DE69716962T2

DE69716962T2 - Verfahren zur herstellung von substituierten trifluorobenzoesäurederivaten und deren ester

Info

Publication number: DE69716962T2
Application number: DE69716962T
Authority: DE
Inventors: Kikuo Ataka; Yasuhito Yamamoto; Naoyuki Yokota; Yasuhiro Yoneda
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1996-08-19
Filing date: 1997-08-19
Publication date: 2003-07-03
Anticipated expiration: 2017-08-20
Also published as: WO1998007682A1; US6160171A; DE69716962D1; US6307091B1; EP0968994A1; EP0968994B1; EP0968994A4

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Trifluor-5-substituierter Benzoesäure, Estern davon und 2,4,5-Trifluor-3-substituierte Benzoesäureester.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die oben erwähnten Trifluor-substituierte Benzoesäure und Ester davon sind als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2,3,4-Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäure oder 2,4,5- Trifluor-3-trifluormethylbenzoesäure nützlich, die eine wichtige Zwischenstufe für die Synthese von z. B. als Medikament, insbesondere antibakterielle oder antivirale Mittel, nützliche Chinoloncarbonsäuren. Trifluortrifluormethylbenzoesäuren können in Chinoloncarbonsäuren mit einer 6- oder 8-Trifluormethylgruppe gemäß den Verfahren, wie es z. B. in der WO-Veröffentlichung 96/02512 oder der japanischen vorläufigen Patentveröffentlichung 66180/1989 beschrieben ist, umgewandelt werden.
Als Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trifluor-3- jodbenzoesäurederivaten, die Ausgangsmaterialien zur Herstellung von 2,4,5-Trifluor-3-trifluormethylbenzoesäure sind, ist das Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trifluor-3- jodbenzoesäure aus 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure durch die Sandmeyer-Reaktion bekannt. Insbesondere können die unten gezeigten Verfahren erwähnt werden.
(1) In der japanischen vorläufigen Patentveröffentlichung Nr. 95176/1991 ist ein Verfahren offenbart, durch das 2,4,5-Trifluor-3-jodbenzoesäure durch Umsetzen von Kupferjodid, tert-Butylnitrit und 3-Amino-2,4,5- trifluorbenzoesäure in Acetonitril erhalten wird.
(2) In der japanischen vorläufigen Patentveröffentlichung Nr. 88175/1988 und japanischen vorläufigen Patentveröffentlichung Nr. 25125/1994 sind ein Verfahren offenbart, durch das 2,4-Dichlor-5-fluor-3- jodbenzoesäure durch Umsetzen von 3-Amino-2,4-dichlor-5- fluorbenzoesäure mit Salzsäure und Natriumnitrit erhalten wird, um auf einmal Diazoniumsalz zu bilden und dann dieses mit Kaliumjodid umzusetzen.
In dem oben erwähnten Verfahren (1) finden jedoch viele Nebenreaktionen statt, und die Ausbeute ist 50% oder weniger, und es ist damit industriell kein zufriedenstellendes Verfahren. Auch das oben erwähnte Verfahren (2) ist kein industriell zufriedenstellendes Verfahren im Hinblick darauf, dass die Ausbeute geringer als 60% ist.
Dementsprechend ist keines der bekannten Verfahren (I) oder (2) als ein Verfahren zum Erhalten von 2,4,5-Trifluor-3- jodbenzoesäure zufriedenstellend.
In der vorläufigen japanischen Patentpublikation Nr. 66180/1989 und der WO-Veröffentlichung 96/02512 ist ferner ein Verfahren zum Herstellen von 2,4,5-Trifluor-3- trifluormethylbenzoesäure durch Lithiierung (lithiating) von 1-Brom-2,4,5-trifluor-3-trifluormethylbenzol mit n- Butyllithium, usw. und Inkorporieren der Carboxylgruppe durch Kohlendioxid beschrieben.
Das oben beschriebene Verfahren weist jedoch die folgenden Nachteile auf. Diese sind:
(1) Es ist berichtet worden, dass Lithiumverbindungen mit einer Trifluormethylgruppe an dem Benzolring, wie m- Trifluormethylphenyllithium, sogar ohne Fluorsubstituent eine explosive Eigenschaft aufweist, und noch stärkere explosive Eigenschaft weist Polyfluorphenyllithium auf (siehe Chemistry and Industry, S. 1017 (1971), Chem. Eng. News, 1961, Bd. 39, Nr. 16, S. 43).
(2) Es ist berichtet worden, dass eine Trifluormethylphenylmagnesiumverbindung, die aus einem Trifluormethylhalogenbenzol durch die Grignard-Reaktion erhalten wird, eine ähnliche Reaktivität zeigt wie die der oben erwähnten Lithiumverbindung, und eine Carboxylgruppe kann durch Kohlendioxid eingebracht werden, aber die Verbindung weist ebenfalls eine explosive Eigenschaft auf (siehe Chemistry and Industry, S. 120 (1971)).
Dementsprechend kann selbstverständlich erwartet werden, dass 2,4,5-Trifluor-3-trifluormethylphenyllithium, das durch Lithiierung von 1-Brom-2,4,5-trifluor-3-trifluormethylbenzol erhalten wird, ebenfalls eine explosive Eigenschaft aufweist. Bei den herkömmlich bekannten Verfahren ist zu erwarten, dass eine Explosion während des Verfahrens erzeugt wird, was ein bedeutendes Problem bei industrieller Herstellung ist, so dass es als ein Verfahren zum Herstellen von 2,4,5-Trifluor- 3-trifluormethylbenzoesäureestern nicht besonders zufriedenstellend ist.
Ferner betrifft DE 43 01 245 A1 Fluortrifluormethylbenzoesäurederivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei metallierte Fluortrifluormetyhlbenzolderivate mit Kohlendioxid bei -150ºC bis 50ºC umgesetzt werden, gefolgt von der Reaktion der gebildeten Alkalicarbonate mit einer Säure. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass Organolithium-, Natrium- oder Kaliumverbindungen verwendet werden.
Ferner ist das Verfahren zur Herstellung einer aromatischen Trifluormethylverbindung durch Umsetzen einer aromatischen Jodverbindung mit 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäureester in Anwesenheit eines Kupferkatalysators bekannt (siehe den folgenden Literaturhinweis).
Es gibt jedoch keinen Bericht über eine Verbindung mit einer Estergruppe als einen aromatischen Substituenten. Als einen Reaktionsmechanismus für diese Reaktion ist vorgeschlagen worden, dass die Estergruppe des 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)- essigsäureesters zuerst mit dem Kupferkatalysator reagiert. (Siehe z. B. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, S. 705, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1989, S. 2385, J. Fluorine Chem., 45 (1989) S. 435, J. Fluorine Chem., 66 (1994) S. 167, J. Fluorine Chem., 72 (1995) S. 241.)
Wenn eine Verbindung mit einer Estergruppe als aromatischer Substituent für die vorliegende Reaktion angewendet wird, ist damit zu erwarten, dass der aromatische Estersubstituent mit dem Kupferkatalysator reagiert und dass die gewünschte Verbindung nicht erhalten werden kann. Bei der Umsetzung von Chlorameisensäureethylester, der ein aliphatischer Ester ist, ist die Ausbeute an Trifluormethylierung extrem gering, so gering wie 5% (siehe Tetrahedron Letters, 32 (1991), S. 7689).
