DE69714253T2 - Stickstoffoxydabgebendes präparat zur reduzierung der toxizität von wirkstoffen - Google Patents

Stickstoffoxydabgebendes präparat zur reduzierung der toxizität von wirkstoffen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verhinderung oder die Verminderung von Toxizität bei Heilbehandlung. Insbesondere betrifft sie die Verminderung der Giftigkeit von Arzneimitteln im Nieren- und/oder Magen-Darm- und/oder Atmungsbereich.
  • Es ist wohlbekannt, daß die Giftigkeit von Arzneimitteln in der Humanpathologie eine immer bedeutendere Rolle spielt. Es genügt, dazu die Magenleiden zu betrachten, die durch entzündungshemmende Arzneimittel hervorgerufen werden, was für die öffentliche Verwaltung in den USA jährliche Kosten im Bereich von einigen Milliarden Dollar einschließt. Siehe zum Beispiel Bloom, B. S. Am. J. Medicine 84 (Ergänzungsband 2A), 20, 1988, wo berichtet wird, daß sich die jährlichen Kosten für die Arthritisbehandlung in den USA auf mehr als 12 Milliarden Dollar belaufen, wovon mehr als 30% auf die Behandlung von Nebenwirkungen entfallen, die mit der entzündungshemmenden/antiarthritischen pharmakologischen Behandlung verbunden sind.
  • In gleicher Weise können durch Antibiotica verursachte Nierenleiden für den einzelnen Patienten Verluste von Tausenden von Dollars für Krankenhauskosten bedeuten. Siehe zum Beispiel Berndt W. O. et al. in "Principles of Pharmacology", Munson P.L. Ed. 1995, S. 685.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung von Stoffen, welche die Giftigkeit von Arzneimitteln, die keine Nitroderivat-Arzneimittel sind, für den Magen-Darm- und/oder Nieren- und/oder Atmungsapparat vermindern können.
  • Es wurde überraschenderweise und unerwarteterweise gefunden, daß dies möglich ist, wenn organische Verbindungen mit der -ONO&sub2;-Funktion oder anorganische Verbindungen mit der NO-Gruppe eingesetzt werden. Diese Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie Stickstoffmonoxid-NO-Donoren sind, die bei in vitro-Kontakten mit Zellen des vasalen Endotheliums, Blutplättchen etc. und nach Inkubation von 5 Minuten bei einer Temperatur von 37ºC NO freisetzen und die cGMP-Synthese (cyclisches 3',5'- Guanosinhydrogenphosphat) aktivieren können, wie durch die spezifischen Prüfungen bestimmt wurde, die in den Beispielen im einzelnen beschrieben sind.
  • Die unerwarteten und überraschenden Ergebnisse der beanspruchten Erfindung zeigen sich auch durch die folgende Tatsache: Die Kombination von Nitroderivaten nach der Erfindung mit einem Arzneimittel, das kein Nitroderivat ist, ist nicht nur brauchbar für die Verminderung der Giftigkeit des Arzneimittels, sondern beseitigt auch die Nachteile, die mit der Verabreichung von Nitroderivaten verbunden sind.
  • Beispielsweise verursacht Nitroglycerin nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Enalapril in einer Dosis von 1 mg/kg pro Tag an Ratten keine Toleranz (Gewöhnung) zum Unterschied von Nitroglycerin allein.
  • Daher ergibt die Kombination nach der vorliegenden Erfindung die sogenannte geringere Toleranz bei chronischer Anwendung pharmazeutischer Zusammensetzungen. Dies ist ein großer Vorteil, da auch kein Problem daraus entsteht, daß Nitroderivate über eine lange Zeit genommen werden und die gleiche Wirksamkeit der Nitroderivat-Verbindungen aufrechterhalten wird.
