DE69719210T2 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-2-imidazolinen, guanidinen, und 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-amino-2-imidazolinen, guanidinen, und 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft chemische Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die bei der Behandlung verschiedener medizinischer Beschwerden, einschließlich Atmungsbeschwerden, Augenleiden, Magen-Darm-Beschwerden, nasaler Dekongestion, Bluthochdruck, Migräne, Beschwerden in Verbindung mit der Aktivität des sympathischen Nervensystems und dem Missbrauch von Substanzen nützlich sind. Insbesondere sind die Verfahren dieser Erfindung nützlich zur Herstellung von 2-Amino-2-imidazolin-Derivaten, Guanidin-Derivaten und 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivaten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von – 2-Amino-2-imidazolin-Derivaten, Guanidin-Derivaten und 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivaten (alle hierin zusammenfassend als "2-Amino-2-Derivate" beschrieben). Solche Derivate sind nützlich für die Behandlung zahlreicher medizinischer Beschwerden, einschließlich z. B. Atmungsbeschwerden, Augenleiden, Magen-Darm-Beschwerden, nasaler Dekongestion, Bluthochdruck, Migräne, Beschwerden in Verbindung mit der Aktivität des sympathischen Nervensystems und dem Missbrauch von Substanzen. Eines der am meisten bekannten von diesen Derivaten ist Clonidin, ein alpha-2-Adrenorezeptor-Agonist und ein blutdrucksenkendes Mittel. Iopidin ist ebenfalls ein bekannter alpha-2-Adrenorezeptor-Agonist, der bei der Senkung des Augeninnendrucks von Nutzen ist;
    Figure 00020001
  • Clonidin, das in dem US-Patent Nr. 3 202 660 (1965) von Boehringer, Ing., offenbart ist, Iopidin, das in dem US-Patent Nr. 4 517 199 (1985) von Alcon offenbart ist; Timmermans, P.B.M.W.M., de Jonge, A., Thoolen, M.J.M.C., Wilffert, B., Batink, H., van Zwieten, P. A., "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor (Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27 (1984), SS. 495–503; Physician's Desk Reference (50. Ausg., 1996).
  • Therapeutische Indikationen von alpha-2-Adrenorezeptor-Agonisten wurden in der Literatur erörtert. Ruffolo, R. R., Nichols, A. J. Stadel, J. M. und Hieble, J. P.; "Pharmacological and Therapeutic Applications of Alpha-2-Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology, Bd. 32 (1993) SS. 243–279.
  • Weitere Informationen hinsichtlich alpha-adrenergen Rezeptoren, Agonisten und Antagonisten sind allemein in den folgenden Referenzen offenbart: Timmermans, P.B.M.W.M., Chiu, A. T. und Thoolen, M.J.M.C., "12,1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Bd. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, Hrsg., Pergamon Press (1990), SS. 133–185; Timmermans, P.B.M.W.M., und van Zwieten, P. A., "α-Adrenoreceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 1 (Januar 1984), SS. 41–55; Megens, A.A.H.P., Leysen, J. E., Awouters, F.H.L., und Niemegeers, C.J.E., "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1 und α2-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoreceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Bd. 129 (1986), SS. 57–64; Timmermans, P.B.M.W.M., deJonge, A., Thoolen, M.J.M.C., Wilffert, B., Batink, H., vanZwieten, P. A., "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27 (1984), SS. 495–503; vanMeel, J.C.A., deJonge, A., Timmermans, P.B.M.W.M., und vanZwieten, P. A., „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 und Alpha- 2-Adrenoreceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 219, Nr. 3 (1981), SS. 760–767; Chapleo, C. B., et al., "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 24 (1989), SS. 619– 622; Chapleo, C. B., et al., "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32 (1989), SS. 1627–1630; Clare, K. A., Scrutton, M. C. und Thompson, N. T., "Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Bd. 82 (1984), SS. 467–476; US-Patent Nr. 3 890 319, erteilt an Danielewicz, Snarey and Thomas, 17. Juni 1975; US-Patent Nr. 5 091 528, erteilt an Gluchowski, 25. Febr. 1992; US-Patent Nr. 5 478 858, erteilt an Cupps and Bogdan, 26. Dez. 1995; und US-Patent Nr. 5 541 210, erteilt an Cupps und Bogdan, 30. Juli 1996.
  • Im Fachbereich wurden die 2-Amino-2-Derivate gemäß zahlreichen verschiedenen Verfahren synthetisiert. US-Patent Nr. 4 398 028, erteilt an Neumann am 9. Aug. 1983; Chapleo, C., et al., "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32 (1989), SS 1627–1630; US-Patent Nr. 5 130 441, erteilt an Gluchowski, 14. Juli 1992; US-Patent Nr. 5 478 858, erteilt an Cupps und Bogdan, 26. Dez. 1995.
  • Zum Beispiel beinhaltet die Synthese von Clonidin-Analoga die Umsetzung von 2-Thiomethyl-2-imidazolin mit einem aromatischen primären Amin in Gegenwart einer großen Überschussmenge an Pyridin. Jedoch führt die Literatur sehr geringe Ausbeuten in dieser Umsetzung an; siehe Chapleo, C., et al., "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32 (1989), SS. 1627–1630.
  • Altnerative Synthesen von 2-Amino-2-Derivaten wurden durchgeführt. Allerdings sind bei diesen Synthesen die zeitraubenden, kostspieligen Mehrfachschritte, die von diesen Synthesen verlangt werden, und/oder die Verwendung von Quecksilber- oder anderen Übergangsmetallreagenzien von weiterem Nachteil, die zum Vorliegen toxischer Verunreinigungen führen können. US-Patent Nr. 4 398 028, erteilt an Neumann am 9. Aug. 1983; US-Patent Nr. 5 478 858, erteilt an Cupps und Bogdan. am 26. Dez. 1995.
  • Weiterhin wurden andere synthetische Herstellungen von 2-Amino-2-Derivaten durchgeführt. Das US-Patent Nr. 5 130 441, erteilt an Gluchowski am 14. Juli 1992. Gluchowski stellte fest, dass die Ausbeuten bei der Bildung von 2-Amino-2-imidazolinen gegenüber der Chapleo-Verfahrensweise verbessert werden könnten durch Kuppeln eines aromatischen primären Amins mit Imidazolinsulfonsäure. Allerdings waren die Ausbeuteverbesserungen bei Gluchowski nur mäßig. Weiterhin erforderte diese Synthese die weniger ergiebige Herstellung einer Imidazolinsulfonsäure-Zwischenverbindung.
  • Es ist im Fachbereich offensichtlich, dass höhere Ausbeuten erbringende, wirtschaftlichere Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-2-Derivaten vorteilhaft wären. Es wurde überraschenderweise festgestellt, die Nachteile der in der Literatur zu findenden Synthesen dieser Verbindungen durch Kuppeln eines primären Amins oder von dessen Salzen mit einer acylierten 2-thiosubstituierten-2-Imidazolin, -Amidin oder -Tetrahydropyrimidin-Zwischenverbindung in Gegenwart einer Protonenquelle unter Erhalt des gewünschten 2-Amino-2-Derivats in einem Schritt überwunden werden können. Die Ausbeuten in dieser Umsetzung sind wesentlich höher als die bei Chapleo berichteten. Die Umsetzung ist auch vorteilhafter als die Verfahrensweisen von Neumann und Cupps, weil sie langwierige Synthesen überwindet und die Verwendung von Übergangsmetallreagenzien umgeht.
  • Ferner behebt die vorliegende Erfindung den Mangel der Gluchowski-Synthese. Die vorliegende Erfindung verwendet nicht eine Sulfonsäure, sondern vielmehr ein acyliertes 2-thiosubstituiertes-2-Imidazolin, -Amidin oder -Tetrahydropyrimidin als Zwischenverbindung bei der Synthese von 2-Amino-2-Derivaten. Allgemein sind acylierte 2-thiosubstituierte-2-Imidazoline bekannt. Allerdings liefern die bekannten Synthesen von acylierten 2-Thiomethyl-2-imidazolinen niedrige Ausbeuten. Kohn, H., et al., "Synthesis and Pharmacolagical Activity of Substituted Imidazolinethiones and Thioimidazolines", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 20 (1977), SS. 158–160; Kohn, H., et al., "Syntheses and Spectral Properties of Substituted Imidazolidones and Imidazolines", Journal of Organic Chemistry, Bd. 42 (1977), SS. 941–948. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass acylierte 2-thiosubstituierte-2-Imidazoline, -Amidine, und -Tetrahydropyrimidine in einer Zweistufen-Eintopfreaktion in hohen Ausbeuten hergestellt werden können. Diese Verfahrensweise macht die Synthese von acylierten 2-thiosubstituierten-2-Derivaten ergiebiger, einfacher und weniger zeitraubend als die Verfahrensweise in der Kohn-Referenz.
