgruppen, worin "Alkyl" wie vorstehend definiert ist, ein.
Der wie hierin verwendete Begriff "Aryl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, einen organischen Rest, abgeleitet von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung von einem Wasserstoffatom, wie Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, (C&sub8;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, ein.
Die Verbindung der Formel I kann chirale Zentren aufweisen und liegt deshalb in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff darstellen.
Speziell bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
2-[(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonyl)-amino]-propionsäure-methylester
2-[(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonyl)-amino]-propionsäure-benzylester
2-[(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonyl)-amino]-3-methylbuttersäuremethylester
und
2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbaldehyd.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myelosuppression, einschließlich Suppression, verbunden mit Krebschemotherapie sowie Aktivierung des Immunsystems zur Behandlung von Krebs, bereit.
Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von viralen, fungalen, bakteriellen oder parasitischen infektiösen Erkrankungen bereit.

Beschreibung der Erfindung im Einzelnen

Die nachstehenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind V, X, Y, Z, R², R³, R&sup4;, R¹&sup7; und R¹&sup8; in den nachstehenden Reaktionsschemata und der Erörterung wie vorstehend definiert. SCHEMA 1 SCHEMA 1 (Fortsetzung) SCHEMA 2 SCHEMA 3
In Reaktion 1 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel IX zu der entsprechenden 2-Nitrotoluol-Verbindung der Formel VIII durch Zugeben von 1,4-Dioxan zu einer Suspension von IX in konzentrierter Schwefelsäure umgewandelt. Die so gebildete Lösung wird auf eine Temperatur zwischen etwa -5ºC und etwa 10ºC, vorzugsweise etwa 0ºC, gekühlt, und Salpetersäure wird dann tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für einen Zeitraum zwischen etwa 10 Stunden und etwa 14 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden, rühren lassen.
In Reaktion 2 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel VIII zu der entsprechenden Verbindung der Formel VII durch Umsetzen von VIII mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Inertatmosphäre auf eine Temperatur zwischen etwa 130ºC und etwa 150ºC, vorzugsweise etwa 140ºC, für einen Zeitraum zwischen etwa 10 Stunden und etwa 14 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden, erhitzt.
In Reaktion 3 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel VII zu der entsprechenden 2-Nitrobenzaldehyd-Verbindung der Formel VI durch Oxidieren von VII mit Natriumperjodat in einem Verhältnis von 1 : 1 von Lösung zu wässerigem Tetrahydrofuran umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise etwa 30 Minuten, gerührt.
In Reaktion 4 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel VI zu der entsprechenden Verbindung der Formel V durch Umsetzen unter einer Inertatmosphäre von VI mit einem Ylid der Formel
worin R³³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) alkyl darstellt, in einem polaren Lösungsmittel, wie Toluol, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss erhitzt und für einen Zeitraum zwischen etwa 4 Stunden bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Stunden, gerührt.
In Reaktion 5 von Schema 1 wird die Verbindung der Formel V zu der entsprechenden 2-Aminobenzazepin-Verbindung der Formel II durch Erhitzen von V in Gegenwart von Eisenpulver und einem polaren protischen Lösungsmittel, wie AcOH, auf eine Temperatur zwischen etwa 65ºC bis etwa 95ºC, vorzugsweise etwa 80ºC, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Inertatmosphäre für einen Zeitraum zwischen etwa 10 Stunden bis etwa 14 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden, gerührt.
In Reaktion 1 von Schema 2 wird die 2-Aminobenzazepin-Verbindung der Formel XIII, worin R&sup9; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellt, zu der entsprechenden Verbindung der Formel XII durch Umsetzen von XIII mit N-tert-Butoxycarbonylanhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 10 Stunden bis etwa 14 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden, gerührt.
In Reaktion 2 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel XII zu der entsprechenden Carbonsäureverbindung der Formel XI durch Umsetzen von XII mit Lithiumhydroxid in einem polaren Lösungsmittel, wie wässerigem Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 60ºC bis etwa 90ºC, vorzugsweise etwa 75ºC, für einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, gerührt.
In Reaktion 3 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel XI zu der entsprechenden Amidverbindung der Formel X durch Zugeben einer Lösung von XI in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zu einer Lösung von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und einer Base, wie Triethylamin, in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umgewandelt. Diethylpyrocarbonat wird dann zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das so gebildete Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 10 Minuten bis etwa 30 Minuten, vorzugsweise etwa 20 Minuten, gerührt.
In Reaktion 4 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel X zu der entsprechenden 2-Aminobenzazepin-Verbindung der Formel III, worin R³&sup4; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;)alkyl darstellt, durch Umsetzen unter einer Inertatmosphäre einer Lösung von X in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gekühlt auf eine Temperatur zwischen etwa -90ºC bis etwa -70ºC, vorzugsweise etwa -78ºC, mit einem Alkyllithium umgewandelt. Nach ungefähr 10 Minuten wird das so gebildete Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen, mit Salzsäure gestoppt und für einen Zeitraum zwischen etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise etwa 45 Minuten, gerührt.
In Reaktion 1 von Schema 3 wird die Carbonsäureverbindung der Formel XI zu der entsprechenden Amidverbindung der Formel XIV durch Umsetzen von XI mit R¹&sup7;R¹&sup8;Amin, Diethylpyrocarbonat und Triethylamin in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 6 Stunden bis etwa 8 Stunden, vorzugsweise etwa 7 Stunden, gerührt.
In Reaktion 2 von Schema 3 wird die Verbindung der Formel XIV zu der entsprechenden 2-Aminobenzazepin-Verbindung der Formel IV durch Behandeln von XIV mit Salzsäure in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder mit reiner Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur zwischen etwa -30ºC bis etwa 70ºC, vorzugsweise etwa -5ºC bis etwa 35ºC, umgewandelt.