  • Die organischen Verbindungen mit -ONO&sub2;-Funktionen, die als Beispiel genannt werden können, sind die folgenden, die im The Merck Index 11. Aufl. 1989 verzeichnet sind und nach bekannten Methoden hergestellt werden, zum Beispiel denen, die im Merck-Index angegeben sind und durch die Bezugnahme darauf hierin eingeschlossen sind.:
  • Clonitrat (3-Chlor-1,2-propandioldinitrat) (Merck Nr. 2390) mit der Formel C&sub3;H&sub5;ClN&sub2;O&sub6; und der Strukturformel
  • Erythrityltetranitrat (1,2,3,4-Butantetroltetranitrat) (Merck Nr. 3622) mit der Formel C&sub4;H&sub6;N&sub4;O&sub1;&sub2; und der Strukturformel
  • Mannitolhexanitrat (Merck Nr. 5630) mit der Formel C&sub6;H&sub8;N&sub6;O&sub1;&sub8; und der Strukturformel
  • Nicorandil (N-[2-(nitrooxi)ethyl]-3-pyridincarboxamid) (Merck Nr. 6431) mit der Formel C&sub8;H&sub9;N&sub3;O&sub4; und der Strukturformel
  • Nitroglycerin (1,2,3-Propantrioltrinitrat) (Merck Nr. 6528) mit der Fomel C&sub3;H&sub5;N&sub3;O&sub9; und der Strukturformel
  • Pentaerythritoltetranitrat (2,2-bis[(nitrooxi)-methyl]-1,3-propandioldinitrat) (Merck Nr. 7066) mit der Formel C&sub5;H&sub8;N&sub4;O&sub1;&sub2; und der Strukturformel
  • Pentrinitrol (2,2-bis[(nitrooxi)methyl]-1,3-propandiolmononitrat) (Merck Nr. 7094) mit der Formel C&sub5;H&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0; und der Strukturformel
  • Propatylnitrat (2-Ethyl-2-[(nitrooxi)methyl]-1,3-propandioldinitrat) (Merck Nr. 7821) mit der Formel C&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub9; und der Strukturformel
  • Trolnitratphosphat (2,2',2"-nitryltrisethanoltrinitratphosphat) (Salz 1 : 2) (Merck Nr. 9682) mit der Formel C&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub1;&sub7;P&sub2; und der Strukturformel
  • Unter den anorganischen Verbindungen, welche die -NO-Gruppe enthalten, können Nitroprussiate erwähnt werden wie beispielsweise:
  • Natriumnitroprussiat (Pentakis (cyano-C) nitrosylferrat(2-)dinatrium) (Merck Nr. 8600) mit der Formel Na&sub2;[Fe(CN)&sub5;NO].
  • Andere Verbindungen, welche die -ONO&sub2;-Funktion enthalten, sind in den Patentanmeldungen WO 95/30641, WO 95/09831, WO 94/12463 der Anmelderin wie in der Patentanmeldung WO 94/04484 anderer berichtet. Diese Patentanmeldungen PCT/WO sind hierin durch die Bezugnahme darauf sowohl hinsichtlich der Verbindungen wie der Herstellungsverfahren eingeschlossen.
  • Die Stickstoffmonoxid-NO-Donorverbindungen nach der Erfindung werden nachfolgend mit dem Ausdruck DON-NO bezeichnet.
  • Unter den Arzneimitteln, die keine Nitroderivatgruppen enthalten und Nieren- und/oder Magen-Darm- und/oder Atemwegsvergiftungen verursachen, können als Beispiel die folgenden Verbindungen erwähnt werden, die unterschiedlichen therapeutischen Klassen angehören:
  • Antitumormittel, von denen Cisplatin und 5-Fluoruracil erwähnt werden können;
  • immunsuppressive Arzneimittel, von denen Cyclosporin genannt werden kann;
  • antivirale Arzneimittel, von denen Acyclovir genannt werden kann;
  • nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel, von denen Ibuprofen, Indomethacin, Diclofenac, Ketorolac, Naproxen, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Flunixin, Flufenaminsäure und Niflumsäure erwähnt werden können;
  • antithrombotische Arzneimittel, von denen Aspirin erwähnt werden kann;
  • steroide entzündungshemmende Arzneimittel, von denen Cortison, Dexamethason und Methylprednisolon erwähnt werden können;
  • Antibiotica, von denen Ciprofloxacin und Gentamicin erwähnt werden können;
  • Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE), von denen Captopril und Enalapril erwähnt werden können;
  • Betaadrenergische Antagonisten, zum Beispiel Atenolol, Metropolol, Timolol, Propanol etc. Auch bei diesen Mitteln wurde die Atemwegsgiftigkeit durch die Gabe von Nitroderivaten nach der Erfindung verringert.
  • Alle diese Arzneimittel sind im Merck-Index (siehe oben) verzeichnet und durch die Bezugnahme darauf hierin eingeschlossen.
  • Die als Arzneimittel bevorzugten Verbindungen, die keine Nitroderivatgruppen enthalten, welche die Giftigkeit verhindern oder herabsetzen sollen, sind Antitumorarzneimittel, insbesondere Cis-Platin (Cisplatin); immunsuppresive Arzneimittel, insbesondere Cyclosporin; steroide entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere Dexamethason, Methylprednisolon; Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE), insbesondere Enalapril und Captopril.
  • Die Verabreichung der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung kann auf oralem, parenteralem oder transdermalem Weg erfolgen, und sie werden allgemein gleichzeitig, nachfolgend oder vorhergehend zu dem Arzneimittel gegeben, das keine Nitroderivatgruppen enthält und welches die Magen-Darm- und/oder Nieren- und/oder Atemwegsgiftigkeit verursacht. Der transdermale Weg wird bevorzugt, und die Verbindungen nach der Erfindung werden in Form von Tupfern oder Pflastern verabreicht. Insbesondere werden nach einer Ausführung der vorliegenden Erfindung übliche Tupfer auf Nitroglycerinbasis bevorzugt.