  • Es wurde daher nun festgestellt, dass 2-Amino-2-imidazolir-, Guanidin- und 2- Amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-Derivate in geeigneter Weise in hohen Ausbeuten durch Herstellen des entsprechenden acylierten 2-thiosubstituierten-2-Derivats in einem Zweistufen-Eintopf-Verfahren in hohen Ausbeuten und durch weiteres Umsetzen dieses isolierten Derivats mit dem geeigneten Amin oder dessen Salzen in Gegenwart einer Protonenquelle synthetisiert werden können. Das vorliegende Verfahren ermöglicht die Herstellung von 2-Amino-2-imidazolinen, Guanidinen und 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinen unter Reaktionsbedingungen, die die Notwendigkeit langdauernder, kostspieliger oder wenig ergiebiger Mehrfachschritte und hochtoxischer Reaktanten eliminiert.
  • Dieses Verfahren ermöglicht verbesserte Ausbeuten und Produktreinheit und sorgt für eine zusätzliche Synthese-Flexibilität für die Herstellung dieser Klassen von Molekülen.
  • Insbesondere stellen die bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung eine neue Methodik bereit, die besonders für das Scale-up bzw. die Maßstabsvergrößerung und die Herstellung von 2-Amino-2-Derivaten geeignet ist. Die Verfahren benutzen kommerziell verfügbare, kostengünstige Ausgangsmaterialien. Die acylierte 2-thiosubstituierte-2-Imidazolin-, -Amidin- oder -Tetrahydropyrimidin-Zwischenverbindung und das entsprechende 2-Amino-2-Derivat kann häufig durch direkte Präzipitation erhalten werden, wodurch die typischen Extraktions- und Verdampfungsprozeduren umgangen werden, die in den in der Literatur aufgeführten Verfahren anzutreffen sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- und 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivats mit einer allgemeinen Struktur:
    Figure 00050001

    oder den Tautomeren hiervon, worin:
    • (a) R1 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine Einfach bindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist;
    • (b) R2 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist;
    • (c) Z Alkyl oder ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer, monozyklischer oder polyzyklischer Carbozyklus oder Heterozyklus ist, enthaltend ein oder mehrere aus O, N oder S gewählte Heteroatome; und
    • (d) R4 ein oder mehrere Substituenten an Z ist, umfassend unabhängig Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Alkenyl, Amino, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro und Thiol;
    • (e) oder ein Salz oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon; wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
  • (I) Herstellen einer Zwischenverbindung mit der allgemeinen Struktur:
    Figure 00060001

    worin:
    • (a) R aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Methyl, Ethyl und Benzyl;
    • (b) R1 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist;
    • (c) R2 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist;
    • (d) R3 -O-R5 oder -R6 ist;
    • (e) R5 aus der Alkyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, tert-Butyl und Phenyl umfassenden Gruppe gewählt ist; und
    • (f) R6 aus der Methyl, Ethyl, tert-Butyl und Phenyl umfassenden Gruppe gewählt ist; aus einem Thioharnstoff mit der allgemeinen Struktur:
      Figure 00070001
      worin:
    • (a) R1 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist;
    • (b) R2 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist; in einer Zweistufen-Eintopfreaktion durch:
    • a) Alkylieren des Thioharnstoffs unter Verwendung eines Alkylierungsmittels zur Bildung eines 2-thiosubstituierten-2-Imidazolins, eines Amidins oder 2-thiosubstituiertem-3,4,5,6-Tetrahydropyrimidins;
    • b) Acylieren des 2-thiosubstituierten-2-Imidazolins, Amidins oder 2-thiosubstituiertem-3,4,5,6-Tetrahydropyrimidins aus Schritt (I)(a) mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base; und
  • (II) Kuppeln der Zwischenverbindung aus Schritt (I) mit einem Amin oder seinem Salz der Struktur:
    Figure 00070002

    in Gegenwart einer organischen Säure.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- und 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-Derivaten. Solche 2-Amino-2-Derivate sind nützlich für die Behandlung verschiedener medizinischer Beschwerden, einschließlich Atembeschwerden, Augenleiden, Magen-Darm-Beschwerden, nasaler Dekongestion, Bluthochdruck, Migräne, Beschwerden in Verbindung mit der Aktivität des sympathischen Nervensystems und dem Missbrauch von Substanzen. Wenn die gemäß diesen Verfahren hergestellten Verbindungen zur Behandlung solcher Beschwerden verwendet werden, müssen sie pharmazeutisch annehmbar sein. Wie hierin verwendet, ist eine solche "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine solche, die für die Verwendung bei Menschen und/oder Tieren ohne unangemessene schädliche Nebenwirkungen (wie Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis geeignet ist. Solche pharmazeutisch annehmbaren Formen schließen Salze, biohydrolysierbare Ester und Solvate ein.
  • Die gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten 2-Amino-2-Derivate können auch als Zwischenverbindungen zur Herstellung anderer 2-Amino-2-Derivate verwendet werden. Das heißt, die hergestellten Verbindungen können weiter umgesetzt werden unter Anwendung bekannter Chemien, um andere aktive Analoga zu erhalten.
  • Definitionen und Gebrauch von Ausdrücken
  • Das Folgende ist eine Auflistung von Definitionen für hierin verwendete Ausdrücke:
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "Acylierungsmittel" ein Reagens, das zum Acylieren eines Stickstoffatoms zur Bildung eines Carbamats oder eines Amids, vorzugsweise eines Carbamats, geeignet ist. Bevorzugte Acylierungsmittel schließen Di-tert-butyldicarbonat, Diethylpyrocarbonat, Dimethylpyrocarbonat, Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Benzylchlorformiat, Allylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Trimethylacetylchlorid, Trimethylessigsäureanhydrid und Benzoylchlorid ein. Stärker bevorzugte Acylierungsmittel sind Ditert-butyldicarbonat, Dimethylpyrocarbonat und Methylchlorformiat. Das am stärksten bevorzugte Acylierungsmittel ist Methylchlorformiat.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "Alkenyl" einen Kohlenwasserstoffsubstituenten mit einer oder mehreren Doppelbindungen, geradkettig oder verzweigtkettig, unsubstituiert oder substituiert.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "Alkoxy" einen Substituenten der Struktur Q-O-, worin Q Alkyl oder Alkenyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "Alkyl" einen gesättigten Kohlenwasserstoff substituenten, gerad- oder verzweigtkettig, unsubstituiert oder substituiert.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "Alkylierungsmittel" ein Reagens, das zum Alkylieren eines Heteroatoms, wie Schwefel, geeignet ist. Bevorzugte Alkylierungsmittel schließen Methyliodid, Methylbromid, Methylchlorid, Dimethylsulfat, Ethyliodid, Ethylbromid, Ethylchlorid, Diethylsulfat und Benzylbromid ein. Stärker bevorzugte Alkylierungsmittel schließen Methyliodid, Methylbromid, Dimethylsulfat, Ethyliodid und Diethylsulfat ein. Die am stärksten bevorzugten Alkylierungsmittel sind Methyliodid und Dimethylsulfat.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "Alkylthio" einen Substituenten der Struktur Q-S-, worin Q Alkyl oder Alkenyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Base" ein basisches Reagens, das einer Reaktionsmischung hinzugefügt wird, um die Acylierung von Stickstoff mit Hilfe eines Acylierungsmittels zu erleichtern. Basen schließen Stickstoffbasen und anorganische Basen ein. Bevorzugte Basen schließen jene ein, die leicht filtrierbare oder anderweitig entfernbare Salze aufweisen. Insbesondere schließen bevorzugte Basen N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Trimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat ein. Die stärker bevorzugten Basen sind Triethylamin, Trimethylamin und Kaliumcarbonat. Die am stärksten bevorzugte Base ist Kaliumcarbonat.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "carbozyklischer Ring" einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoffringrest. Carbozyklische Ringe sind monozyklische oder verschmolzene, überbrückte oder spiropolyzyklische Ringsysteme. Monozyklische Ringe enthalten 3 bis 9 Atome, vorzugsweise 4 bis 7 Atome, und am meisten bevorzugt 5 oder 6 Atome. Polyzyklische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 14 Atome, und am meisten bevorzugt 9 oder 10 Atome.
  • Wie hierin verwendet, ist "Ether-Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, bei dem zwei Alkylgruppen mit einem Sauerstoff verbunden sind, einschließlich jener, bei welchen die Alkylgruppen und das Sauerstoffatom Teil des Rings sind. Bevorzugte Ether-Lösungsmittel schließen Diethylether, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran und Isopropylether ein. Stärker bevorzugte Ether-Lösungsmittel schließen Methyl-tert-butylether und Isopropylether ein. Das am meisten bevorzugte Ether-Lösungsmittel ist Methyl-tert-butylether.
  • Wie hierin verwendet, sind „Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel" Lösungsmittel, bei denen eines oder mehrere Halogene an eine Kohlenstoffkette gebunden sind. Bevorzugte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Ethylendichlorid, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid ein. Stärker bevorzugt sind Dichlormethan und Ethylendichlorid. Noch stärker bevorzugt ist Ethylendichlorid.
  • Wie hierin verwendet, ist „Halogen" ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatomrest. Brom, Chlor und Fluor sind bevorzugte Halogene.