Biologisches Assay

In vitro-Knochenmark-Proliferation

Rinder-Brustbeinknochenmark wird in einem sterilen Sieb, welches am Boden einer Petrischale sitzt, angeordnet. Der Inhalt wird mit einem Glaspistill zu Brei verarbeitet. Alsevers-Lösung wird dann über den Inhalt zum Spülen und Freisetzen von Zellen gegossen. Die Flüssigkeit aus der Petrischale wird gesammelt (Ein-Zell-Suspension) und dann zu einer Flasche überführt. Der Inhalt der Petrischale wird dann zu Brei verarbeitet und erneut gespült.
Die Zellsuspension wird durch ein steriles Nylonsieb in 50 ml konische Zentrifugenröhrchen filtriert. Zentrifugieren bei 1200 U/min (ungefähr 300 g) für 10 Minuten. Überstand verwerfen. Resuspendieren in Alsevers-Lösung und zwei weitere Male gewaschen. Zählen von nukleierten Blutzellen an Coulter- Zähler (Modell ZM) unter Verwendung von Zapoglobin für Vorgradientenkonzentration.
Einstellen von Ficoll-Gradienten unter Verwendung von 20 ml von 1,077 Histopaque bei Raumtemperatur in 50 ml- Röhrchen. Schicht von 20-30 ml Rindermarksuspension bei einem Konzentrationsbereich von 1 bis 3 · 10&sup9; weißen Blutzellen/Gradient. Spingradienten bei 1400 U/min (ungefähr 450 g) für 30 Minuten bei Raumtemperatur mit Zentrifugenbremse auf AUS.
Entfernen und Verwerfen von Überstand. Vorsichtiges Sammeln von weißer Blutzellenschicht an der Grenzfläche von jedem Röhrchen und Vereinigen (einschließlich rote Blutzellen, ist unvermeidbar, da nukleierte rote Blutzellen sich nicht deutlich von weißen Blutzellen trennen. Auffüllen auf 50 ml mit Alsevers-Lösung.
Zählen von weißen Blutzellen für Gradientenausbeute (typischerweise 10-15%). Waschen zwei weitere Male in Alsevers-Lösung, Rotieren bei 1000 U/min (ungefähr 225 g) 10 Minuten. Überprüfen des Thrombozyten-zu-Zell-Verhältnisses unter Verwendung des Coulter-Counter. Die Zellen sollten bei den Thrombozyten das Verhältnis von mindestens 2 zu 1 zahlenmäßig übertreffen. Dann Waschen einmal in serumfreiem RPMI und Erhalten einer Endkonzentration und Züchten bei 50000 Zellen pro Vertiefung in 96 Vertiefungs-Mikrotiterplatten unter Verwendung eines Volumens von 150 ul.
Verbindungszubereitung: Synthetische Verbindungen werden in 1 mg/ml Arbeitsstammlösung in serumfreiem RPMI + 10% Dimethylsulfoxid gelöst. Anmerkung: Gebe Dimethylsulfoxid zuerst zu, solubilisiere die Verbindung, dann Medium zugeben. Verdünne geeignet zum Durchführen der Verbindungen, ausgehend bei 1,0 ug/ml mit 3-fachen Verdünnungen. Typische Verbindungen werden auf 4-mal Stammlösungen verdünnt und 50 ul werden zu den Vertiefungen, die 150 ul Zellsuspension enthalten, zugegeben. Die Platten werden bei 39ºC in 5% Kohlendioxid für 4 Tage inkubiert.