  • Die Dosierungen sind die üblichen wie sie bereits für die DON-NO bei Herz-Gefäß- Indikationen in der Humantherapie angewendet werden. Ein handelsüblicher Tupfer wird allgemein ein oder zwei Tage lang verwendet und dann ersetzt. Tupfer mit langsamer Freisetzung könnten vor dem Ersatz mehrere Tage angewendet werden. Manchmal können auch zwei Tupfer pro Tag, jeweils 12 Stunden lang, verwendet werden. Im allgemeinen wird dieses Verfahren bevorzugt, wenn erhöhte Wirksamkeit gefordert ist.
  • Solche Dosierungen werden bevorzugt, weil sie keine beachtlichen Nebenwirkungen hervorrufen, wie sie für diese Klasse von Arzneimitteln typisch sind, zum Beipiel Cephalea und merklicher Bluthochdruck etc..
  • Die Dosierung für die Humantherapie variierte im allgemeinen zwischen 5-15 mg pro 24 Stunden bei 1 bis 2 Anwendungen.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung, die -ONO&sub2;-Funktionen oder die -NO-Gruppe enthalten und die erfindungsgemäßen Wirkungen erzeugen, müssen den nachstehend im einzelnen bestimmten in vitro-Test bestehen.
  • Insbesondere betrifft der Test die Bildung von Stickstoffmonoxid aus den NO-Donoren nach der vorliegenden Erfindung, darunter zum Beispiel Nitroglycerin, Nicorandil, Nitroprussiat etc., wenn sie mit Endothelzellen (Methode a) oder Blutplättchen (Methode b) zusammengebracht werden.
    • a) Endothelzellen
  • Auf einer Platte in einer Dichte von 10³ Zellen/Platte ausgebreitete Zellen der menschlichen Nabelvene werden 5 Minuten lang mit skalaren Konzentrationen NO- Donor (1-100 ug/ml) inkubiert. Das Inkubationsmittel (physiologisches Lösungsmittel, zum Beispiel Tyrode) wurde dann folgendermaßen zur Bestimmung der Leistungsfähigkeit zur Abgabe von NO analysiert:
  • 1. die Bestimmung von Stickstoffmonoxid durch Chemilumineszenz;
  • 2. die Bestimmung von cGMP (cyclic GMP, Nr. 2715 des oben genannten Merck- Index).
  • In Bezug auf die Analyse durch Chemilumineszenz wird eine Menge gleich 100 ul in die Reaktionskammer des Chemilumineszenz-Analysators gegeben, die Eisessig und Kaliumjodid enthält. Die unter diesen Bedingungen im Medium enthaltenen Nitrite/Nitrate werden in NO umgewandelt, das dann nach seiner Reaktion mit Ozon unter nachfolgender Lichterzeugung bestimmt wird. Wie in den Geräten zur Messung der Chemilumineszenz üblich, ist die erzeugte Lumineszenz den erzeugten NO-Gehalten direkt proportional und kann durch die geeignete Photomultipliereinheit eines Chemilumineszenz-Analysators gemessen werden. Der Photomultiplier setzt das auffallende Licht in elektrische Spannung um, die dann quantitativ aufgezeichnet wird. Auf der Basis einer Eichkurve, die mit skalaren Nitritkonzentrationen erstellt wurde, war es möglich, die erzeugte NO-Konzentration quantitativ zu bestimmen. Beispielsweise wurde durch die Inkubation von 100 uMol Nicorandil eine Menge von ca. 10 uMol NO gebildet.
  • Hinsichtlich der cGMP-Bestimmung wurde ein Teil des Inkubationsmittels (gleich 100 ul) 20 Sekunden bei 1000 Umdrehungen zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Sediment in geeistem Phosphatpuffer (pH 7,4) aufgenommen. Auf die erzeugten cGMP-Spiegel wurde mit spezifischen immun-enzymatischen Reagentien geprüft. Es ergab sich aus solchen Versuchen, daß unter diesen experimentellen Bedingungen die Inkubation mit einem der verschiedenen geprüften NO-Donoren eine signifikante Zunahme von cGMP gegenüber den Werten verursachte, die in Abwesenheit eines NO-Donors erhalten wurden. Beispielsweise wurde nach der Inkubation mit 100 uMol Natriumnitroprussiat eine Zunahme auf etwa das Zwanzigfache des Wertes erhalten, der bei Inkubation nur von Vehiculum ohne NO-Donor aufgezeichnet wurde.
  • b) Blutplättchen
  • Es wurden gewaschene humane Blutplättchen verwendet, die analog zu der Beschreibung von Radomski et al. (Br. J. Pharmacol. 92, 639-1987) gewonnen worden waren. Aliquote von 0,4 ml wurden 5 Minuten lang mit skalaren Konzentrationen von NO-Donoren (1-100 ug/ml) inkubiert. Das Inkubationsmedium (zum Beispiel Tyrode) wurde dann auf die Bestimmung der Leistungsfähigkeit zur NO- Erzeugung analysiert, und zwar durch die Bestimmung von Stickstoffmonoxid mitmittels Chemilumineszenz und cGMP mit den im vorigen Absatz beschriebenen Modalitäten für die Analysen, die an Endothelzellen durchgeführt worden sind. Hinsichtlich der Bestimmung durch Chemilumineszenz war es auch in diesem Fall möglich, die Konzentration des gebildeten NO auf der Basis einer Eichkurve, die mit skalaren Nitritkonzentrationen erstellt wurde, quantitativ zu bestimmen. Beispielsweise wurde nach Inkubation mit 100 uMol Nicorandil eine Menge von 35 uMol NO gebildet.