Die gegenwärtigen Erfinder haben die Ursache für die niedrige Ausbeute bei dem Verfahren, das in der vorläufigen japanischen Patentpublikation Nr. 95176/1991 offenbart ist, um 2,4,5-Trifluor-3-jodbenzoesäure herzustellen, intensiv untersucht. Die gegenwärtigen Erfinder haben die Reaktionsbedingungen der oben erwähnten Sandmeyer-Reaktion untersucht, um die niedrige Ausbeute zu überwinden, aber die Ausbeute wurde unter allen diesen Bedingungen nicht verbessert. Als ein Ergebnis der intensiven Studien in bezug auf die Ursachen haben sie beurteilt, dass es eine Grenze gibt, die Ausbeute bei dem Verfahren zu verbessern, bei dem eine gewöhnliche Jodquelle verwendet wird oder dem Verfahren bei dem mit einer Jodquelle nach der Bildung des Diazoniumsalzes umgesetzt wird, da ein Diazoniumsalz von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure, das während der Reaktion gebildet wird, extrem instabil ist, wobei sie intensiv die Jodquelle und das Reaktionsverfahren studiert haben.
Als ein Ergebnis haben sie gefunden, dass durch Verwenden von Jodwasserstoffsäure als Säure- und Jodquellen und Zugeben eines Alkalimetallnitrits zu einer gemischten heterogenen Lösung aus Jodwasserstoffsäure, einem Kupferhalogenid und 3- Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure eine Jodierungsreaktion gleichzeitig mit der Bildung und Zersetzung eines instabilen Diazoniumsalzes stattfindet, wodurch Nebenreaktion kontrolliert werden und die Ausbeute verbessert werden kann. Damit haben sie die vorliegende Erfindung erzielt. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Ausbeute, die herkömmlich niemals 60% überstieg, deutlich verbessert worden, und eine Ausbeute von fast 90% konnte erzielt werden.
Die gegenwärtigen Erfinder haben ebenfalls intensiv danach geforscht, die Probleme, die mit dem oben erwähnten herkömmlich bekannten Verfahren zur Herstellung von 2,4,5- Trifluor-3-trifluormethylbenzoesäure einhergehen, zu überwinden. Als ein Ergebnis haben sie gefunden, dass, wenn ein Ester der oben erwähnten 2,4,5-Trifluor-3-jodbenzoesäure und ein 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäureester in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, ein 2,4,5-Trifluor-3- trifluormethylbenzoesäureester mit einer guten Ausbeute erhalten werden kann, ohne explosive Eigenschaft, wie oben erwähnt, um die vorliegende Erfindung zu erzielen.
Die gegenwärtigen Erfinder haben gefunden, dass um 2,3,4- Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäure als ein Ausgangsmaterial zum Synthetisieren einer neuen Chinoloncarbonsäure- Serienverbindung mit einer Trifluormethylgruppe in der 6- Position herzustellen, wenn ein 2,3,4-Trifluor-5- jodbenzoesäureester und ein 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)- essigsäureester in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, ein neuer 2,3,4-Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäureester mit einer guten Ausbeute erhalten werden kann, wodurch sie die vorliegende Erfindung erzielt haben.
Die gegenwärtigen Erfinder haben ferner intensive Studien fortgesetzt, um 2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäure, die ein Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2,3,4-Trifluor-5- trifluormethylbenzoesäure ist, zu erhalten. Als ein Ergebnis haben sie gefunden, dass durch Verwenden von Jodwasserstoffsäure als eine Jodquelle und Zugeben eines Alkalimetallnitrits zu einer gemischten heterogenen Lösung aus Jodwasserstoffsäure, einem Kupferhalogenid und 5-Amino- 2,3,4-trifluorbenzoesäure eine Jodierungsreaktion gleichzeitig mit der Bildung und Zersetzung eines instabilen Diazoniumsalzes erfolgt und die gewünschte 2,3,4-Trifluor-5- jodbenzoesäure mit einer großen Ausbeute erhalten werden, während Nebenreaktionen kontrolliert werden, und infolgedessen haben sie die vorliegende Erfindung erzielt. Die erhaltene 2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäure kann in einen 2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäureester durch das gewöhnliche Veresterungsverfahren mit einer hohen Ausbeute umgewandelt werden.
Dementsprechend besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4- Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäure und einen Ester davon bereitzustellen, in dem die Umsetzung eines 2,3,4-Trifluor-5- jodbenzoesäureesters mit einem 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)- essigsäureesters in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem organischen Lösungsmittel zugelassen wird.
Ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trifluor-3- jodbenzoesäure mit einer guten Ausbeute durch Zulassen einer Umsetzung von 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart eines Alkalimetallnitrits und eines Kupferhalogenids ist beschrieben.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines 2,4,5-Trifluor-3- trifluormethylbenzoesäureesters mit einer guten Ausbeute bereitzustellen durch Zulassen einer Umsetzung eines 2,4,5- Trifluor-3-jodbenzoesäureesters mit einem 2,2-Difluor- (fluorsulfonyl)-essigsäureester in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem organischen Lösungsmittel.
Ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Trifluor-5- jodbenzoesäure mit einer guten Ausbeute durch Zulassen einer Umsetzung von 5-Amino-2,3,4-trifluorbenzoesäure mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart eines Alkalimetallnitrits und eines Kupferhalogenids ist ebenfalls beschrieben.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Trifluortrifluormethylbenzoesäureesters, dargestellt durch die Formel (II):
wobei R eine C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; bis C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder eine C&sub7; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe darstellt; Y eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluoratom darstellt; Z ein Fluoratom darstellt, wenn Y eine Trifluormetyhlgruppe ist oder eine Trifluormethylgruppe, wenn Y ein Fluoratom ist,
das umfasst Zulassen der Umsetzung eines Trifluorjodbenzoesäureesters, dargestellt durch die Formel (III):
worin R dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert; Y¹ ein Fluoratom oder ein Jodatom darstellt; Z¹ ein Jodatom darstellt, wenn Y¹ ein Fluoratom ist oder ein Fluoratom, wenn Y¹ ein Jodatom ist,
mit einem 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäureester, dargestellt durch die Formel (IV):
FO&sub2;SCF&sub2;COOR¹ (IV)
worin R dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert, in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem organischen Lösungsmittel.
Ein Verfahren zur Herstellung von Trifluor-jodbenzoesäure, dargestellt durch die Formel (III') ist beschrieben:
worin Y¹ ein Fluoratom oder ein Jodatom darstellt; Z¹ ein Jodatom darstellt, wenn Y¹ ein Fluoratom ist oder ein Fluoratom darstellt, wenn Y¹ ein Jodatom ist,
das umfasst Zulassen der Umsetzung einer Aminotrifluorbenzoesäure, dargestellt durch die Formel (V):
worin Y² eine Aminogruppe oder ein Fluoratom darstellt; Z² ein Fluoratom darstellt, wenn Y² eine Aminogruppe ist oder eine Aminogruppe darstellt, wenn Y² ein Fluoratom ist,
mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart eines Alkalimetallnitrits und eines Kupferhalogenids, dargestellt durch die Formel (VI):
CuX (VI)
worin X ein Halogenatom darstellt,
in einem Lösungsmittel.