Tritiiertes Thymidin wird zu jeder Vertiefung zu einer Endkonzentration von 2 uCi/ml gegeben. ³H-Thymidin wird als eine 1 mCi/ml Stammlösung bezogen, verdünnt auf 20 uCi/ml mit serumfreiem RPMI, dann zu Vertiefungen als 10% Volumen gegeben, d. h. 22 ul werden zu 200 ul Volumen nun in den Vertiefungen gegeben. Inkubieren der Platten bei 39ºC in 5% Kohlendioxid für ungefähr 18 weitere Stunden.
Am Ende des Markierungszeitraums Gefrieren der Platten. Auftauen der Platten kurz vor dem Ernten und Ernten von Zellen auf Glasfaser 96 Vertiefungs-Filtermatten. Verwenden von Betaplatten-Szintillationszähler für 1 Minute Zählungen.
Berechnen der Aktivität durch Dividieren der Zählungen pro Minute der Probe durch die Mediumkontrolle für den Fold-Over-Hintergrund. Die Aktivität von 3 oder mehreren Fold-Over-Hintergründen wird als positiv betrachtet.
Zur Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, kann eine Vielzahl von herkömmlichen Wegen angewendet werden, einschließlich oral, parenteral und örtlich. Im Allgemeinen werden die Wirkstoffe oral oder parenteral bei Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht an den zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Jedoch wird notwendigerweise einige Variation in der Dosierung in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Patienten auftreten. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden. Im Allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vor.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind auch sehr häufig für Tablettierungszwecke Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, anwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, wenn so gewünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, vereinigt werden. Im Fall von Tieren sind sie vorzugsweise im Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5-5000 ppm, vorzugsweise 25 bis 500 ppm, enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung (intramuskuläre, intraperitoneale, subcutane und intravenöse Anwendung) wird gewöhnlich eine sterile injizierbare Lösung des Wirkstoffs hergestellt. Lösungen für eine therapeutische Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglycol können angewendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten geeigneterweise eingestellt und gepuffert sein, vorzugsweise auf einen pH-Wert größer als 8, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Die wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraarticuläre, intramuskuläre und subcutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt. Im Fall von Tieren können Verbindungen intramuskulär oder subcutan bei Dosierungsspiegeln von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag, gegeben in einer Einzeldosis oder bis zu drei verteilten Dosen, verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, ist jedoch nicht auf Einzelheiten davon beschränkt.