  • Hinsichtlich der cGMP-Bestimmung ergab sich auch unter diesen experimentellen Bedingungen, daß die Inkubation mit einem der verschiedenen untersuchten NO- Donoren eine signifikante Zunahme von cGMP im Vergleich zu den Werten bewirkte, die in Abwesenheit eines NO-Donors erhalten wurden. Zum Beispiel wurde nach Inkubation mit 100 uMol Natriumnitroprussiat eine Zunahme auf etwa den 30-fachen Wert dessen aufgezeichnet, der bei Inkubation allein mit Vehiculum ohne den NO-Donor erhalten wurde.
  • Es ergibt sich als Schlußfolgerung aus den genannten Versuchen, daß alle NO-Donoren nach der vorliegenden Erfindung nach 5 Minuten Inkubation mit Endothelzellen oder Blutplättchen in der Lage sind, NO zu bilden und in Abhängigkeit von ihrer Konzentration die cGMP-Synthese zu aktivieren, wie durch die angewandten spezifischen Tests bestimmt wurde.
  • Die folgenden Beispiele werden zu Zwecken der Erläuterung, nicht aber zur Einschränkung der vorliegenden Erfindung gegeben.
    • BEISPIELE EXPERIMENTELLE STUDIEN VON KOMBINATIONEN AUF DER BASIS VON POTENTIELL TOXISCHEN ARZNEIMITTELN UND VON NO-DONOREN (ALS DON-NO BEZEICHNET) A) TIERVERSUCHE 1. STUDIUM DER NIERENFUNKTION NACH GABE VON ANTI-TUMOR- VERBINDUNGEN (CISPLATIN):
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden täglich mit Vehiculum (physiologische Kochsalzlösung, 0,9% Natriumchlorid, intraperitoneal, i. p.) oder Cisplatin (i. p.) (5 mg/kg) behandelt. Einige Tiere erhielten eine tägliche Dosis eines NO-Donors-, nämlich subkutan (s. c.) 0,2-1 mg/kg Natriumnitroprussiat. Nach 5 Tagen wurden die Tiere getötet, und es wurden der Plasmaharnstoff und die Plasmakonzentration von Kreatinin bestimmt. Die Daten wurden nach allgemein gebräuchlichen biostatistischen Verfahren analysiert.
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, ergab sich, daß die nur mit Cisplatin behandelten Ratten im Vergleich zu den Kontrollwerten (Gruppe, die nur Vehiculum erhielt) bedeutend hohe Spiegel von Plasmaharnstoff und Kreatinin zeigten.
  • Im Gegensatz dazu ergaben sich bei Tieren, denen Cisplatin und NO-Donor gegeben wurden, keine biochemischen Parameter, die sich bedeutend von den Kontrollwerten unterschieden.
    • 2. STUDIUM DER NIERENFUNKTION NACH GABE VON IMMUNSUPPRESSIVEN VERBINDUNGEN (CYCLOSPORIN)
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden täglich mit Vehiculum (physiologische Kochsalzlösung, 0,9% Natriumchlorid, i. p.) oder intraperitoneal mit Cyclosporin (5 mg/kg i. p.) behandelt. Einige Tiere erhielten eine tägliche Dosis eines NO-Donors, nämlich 0,2-1 mg/kg s. c. Natriumnitroprussiat. Nach 18 Tagen wurden die Tiere getötet, und es wurden die Plasmakonzentration von Kreatinin und die Aktivität von N-Acetyl-beta-D-glycosaminidase (NAG) im Urin gemessen. Die Daten wurden nach allgemein gebräuchlichen biostatistischen Verfahren analysiert. Wie in Tabelle 2 gezeigt ist, ergab sich, daß die nur mit Cyclosporin behandelten Ratten im Vergleich zu den Kontrollwerten (Gruppe, die nur Vehiculum erhielt) bedeutend hohe Blutspiegel von Kreatinin und Harnspiegel von obigem NAG zeigten.
  • Im Gegensatz dazu ergaben sich bei Tieren, denen Cyclosporin und DON-NO-Donoren gegeben wurden, keine biochemischen Parameter, die sich bedeutend von den Kontrollwerten unterschieden.