BESTE ART UND WEISE ZUM AUSFUHREN DER ERFINDUNG

Die gewünschten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung lauten wie folgt.
(i) Die Verbindung, beschrieben durch die Formel (I) oder Formel (I'), ist 2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäure, Ethyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat, 2,3,4-Trifluor-5- trifluormethylbenzoesäure oder Ethyl-2,3,4-trifluor- 5-trifluormethylbenzoat.
(ii) Das Herstellungsverfahren der Verbindung, wie in dem Verfahren beschrieben, worin das organische Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ist.
(iii) Das Herstellungsverfahren der Verbindung, wie in dem obigen Verfahren beschrieben, worin der Kupferkatalysator Kupferjodid ist.
(iv) Das Herstellungsverfahren der Verbindung, wie in dem obigen Verfahren beschrieben, worin R des 2,3,4- Trifluor-5-jodbenzoesäureesters oder des 2,4,5- Trifluor-3-jodbenzoesäureesters eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
(v) Das Herstellungsverfahren der Verbindung, wie in dem obigen Verfahren beschrieben, wobei der 2,2-Difluor- (fluorsulfonyl)-essigsäureester ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der 2,2-Difluor- (fluorsulfonyl)-essigsäure ist.
(vi) Das Herstellungsverfahren der Verbindung, wie in dem obigen Verfahren zum Herstellen von (III') beschrieben, wobei ein Alkalimetallnitrit zu einer gemischten heterogenen Lösung aus 5-Amino-2,3,4- trifluorbenzoesäure oder 2-Amino-2,4,5- trifluorbenzoesäure, Jodwasserstoffsäure und Kupferhalogenid zugegeben wird.
(vii) Das Verfahren wie oben beschrieben, wobei das Kupferhalogenid Kupferjodid ist.
(viii) Das Verfahren wie oben beschrieben, wobei die zu verwendende Menge des Kupferhalogenids eine stöchiometrische Menge oder weniger ist, basierend auf der Menge der 5-Amino-2,3,4-trifluorbenzoesäure oder 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure.
(ix) Das Verfahren wie oben beschrieben, wobei eine zu verwendende Menge an Jodwasserstoffsäure 2,5 bis 10 mol pro mol 5-Amino-2,3,4-trifluorbenzoesäure oder 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure ist.
(x) Das Verfahren wie oben beschrieben, wobei das Alkalimetallnitrit ein Natriumnitrit oder Kaliumnitrit ist.
R in der Verbindung (I), dargestellt durch die Formel (I) oder Formel (I'), stellt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub7; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe dar.
Als C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, dargestellt durch R der Verbindung (T), können z. B. erwähnt werden: eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe (einschließlich entsprechende Isomere), eine Butylgruppe (einschließlich entsprechende Isomere), eine Pentylgruppe (einschließlich entsprechende Isomere), eine Hexylgruppe (einschließlich entsprechende Isomere), eine Heptylgruppe (einschließlich entsprechende Isomere), eine Octylgruppe (einschließlich entsprechende Isomere), eine Nonylgruppe (einschließlich entsprechende Isomere), eine Decylgruppe (einschließlich entsprechende Isomere) usw., bevorzugt eine Metyhlgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine n-Amylgruppe, eine i-Amylgruppe, eine s- Amylgruppe und eine t-Amylgruppe, bevorzugter eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe und eine t-Butylgruppe.
Als C&sub3; bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, dargestellt durch R der Verbindung (I), können z. B. erwähnt werden, eine C&sub3; bis C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe, eine Cyclononylgruppe, eine Cyclodecylgruppe usw., bevorzugt eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe.
Als die C&sub7; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe, dargestellt durch R der Verbindung (I), können z. B. erwähnt werden: eine C&sub7; bis C&sub1;&sub0;- Aralkylgruppe, wie eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 4- Phenylbutylgruppe usw., bevorzugt eine Benzylgruppe.
Für R können bevorzugt erwähnt werden ein Wasserstoffatom, eine C&sub1; bis C&sub4;-Alkylgruppe, C&sub3; bis C&sub6;-Cycloalkylgruppe und eine Benzylgruppe, insbesondere bevorzugt ein Wasserstoffatom und eine Ethylgruppe.
Unter den Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I') mit dem oben erwähnten R, als die 2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäure und einen Ester davon, können bevorzugt erwähnt werden 2,3,4- Trifluor-5-jodbenzoesäure und ein Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
Ethyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
n-Propyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
i-Propyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
n-Butyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
i-Butyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
s-Butyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
t-Butyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
n-Amyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
i-Amyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
s-Amyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
t-Amyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat usw.
ein Cycloalkylester mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie
Cyclopropyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
Cyclobutyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
Cyclopentyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,
Cyclohexyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat usw.
ein Aralkylester mit 7 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-2,3,4- trifluor-5-jadbenzoat usw.,
insbesondere bevorzugt
2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäure und Ethyl-2,3,4-trifluor-5'- jodbenzoat.
Ferner können unter den Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I) mit dem oben erwähnten R als die 2,3,4-Trifluor-5- trif luormethylbenzoesäure und einem Ester davon, bevorzugt genannt werden:
2,3,4-Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäure,
ein Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl- 2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
Ethyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
n-Propyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
i-Propyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
n-Butyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
i-Butyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
s-Butyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
t-Butyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
n-Amyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
i-Amyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
s-Amyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
t-Amyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat usw.,
ein Cycloalkylester mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie
Cyclopropyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
Cyclobutyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
Cyclopentyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,
Cyclohexyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat usw.,
ein Aralkylester mit 7 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-2,3,4- trifluor-5-trifluormethylbenzoat usw.,
insbesondere bevorzugt
2,3,4-Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäure und
Ethyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat.
Das Herstellungsverfahren der Trifluortrifluormethylbenzoesäureester der vorliegenden Erfindung kann z. B. durch das folgende Reaktionsschema (I) gezeigt werden:
worin R, Y, Z, Y¹ und Z¹ dieselben Bedeutungen haben wie oben definiert.
In dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung in bezug auf die zu verwendende Verbindung, dargestellt durch die Formel (III), stellt R des 2,3,4-Trifluor-5- jodbenzoesäureesters (hier im folgenden auch mit Verbindung (IIIa) bezeichnet) und des 2,4,5-Trifluor-3- jodbenzoesäureesters (hier im folgenden auch als Verbindung (IIIb) bezeichnet) eine C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub7; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe dar.
Die C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, gezeigt durch R der Verbindung (III), hat dieselbe Bedeutung wie in der C&sub1; bis C&sub1;&sub0;- Alkylgruppe des oben erwähnten R.
Die C&sub3; bis C&sub2;&sub0;-Cycloalkylgruppe, gezeigt durch R der Verbindung (III), hat dieselbe Bedeutung wie die C&sub3; bis C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe des oben erwähnten R.
Die C&sub7; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe, gezeigt durch R der Verbindung (III), hat dieselbe Bedeutung wie die C&sub7; bis C&sub1;&sub0;- Aralkylgruppe des oben erwähnten R.
Spezielle Beispiele des 2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäureesters mit solch einem R können die oben erwähnten 2,3,4-Trifluor-5- jodbenzoesäureester beinhalten.
Ferner können spezielle Beispiele für den 2,4,5-Trifluor-3- jodbenzoesäureester mit solch einem R bevorzugt genannt werden:
ein Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen von 2,4,5- Trifluor-3-jodbenzoesäure, wie
Methyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
Ethyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
n-Propyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
i-Propyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
n-Butyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
i-Butyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
s-Butyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
t-Butyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
n-Amyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
i-Amyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
s-Amyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
t-Amyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat usw.,
ein Cycloalkylester mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen von 2,4,5- Trifluor-3-jodbenzoesäure, wie Cyclopropyl-2,4,5-trifluor-3- jodbenzoat,
Cyclobutyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
Cyclopentyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat,
Cyclohexyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat usw. und
ein Aralkylester mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen von 2,4,5- Trifluor-3-jodbenzoesäure, wie
Benzyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat usw.
R in dem 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäureester (hier im folgenden auch als Verbindung (IV) bezeichnet), dargestellt durch die Formel (IV), der in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, weist dieselben Bedeutungen wie im R der Verbindung (III) auf.