Beispiel 1

2-Amino-8-fluor-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäureethylester

1,4-Dioxan wurde langsam zu einer Suspension von 4- Fluortoluol (6,6 Gramm, 34,7 mMol) in 30 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben, bis die Suspension begann, löslich zu werden (6 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt und Salpetersäure (5,6 Gramm, 85,3 mMol) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit der Zeit schrittweise gelb. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen und dann durch Gießen auf Eis und Wasser aufgearbeitet. Diese Lösung wurde wiederholt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Stoffe wurden mit einigen Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 6,8 Gramm eines gelb-orangen Öls (86%).
Zu einem flammgetrockneten 65 ml-Rundkolben wurden 20 ml wasserfreies N,N-Dimethylformamid, 2,94 g (24,7 mMol) N,N- Dimethylformamiddimethylacetat und 3,00 Gramm (19,3 mMol) 4- Fluor-2-nitrotoluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff über Nacht auf 140ºC erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines roten Öls. Nach Verdünnung mit kaltem Methanol fielen rote Kristalle aus, um 2,65 Gramm (65% Ausbeute) zu ergeben.
500 mg (2,37 mMol) des vorstehenden Enamins wurden in 50 ml einer 1 : 1-Lösung von wässerigem Tetrahydrofuran gelöst und 1,53 Gramm (7, 14 mMol) Natriumperjodat wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit gesättigter Bicarbonatlösung, dann Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 345 mg (86% Ausbeute) eines orangen Feststoffes. Eine analytisch reine Probe wurde durch Umkristallisation aus Methanol erhalten.
0,313 Gramm (1,33 mMol) 4-Fluor-2-nitrobenzaldehyd und 0,482 Gramm (1,37 mMol) α-Cyanomethylcarboethoxyethylidentriphenylphosphoran wurden vereinigt und in 10 ml wasserfreiem Toluol gelöst und unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Dieses Material wurde durch Extrahieren des erhaltenen Feststoffs durch Zugeben von 50 ml Ether zweimal aufgearbeitet. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines braunen Feststoffs.
440 mg (7,6 mMol) Eisenpulver wurden zu einer gerührten Lösung von 4'-Fluor-α-cyanomethylzimtsäureethylester (0,457 Gramm, 1, 13 mMol) in 10 ml AcOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 80ºC erhitzt und unter Stickstoff über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde langsam mit festem Na&sub2;CO&sub3;, bis der pH-Wert gleich 9 war, behandelt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 345 mg eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde aus Essigsäureethylester/Hexanen umkristallisiert unter Gewinnung von 257 mg (58%) eines weißen Feststoffs.
¹H NMR (250 MHz, CD&sub3;OD) d 7,83 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,01 (s, 2 H), 1,36 (t, J = 8,2 Hz, 3 H); Analyse: berechnet für C 56,38, H 4,39, N 9,39; gefunden C 56,22, H 4,55, N 9,37.
Die Titelverbindungen von Beispielen 2-5 wurden analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Titelverbindung unter Verwendung des ausgewiesenen Ausgangsmaterials hergestellt.

Beispiel 2

2-Amino-7-cyano-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäureethylester

Ausgangsmaterial: 3-Cyanotoluol. ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) d 8,05 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); ¹³C NMR (75, 5 MHz, CD&sub3;OD) d 165,4, 140,2, 138,0, 137,6, 134,6, 129,9, 129,1, 125,5, 118,5, 111,2, 63,24, 30,13, 14,51; HRMS berechnet 255,10077; gefunden 255,10465.

Beispiel 3

2-Amino-7-dimethylamino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäureethylester

Ausgangsmaterial: 3-N,N-Dimethylaminotoluol. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,77 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,99 (s, 2 H), 2,96 (s, 6 H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); HRMS berechnet 273,14772; gefunden 273, 14773.