    • 3. STUDIUM DER NIERENFUNKTION NACH GABE VON ANTIVIRALEN VERBINDUNGEN (ACYCLOVIR)
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Vehiculum (physiologische Kochsalzlösung, 0,9% Natriumchlorid, i. p. pro Tag) oder intraperitoneal mit Acyclovir (150 mg/kg i. p. pro Tag) behandelt. Einige Tiere erhielten eine tägliche Dosis eines DON-NO (1-10 mg/kg s. c. pro Tag Nitroglycerin). Nach 15 Tagen wurden die Tiere getötet, und es wurde die Plasmakonzentration von Kreatinin bestimmt. Die Daten wurden nach üblichen, allgemein gebräuchlichen biostatistischen Verfahren analysiert.
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, ergab sich, daß die nur mit Acyclovir behandelten Ratten im Vergleich zu den Kontrollwerten (Gruppe, die nur Vehiculum erhielt) bedeutend hohe Spiegel von Blutkreatinin zeigten.
  • Im Gegensatz dazu ergaben sich bei Tieren, denen Acyclovir und DON-NO gegeben wurden, keine biochemischen Parameter, die sich bedeutend von den Kontrollwerten (Gruppe, die nur Vehiculum erhielt) unterschieden.
    • 4. STUDIUM DER NIERENFUNKTION UND DER MAGEN-DARM-VERTRÄGLICHKEIT IN ARTHRITISCHEN RATTEN NACH GABE NICHT-STEROIDER ENTZÜNDUNGSHEMMENDER VERBINDUNGEN (IBUPROFEN, NAPROXEN, INDOMETHACIN, DICLOFENAC) ODER ANTITHROMBOTICA (ASPIRIN)
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden durch intracaudale Injektion von hitzeinaktiviertem Mycobacterium butyricum (0,6 ml suspendiert in 0,1 ml Mineralöl) arthritisch gemacht. Nach 18 Tagen, als die arthritische Pathologie voll entwickelt war, wurden die Tiere täglich mit dem Vehiculum (physiologische Kochsalzlösung, 0,9% Natriumchlorid, i. p. pro Tag) oder NSAID [Ibuprofen (60 mg/kg i. p. pro Tag); Indomethacin (10 mg/kg i. p. pro Tag); Diclofenac (12 mg/kg i. p. pro Tag); oder Naproxen (12 mg/kg i. p. pro Tag)]; oder Aspirin (250 mg/kg i.p. pro Tag) behandelt. Einige Tiere erhielten eine tägliche Dosis eines DON-NO (Natriumnitroprussiat 0,2-1 mg/kg s. c.; oder Nitroglycerin (1-10 mg/kg s.c. pro Tag). Nach 5 Tagen wurden die Tiere getötet, und es wurde die Plasmakonzentration von Kreatinin bestimmt. Die Daten wurden nach üblichen, allgemein gebräuchlichen biostatistischen Verfahren analysiert.
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, ergab sich, daß die nur mit NSAID oder Aspirin behandelten Ratten im Vergleich zu den Kontrollwerten (Gruppe, die nur Vehiculum erhielt) bedeutend hohe Spiegel von Blutkreatinin zeigten; solche Tiere zeigten auch eine deutliche Krankheitserscheinung, die den Magen-Darm-Apparat in einem Ausmaß betraf, das vom Angriff auf die Schleimhaut bis zu einem Geschwür unter Einschluß der Muskelschicht, Darmverwachsungen oder -verklebungen, Bauchwassersucht und Bauchfellentzündung reichte. In den anderen Gruppen, die mit Veculum oder einer Kombination von DON-NO und NSAID oder Aspirin behandelt wurden, hatte die Krankheitserscheinung entweder weit geringeren Umfang oder war sogar abwesend.
  • Darüberhinaus ergaben die Tiere, die ein NSAID oder Aspirin und einen DON-NO erhielten, keine biochemischen Parameter, die sich signifikant von den Kontrollwerten unterschieden.
    • 5. STUDIUM DER NIERENFUNKTION UND DER MAGEN-DARM-VERTRÄGLICHKEIT IN HOCHDRUCK-RATTEN NACH GABE VON NICHT- STEROIDEN ENTZÜNDUNGSHEMMENDEN VERBINDUNGEN (DICLOFENAC)
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit spontanem (essentiellem) Hochdruck (mit einem systolischen Druck, der zwischen 180-220 mm Hg variierte) wurden täglich mit dem Vehiculum (physiologische Kochsalzlösung, 0,9% Natriumchlorid, i. p.) oder NSAID [Diclofenac (12 mg/kg i. p.)] behandelt. Einige Tiere erhielten eine tägliche Dosis eines organischen Nitrats (Nitroglycerin 1-10 mg/kg s. c. pro Tag). Nach 5 Tagen wurden die Tiere getötet, und es wurde die Plasmakonzentration von Kreatinin bestimmt. Die Daten wurden nach üblichen, allgemein gebräuchlichen biostatistischen Verfahren analysiert.