Spezielle Beispiele eines 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)- essigsäureesters, dargestellt durch die Formel (IV), mit solch einem Substituenten können einen Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen von 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäure beinhalten, wie
Methyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
Ethyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
n-Propyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
i-Propyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
n-Butyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
i-Butyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
s-Butyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
t-Butyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
n-Amyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
i-Amyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
s-Amyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat,
t-Amyl-22,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat usw.,
ein Cycloalkylester mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen von 2,2- Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäure, wie Cyclopropyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat, Cyclobutyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat, Cyclopentyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat, Cyclohexyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat usw. und ein Aralkylester mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen von 2,2- Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäure, wie Benzyl-2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat usw.
Der molare Anteil der Verbindung (IV), die in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist in dem Bereich von 1 bis 5 mol, bevorzugt in dem Bereich von 1 bis 3 mol, insbesondere bevorzugt in dem Bereich von 1,5 bis 3,0 mol, noch mehr bevorzugt in dem Bereich von 1,5 bis 2,5 mol der Verbindung (IV), basierend auf 1 mol der Verbindung (III).
Das organische Lösungsmittel, das in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist nicht besonders limitiert, so lange es nicht an der Reaktion teilnimmt, aber es ist bevorzugt ein aprotisches polares Lösungsmittel, insbesondere sind Lösungsmittel der Amidserien, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, N,N'- Dimethylimidazolidon usw., und Lösungsmittel der Nitrilserie, wie Acetonitril, Benzonitril usw. geeignet, und insbesondere bevorzugt sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid.
Die Menge des Lösungsmittels, das im Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, kann in dem Bereich verwendet werden, in dem die Gewichtskonzentration der Verbindung (III) 1 bis 50% beträgt, bevorzugt in einer Menge, die in dem Bereich von 3 bis 20% liegt.
Als Kupferkatalysator, der in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, kann z. B. erwähnt werden ein monovalentes Kupferhalogenid, bevorzugt Kupferchlorid, Kupferbromid und Kupferjodid, und insbesondere bevorzugt Kupferjodid.
Der molare Anteil des Kupferkatalysators, der in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, kann in dem Bereich von 0,1 bis 200 mol% liegen, bevorzugt in dem Bereich von 0,5 bis 50 mol%, insbesondere bevorzugt 1 bis 10 mol%, basierend auf 1 mol Verbindung (III).
Die Reaktionstemperatur in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist in dem Bereich von 5 bis 200ºC, bevorzugt in dem Bereich von Raumtemperatur bis 100ºC.
Die Reaktionszeit in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hängt weitgehend von der Reaktionstemperatur ab und ist in dem Bereich von 0,5 bis 20 Stunden.
Der Reaktionsdruck in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist gewöhnlich Normaldruck, aber die Reaktion kann auch unter reduziertem Druck oder unter Druck durchgeführt werden.
Die Reaktion kann auf dieselbe Weise durchgeführt werden wie in normalen organischen Reaktionen, außer dass die Reaktion insbesondere in Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird. Isolierung des Produktes von der Reaktionsmischung wird durch ein Verfahren wie Säulenreinigung, Destillation usw. durchgeführt, ähnlich wie in der gewöhnlichen Reaktion nach der Nachbehandlung, um die gewünschte Verbindung (ein 2,3,4- Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäureester oder ein 2,4,5- Trifluor-3-trifluormethylbenzoesäureester) mit einer genügend hohen Reinheit zu erhalten.
Der resultierende 2,3,4-Trifluor-5- trifluormethylbenzoesäureester oder der 2,4,5-Trifluor-3- trifluormethylbenzoesäureester kann in 2,3,4-Trifluor-5- trifluormethylbenzoesäure oder 2,4,5-Trifluor-3- trifluormethylbenzoesäure mit einer guten Ausbeute umgewandelt werden, indem er einem gewöhnlichen Hydrolyseverfahren ausgesetzt wird, wie in Beispiel 4 oder Referenzbeispiel 4 gezeigt.
Als nächstes wird das Herstellungsverfahren des Trifluorjodbenzoesäureesters der vorliegenden Erfindung erklärt.
Das Herstellungsverfahren der Trifluor-jodbenzoesäure der vorliegenden Erfindung kann z. B. durch das Reaktionsschema (2), wie unten erwähnt, gezeigt werden:
worin X, Y¹, Z¹, Y² und Z² dieselben Bedeutungen haben wie oben definiert.
Der molare Anteil der Jodwasserstoffsäure, die in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist gewöhnlich in dem Bereich von 2,5 bis 10 mol, bevorzugt in dem Bereich von 4 bis 7 mol, basierend auf 1 mol der 5-Amino-2,3,4-trifluorbenzoesäure oder 3-Amino- 2,4,5-trifluorbenzoesäure, dargestellt durch die Formel (V).
X des Kupferhalogenids, dargestellt durch die Formel (VI), das in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, stellt ein Wasserstoffatom dar.
Als das Halogenatom, dargestellt durch X in dem Kupferhalogenid, können z. B. erwähnt werden ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom, bevorzugt ein Bromatom und ein Jodatom, insbesondere bevorzugt ein Jodatom.
Der molare Anteil des Kupferjodids, das in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet. werden soll, ist gewöhnlich in dem Bereich von 0,05 bis 2 mol, bevorzugt in dem Bereich von 0,4 bis 1,2 mol, basierend auf 1 mol der 5-Amino-2,3,4-trifluorbenzoesäure oder 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure, aber in diesem Bereich (0,4 bis 1,2 mol) zeigt sich kein Unterschied in der Ausbeute, so dass es möglich ist, die Menge bis zu der stöchiometrischen Menge oder weniger zu verringern.
Das Reaktionslösungsmittel, das in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist nicht besonders limitiert, so lange es nicht an der Reaktion teilnimmt, und es ist bevorzugt Wasser, ein Lösungsmittel der alkoholischen Serien, wie Methanol, Ethanol usw., ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid usw. Ferner ist ein gemischtes homogenes Lösungsmittel von Wasser mit einem Lösungsmittel der alkoholischen Serien, Acetonitril oder Aceton usw. ebenfalls ein gutes Lösungsmittel.
Die Menge des Reaktionslösungsmittels, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist gewöhnlich in dem Bereich von 0,1 bis 10 l, bevorzugt in dem Bereich von 0,1 bis 3 l, basierend auf 1 mol der 5-Amino-2,3,4- trifluorbenzoesäure oder 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure.
Als das Alkalimetallnitrit, das in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, kann Lithiumnitrit, Natriumnitrit und Kaliumnitrit erwähnt werden, bevorzugt Natriumnitrit und Kaliumnitrit, insbesondere bevorzugt Natriumnitrit.
Der molare Anteil des Alkalimetallnitrits, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist in dem Bereich von 1 bis 5 mol, bevorzugt in dem Bereich von 1,5 bis 3 mol, basierend auf 1 mol der 5-Amino-2,3,4- trifluorbenzoesäure oder 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure.
Das Alkalimetallnitrit kann in einer kristallinen Form als solches zu dem Reaktionssystem zugegeben werden, oder es ist auch möglich, dasselbe in der Form einer Lösung aus Wasser oder eines gemischten homogenen Lösungsmittels wie Wasser mit einem Lösungsmittel der alkoholischen Serien, Acetonitril, Aceton usw. zuzugeben.
Die Reaktionstemperatur in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist:
1) bis zur Herstellung einer heterogenen Lösung aus 5- Amino-2,3,4-trifluorbenzoesäure oder 3-Amino-2,4,5- trifluorbenzoesäure, einer wäßrigen Jodwasserstoffsäurelösung und Kupferjodid ist es eine Neutralisationsreaktion der 5-Amino-2,3,4- trifluorbenzoesäure oder 3-Amino-2,4,5- trifluorbenzoesäure mit Jodwasserstoffsäure. Daher gibt es keine besondere Limitierung und die oben erwähnte Reaktion kann gewöhnlich in dem Bereich von 0 bis 100ºC ausgeführt werden, aber im Hinblick auf die Durchführbarkeit und um die Auflösung von 5-Amino-2,3,4- trifluorbenzoesäure Jodwasserstoff oder 3-Amino-2,4,5- trifluorbenzoesäureJodwasserstoff zu fördern, wird sie bevorzugt gewöhnlich unter Erwärmen bis 100ºC oder geringer durchgeführt und
2) die Reaktionstemperaturen zu dem Zeitpunkt des Zugebens des Alkalimetallnitrits, an dem sich die Diazotierung und Jodisierung gleichzeitig ereignen, und danach sind gewöhnlich -5ºC bis 50ºC, bevorzugt 0ºC bis 30ºC.
Die Reaktionszeit in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist
1) gewöhnlich 0,25 bis 1 Stunde bis zur Herstellung einer gemischten heterogenen Lösung aus 5-Amino-2,3,4- trifluorbenzoesäure oder 3-Amino-2,4,5- trifluorbenzoesäure, einer wäßrigen Jodwasserstoffsäurelösung und Kupferhalogenid und
2) nach Beendigung der Zugabe des Alkalimetallnitrits ist sie gewöhnlich nach 0,5 bis 3 Stunden beendet.
Der Reaktionsdruck in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist gewöhnlich Atmosphärendruck, da es mit dem Auftreten eines Stickstoffgases einhergeht.
Die 2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäure oder 3-Amino-2,4,5- trifluorbenzoesäure kann gemäß dem Verfahren isoliert werden, in dem
1) Setzen des pH's der Reaktionsmischung auf 4 oder weniger durch eine Mineralsäure, wie Salzsäure, eine Schwefelsäure, eine Phosphorsäure usw., Zugeben eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Ethylacetat, Diethylether usw. und nach Dehydratisieren der organischen Schicht wird sie konzentriert, getrocknet und isoliert, oder 2) Setzen des pH's der Reaktionsmischung auf 4 bis 8 durch Verwenden einer organischen Base, wie Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, wäßrigem Ammoniak usw. oder einer organischen Base, wie Triethylamin, Diethylamin usw. und nach Entfernen von unlöslichen Materialien durch Filtration, Zugeben einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. zu dem Filtrat, um seinen pH auf 3 oder weniger zu erniedrigen, bevorzugt ist der pH von 2,5 oder geringer, wodurch das Produkt oder dergl. kristallisiert und isoliert wird.