  • Wie hierin verwendet, ist „heterozylischer Ring" ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Ringrest, der aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen in dem Ring aufgebaut ist. Heterozylische Ringe sind monozyklisch oder sind verschmolzene, überbrückte oder spiropolyzyklische Ringsysteme. Monozyklische Ringe enthalten 3 bis 9 Atome, vorzugsweise 4 bis 7 Atome, und am meisten bevorzugt 5 oder 6 Atome. Polyzyklische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 14 Atome, und am meisten bevorzugt 9 oder 10 Atome.
  • Wie hierin verwendet, ist "Methylen" ein -CH2-Rest.
  • Wie hierin verwendet, ist "organische Säure" eine organische Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure. Bevorzugte organische Säuren schließen Essigsäure, Propionsäure und Chloressigsäure ein. Die am meisten bevorzugte organische Säure ist Essigsäure.
  • Wie hierin verwendet, ist "polares, aprotisches Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, das die Eigenschaft einer hohen Polarität besitzt, aber dennoch nicht die Fähigkeit besitzt, ein Proton abzugeben. Bevorzugte polare aprotische Lösungsmittel schließen Acetonitril, Methylethylketon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon und Methylsulfoxid ein. Die am meisten bevorzugten polaren, aprotischen Lösungsmittel sind Acetonitril und N,N-Dimethylacetamid.
  • Wie hierin verwendet, ist "protisches Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, das ein Wasserstoffatom enthält, das an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist. Bevorzugte protische Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butanol, sec- Butanol und Isoamylalkohol ein. Die am meisten bevorzugten protischen Lösungsmittel sind Ethanol und Methanol.
  • Wie oben stehend definiert und wie hierin verwendet, können Substituentengruppen selbst substituiert sein. Eine derartige Substitution kann mit einem oder mehreren Substituenten erfolgen. Solche Substituenten schließen die bei C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), ein, die hierin durch den Bezug mit eingeschlossen sind. Bevorzugte Substituenten schließen (zum Beispiel) Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Aminoalkyl (z. B. Aminomethyl etc.), Cyano, Halogen, Alkoxy, Alkoxyacyl (z. B. Carboethoxy etc.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (z. B. Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl etc.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen davon ein.
  • Unter Anwendung des vorliegenden Verfahrens hergestellte Verbindungen
  • Die durch die Verfahren dieser Erfindung hergestellten Verbindungen umfassen beliebige einer Vielzahl von Heteroaryl-2-amino-2-imidazolinen, Guanidinen und 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidinen. Diese Verbindungen sind von der folgenden allgemeinen Struktur:
    Figure 00110001

    oder der Tautomeren hiervon, worin:
    • (a) R1 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist;
    • (b) R2 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R, über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist;
    • (c) Z Alkyl oder ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer, monozyklischer oder polyzyklischer Carbozyklus oder Heterozyklus ist, enthaltend ein oder mehrere aus O, N oder S gewählte Heteroatome; und
    • (d) R4 ein oder mehrere Substituenten an Z ist, umfassend unabhängig Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Alkenyl, Amino, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro und Thiol;
    • (e) oder ein Salz oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Wie hierin verwendet, sind R1 und R2 weiter bevorzugt Methylengruppen, die entweder über eine Einzelbindung oder eine andere Methylengruppe miteinander verbunden sind unter Bildung eines fünfgliedrigern bzw. eines sechsgliedrigen Rings. Weiterhin ist es auch mehr bevorzugt, dass nur R1 oder R2 Methyl sind, wobei der andere Substituent Ethyl ist. R1 und R2 sind am meisten bevorzugt Methylengruppen, die über eine Einzelbindung miteinander verbunden sind unter Bildung eines fünfgliedrigen Rings.
  • Wie hierin verwendet, ist Z weiter bevorzugt ein aromatischer monozyklischer oder polyzyklischer Ring. Wenn Z monozyklisch ist, ist Z vorzugsweise ein fünf- oder sechsgliedriger Ring und am meisten bevorzugt ein sechsgliedriger Ring. Wenn Z polyzyklisch ist, ist Z vorzugsweise ein entweder mit einem oder zwei fünf- oder sechsgliedrigen Ringen verschmolzener sechsgliedriger Ring. Wenn Z polyzyklisch ist, ist Z am meisten bevorzugt ein mit einem fünfgliedrigen Ring verschmolzener sechsgliedriger Ring.
  • Wie hierin verwendet, ist R4 vorzugsweise Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Alkenyl, Amino, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder Thiol. R4 ist weiter bevorzugt Wasserstoff, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl, Halogen oder Hydroxy. R4 ist am meisten bevorzugt Wasserstoff, Cyano, Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl oder Halogen.
  • Wo die unter Anwendung der vorliegenden Verfahren synthetisierten Verbindungen als Zwischenverbindungen verwendet werden, können Gruppen, wie Amine, Imine oder Alkohole, durch allgemein im Fachbereich bekannte Verfahren funktionalisiert werden.
  • Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, dass tautomere Formen bei bestimmten Verbindungen der Erfindung vorliegen. Wenn das Tautomer A des Moleküls angeführt wird, versteht es sich, die Tautomeren B und C des Moleküls einzuschließen, obwohl dies nicht speziell beschrieben ist. Zur Veranschaulichung:
    Figure 00130001
  • Beispiele für Verbindungen, die unter Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind unten stehend gezeigt. Diese Verbindungen dienen lediglich der Erläuterung und sind auf keinen Fall eine erschöpfende Auflistung der Möglichkeiten.
  • Figure 00130002
  • Figure 00140001
  • Die oben stehenden Moleküle sind in den folgenden Quellen beschrieben: Alinidin, offenbart in dem US-Patent Nr. 3 708 485 (1973) von Boehringer, Ing; Iopidin, offenbart in dem US-Patent Nr. 4 517 199 (1985) von Alcon; Brimonidin, offenbart in dem deutschen Patent Nr. 2 538 620 von Pfizer; Clonidin, offenbart in dem US-Patent Nr. 3 202 660 (1965) von Boehringer, Ing.; Indanazolin, offenbart in dem US-Patent Nr. 3 882 229 von Nordmark; Moxonidin, US-Patent Nr. 4 323 570 (1982) von Beiersdorf Aktiengesellschaft; Tiamendin, offenbart in dem US-Patent Nr. 3 758 476 (1973) von Hoechst; Tizanidin, offenbart in dem US-Patent Nr. 3 843 668 (1974) von Wander-Sandoz; Tolonidin, offenbart in dem US-Patent Nr. 3 236 857 (1966) von Boehringer, Ing.; Tramazolin, offenbart in dem deutschen Patent Nr. 1 191 381 (1965) von Thomae.
  • Herstellungsverfahren
  • Allgemein umfassen die Verfahren der vorliegenden Erfindung die neue Synthese einer acylierten 2-thiosubstituierten-2-Imidazolin-, Amidin- oder -3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-Zwischenverbindung (im Folgenden als "acylierte Zwischenverbindung" beschrieben), gefolgt von einem Kuppeln der acylierten Zwischenverbindung mit einem geeigneten Amin oder von dessen Salzen in Gegenwart einer organischen Säure. Die in der Synthese verwendete acylierte Zwischenverbindung wird herkömmlicherweise in einer neuen Zweistufen-Eintopfreaktion aus dem entsprechenden Thioharnstoff in hohen Ausbeuten hergestellt.
  • Dieses Verfahren wird durch das folgende allgemeine Schema veranschaulicht:
    Figure 00150001
  • In dem oben stehenden allgemeinen Schema:
    • (a) ist R1 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine Einfachbindung, so dass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden;
    • (b) ist R2 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden; und
  • R1 und R2 sind weiter bevorzugt entweder über eine Einfachbindung oder eine andere Methylengruppe miteinander verbundene Methylengruppen unter Bildung eines fünfgliedrigen bzw. sechsgliedrigen Rings. R1 und R2 sind am meisten bevorzugt Methylengruppen, die aneinander durch eine Einfachbindung unter Bildung eines fünfgliedrigen Ringes gebunden sind.
  • In dem oben stehenden allgemeinen Schema, ist R ein Alkyl oder aromatischer Substituent, abgeleitet von dem in dem Verfahren verwendeten Akylierungsmittel. R ist vorzugsweise ein Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest. R ist am meisten bevorzugt ein Methylrest.
  • In dem oben stehenden allgemeinen Schema ist R3 abgeleitet von dem in dem Verfahren verwendeten Acylierungsmittel. R3 kann -O-R 5 oder -R6 sein, worin R5 und R6 ebenfalls von dem in dem Verfahren verwendeten Acylierungsmittel abgeleitet sind. R3 ist vorzugsweise -O-R5, R5 ist vorzugsweise ein Allyl-, Methyl-, Ethyl, Benzyl-, tert-Butyl- oder Phenylrest. R5 ist am meisten bevorzugt ein Methylrest. R6 ist vorzugsweise ein Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl- oder Phenylrest.