  • Wie in Tabelle 4 gezeigt ist, ergab sich, daß die nur mit NSAID behandelten Ratten im Vergleich zu den Kontrollwerten (Gruppe, die nur Vehiculum erhielt) bedeutend hohe Spiegel von Blutkreatinin zeigten; solche Tiere zeigten auch bei der Untersuchung nach dem Tod eine deutliche Krankheitserscheinung, die den Magen-Darm- Apparat in einem Ausmaß betraf, das zwischen dem Angriff auf die Schleimhaut und einem Geschwür unter Einschluß der Muskelschicht, Darmverwachsungen oder -verklebungen, Bauchwassersucht und Bauchfellentzündung variierte. In den anderen Gruppen, die mit Vehiculum oder einer Kombination von DON-NO und NSAID behandelt wurden, war das Krankheitsbild des Magen-Darm-Apparates entweder von weit geringerem Umfang oder sogar abwesend.
  • Darüberhinaus ergaben die Tiere, die Diclofenac und einen DON-NO erhielten, keine biochemischen Parameter, die sich signifikant von den Kontrollwerten unterschieden.
    • 6. STUDIUM DER MAGEN-DARM-GIFTIGKEIT NACH GABE VON STEROIDEN ENTZÜNDUNGSHEMMENDEN VERBINDUNGEN (METHYLPREDNISOLON)
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden täglich mit dem Vehiculum (physiologische Kochsalzlösung, 0,9% Natriumchlorid, i. p.) oder intraperitoneal mit Methylprednisolon (5-10 mg/kg i. p.) behandelt.
  • Einige Tiere erhielten eine tägliche Dosis eines DON-NO (Natriumnitroprussiat 0,2-1 mg/kg s. c.). Nach 18 Tagen wurden die Tiere getötet.
  • Bei der Untersuchung nach dem Tod ergab sich (Tabelle 5), daß solche Ratten eine deutliche Krankheitserscheinung zeigten, die den Magen-Darm-Apparat in einem Ausmaß betraf, das zwischen dem Angriff auf die Schleimhaut und einem Geschwür unter Einschluß der Muskelschicht, Darmverwachsungen oder -verklebungen, Bauchwassersucht und Bauchfellentzündung variierte. In den anderen Gruppen, die nur mit Vehiculum oder der Kombination von Nitrat und Steroid behandelt wurden, war die Krankheitserscheinung entweder von weit geringerem Umfang oder sogar abwesend.
    • 7. STUDIUM DER WIRKUNGEN VON NITROXIBUTYLNAPROXEN (NONAPROXEN) AUF DURCH CAPSAICIN INDUZIERTE BRONCHOKONSTRIKTION BEI MIT ENALAPRIL BEHANDELTEN MEERSCHWEINCHEN
  • Die Capsaicin-induzierte BronchokoNstriktion von Meerschweinchen ist ein Tiermodell für die Fähigkeit von Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, in Patienten Husten hervorzurufen (Subissi et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 20/1, 139-146, 1992).
  • NO-Naproxen (2-(6-methoxi-2-naphthyl)propionat von 4-Hydroxibutyl) wurde nach Beispiel 1, Formel V, der Internationalen Patentanmeldung WO 95/09831 synthetisiert.
  • Die experimentellen Bedingungen waren wie früher von Del Soldato et al. beschrieben (J. Pharmacolog. Methods 5, 279 1981). Weibliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300-400 g wurden durch intraperitoneale Injektion von Natrium- 5,5-diethylbarbiturat (200 mg/kg) anaesthetisiert und bei konstantem positiven Druck unter künstlicher Beatmung gehalten. In die rechte Drosselvene wurde eine Kanüle zur Verabreichung der Verbindungen eingeführt. Die Tiere erhielten intraduodenal Enalapril (10 mg/kg), Vehiculum (2 Gew.-% Carboximethylcellulose) und/oder NO-Naproxen (10 mg/kg). 45 Minuten später wurde 0,1 ml Capsaicin (1 ug/kg) intravenös injiziert. Vor und nach der Capsaicininjektion wurden Änderungen im Atemluftwechsel mittels eines modifizierten Konzettapparats gemessen, der mit einem Polygraphverstärker verbunden war.
  • Die Ergebnisse wurden als Verhältnis der Reaktionen berechnet, die vor und nach der Gabe jeder Behandlung erhalten wurden, ausgedrückt in % der Reaktion auf das Vehiculum (Kontrolle) und sind in Tabelle 7 gezeigt.
  • Wie in Tabelle 7 gezeigt ist, war NO-Naproxen in der Lage, die Capsaicin-induzierte Bronchokonstriktion in Meerschweinchen zu verringern, die mit Enalapril behandelt waren. Enalapril, das allein gegeben wurde, erhöhte die Capsaicin-induzierte Bronchokonstriktionsreaktion.
    • B) STUDIUM AN PATIENTEN STUDIUM DER NIERENFUNKTION IN PATIENTEN NACH GABE VON ANTI-TUMOR-ARZNEIMITTELN (CIS-PLATIN)
  • In einigen Patienten, die gesondert beobachtet wurden, und in unkontrollierten Studien wurde die akute Wirkung einiger Arzneimittel wie Cisplatin allein oder in Gegenwart eines Nitroglycerintupfers ausgewertet.