INDUSTRIELLE VERWENDBARKEIT

Die 2,3,4-Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäure und ein Ester davon, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, sind als ein Ausgangsmaterial zum Synthetisieren einer Verbindung der Chinoloncarbonsäureserien nützlich, die als ein Medikament, insbesondere als ein antibakterielles Mittel oder ein antivirales Mittel nützlich sind. Ferner können durch Zulassen der Umsetzung von 2,4,5-Trifluor-5- jodbenzoesäureester oder 2,4,5-Trifluor-3-jodbenzoesäureester mit dem 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäureester in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem organischen Lösungsmittel die gewünschten Verbindungen 2,3,4-Trifluor-5- trifluormethylbenzoesäureester oder 2,4,5-Trifluor-3- trifluormethylbenzoesäureester mit einer guten Ausbeute erhalten werden, ohne die Gefahr einer Explosion. Die 2,3,4- Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäureester oder die 2,4,5- Trifluor-3-trifluormethylbenzoesäureester können leicht in 2,3,4-Trifluor-5-trifluormethylbenzoesäure oder 2,4,5- Trifluor-3-trifluormethylbenzoesäure umgewandelt werden.
Ferner ist die 2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäure, die eine erfindungsgemäße Verbindung darstellt, als ein Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2,3,4-Trifluor-5- trifluormethylbenzoesäure nützlich, die ein wichtiges Intermediat zum Synthetisieren einer Verbindung der Chinoloncarbonsäureserien ist, die als Medikament nützlich sind, insbesondere als antibakterielles Mittel oder antivirales Mittel. Durch Umsetzen von 5-Amino-2,3,4- trifluorbenzoesäure mit dem Alkalimetallnitrit in Gegenwart von Jodwasserstoffsäure und dem Kupferhalogenid, dargestellt durch die Formel (VI), kann 2,3,4-Trifluor-5-jodbenzoesäure, welches die gewünschte Verbindung ist, mit einer guten Ausbeute erhalten werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Umsetzen von 3- Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure mit dem Alkalimetallnitrit in Gegenwart von Jodwasserstoffsäure und dem Kupferhalogenid, dargestellt durch die Formel (VI), 2,4,5-Trifluor-3- jodbenzoesäure mit einer guten Ausbeute erhalten werden.