  • In dem oben stehenden allgemeinen Schema ist Z ein Alkyl oder gesättigter, ungesättigter oder aromatischer, monozyklischer oder polyzyklischer Carbozyklus oder Heterozyklus mit einem oder mehreren Heteroatomen, gewählt aus O, N oder S. Z ist vorzugsweise ein aromatischer monozyklischer oder polyzyklischer Ring. Wenn Z monozyklisch ist, ist Z vorzugsweise ein fünf- oder sechsgliedriger Ring, und am meisten bevorzugt ein sechsgliedriger Ring. Wenn Z polyzyklisch ist, ist Z am meisten bevorzugt ein sechsgliedriger Ring, verschmolzen entweder mit einem oder zwei fünf- oder sechsgliedrigen Ringen. Wenn Z polyzyklisch ist, ist Z am meisten bevorzugt ein mit einem fünfgliedrigen Ring verschmolzener sechsgliedriger Ring.
  • In dem oben stehenden allgemeinen Schema ist R4 einer oder mehrere Substituenten auf Z, umfassend unabhängig Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Alkenyl, Amino, Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro und Thiol. R4 ist weiter bevorzugt Wasserstoff, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl, Halogen oder Hydroxy. R4 ist am meisten bevorzugt Wasserstoff, Cyano, Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl oder Halogen.
  • In dem oben stehenden allgemeinen Schema wird ein Thioharnstoff mit einem Alkylierungsmittel in einem Lösungsmittel umgesetzt, das die Alkylierungsreaktion vonstatten gehen lässt. Stärker bevorzugte Alkylierungsmittel schließen Methyliodid, Methylbromid und Dimethylsulfat, Ethyliodid und Diethylsulfat ein. Die am meisten bevorzugten Alkylierungsmittel sind Methyliodid und Dimethylsulfat. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Ester-Lösungsmittel (wie zum Beispiel Butylacetat, Ethylacetat oder Methylacetat, vorzugsweise Ethylacetat), Ether-Lösungsmittel, protische Lösungsmittel und polare, aprotische Lösungsmittel ein. Stärker bevorzugte Lösungsmittel schließen Ether-Lösungsmittel, protische Lösungsmittel und polare aprotisch Lösungsmittel ein. Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Ethanol. Die Mischung bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen etwa 0°C und etwa 150°C, weiter bevorzugt zwischen Umgebungstemperatur und etwa 100°C, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 30°C und etwa 70°C ablaufen gelassen.
  • Die so erhaltene thiosubstituierte Verbindung kann durch Verfahren isoliert werden, die Fachleuten auf dem Gebiet offensichtlich sind, wie die Anwendung von Verfahren einschließlich Extraktions-, Lösungsmittelverdampfungs-, Destillations- oder Kristallisationsverfahrettsweisen. Am meisten bevorzugt wird das 2-thio-2-substituierte Derivat weiter in dem gleichen Gefäß und in dem gleichen Lösungsmittel ohne Isolierung umgesetzt. Vor der weiteren Umsetzung des 2-thio-2-substituierten Derivats wird die Reaktionsmischung vorzugsweise von etwa –10°C bis etwa 75°C, weiter bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 40°C, und am meisten bevorzugt auf Umgebungstemperatur abgekühlt.
  • Das 2-thio-2-substituierte Derivat wird danach mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem beliebigen Lösungsmittel umgesetzt, das die Reaktion vonstatten gehen lässt. Bevorzugte Acylierungsmittel schließen Di-tert-dicarbonat, Diethylpyrocarbonat, Dimethylpyrocarbonat, Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Allylchloformiat, Phenylchlorformiat, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Trimethylacetylchlorid, Trimethylessigsäureanhydrid und Benzoylchlorid ein. Stärker bevorzugte Acylierungsmittel sind Di-tert-butyldicarbonat, Dimethylpyrocarbonat; Methylchlorformiat und Essigsäureanhydrid. Das am meisten bevorzugte Acylierungsmittel ist Methylchlorformiat. Bevorzugte Basen schließen jene ein, die leicht filtrierbare oder auf andere Weise entfernbare Salze aufweisen. Insbesondere sind die stärker bevorzugten Basen Triethylamin und Kaliumcarbonat. Die am meisten bevorzugte Base ist Kaliumcarbonat. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Ester-Lösungsmittel (wie zum Beispiel Butylacetat, Ethylacetat oder Methylacetat, vorzugsweise Ethylacetat), Ether-Lösungsmittel, protische Lösungsmittel und polare aprotische Lösungsmittel ein. Stärker bevorzugte Lösungsmittel schließen Ether-Lösungsmittel, protische Lösungsmittel (insbesondere Ethanol und Isopropanol) und polare aprotische Lösungsmittel (insbesondere N,N-Dunetyhlacetamid) ein. Die am stärksten bevorzugten Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Ethanol. Die Base wird vorzugsweise der Reaktionsmischung zuerst hinzugegeben, gefolgt von dem Ayclierungsmittel, wobei die Temperatur der Mischung vorzugsweise zwischen etwa 0°C bis etwa 50°C, weiter bevorzugt zwischen etwa 20°C bis etwa 35°C gehalten wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von vorzugsweise zwischen etwa 20°C bis etwa 60°C, weiter bevorzugt zwischen etwa 40°C bis etwa 55°C ablaufen gelassen.
  • Nach Beendigung der Umsetzung kann die so acylierte Zwischenverbindung durch Fachleuten auf dem Gebiet bekannte Verfahren isoliert werden, wie Verfahren einschließlich Extraktions-, Lösungsmittelverdampfungs-, Destillations- oder Kristallisationsverfahrensweisen. Weiter bevorzugt wird die Reaktionsmischung filtriert, und die Nebenproduktsalze zu entfernen, bei einer Temperatur zwischen etwa 30°C bis etwa 70°C, weiter bevorzugt zwischen etwa 50°C bis etwa 60°C. Die Nebenproduktsalze werden danach vorzugsweise mit Ester-Lösungsmitteln (wie zum Beispiel Butylacetat, Ethylacetat oder Methylacetat, vorzugsweise Ethylacetat), protischen Lösungsmitteln oder polaren aprotischen Lösungsmitteln, weiter bevorzugt mit einem protischen oder Ester-Lösungsmittel, gewaschen. Nach der Filtration kann die so erhaltene acylierte Zwischenverbindung durch Fachleuten auf dem Gebiet bekannte Verfahren isoliert werden, wie unter Anwendung von Verfahren einschließlich Extraktions-, Lösungsmittelverdampfungs-, Destillations- oder Kristallisationsverfahrensweisen. Vorzugsweise wird das Produkt als Feststoff durch Abkühlen des Filtrats auf eine Temperatur von etwa –30°C bis Umgebungstemperatur, weiter bevorzugt von etwa –20°C bis etwa 0°C, isoliert. Der so erhaltene Feststoff wird filtriert und mit einem protischen oder Ester-Lösungsmittel gewaschen, der auf etwa –30°C bis Umgebungstemperatur, weiter bevorzugt auf etwa –20°C bis etwa 20°C vorgekühlt wurde. Der Feststoff wird vorzugsweise durch Fachleuten auf dem Gebiet bekannte Verfahren getrocknet.
  • Die acylierte Zwischenverbindung kann danach weiter mit dem passenden Amin oder von dessen Salzen in einem protischen Lösungsmittel oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel oder Mischungen davon in Gegenwart einer organischen Säure umgesetzt werden. Die acylierte Zwischenverbindung kann auch weiter mit dem passenden Amin oder von dessen Salzen in einer Lösung der organischen Säure allein umgesetzt werden. Bevorzugte Säuren schließen Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure ein. Die bevorzugten protischen Lösungsmittel schließen Methanol und Ethanol ein. Das am meisten bevorzugte polare aprotische Lösungsmittel ist Acetonitril. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und etwa 150°C, weiter bevorzugt zwischen etwa 40°C bis etwa 100°C, und noch weiter bevorzugt zwischen etwa 55°C bis etwa 80°C durchgeführt. In einigen Fällen, wo R3 nicht leicht zu entfernen ist, kann es notwendig sein, eine anorganische Säure, wie HCl oder HBr, zusätzliche Mengen einer organischen Säure, oder ein protischeres Lösungsmittel, zuzusetzen und/oder eine verstärkte Erwärmung auf die Reaktionsmischung anzuwenden, um die Abspaltung der Acylgruppe zu erleichtern. Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass die Hydrolyse dieser Acylgruppe auch ebenso unter basischen Bedingungen erreicht werden kann. Nach Beendigung der Umsetzung kann das so erhaltene 2-Amino-2-Derivat durch Fachleuten auf dem Gebiet bekannte Verfahren isoliert werden, wie Verfahren einschließlich Extraktions-, Lösungsmittelverdampfungs-, Destillations- oder Kristallisationsverfahrensweisen. Fachleute auf dem Gebiet werden auch erkennen, dass verschiedene Säuren in den Endstufen des Verfahrens zugesetzt werden können zur Bildung verschiedener Salzformen, welche die Isolierung und Handhabung erleichtern können.
  • Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Verfahren der vorliegenden Erfindung:
  • Beispiel 1
    Figure 00190001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin:
  • 2-Imidazolidinethion (150 Gramm, 1,5 Mol) und N,N-Dimethylacetamid (1,1 l) werden in einem Rundkolben vereinigt. Hierzu wird Dimethylsulfat (213 Gramm, 1,7 Mol) bei Umgebungstemperatur hinzugefügt. Diese Reaktionsmasse wird zwei Stunden lang umgerührt.
  • b. N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Die Reaktionsmischung von Schritt (a) wird in einem Eisbad gekühlt, und dieser umgerührten Lösung wird Triethylamin (376 Gramm, 3,7 Mol) tropfenweise hinzugegeben. Zu dieser Mischung wird Methylchlorformiat (166,7 Gramm, 1,8 Mol) tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach 5 Stunden Rühren wird die Mischung in kaltes Wasser (3 l) geschüttet. Das Produkt wird in Ethylacetat (4 × 2,5 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit kaltem Wasser, Kochsalzlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Trocknen des Rückstands unter Vakuum ergibt das gewünschte N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin.
  • c. 4-(2-Imidazolinylamino)-1,3,2-benzothiadiazol-acetatsalz:
  • N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (19,2 Gramm, 11 mMol) und 4-Amino-2,1,3-benzothiadiazol (11,1 Gramm, 73 mMol) werden in einer 10%igen Lösung von Eisessig in 2-Propanol (500 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wird bis fast zum Refluxieren (90– 95°C) 19 Stunden lang erwärmt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, erneut in 2-Propanol gelöst und erneut präzipitiert unter Erhalt von 4-(2-Imidazolinylamino)-1,3,2-benzothiadiazol-acetatsalz.
  • Beispiel 2
    Figure 00200001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin:
  • 2-Imidazolidinethion (50 Gramm) und absolutes Ethanol (400 ml) werden unter Rühren zusammengebracht. Methyliodid (43 ml, 1,4 Äqu.) wird rasch der Rührmischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann auf 35°C erwärmt, bis die Bildung von 2-Thiomethyl-2-imidazolin abgeschlossen ist.
  • b. N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Kaliumcarbonat (101 Gramm) wird der Mischung in dem oben stehenden Schritt (a) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Methylchlorformiat (42 ml) unter Rühren. Nach 45 Minuten wird die Reaktionsmischung auf 55°C erwärmt und die unlöslichen Salze werden abfiltriert. Diese Salze werden mit absolutem Ethanol gewaschen. Das Filtrat (und Ethanol-Waschflüssigkeit) werden auf –20°C abgekühlt und das Endprodukt wird durch Filtration isoliert. Das Endprodukt wird mit kaltem (–20°C) absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird über Nacht unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet unter Erhalt von N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin.
  • c. 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-2-imidazolin-acetatsalz:
  • 2,6-Dichloranilin (2 g) und N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (2,68 g) werden in Eisessig (40 ml) gelöst und die Reaktionsmasse wird bei 65 bis 75°C umgerührt, bis der Kupplungsschritt beendet ist. Die Reaktionsmischung wird mit 70% Methanol-Wasser (40 ml) verdünnt, zum Refluxieren gebracht, bis die Entschützung vollständig ist, und danach unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wird. Die Zusetzung von Ethylacetat zu dem öligen Rückstand präzipitiert die Verunreinigungen, die durch Filtration abgetrennt werden. Die Konzentrierung des Filtrats liefert 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-2-imidazolin als ein Acetatsalz.
  • Beispiel 3
    Figure 00220001
  • a. N,N-Dimethyl-(2-thiomethyl)amidin:
  • Zu 1,3-Dimethyl-2-thioharnstoff (50 Gramm, 480 mMol) wird absolutes Ethanol (400 ml) unter Rühren hinzugegeben. Indomethan (43 ml, 690 mMol) wird rasch zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 30–35°C erwärmt und umgerührt, bis die Bildung von N,N'-Dimethyl-(2-thiomethyl)amidin vollendet ist.
  • b. N,N'-Dimethyl-(N-methoxycarbonyl-2-thiomethyl)amidin:
  • Kaliumcarbonat (101 Gramm) wird der Mischung des obigen Schritts (a) zugegeben. Methylchlorformiat (42 ml, 540 mMol) wird danach zugegeben. Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung auf 55°C erwärmt und die unlöslichen Salze werden filtriert. Die Salze werden mit Ethanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat (und Ethanol-Waschflüssigkeit) werden auf –20°C gekühlt und das Endprodukt wird durch Filtration isoliert. Das Endprodukt wird mit 100 ml kaltem (–20°C) absolutem Ethanol gewaschen. Das 2-Thiomethylamidin wird über Nacht unter Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet.
  • c. N,N'-Dimethyl-N''-(8-methylchinolin-7-yl)guanidin-acetatsalz:
  • Die oben in Schritt (b) hergestellte Zwischenverbindung wird mit 0,7 Äguivalenten von 7- Amino-8-methylchinolin (hergestellt in dem US-Patent Nr. 5 576 437, erteilt an Cupps und Bogdan, 19. Nov. 1996 (hierin durch den Bezug darauf eingeschlossen) in einer 10 %igen Lösung Eisessig in Ethanol (2 l) vereinigt. Die Mischung wird bis zum Refluxieren erwärmt, und nachdem das Ausgangs-Amin aufgebraucht wurde, wird die Mischung mit deaktiviertem Kohlenstoff entfärbt. Das Produkt wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, filtriert, getrocknet und aus Acetonitril und Wasser umkristallisiert. Nach dem Trocknen unter einem hohen Vakuum wird N,N'-Dimethyl-N''-(8-methylchinolin-7-yl)guanidinacetatsalz erhalten.
  • Beispiel 4
    Figure 00230001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin:
  • Dimethylsulfat (111 ml) wird langsam einer umgerührten Lösung von 2-Imidazolidinethion (120 g) in Isopropanol (750 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 70°C erwärmt, bis die Bildung von 2-Thiomethyl-2-imidazolinhydrosulfat abgeschlossen ist.
  • b. N-Carboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Die Reaktionsmischung von Schritt (a) wird auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, woraufhin Natriumcarbonat (249 g) zugegeben werden, gefolgt von der Zugabe von Ethylchlorformiat (168 ml). Die Reaktionsmischung wird bei 40°C bis zur Vervollständigung umgerührt, im Anschluss wird die Reaktionsmischung auf 55°C erwärmt und die heiße Mischung wird filtriert, um die unlöslichen Salze zu entfernen. Diese Salze werden mit kaltem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat (und die Waschlösung) wird auf –20°C gekühlt und 2 Stunden lang umgerührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Wasser und danach mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch N-Carboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin als Feststoff erhalten wird.
  • c. 6-(2-Imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin-hydrochloridsalz:
  • 6-Amino-4,5,8-trimethylchinolin (115,5 g) (wie in Beispiel 2 der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Serien-Nr. 08/169 343 hergestellt) und N-Carboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (140 g) werden in 10 %ige Chloressigsäure in Methanol (2,8 l, w/w) gelöst und bei 65°C bis zur Vollendung umgerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und HCl wird hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wid 2 Stunden lang umgerührt und danch auf –20°C gekühlt und umgerührt, bis das Produkt vollständig präzipitiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird filtriert, aus Ethanol/Wasser umkristallisiert und getrocknet (Vakuum, 40°C), wodurch das gewünschte gereinigte 6-(2-Imidazolinylamino)-4,5,8-trimethylchinolin-hydrochloridsalz erhalten wird.
  • Beispiel 5
    Figure 00240001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin:
  • 2-Imidazolidinethion (68 Gramm, 670 mMol) und N,N-Dimethylacetamid (700 ml) werden in einem Rundkolben zusammengebracht. Dazu wird Iodmethan (50 ml, 810 mMol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Diese Reaktion wird 2 Stunden lang umrühren gelassen.
  • b. N-Carboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und dieser umgerührten Lösung wird Triethylamin (250 ml, 1,8 Mol) tropfenweise hinzugegeben. Dieser Mischung wird Ethylchlorformiat (81 ml, 850 mMol) tropfenweise bei –5°C zugegeben. Fünf Minuten nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur sich erwärmen gelassen und wird danach 6 Stunden lang umgerührt. Die Reaktionsmasse wird in eiskaltes Wasser (4 l) geschüttet. Das Produkt wird in Ethylacetat (4 × 2,5 l) extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit kaltem Wasser (3 × 2 l), Kochsalzlösung (2 l), gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wird. Durch Trocknen des Rückstands unter Vakuum wird das gewünschte N-Carboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin erhalten.
  • c. 2-(1',3'-Benzodioxolyl-5'-amino)imidazolin:
  • N-Carboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (22,5 g, 104 mMol) wird in Methanol (1 l) gelöst und es wird Eisessig (12 ml, 208 mMol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten lang umrühren gelassen. Dieser Lösung wird 3,4-(Methylendioxy)anilin (14,3 Gramm, 104 mMol) zugegeben und die Reaktionsmasse wird bei Umgebungstemperatur umrühren gelassen, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat extrahiert, getrocknet und abgedampft unter Erhalt von 2-(1',3'-Benzodioxolyl-5'-amino)imidazolin.