  • Die alleinige intraperitoneale Gabe von Cisplatin (90 mg/m²) an Patienten, die eine Antitumortherapie benötigten, verursachte eine signifikante Zunahme des Blutkreatinins in den ersten 24 Stunden im Vergleich zu den Anfangswerten.
  • Wie sich aus der Tabelle 6 ergibt, war eine solche Zunahme sehr viel begrenzter und jedoch von den Anfangswerten nicht signifikant verschieden, wenn die Patienten einer täglichen Mitbehandlung mit dem Nitroglycerintupfer unterworfen waren, der 15 mg Nitroglycerin/24 Stunden Berührung des Tupfers mit der Haut freigab. Die Daten wurden nach üblichen, allgemein gebräuchlichen biostatistischen Verfahren analysiert.
    • TABELLE 1
  • STUDIUM DER NIERENFUNKTION IN RATTEN, NACH WIEDERHOLTER BEHANDLUNG MIT CISPLATIN ODER ACYCLOVIR IN GEGENWART ODER ABWESENHEIT VON NO DONOR. DIE DATEN SIND ALS % ABWEICHUNG GEGENÜBER DEM KONTROLLWERT (NUR MIT VEHICULUM BEHANDELTE GRUPPE) AUSGEDRÜCKT.
  • *P < 0,05 gegenüber den Kontrollwerten.
    • TABELLE 2
  • STUDIUM DER NIERENFUNKTION IN ARTHRITISCHEN RATTEN NACH WIEDERHOLTER BEHANDLUNG MIT CYCLOSPORIN IN GEGENWART ODER ABWESENHEIT EINES DON-NO. DIE DATEN SIND ALS % ABWEICHUNG GEGENÜBER DEM KONTROLLWERT (NUR MIT VEHICULUM BEHANDELTE GRUPPE) AUSGEDRÜCKT.
  • *P < 0,005 gegenüber den Kontrollwerten
    • TABELLE 3
  • STUDIUM DER NIERENFUNKTION IN ARTHRITISCHEN RATTEN NACH WIEDERHOLTER BEHANDLUNG MIT EINIGEN ENTZÜNDUNGSHEMMENDEN VERBINDUNGEN IN GEGENWART ODER ABWESENHEIT VON DON-NO. DIE DATEN SIND IN % ABWEICHUNG GEGENÜBER DEN KONTROLLWERTEN (NUR MIT VEHICULUM BEHANDELTE GRUPPE) AUSGEDRÜCKT.
  • *P < 0,05 gegenüber den Kontrollwerten
    • TABELLE 4
  • STUDIUM DER NIERENFUNKTION IN HOCHDRUCK-RATTEN, NACH WIEDERHOLTER BEHANDLUNG MIT DICLOFENAC, IN GEGENWART ODER ABWESENHEIT VON DON-NO. DIE DATEN SIND IN % ABWEICHUNG GEGENÜBER DEN KONTROLLWERTEN (NUR MIT VEHICULUM BEHANDELTE GRUPPE) AUSGEDRÜCKT
  • *P < 0,05 gegenüber den Kontrollwerten
    • TABELLE 5
  • STUDIUM DER MAGEN-DARM-VERTRÄGLICHKEIT IN RATTEN, NACH WIEDERHOLTER BEHANDLUNG MIT METHYLPREDNISOLON, IN GEGENWART ODER ABWESENHEIT VON DON-NO. DER GRAD DES AUSMASSES DER MAGEN-DARM-KRANKHEIT WURDE NACH ÜBLICHEN VERFAHREN BEWERTET UND IN WILLKÜRLICHEN EINHEITEN AUSGEDRÜCKT.
  • DIE DATEN SIND IN % ABWEICHUNG GEGENÜBER DEN KONTROLLWERTEN (NUR MIT VEHICULUM BEHANDELTE GRUPPE) AUSGEDRÜCKT.
  • *P < 0,05 gegenüber den Kontrollwerten
    • TABELLE 6
  • STUDIUM DER NIERENFUNKTION IN KREBSPATIENTEN, NACH BEHANDLUNG MIT CISPLATIN, IN GEGENWART ODER ABWESENHEIT EINES DON- NO. DIE DATEN SIND IN % ABWEICHUNG GEGENÜBER DEN ANFANGSWERTEN AUSGEDRÜCKT.
  • *P < 0,05 gegenüber den Kontrollwerten
    • TABELLE 7
  • WIRKUNGEN VON NITROXIBUTYLNAPROXEN (NO-NAPROXEN) AUF CAPSAICIN-INDUZIERTE BRONCHOKONSTRIKTION IN MIT ENALAPRIL BEHANDELTEN MEERSCHWEINCHEN.