Beispiel 4

8-Dimethylamino-2-imino-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin-4- carbonsäureethylester

Ausgangsmaterial: 4-N,N-Dimethylaminotoluol. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,74 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,02 (s, 6 H), 2,96 (s, 2 H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); HRMS berechnet 273,1477; gefunden 273,1473.

Beispiel 5

2-Amino-7-fluor-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäureethylester

Ausgangsmaterial: 3-Fluortoluol. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,72 (s, 1 H), 7,02-7,22 (m, 3 H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,93 (s, 2 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) HRMS berechnet 248,09610; gefunden 248,09402.

Beispiel 6

1-(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-yl)-pentan-1-on

Boc-Anhydrid (2,98 Gramm, 13,7 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäureethylester (3,003 Gramm, 13,03 mMol) in 65 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 1N Phosphorsäure und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Bicarbonat-, dann Salzlösung gewaschen. Die organischen Stoffe wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von 4, 42 Gramm eines Feststoffs. Dieser Feststoff wurde in 65 ml Ethanol suspendiert und 14,3 ml 1N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50ºC erhitzt und 6,5 Stunden gerührt. Der pH-Wert wurde mit 1N Phosphorsäure auf 3,0 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 3,82 Gramm (97% Ausbeute) eines Feststoffs.
Lithiumhydroxid (1,26 Gramm, 30,12 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung des Amidins (6,0 Gramm, 15,06 mMol) in Tetrahydrofuran/Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 75ºC gerührt und durch Waschen mit Ether aufgearbeitet. Die wässerige Schicht wurde mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Ansäuerung bildeten sich Salze und wurden vor der Extraktion filtriert. Die organischen Stoffe aus der wässerigen Lösung wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 3,60 Gramm eines gelben Feststoffs (64,6%).
Eine Lösung von 2,00 Gramm (6,62 mMol) dieses Feststoffs in 23 ml N,N-Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 3,7 ml (26,6 mMol) Triethylamin und 647 mg (6,63 mMol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in 33 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gegeben. Zu dieser Lösung wurden 1,50 ml (9,93 mMol) Diethylpyrocarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Bicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines Öls, das über Flash-Kieselgelchromatographie durch Elution mit 9% Aceton in Hexanen gereinigt wurde, unter Gewinnung von 1,15 Gramm (50%) eines Feststoffs. Dieser Feststoff wurde anschließend mit 50 ml einer Lösung im Verhältnis von 1 : 1 von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid für 1,5 Stunden behandelt. Das Material wurde im Vakuum aufkonzentriert und zwischen 0,1 N Natriumhydroxid und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung von 750 mg (92%) eines Feststoffs.
630 mg (2,57 mMol) von Weinreb's Amidverbindung wurden in 26 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf -78ºC gekühlt und (2,5 M, 7,75 mMol, 3,1 ml) Butyllithium wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml 2N Salzsäure gestoppt und für eine weitere 1/2 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigter Bicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Das Produkt wurde aus dem organischen Stoff in 0,1N Salzsäure extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann auf pH 10 mit 1N Natriumhydroxid basisch gemacht und anschließend in Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines orangen Feststoffs. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert unter Gewinnung von 139 mg (22,3%) eines gelben Feststoffs. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,69 (s, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 5,02 (br s, 1 H), 2,90 (s, 2 H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 12 H), 1,69 (m, 2 H), 1,40 (m, 2 H), 0,964 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); ¹³C NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;) d 154,1, 149,0, 138,0, 132,0, 131,4, 129,8, 127,2, 126,9, 121,5, 36,85, 29,21, 27,08, 22,51, 13,93; HRMS berechnet 242,14190, gefunden 242,14194.
Die Titelverbindungen von Beispielen 7-9 wurden analog zu der in Beispiel 6 beschriebenen Titelverbindung unter Verwendung des geeigneten ausgewiesenen Reagenz hergestellt.