  • Beispiel 6
    Figure 00260001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin:
  • 2-Imidazolidinethion (10,2 Gramm, 100 mMol) und Dichlormethan (400 ml) werden in einem Rundkolben, welcher mit einem Refluxkühler ausgerüstet ist, unter Rühren zusammengebracht. Indomethan (8,7 ml, 140 mMol) wird rasch hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 30°C–35°C erwärmt, bis die Bildung von 2-Thiomethyl-2-imidazolin abgeschlossen ist.
  • b. N-t-Butoxycarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Die Reaktionsmischung von Schritt (a) weiter oben wird auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Triethylamin wird danach der Rührmischung (14 ml) hinzugegeben. Dieser Lösung wird bei Raumtemperatur 4-Dimethylaminopyridin (12,2 Gramm. 100 mMol) und danach Di-tert-butyldicarbonat (65,4 Gramm, 300 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmasse wird 6 Stunden lang umrühren gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Feststoff zurückbleibt, welcher weiter unter Vakuum getrocknet wird. Das Rohmaterial wird in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Erhalt des reinen N-t-Butoxycarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin.
  • c. 5-(2-Imidazolinylamino)-benzimidazol-hydrobromidsalz:
  • 5-Aminobenzimidazol (5 Gramm, 38 mMol) und N-t-Butoxycarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin (9,4 Gramm, 42 mMol) werden in 10%iger Essigsäure in Methanol (400 ml) gelöst und 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur umgerührt. Dieser Lösung wird 30 %iges HBr/AcOH (100 ml) zugegeben und die Reaktionsmasse wird weitere 4 Stunden lang umgerührt. Die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, erneut in Methanol gelöst und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert unter Erhalt des gewünschten Produkts als Hydrobromidsalz.
  • Beispiel 7
    Figure 00270001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin:
  • In einem Druckreaktor wird Methylbromid (32 g) langsam einer Lösung von 2-Imidazolidinethion (17 g) in Methylethylketon (175 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 65°C unter Druck erwärmt, bis die Bildung von 2-Methylthio-2-imidazolinhydrobromid abgeschlossen ist.
  • b. N-Carboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Die Reaktionsmischung von Schritt (a) wird auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und das überschüssige Methylbromid wird freigesetzt und eingeschlossen. Dieser Mischung wird Natriumcarbonat (26,5 g) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Diethylpyrocarbonat (42 ml). Die Reaktionsmischung wird bei 40°C bis zur Vervollständigung umgerührt, woraufhin die Reaktionsmischung auf 55°C erwärmt wird und die heiße Lösung filtriert wird, um die unlöslichen Salze zu entfernen. Diese Salze werden mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Filtrat (und Ethanol-Waschflüssigkeit) wird auf –20°C gekühlt und 2. Stunden lang umgerührt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit kaltem Wasser und danach mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch N-Carboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin als Feststoff erhalten wird.
  • c. 5-(2-Imidazolinylamino)-4-methyl-1,3-benzodioxol-hydrochloridsalz:
  • 5-Amino-4-methyl-1,3-benzodioxol (13,25 g) (wie in der Anmeldung Serien-Nr. 08/-478 708 hergestellt) und N-Carboethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (20 g) werden in 10 %iger Propionsäure in Isoamylalkohol (325 ml, w/w) gelöst und die Reaktionsmischung wird bei 65°C bis zur Vervollständigung umgerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und HCl-Gas (13 g) wid langsam zugeführt Die Mischung wird für weitere 2 Stunden umgerührt, woraufhin sie dann auf –20°C gekühlt wird und umgerührt wird, bis das Produkt präzipitiert. Das erhaltene Rohprodukt wird filtriert, aus Methanol/-Diethylether umkristallisiert und getrocknet (Vakuum, 40°C), wodurch das gewünschte gereinigte 5-(2-Imidazolinylamino-4-methyl-1,3-benzodioxol-hydrochloridsalz erhalten wird.
  • Beispiel 8
    Figure 00290001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin:
  • 2-Imidazolidinethion (50 Gramm) und absolutes Ethanol (400 ml) werden unter Rühren vereinigt. Methyliodid (43 ml, 1,4 Äqu.) wird rasch der Rührmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird danach auf 35°C erwärmt, bis die Bildung von 2-Thiomethyl-2-imidazolin abgeschlossen ist.
  • b. N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Kaliumcarbonat (101 Gramm) wird der Mischung in Schritt (a) weiter oben hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von Methylchlorformiat (42 ml) unter gleichzeitigem Rühren. Nach 45 Minuten wird die Reaktionsmischung auf 55°C erwärmt und die unlöslichen Salze werden abfiltriert. Diese Salze werden mit absolutem Ethanol gewaschen. Das Filtrat (und Ethanol-Waschflüssigkeit) werden auf –20°C gekühlt und das Endprodukt wird auf einem Filter isoliert. Das Endprodukt wird mit kaltem (–20°C) absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird über Nacht unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin erhalten wird.
  • c. 4-Ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol-maleatsalz:
  • Das N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (23,8 Gramm, 140 mMol) wird mit 5-Amino-4-ethylbenzimidazol (20 Gramm, 124 mMol) (hergestellt durch Entschützen der tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe einer Zwischenverbindung, hergestellt in dem US-Patent Nr. 5 478 858, erteilt an Cupps und Bogdan am 26. Dez. 1995 (hierin durch den Bezug eingeschlossen) unter standardmäßigen Entschützungsbedingungen, die in dem Fachbereich bekannt sind) und einer 10%igen Lösung von Essigsäure in Ethanol (500 ml) in einem mit einem Refluxkühler ausgerüsteten Kolben vereinigt. Diese Mischung wird 1 Stunde lang umgerührt. Die Mischung wird danach bei 65°C 12 Stunden lang erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktionsmasse auf Umgebungstemperatur gekühlt und Maleinsäure (48 Gramm, 410 mMol) wird zugegeben. Die resultierende Mischung wird zwei Stunden lang umgerührt und danach auf 0°C gekühlt. Die Mischung wird umgerührt, bis das Produkt vollständig präzipitiert (ungefähr 1 Stunde), woraufhin die Mischung filtriert wird. Das Rohprodukt wir mit kaltem Ethanol gewaschen und danach aus Acetonitril/Wasser umkristalliert unter Erhalt von 4-Ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol-maleatsalz.
  • Beispiel 9
    Figure 00300001
  • a. 2-Thiomethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin:
  • Methyliodid (75 ml) wird langsam einer umgerührten Lösung von 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol (100 g) in Ethanol (600 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 40°C erwärmt, bis die Bildung von 2-Thiomethyl-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-hydrochlorid abgeschlossen ist.
  • b. N-3-Carbomethoxy-2-thiomethyl-4,5,6-tetrahydropyrimidin:
  • Die Mischung vom obigen Schritt (a) wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Kaliumcarbonat (178 g) wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Methylchlorformiat (73,2 ml) unter gleichzeitigem Umrühren. Die Reaktionsmischung wird bei 40°C bis zur Vervollständigung umgerührt, woraufhin die Reaktionsmischung auf 55°C erwärmt wird und die heiße Lösung filtriert wird, um die unlöslichen Salze zu entfernen. Diese Salze werden mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Filtrat (und Ethanol-Waschflüssigkeit) wird auf –20°C gekühlt und 2 Stunden lang umgerührt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit kaltem Wasser und danach mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch N-3-Carbomethoxy-2-thiomethyl-4,5,6-tetrahydropyrimidin erhalten wird.
  • c. 2-(5-Methyl-6-chinoxalinylamino)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin:
  • 6-Amino-5-methylchinoxalin (73,8 g) (wie in der gleichzeitig anhängigen US-Patent-Anmeldung Serien-Nr. 08/478 708 hergestellt) und N-3-Carbomethoxy-2-thiomethyl-4,5,6-tetrahydropyrimidin (113,5 g) werden in 10 %iger Essigsäure in Ethanol (1,1 l) gelöst und bei 65°C bis zu Vervollständigung gelöst. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, und es wird Fumarsäure zugegeben (189 g). Die Mischung wird 2 Stunden lang umgerührt und danach auf –20°C gekühlt und umgerührt, bis das Produkt vollständig präzipitiert ist. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Acetonitril/Wasser umkristallisiert, wodurch das gewünschte, gereinigte 2-(5-Methyl-6-chinoxalinylamino)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-fumaratsalz erhalten wird.
  • Beispiel 10
    Figure 00320001
  • a. 2-Thioethyl-2-imidazolin-hydrosulfat:
  • Diethylsulfat (47,75 ml) wird langsam einer Lösung von 2-Imidazolidinethion (30 g) in Isopropanol (250 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 50°C erwärmt, bis die Bildung von 2-Thioethyl-2-imidazolin-hydrosulfat abgeschlossen ist.