BEISPIELE

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele detaillierter beschrieben, aber der Umfang der vorliegenden Erfindung ist nicht auf diese beschränkt.
Analytische Bedingungen der Hochleistungs- Flüssigchromatographie (hier im folgenden mit HPLC abgekürzt) in den Beispielen und Referenzbeispielen sind wie folgt.

ANALYTISCHE BEDINGUNGEN DER HPLC

Säule; TSK-Gel Super ODS (Handelsname: erhältlich von Toso Kabushiki Kaisha), 4,6 mmø · 100 mm
Eluent; Acetonitril : Wasser = 2 : 3 (V/V), IPC-TBACl = 1,34 g/l Temperatur; 40ºC
Durchflußgeschwindigkeit; 1 ml/min
Detektionswellenlänge; 275 nm
Interne Standardsubstanz; 1-Phenyl-1-butanon

REFERENZBEISPIEL 1

Eine gemischte Lösung aus 10,56 g (60 mmol) 2,3,4- Trifluorbenzoesäure und 15,6 ml Schwefelsäure wurde eisgekühlt und 11,4 ml einer rauchenden Salpetersäure wurden tropfenweise bei 5 bis 30ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 5 Stunden gerührt, um die Reaktion zu vollenden.
Nach Beendigung der Reaktion wird die resultierende Reaktionsmischung zu 400 ml Eiswasser zugegeben und dann zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und bis zur Trockne evaporiert. Das resultierende Produkt, erhalten durch Evaporation zur Trockne, wurde zu 50 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, um das Produkt zu waschen. Nach Sammeln der Niederschläge durch Filtration wurden die Niederschläge unter reduziertem Druck getrocknet, um 10,0 g (45,2 mmol) 2,3,4-Trifluor-5- nitrobenzoesäure zu erhalten.
Schmelzpunkt: 134 bis 135ºC
¹H-NMR (DMSO, 400 MHz)
δ (ppm) = 8,68 (H, ddd, Ar-H)

REFERENZBEISPIEL 2

Eine gemischte Lösung wurde durch Mischen von 9,0 g (40,7 mmol) 2,3,4-Trifluor-5-nitrobenzoesäure, erhalten in Referenzbeispiel 1, 100 ml Ethanol und 1,0 g 20% Pd/C (50% hydriertes Material) unter Stickstoffatmosphäre erhalten. Ein Wasserstoffgas wurde durch die resultierende gemischte Lösung bei Raumtemperatur geleitet, um die Reaktion durchzuführen.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Reaktionslösung filtriert, und das Filtrat wurde evaporiert zur Trockne. Der Rückstand wurde rekristallisiert aus Hexan- Ethylacetat. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um 7,09 g (37,1 mmol) 5-Amino-2,3,4-trifluorbenzoesäure zu erhalten.
Schmelzpunkt: 164,5 bis 166ºC
¹H-NMR (DMOS, 400 MHz)
δ (ppm) = 5,57 (2H, br, NH&sub2;)
7,09 (H, ddd, Ar-H)
13,29 (H, br, COOH)

BEISPIEL 1

Eine gemischte Lösung wurde erhalten durch Mischen von 3,3 g (17,3 mmol) 5-Amino-2,3,4-trifluorbenzoesäure, 11,1 g (51,8 mmol) einer 57%igen wäßrigen Jodwasserstoffsäurelösung, 3,3 ml Wasser und 1,64 g (8,65 mmol) Kupferjodid. Während die resultierende gemischte Lösung gekühlt wurde, um die innere Temperatur bei 15 bis 30ºC zu halten, wurde eine wäßrige Lösung aus 1,19 g (17,2 mmol) Natriumnitrit und 2,4 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung für 30 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte.
Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde zu der resultierenden Reaktionsmischung (1) ferner 11,1 g (51,8 mmol) einer 57%igen wäßrigen Jodwasserstoffsäurelösung zugegeben, und dann wurde eine wäßrige Lösung aus 1,19 g (17,2 mmol) Natriumnitrit und 2,4 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung für 30 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Diese Vorgehensweise wurde insgesamt dreimal wiederholt.
Nach Beendigung der Reaktion wurden zu der resultierenden Reaktionsmischung (2) 9 g (71 mmol) Natriumhydrogensulfit zugegeben, und dann wurde der pH der Reaktionsmischung auf 2,5 mit einer 6 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung einstellt, und die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann bis zur Trockne evaporiert, wodurch 4,45 g 2,3,4-Trifluor-5- jodbenzoesäure als Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 167 bis 171ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
δ (ppm) = 8,06 (H, ddd, Ar-H)
13,82 (H, br, COOH)

BEISPIEL 2

Eine gemischte Lösung aus 4,45 g (14,7 mmol) 2,3,4- Trifluorjodbenzoesäure, erhalten in Beispiel 1,18 ml Ethanol, 18 ml Toluol und 1,73 g konzentrierte Schwefelsäure wurden unter Rückfluß für 8 Stunden umgesetzt. Während der Reaktion wurde, während 35 ml Ethanol zugegeben wurden, 30 ml des Lösungsmittels durch Destillation unter Normaldruck entfernt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde die Reaktionsmischung konzentriert. Zu dem Konzentrat wurden 30 ml Toluol zugegeben, und die Mischung wurde zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 6,02 g des Konzentrats erhalten wurden. Das Konzentrat wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent; Hexan: Ethylacetat = 20 : 1), wodurch 3,91 g (11,8 mmol) Ethyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 33 bis 34ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
δ (ppm) = 1,41 (3H, t, CH&sub3;)
4,41 (2H, q, O-CH&sub2;-)
8,14 (H, ddd, Ar-H)

BEISPIEL 3

Zu einer Mischung aus 229 mg (1,18 mmol) Kupferjodid und 26 ml Dimethylformamid wurden 6,8 g (35,4 mmol) Methyl-2,2- difluor(fluorsulfonyl)acetat und 3,9 g (11,8 mmol) Ethyl- 2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat zugegeben, und die Mischung wurde erwärmt und bei 85 bis 94ºC für 9 Stunden gerührt, wodurch die Reagenzien umgesetzt wurden.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Reaktionsmischung tropfenweise zu einer Mischung aus 40 ml Hexan und 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Hexanschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 20 ml Hexan extrahiert. Die kombinierten Hexanschichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Hexanschicht wurde filtriert und konzentriert, und das Konzentrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 2,87 g (10,5 mmol) des gewünschten Ethyl-2,3,4-trifluor-5- trifluormethylbenzoats erhalten wurden.
Siedepunkt: 77 bis 79ºC/6 mmHG
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
δ (ppm) = 1,41 (2H, 6, CH&sub3;)
4,44 (2H, q, O-CH&sub2;-)
8,05 (H, ddd, Ar-H)