Beispiel 7

1-(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-yl)-butan-1-on

Propyllithium. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,69 (s, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,05 (brs, 2 H), 2,91 (s, 2 H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); Massenspektrum FAB MH+ 229.

Beispiel 8

1-(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-yl)-propan-1-on

Ethyllithium. ¹H NMR (250 MHz, CHCl&sub3;) d 7,73 (s, 1 H), 7,35-7,51 (m, 3 H), 7,22 (m, 1 H), 3,12 (s, 2 H), 2,92 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); HRMS berechnet 214,11060; gefunden 214,11063.

Beispiel 9

(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-yl)-phenyl-methanon

Phenyllithium. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,22-7,61 (m, 7 H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,21 (brs, 2 H), 3,07 (s, 2 H); HRMS berechnet 262,11060; gefunden 262,10926.

Beispiel 10

2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäuredipropylamid

Diethylpyrocarbonat (0,767 Gramm, 4,27 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Säure (1,585 Gramm, 4,27 mMol) Dipropylamin (0,476 Gramm, 4,70 mMol), Triethylamin (0,907 Gramm, 8,96 mMol) in Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und gesättigter Bicarbonatlösung aufgearbeitet. Die organischen Stoffe wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines braunen Öls. Dieses Öl wurde über Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung eines 4 : 1-Verhältnisses von Hexanen : Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. 0,756 Gramm eines gelben, schaumartigen Feststoffs wurden erhalten (39,1%).
Der erhaltene Feststoff wurde in 10 ml eines 1 : 1- Verhältnisses von Methylenchlorid : Trifluoressigsäure-Lösung gelöst und bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann mit 200 ml einer 1 : 1-Lösung von Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wurde auf einen pH-Wert größer 9 mit wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; basisch gemacht, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Flashchromatographie durch Elution mit 3% Methanol in Chloroform gereinigt unter Gewinnung von 100 mg (23%) eines orangen Feststoffs. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,85 (s, 1 H), d 7,50 (s, 1H), d 7,35 (m, 2 H), d 6,85 (s, 1 H), d 4,05 (m, 2H), d 3,30-3,50 (m, 6H), d 3,20 (s, 2H), d 1,25 (m, 12 H) Massenspektrum MH+ 357.
Die Titelverbindungen von Beispielen 11-19 wurden analog zu der in Beispiel 10 beschriebenen Titelverbindung unter Verwendung des/der geeigneten ausgewiesenen Reagenz(ien) hergestellt.

Beispiel 11

2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäurediethylamid

Diethylamin. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,19-7,33 (m, 3 H), 7,02 (dt, J = 1,4, 6,8 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,42 (brs, 2H), 3,52 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 6 H); HRMS berechnet 232,08478; gefunden 232, 08493.

Beispiel 12

2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäuredipropylamid

Dipropylamin. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,23-7,29 (m, 3 H), 7,03 (dt, J = 1,2, 6,8 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 5,10 (brs, 2 H), 3,43 (m, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 1,64 (m, 4 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6 H) ¹³C NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;) d 171,0, 154,1 147,0, 130,6, 129,6, 128,4, 127,3, 126,8, 121,4, 34,08, 21,61, 11,32; HRMS berechnet 285,18410; gefunden 285,18431.

Beispiel 13

(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-yl)-piperidin-1-yl-methanon

Piperidin. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) -d 7,19-7,32 (m, 3 H), 7,02 (m, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 5,09 (brs, 2 H), 3,64 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 1,58-1,75 (m, 6 H); ¹³C NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;) d 169,5, 154,3, 147,2, 130,7, 130,5, 128,5, 127,7, 127,2, 126,8, 121,4, 33,90, 26,22, 24,67; HRMS berechnet 269,15280 gefunden 269,15291.