  • b. N-tert-Butoxycarbonyl-2-thioethyl-2-imidazolin:
  • Die Reaktionsmischung in Schritt (a) wird auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, woraufhin Triethylamin (105 ml) und danach Di-tert-butyldicarbonat (74,25 ml) zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird auf 55°C erwärmt und bis zum Abschluss umgerührt. Die Reaktionsmischung wird danach heiß filtriert, unter Entfernung der unlöslichen Salze. Diese Salze werden mit kaltem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat (und Isopropanol-Waschflüssigkeit) wird auf –20°C gekühlt und 2 Stunden lang umgerührt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit Wasser und danach mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch N-tert-Butoxycarbonyl-2-thioethyl-2-imidazolin als Feststoff erhalten wird.
  • c. 5-(2-Imidazolinylamino)-4-methoxybenzothiazol-succinatsalz:
  • 5-Amino-4-methoxybenzothiazol (18 g) (wie in Beispiel 5 der gleichzeitig anhängigen US-Patent-Anmeldung Serien-Nr. 60/031756 hergestellt) und N-tert-Butoxycarbonyl-2-thioethyl-2-imidazolin (32,5 g) werden in 10%iger Chloressigsäure in N-Methylpyrrolidinon (390 ml, w/w) gelöst. Die Mischung wird danach bei 50°C umgerührt, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und es wird Bernsteinsäure (47,5 g) zugegeben, und die Mischung wird weitere 4 Stunden lang umgerührt. Die erhaltene Lösung wird auf –20°C gekühlt und umgerührt, bis das Produkt vollständig präzipitiert. Das Rohprodukt wird danach filtriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch das gewünschte, gereinigte Salz von 5-(2-Imidazolinylamino)-4-methoxybenzothiazol erhalten wird.
  • Beispiel 11
    Figure 00330001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin-hydrobromid:
  • In einem Druckreaktor wird Methylbromid (20,5 g) langsam einer umgerührten Lösung von 2-Imidazolidinethion (15 g) in Methyl-tert-butylether (120 ml) bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 70°C unter Druck erwärmt, bis die Bildung von 2-Thiomethyl-2-imidazolinhydrobromid abgeschlossen ist.
  • b. N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Die Reaktionsmischung von Schritt (a) wird auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und das überschüssige Methylbromid wird freigesetzt und eingeschlossen. Dieser Mischung wird Triethylamin (53,2 ml) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Methylchlorformiat (13,6 ml). Die Reaktionsmischung wird bei 40°C bis zum Abschluss umgerührt, woraufhin die Reaktionsmischung auf 55°C erwärmt wird und die heiße Lösung filtriert wird, um die unlöslichen Salze zu entfernen. Diese Salze werden mit kaltem Methyl-tert-butylether gewaschen. Das Filtrat (und Waschflüssigkeit) wird auf –20°C gekühlt und 2 Stunden lang umgerührt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit kaltem Wasser und danach mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin als Feststoff erhalten wird.
  • c. 7-Ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol-citratsalz:
  • 6-Amino-7-ethylindazol (9,9 g) (wie in Beispiel 1 der gleichzeitig anhängigen Anmeldung Serien-Nr. 60/031 740 hergestellt) und N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (14 g) werden in 10 %iger Essigsäure in Isopropanol (210 ml, w/w) gelöst und bei 60°C bis zum Abschluss der Reaktion umgerührt. Die Reaktionsmisch ung wird auf Raumtemperatur gekühlt und Citronensäure (41,5 g) wird zugegeben. Die resultierende Mischung wird 2 Stunden lang umgerührt. Die Lösung wird auf –20°C gekühlt und umgerührt, bis das Produkt vollständig präzipitiert ist. Das so erhaltene Rohprodukt wird filtriert, aus Ethanol/Wasser umkristallisiert und getrocknet (Vakuum, 40°C), wodurch das gewünschte gereinigte 7-Ethyl-6-(2-imidazolinylamino)imidazol-citratsalz erhalten wird.
  • Beispiel 12
    Figure 00350001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin-hydroiodid:
  • Methyliodid (91 ml) wird langsam einer Lösung von 2-Imidazolinethion (210 g) in Ethanol (1,2 l) unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 40°C erwärmt, bis die Bildung von 2-Thiomethyl-2-imidazolin-hydroiodid abgeschlossen ist.
  • b. N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Die Reaktionsmischung von Schritt (a) wird auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, woraufhin Kaliumcarbonat (426 g) zugegeben wird, gefolgt von der Zugabe von Dimethylpyrocarbonat (442 ml). Die Reaktionsmischung wird auf 55°C erwärmt und bis zum Abschluss umgerührt. Die heiße Lösung wird filtriert, um die unlöslichen Salze zu entfernen. Diese Salze werden mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Filtrat (und Ethanol-Waschflüssigkeit) wird auf –20°C gekühlt und 2 Stunden lang umgerührt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit kaltem Wasser und danach mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin als Feststoff erhalten wird.
  • c. 3-Cyano-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol-hydrobromidsalz:
  • 6-Amino-3-cyano-7-methylindol (34 g) (wie in Beispiel 3 der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Serien-Nr. 60/031 774 hergestellt) und N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin (38 g) werden in 10%ige Chloressigsäure in N,N-Dimethylformamid (480 ml, w/w) gelöst und bei 50°C umgerührt, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Diese Lösung wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und es wird 30%iges HBr in Essigsäure (140 ml) hinzugegeben, und die Mischung wird weitere 4 Stunden lang umgerührt. Die resultierende Lösung wird auf –20°C gekühlt und umgerührt, bis das Produkt vollständig präzipitiert ist. Das Rohprodukt wird filtriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch das gewünschte gereinigte 3-Cyano-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol-hydrobromidsalz erhalten wird.
  • Beispiel 13
    Figure 00360001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin:
  • Dimethylsulfat (200 ml) wird einer umgerührten Lösung von 2-Imidazolidinethion (200 g) in Ethanol (2 l) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 75°C erwärmt, bis die Bildung von 2-Thiomethyl-2-imidazolin abgeschlossen ist.
  • b. N-Propionyl-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Die Mischung in Schritt (a) wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, und dieser umgerührten Lösung wird Triethylamin (1,36 l), gefolgt von Propionsäureanhydrid (360 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zum Abschluss umgerührt, woraufhin die Mischung auf 50°C erwärmt wird. Die heiße Lösung wird filtriert, um die unlöslichen Salze zu entfernen und die Salze werden mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf –20°C gekühlt und 2 Stunden lang umgerührt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit kaltem Wasser und danach mit kaltem absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch N-Propionyl-2-thiomethyl-2-imidazolin als Feststoff erhalten wird.
  • c. 4-Methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol-acetatsalz:
  • N-Propionyl-2-thiomethyl-2-imidazolin (206,4 Gramm) wird mit 5-Amino-4-methylbenzimidazol (147 g) (hergestellt durch Entschützen der tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe einer Zwischenverbindung, hergestellt in dem US-Patent Nr. 5 478 858, erteilt an Cupps und Bogdan am 26. Dez. 1995 (hierin durch den Bezug darauf eingeschlossen) unter standardmäßigen Entschützungsbedingungen, die in dem Fachbereich bekannt sind) in einer 10%igen Lösung von Essigsäure in Ethanol (3 l) vereinigt. Die Mischung wird auf 60°C bis zum Abschluss der Reaktion erwärmt. Die Mischung wird danach auf –20°C gekühlt und umgerührt, bis das Produkt vollständig präzipitiert ist. Das so erhaltene Rohprodukt wird filtriert, aus Ethanol/Wasser umkristallisiert und getrocknet (Vakuum, Umgebungstemperatur), wodurch das gewünchte, gereinigte 4-Methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol-acetatsalz erhalten wird.
  • Beispiel 14
    Figure 00380001
  • a. 2-Thiomethyl-2-imidazolin:
  • Dimethylsulfat (693 g) wird einer umgerührten Mischung von 2-Imidazolidinethion (500 g) in Dimethylacetamid (5 l) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur umgerührt, bis die Bildung von 2-Thiomethyl-2-imidazolin abgeschlossen ist.
  • b. N-Benzoyl-2-thiomethyl-2-imidazolin:
  • Die Mischung in Schritt (a) wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dieser umgerührten Lösung wird Triethylamin (2,47 kg), gefolgt von Benzoylchlorid (964 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur bis zum Abschluss umgerührt. Die Reaktionsmischung wird mit kaltem Wasser versetzt und das Präzipitat, das sich bildet, wird filtriert und zweimal mit kaltem Wasser gespült. Der erhaltene Feststoff wird getrocknet (Vakuum, Umgebungstemperatur), wodurch N-Benzoyl-2-thiomethyl-2-imidazolin erhalten wird.