BEISPIEL 4

Eine Mischung aus 2,5 g (9,2 mmol) Ethyl-2,3,4-trifluor-5- trifluormethylbenzoat, erhalten in Beispiel 3, 7,45 ml Ameisensäure, 1,51 ml Wasser und 3,5 g p- Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden unter Rückfluß erwärmt und für 6 Stunden gerührt. Während der Reaktion wurden 2 ml des Lösungsmittels durch Destillation aus dem Reaktionssystem entfernt, und eine gemischte Lösung aus 2 ml Ameisensäure und 0,4 ml Wasser wurden zu dem Reaktionssystem zugegeben.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Reaktionsmischung abgekühlt, und dann wurden 18 ml Wasser und 18 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Methylenchloridschicht wurde durch Abtrennung gesammelt, und die wäßrige Schicht wurde ferner zweimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridschichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 2,18 g des konzentrierten Rückstandes erhalten wurden. Zu dem konzentrierten Rückstand wurden 25 ml Hexan zugegeben, und die Mischung wurde erwärmt. Die resultierende homogene Lösung wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 1,42 g (5,82 mmol) 2,3,4-Trifluor-5- trifluormethylbenzoesäure erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 82 bis 84ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz)
δ (ppm) = 8,16 (H, ddd, Ar-H)
9,49 (H-, br, COOH)

BEISPIEL 5

In einen Kolben mit einem 10 l-Volumen wurden 191 g (1,00 mol) 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure, 1,01 kg (4,5 mol) einer 57%igen wäßrigen Jodwasserstoffsäurelösung und 1,9 l Wasser gefüllt, und die Mischung wurde auf 50ºC erwärmt, um eine homogene Lösung herzustellen, und dann auf 20ºC abgekühlt. Nach Zugeben von 95,2 g (0,50 mol) Kupferjodid wurden 759 ml einer wäßrigen 152 g (2,2 mol) Natriumnitrit enthaltenden Lösung tropfenweise über 2 Stunden zu der Mischung zugegeben, während sie abgekühlt wurde, um die innere Temperatur bei 20 bis 25ºC zu halten. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren für 1 Stunde weiter fortgesetzt, um die Reaktion auszuführen.
Nach Beendigung der Reaktion wurden 316 g (2,0 mol) Natriumthiosulfat und 20 ml konzentrierte Salzsäure zu der resultierenden Reaktionsmischung zugegeben, um ihren pH auf 1,56 einzustellen, und dann wurde die Reaktionsmischung mit Toluol (860 ml, dreimal) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert, wodurch Kristalle aus 2,4,5-Trifluor- 3-jodbenzoesäure (280 g, Reinheit: etwa 96%, Ausbeute basierend auf 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure: 89%). Schmelzpunkt: 122 bis 124ºC

BEISPIELE 6 BIS 8

Die Menge, die für 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure im Beispiel 5 verwendet werden soll, wurde auf 5,0 g (26 mmol) eingestellt, und unter Verändern der molaren Verhältnisse der 57%igen Jodwasserstoffsäure und Natriumnitrit, basierend auf der 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure, der Art des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur der Natriumnitritzugabe wurde die Reaktion durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. In bezug auf die Mengen der Reagenzien, die nicht in Tabelle 1 erwähnt sind, gilt, dass diese abhängig von der Verringerung an 3- Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure, die verwendet wurde, verringert wurden. TABELLE 1

REFERENZBEISPIEL 3

Eine gemischte Lösung aus 4,0 g (Reinheit: 94,4%, reiner Gehalt: 3,78 g, 12,5 mmol) 2,4,5-Trifluor-3-jodbenzoesäure, 12,5 ml Ethanol, 12,5 ml Toluol und 1,35 ml (25 mmol) konzentrierte Schwefelsäure wurde unter Rückfluß für 3 Stunden umgesetzt, und danach wurden 75 ml des Lösungsmittels durch Destillation unter Normaldruck entfernt, während ein gemischtes Lösungsmittel aus Ethanol : Toluol = 3 : 2 in der gleichen Menge wie die destillierte Menge zugegeben wurde.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurden 12,5 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde ferner mit 12 ml Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 12,5 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde eine Konzentration der Mischung durchgeführt, wodurch 4,32 g Ethyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat (reiner Gehalt: 4,05 g, 12,3 mmol, Ausbeute basierend auf 2,4,5-Trifluor-3- jodbenzoesäure: 98%) erhalten wurden.

BEISPIEL 9

Zu einer Mischung von 311,3 mg (1,65 mmol) Kupferjodid und 72 ml Dimethylformamid wurden 12,56 g (66 mmol) Methyl-2,2- difluor (fluorsulfonyl) acetat und 11, 30 g (Reinheit: 93%, 33 mmol) Ethyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat geben, und die Mischung wurde auf 80 bis 85ºC für 7 Stunden erwärmt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Reaktionsmischung tropfenweise zu einer Mischung aus 83 ml Hexan und 83 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Hexanschicht wurde durch Abtrennung gesammelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. In 9,23 g des Rückstandes, der durch Konzentrieren des Hexans unter reduziertem Druck erhalten wurde, wurde durch HPLC-Analyse gefuncen, dass 7,23 g (24,4 mmol) Ethyl-2,4,5-trifluor-3- trifluormethylbenzoat, welches die gewünschte Verbindung ist, enthalten waren.

BEISPIEL 10

Zu 2.860 ml Dimethylformamid wurden 500 g (2,6 mol) Methyl- 2,2-difluor(fluorsulfonyl)acetat und 441,4 g (Reinheit: 97,3%, 1,3 mol) Ethyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat gegeben, und die Mischung wurde auf 80 bis 86ºC erwärmt und für 7 Stunden gerührt, um die Reaktanten umzusetzen.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Reaktionsmischung tropfenweise zu einer Mischung aus 3.250 ml Hexan und 3.250 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Nach Filtration wurde die Hexanschicht durch Abtrennung gesammelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. In 642 g des Rückstandes, der durch Konzentrieren der Hexanlösung unter reduziertem Druck erhalten wurde, waren 278,4 g (1,02 mol) des gewünschten Produktes Ethyl-2,4,5-trifluor-3- trifluormethylbenzoat enthalten, wie durch Gaschromatographieanalyse gefunden wurde. Dieselben Ergebnisse können durch die HPLC-Analyse erhalten werden.
Derselbe Vorgang wurde zweimal wiederholt, und die kombinierten Konzentrate wurden unter reduziertem Druck durch Anbringen einer 30 cm-Widmer-Fraktionierungs- Säulenrektifikationsvorrichtung destilliert. Gesammelte Menge an Ethyl-2,4,5-trifluor-3-trifluormethylbenzoat: 567 g, Reinheit: 92,2%, 1.927 mol, erhaltene Ausbeute basierend auf Ethyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat: 74,1%.
Analytische Bedingungen der Gaschromatographie
Säule: PEG-20M (Handelsname, erhältlich von Science Kabushiki Kaisha)
Träger: 10% Uniport HP (Handelsname, erhältlich von GL Science Kabushiki Kaisha), 60/80 mesh, 3,5 mmø · 2 m
Säulentemperatur: 100 → 200ºC (7,5ºC/min)
Injektionstemperatur: 220ºC
Trägergas: Stickstoff
Detektortemperatur: 220ºC (FID)

BEISPIEL 11

Zu einer Mischung aus 0,095 g (0,5 mmol) Kupferjodid und 22 ml Dimethylacetamid wurden 3,84 g (20 mmol) Metyhl-2,2- difluor(fluorsulfonyl)acetat und 3,4 g (Reinheit: 97,3%, 10 mmol) Ethyl-2,4,5-trifluor-3-jodbenzoat gegeben, und die Mischung wurde auf 86 bis 90ºC erwärmt und für 7,5 Stunden gerührt, um die Reaktanten umzusetzen.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Reaktionsmischung tropfenweise zu einer Mischung aus 25 ml Hexan und 25 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Nach Filtration wurde die Hexanschicht durch Abtrennung gesammelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Wenn die Hexanlösung durch HPLC analysiert wurde, wurde gefunden, dass 2,04 g (7,5 mmol, Ausbeute basierend auf Ethyl-2,4,5-trifluor-3- jodbenzoat: 75%) des gewünschten Produktes Ethyl-2,4,5- trifluor-3-trifluormethylbenzoat darin enthalten waren.