Claims (12)

  1. Verwendung von organischen Verbindungen mit der funktionellen -ONO&sub2;-Gruppe, von anorganischen Verbindungen mit der -NO-Gruppe oder von Zusammensetzungen, welche die besagten Verbindungen enthalten, zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Toxizität von Arzneimitteln, die keine Nitroderivatgruppen enthalten, für den gastrointestinalen und/oder renalen und/oder Atmungsbereich, dadurch gekennzeichnet, daß sie Stickstoffmonoxid-NO- donoren sind, das heißt bei in-vitro-Kontakt mit Zellen des vasalen Endothels oder Blutplättchens nach Inkubation von 5 Minuten bei einer Temperatur von 37ºC NO freisetzen und die Synthese von cGMP (cyclisches 3',5'-Guanosinhydrogenphosphat) aktivieren können.
  2. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Verbindungen mit der -ONO&sub2;-Funktion ausgewählt sind aus:
    Clonitrat (3-Chlor-1,2-propandioldinitrat) mit der Formel C&sub3;H&sub5;ClN&sub2;O&sub6; und der Strukturformel
    Erythrityltetranitrat (1,2,3,4-Butantetroltetranitrat) mit der Formel C&sub4;H&sub6;N&sub4;O&sub1;&sub2; und der Strukturformel
    Mannitolhexanitrat mit der Formel C&sub6;H&sub8;N&sub6;O&sub1;&sub8; und der Strukturformel
    Nicorandil (N-[2-(nitrooxy)ethyl]-3-pyridincarboxamid) mit der Formel C&sub8;H&sub9;N&sub3;O&sub4; und der Strukturformel
    Nitroglycerin (1,2,3-Propantrioltrinitrat) mit der Formel C&sub3;H&sub5;N&sub3;O&sub9; und der Strukturformel
    Pentaerythritoltetranitrat (2,2-bis[(Nitrooxy)- methyl]-1,3-propandioldinitrat) mit der Formel C&sub5;H&sub8;N&sub4;O&sub1;&sub2; und der Strukturformel
    Pentrinitrol (2,2-bis [(Nitrooxy)methyl]-1,3-propandiolmononitrat) mit der Formel C&sub5;H&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0; und der Strukturformel
    Propatylnitrat (2-Ethyl-2-[(Nitrooxy)methyl]-1,3- propandioldinitrat) mit der Formel C&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub9; und der Strukturformel
    Trolnitratphosphat (2,2',2"-Nitryltnibethanoltrinitratphosphat) (1 : 2-Salz) mit der Formel C&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub1;&sub7;P&sub2; und der Strukturformel
  3. 3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganischen, die NO-Gruppe enthaltenden Verbindungen aus Nitroprussiaten ausgewählt sind.
  4. 4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganischen, die NO-Gruppe enthalten den Verbindungen Natriumnitroprussiate (2-Dinatrium-pentakis- (cyano-C)nitrosylferrate der Formel Na&sub2;[Fe(CN)&sub5;NO] sind.
  5. 5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel, die keine Nitroderivatgruppen enthalten und renale und/oder gastrointestinale und/oder Atmungstoxizität verursachen, den folgenden therapeutischen Klassen angehören: Antitumorarzneimittel, immunsuppressive, antivirale Arzneimittel, nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel, antithrombotische Arzneimittel, steroide entzündungshemmende Arzneimittel, Antibiotica, Hemmer des Angiotensin-umwandelnden Enzyms.
  6. 6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel wie folgt ausgewählt sind:
    Antitumorarzneimittel aus Cisplatin, 5-Fluoruracil;
    als immunsuppressive Arzneimittel Cyclosporin;
    als antivirale Arzneimittel Acyclovir;
    nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel aus Ibuprofen, Indomethacin, Diclofenac, Ketorolac, Naproxen, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Flunixin, Flufenaminsäure Nifluminsäure;
    als antithrombotisches Arzneimittel Aspirin;
    steroide entzündungshemmende Arzneimittel aus Cortison, Dexamethason, Methylprednisolon;
    Antibiotica aus Ciprofloxacin, Gentamicin;
    Hemmer des Angiotensin-umwandelnden Enzyms aus Captopril, Enalapril;
    &beta;-adrenerge Antagonisten aus Atenolol, Netoprolol, Timolol, Propanol.
  7. 7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel wie folgt ausgewählt sind: das Antitumormittel ist Cisplatin, das Immunsuppressivum ist Cyclosporin, steroide entzündungshemmende Arzneimittel sind Dexametason, Methylprednisolon.
  8. 8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die NO-Donorverbindungen auf oralem, parenteralem oder transdermalem Wege verabreicht werden.
  9. 9. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung der NO-Donorverbindungen gleichzeitig, nachträglich oder vorhergehend zum Arzneimittel erfolgt, das die gastrointestinale und/oder renale und/oder Atmungstoxizität verursacht.
  10. 10. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung der NO-Donorverbindungen auf transdermalem Wege in Form von Tupfern oder Pflastern erfolgt.
  11. 11. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Tupfer eine Nitroglycerinbasis enthalten.
  12. 12. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Nitroderivatverbindungen in den Dosierungen verwendet wurden wie sie für die Therapie von Herzgefäßen beim Menschen eingesetzt werden.
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