  • c. 7-Methyl-6-(2-Imidazolinylamino)indazol-hydrochlorid:
  • N-Benzoyl-2-thiomethyl-2-imidazolin (264 g) wird mit 6-Amino-7-methylindazol (147 g) (wie in Beispiel 2 der gleichzeitig anhängigen US-Patent-Anmeldung Serien-Nr. 60/-031 740 hergestellt) in einer 10%igen Lösung von Essigsäure in Ethanol (3 l) vereinigt. Die Mischung wird bis zum Abschluss auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und es wird Chlorwasserstoffgas (128 g) hinzugefügt. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang umgerührt, danach auf –20°C gekühlt und umgerührt, bis das Produkt vollständig präzipitiert ist. Das Rohprodukt wird aus Methyl-tert-butylether/Methanol umkristallisiert, wodurch das gewünschte, gereinigte 7-Methyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol-hydrochloridsalz erhalten wird
  • Beispiel 15
    Figure 00390001
  • [(4-Nitrophenyl)amino]-2-imidazolin-acetatsalz
  • 4-Nitroanilin (2 g) und N-Methoxycarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin (3,15 g) (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) werden in Eisessig (40 ml) gelöst und die Reaktionsmischung wird bei 60 bis 70°C umgerührt, bis der Kupplungsschritt abgeschlossen ist. Die Reaktionsmischung wird mit Methanol (20 ml) verdünnt, zum Refluxieren gebracht, bis die Entschützung vollendet ist, und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wird aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert, wodurch [(4-Nitrophenyl)amino]-2-imidazolin-monoacetatsalz erhalten wird.
  • Beispiel 16
    Figure 00400001
  • N-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-7-cyano-4-methyl-1H-benzimidazol-5-aminschwefelsäuresalz:
  • 5-Amino-7-cyano-4-methylbenzimidazol (4 g) wird hergestellt, indem eine heterogene Lösung von 7-Cyano-4-methyl-5-nitrobenzimidazol (0,91 g, 0,0045 Mol) und 10% Pd/C (100 mg) in Methanol (200 ml) mit einer Atmosphäre von H2 (1 atm, Ballon) 14 h lang behandelt wird. Die resultierende Mischung wird durch Celit filtriert und mittels Rotationsverdampfung konzentriert, wodurch ein gelber Rückstand entsteht. Dieser Rückstand wird chromatographiert (Silicagel, 95 : 5 Ethylacetat : Methanol), wodurch 5-Amino-7-cyano-4-methylbenzimidazol erhalten wird. 5-Amino-7-cyano-4-methylbenzimidazol und N-Methoxycarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin (4,45 g, 1,1 Äqu.) (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) werden in Acetonitril (100 ml) und Eisessig (10 ml) gelöst und die Reaktionsmischung wird bei 70°C umgerührt, bis der Kupplungsschritt abgeschlossen ist. Die Reaktionsmischung wird mit Methanol (50 ml) verdünnt und zum Refluxieren gebracht, bis die Entschützung abgeschlossen ist, und danach wird Acetonitril unter vermindertem Druck abgedampft. Die erhaltene Essigsäurelösung wird in Wasser (9,25 ml) gelöst und die resultierende Mischung wird auf 0°C gekühlt. Ein 5-molare wässrige Lösung von H2SO4 (5,1 ml) wird tropfenweise der kalten Mischung zugegeben. Die Lösung wird danach auf 65°C erwärmt und es wird absolutes Ethanol zugegeben, bis eine Eintrübung festgestellt wird. Die Mischung wird sich auf Raumtemperatur einstellen gelassen und danach auf 5°C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch N-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-7-cyano-4-methyl-1H-benzimidazol-5-amin als ihr Schwefelsäuresalz erhalten wird.
  • Beispiel 17
    Figure 00410001
  • a. 4-Methyl-5-amino-7-fluorbenzimidazolhydrochlorid:
  • 1-tert-Butoxycarbonyl-4-methyl-5-amino-7-fluorbenzimidazol (1 g) (hergestellt wie in dem US-Patent Nr. 5 478 858, erteilt an Cupps und Bogdan am 26. Dez. 1995, beschrieben, hierin durch den Bezug darauf eingeschlossen) und 6 N HCl (10 ml) werden vereinigt und bis zum Refluxieren unter Rühren erwärmt. Nach Beendigung der t-BOC-Gruppen-Entschützung wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet, wodurch 4-Methyl-5-amino-7-fluorbenzimidazol-hydrochlorid erhalten wird.
  • b. 4-Methyl-7-fluor-5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazoldihydrochlorid:
  • Dem in Schritt a erhaltenen Feststoff wird N-Methoxycarbonyl-2-thiomethyl-2-imidazolin (0,78 g) und Eisessig (20 ml) zugegeben. Die Mischung wird bei 60 bis 70°C gerührt, bis der Kupplungsschritt abgeschlossen ist. Die Reaktionsmischung wird danach mit Methanol (10 ml) verdünnt, zum Refluxieren gebracht, bis die Entschützung abgeschlossen ist, und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wird mit methanolischer HCl (20 ml) verdünnt und dann mit wasserfreiem Ether behandelt, um 4-Methyl-7-fluor-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazoldihydrochlorid zu präzipitieren.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- oder 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivats mit einer allgemeinen Struktur:
    Figure 00420001
    oder die Tautomeren hiervon, worin: (a) R1 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist; (b) R2 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist; (c) Z ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer, monozyklischer oder polyzyklischer Carbozyklus oder Heterozyklus ist, enthaltend ein oder mehrere aus O, N oder S gewählte Heteroatome; und (d) R4 ein oder mehrere Substituenten an dem Z-Ring ist, umfassend unabhängig Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Alkenyl, Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro und Thiol; (e) oder ein Salz oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon; welches Verfahren die Schritte umfasst: (I) Herstellen einer Zwischenverbindung mit der allgemeinen Struktur:
    Figure 00420002
    worin: (a) R aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Methyl, Ethyl und Benzyl; (b) R1 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist; (c) R2 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist; (d) R3 -O-R5 oder -R6 ist; (e) R5 aus der aus Methyl, Ethyl, Benzyl und tert-Butyl bestehenden Gruppe gewählt ist; und (f) R6 aus der aus Methyl, Ethyl, tert-Butyl und Phenyl bestehenden Gruppe gewählt ist; aus einem Thioharnstoff mit der allgemeinen Struktur:
    Figure 00430001
    worin: (a) R1 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R2 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist; (b) R2 Methyl, Ethyl, eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine Einfachbindung, sodass R1 und R2 einen fünfgliedrigen Ring bilden, oder eine Methylengruppe, verbunden mit R1 über eine andere Methylengruppe, sodass R1 und R2 einen sechsgliedrigen Ring bilden, ist; in einer Zweistufen-Eintopfreaktion durch: a) Alkylieren des Thioharnstoffs unter Verwendung eines Alkylierungsmittels zur Bildung eines 2-thiosubstituierten-2-Imidazolins, 2-Thioalkyl-2-guanidins oder 2-Thioalkyl-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidins; b) Acylieren des 2-thiosubstituierten-2-Imidazolins, 2-Thioalkyl-2-guanidins oder 2-Thioalkyl-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidins aus Schritt (I)(a) mit einem Acyliexungsmittel in Gegenwart einer Base; und (II) Kuppeln der Zwischenverbindung aus Schritt (I) mit einem Amin der Struktur:
    Figure 00440001
    in Gegenwart einer organischen Säure.
  2. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- oder 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivats nach Anspruch 1, wobei die organische Säure aus Schritt (II) aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure, vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure und Chloressigsäure.
  3. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- oder 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivats nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Alkylierungsmittel aus Schritt (I) (a) aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Methyliodid, Methylbromid, Methylchlorid, Dimethylsulfat, Ethyliodid, Ethylbromid, Ethylchlorid, Diethylsulfat und Benzylbromid, vorzugsweise Methiodid, Methylbromid, Dimethylsulfat, Ethyliodid und Diethylsulfat.
  4. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- oder 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivats nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Base aus Schritt (I) (b) aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Triethylamin, Trimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat, vorzugsweise Trimethylamin, Triethylamin und Kaliumcarbonat.
  5. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- oder 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivats nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Acylierungsmittel aus Schritt (I)(b) aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Di-tert-butyldicarbonat, Diethylpyrocarbonat, Dimethylpyrocarbonat, Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Trimethylacetylchlorid, Trimethylessigsäureanhydrid und Benzoylchlorid, vorzugsweise Di-tert-butyldicarbonat, Dimethylpyrocarbonat und Methylchlorformiat.
  6. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- oder 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivats nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Alkylierung in Schritt I(a) und die Acylierung in Schritt I(b) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, gewählt aus der aus Methyl-tert-butylether, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, 2-Propanol und N,N-Dimethylacetamid bestehenden Gruppe.
  7. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- oder 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivats nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Kupplung in Schritt (II) bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 150°C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird, gewählt aus der aus Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butanol, sec-Butanol und Isoamylalkohol, vorzugsweise Essigsäure, bestehenden Gruppe.
  8. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolin-, Guanidin- oder 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropryrimidin-Derivats nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Alkylierungsmittel in Schritt (I)(a) aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Methyliodid und Dimethylsulfat, und das Acylierungsmittel aus Schritt (I)(b) Methylchlorformiat ist.
  9. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Derivat ein 2-Amino-2-imidazolin ist.
  10. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-imidazolins nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Amin aus Schritt (II) 5-Amino-4-ethylbenzimidazol ist.
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