REFERENZBEISPIEL 4

Eine Mischung aus 567 g (Reinheit: 92,2%, 1,97 mol) Ethyl- 2,4,5-trifluor-3-trifluormethylbenzoat, erhalten in dem oben erwähnten Beispiel 10, 1.580 ml Essigsäure, 315 ml Wasser und 733 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden für 8 Stunden unter Rühren refluxiert. 250 ml des Lösungsmittels wurden von der Reaktionsmischung abdestilliert, und eine Mischung aus 280 ml Essigsäure und 42 ml Wasser wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben. Dieser Vorgang wurde zweimal entsprechend während der Reaktion durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wurden 1.930 ml Wasser zu der resultierenden Reaktionsmischung zugegeben, um die Mischung abzukühlen und 3,85 l Toluol wurden zugegeben. Die Lösungen wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde ferner mit 1,93 l Toluol dreimal extrahiert. Die kombinierten Toluolschichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert und dann wurden 1,9 l Hexan zu dem konzentrierten Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde erwärmt. Die resultierende homogene Lösung wurde auf 0 bis -6,5ºC abgekühlt und Kristalle wurden abgeschieden. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 401 g (1,64 mol, Reinheit: 99,8%) 2,4,5-Trifluor-3- trifluormethylbenzoesäure erhalten wurden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Trifluortrifluormethylbenzoesäureesters, dargestellt durch die Formel (II):

worin R eine C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; bis C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder eine C&sub7; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe darstellt; Y eine Trifluormethylgruppe oder ein Fluoratom darstellt; Z ein Fluoratom darstellt, wenn Y eine Trifluormetyhlgruppe ist, oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, wenn Y ein Fluoratom ist,

das umfasst Zulassen einer Umsetzung eines Trifluorjodbenzoesäureesters, dargestellt durch die Formel (III):

worin R dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert; Y¹ ein Fluoratom oder ein Jodatom darstellt; Z¹ ein Jodatom darstellt, wenn Y¹ ein Fluoratom ist, oder ein Fluoratom darstellt, wenn Y¹ ein Jodatom ist,

mit einem 2,2-Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäureester, dargestellt durch die Formel (IV):

FO&sub2;SCF&sub2;COOR (IV)

worin R dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert, in Gegenwart eines Kupferkatalysators in einem organischen Lösungsmittel.

2. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ist.

3. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Kupferkatalysator Kupferjodid ist.

4. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Trifluor-substituierte Benzoesäureester ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen von 2,3,4-Trifluor-5- jodbenzoesäure ist.

5. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Trifluor-substituierte Benzoesäureester ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen von 2,4,5-trifluor-3- jodbenzoesäure ist.

6. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei der 2,2- Difluor-(fluorsulfonyl)-essigsäureester ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen von 2,2-Difluor- (fluorsulfonyl)-essigsäure ist.

7. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Trifluor-trifluormethylbenzoesäureester dargestellt ist durch die Formel (I):

worin R eine C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; bis C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder eine C&sub7; bis C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe darstellt.

8. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 7, wobei R eine C&sub1; bis C&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3; bis C&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub7;-Aralkylgruppe ist.

9. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Verbindung, dargestellt durch die Formel (I), ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

Methyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

Ethyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

n-Propyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

i-Propyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

n-Butyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

i-Butyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

s-Butyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

t-Butyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

n-Amyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

i-Amyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

s-Amyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

t-Amyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat

Cyclopropyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

Cyclobutyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

Cyclopentyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat,

Cyclohexyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat, und

Benzyl-2,3,4-trifluor-5-trifluormethylbenzoat.

10. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Trifluorjodbenzoesäureester, dargestellt durch Formel (III), hergestellt wurde durch Verestern der Verbindung von Trifluorjodbenzoesäure, dargestellt durch die Formel (III'):

worin Y¹ ein Fluoratom oder ein Jodatom darstellt; und

Z¹ ein Jodatom darstellt, wenn Y¹ ein Fluoratom ist, oder ein Fluoratom darstellt, wenn Y¹ ein Jodatom ist,

hergestellt durch ein Verfahren, das Zulassen einer Umsetzung einer Aminotrifluorbenzoesäure, dargestellt durch die Formel (V):

worin Y² eine Aminogruppe oder ein Fluoratom darstellt; Z² ein Fluoratom darstellt, wenn Y² eine Aminogruppe ist, oder eine Aminogruppe darstellt, wenn Y² ein Fluoratom ist,

mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart eines Alkalimetallnitrits und eines Kupferhalogenids, dargestellt durch die Formel (VI):

CuX (VI)

worin X ein Halogenatom darstellt,

in einem Lösungsmittel umfasst.

11. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Alkalimetallnitrit zu einer gemischten heterogenen Lösung aus 3-Amino-2,4,5-trifluorbenzoesäure, Jodwasserstoffsäure und Kupferhalogenid zugegeben wird.

12. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Alkalimetallnitrit zu einer gemischten heterogenen Lösung aus 5-Amino-2,3,4-trifluorbenzoesäure, Jodwasserstoffsäure und Kupferhalogenid zugegebenen wird.

13. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Kupferhalogenid ein Kupferjodid ist.

14. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 10, wobei die zu verwendende Menge an Kupferhalogenid eine stöchiometrische Menge oder weniger ist, basierend auf der der Aminotrifluorbenzoesäure.

15. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 10, wobei die zu verwendende Menge an Jodwasserstoffsäure 2, 5 bis 10 mol pro mol der Aminotrifluorbenzoesäure ist.

16. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Alkalimetallnitrit ein Natriumnitrit oder Kaliumnitrit ist.

17. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 10, wobei der Trifluorjodbenzoesäureester dargestellt ist durch die Formel (I'):

18. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 17, wobei R eine C&sub1; bis C&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3; bis C&sub6;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub7;-Aralkylgruppe ist.

19. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 17, wobei die Verbindung, dargestellt durch die Formel (I'), ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

Methyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

Ethyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

n-Propyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

i-Propyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

n-Butyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

i-Butyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

s-Butyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

t-Butyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

n-Amyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

i-Amyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

s-Amyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

t-Amyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat

Cyclopropyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

Cyclobutyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

Cyclopentyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat,

Cyclohexyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat, und

Benzyl-2,3,4-trifluor-5-jodbenzoat.