Beispiel 14

(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon

Pyrrolidin. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 7,16-7,30 (m, 3H), 6,96-7,01 (m, 2 H), 5,64 (brs, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 2,81 (s, 2 H), 1,90 (m, 4 H); ¹³C NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;) d 168,3, 154,7, 147,7, 131,7, 130,7, 128,9, 128,6, 127,3, 126,8, 121,2, 49,91, 46,46, 33,29, 26,55, 24,32; HRMS berechnet 255,13715; gefunden 255,13597.

Beispiel 15

2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäuredibutylamid

Dibutylamin. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,21-7,35 (m, 3 H), 7,04 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 5,17 (brs, 2 H), 3,48 (m, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 1,61 (m, 4 H), 1,35 (m, 4 H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6 H); ¹³C NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;) d 170,8, 154,4, 147,4, 130,4, 129,5, 128,3, 128,2, 127,1, 126,6, 33,94, 29,52, 15,10, 13,68; HRMS berechnet 313,21540, gefunden 313,21475.

Beispiel 16

2-Amino-8-trifluormethyl-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäuredipropylamid

8-Trifluormethyl-3H-benzo-[b]azepin-4-carbonsäure. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,59 (s, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 3,40 (m, 4 H), 3,02 (s, 2 H), 1,63 (m, 4 H), 0,90 (m, 6 H); ¹³C NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;) d 177,9, 169,8, 160,6, 141,7, 139,7, 131,38, 131,2, 131,1, 130,8, 130,4, 129,0, 125,4, 122,4, 122,3, 121,8, 119,7, 60,06, 33,70, 22,54, 11,28; HRMS berechnet 353,1715, gefunden 353,17024.

Beispiel 17

2-Amino-8-trifluormethyl-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäurediethylamid

Diethylamin. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,41 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 3,49 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 2,80 (s, 2 H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 6 H); ¹³C NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;) d 170,2, 155,4, 147,3, 131,3, 130,8, 130,0, 128,3, 125,9, 123,9, 122,9, 117,0, 34,10; HRMS berechnet 326,14802, gefunden 326,14771.

Beispiel 18

2-Amino-8-trifluormethyl-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäuredimethylamid

Dimethylamin. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) d 7,50 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 3,39 (brs, 6 H); 2,82 (s, 2 H); Massenspektrum MH+ 298.

Beispiel 19

2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonsäurepentylamid

N-Pentylamin. ¹H NMR (300 MHz, Dimethylsulfoxid) d 8,33 (m, 1 H), 7,21-7,49 (m, 5 H), 3,10 (m, 2 H), 1,41 (m, 2 H), 1,20 (m, 4 H), 0,79 (m, 3H); Massenspektrum MH+ 272.

Claims

1. Verbindung der Formel

oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon;

worin

X, Y und Z jeweils unabhängig voneinander CR&sup5; darstellen, wobei jeder Rest R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, ((C&sub1;-C&sub6;)Alkyl)&sub2;amino, Trifluormethyl oder einer Gruppe der Formel

worin s 0 ist, t 0 ist und B (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy oder NR&sup7;R&sup8; darstellt, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellen;

R¹ Wasserstoff, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl oder NR¹&sup7;R¹&sup8; darstellt, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl darstellen oder R¹&sup7; und R¹&sup8; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring bilden können; und

R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) alkoxy oder NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy darstellen, darstellen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff darstellen.

3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

2-[(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonyl)-amino]-propionsäuremethylester

2-[(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonyl)-amino]-propionsäurebenzylester

2-[(2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbonyl)-amino]-3-methylbuttersäuremethylester

und

2-Amino-3H-benzo[b]azepin-4-carbaldehyd.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myelosuppression, einschließlich mit Krebschemotherapie verbundener Suppression, sowie Aktivierung des Immunsystems für die Behandlung von Krebs.

6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von viralen, pilzlichen, bakteriellen oder parasitären infektiösen Erkrankungen.