CH630369A5 - Verfahren zur herstellung von neuen pyrazincarboxamiden. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen pyrazincarboxamiden. Download PDF

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CH630369A5
CH630369A5 CH1566076A CH1566076A CH630369A5 CH 630369 A5 CH630369 A5 CH 630369A5 CH 1566076 A CH1566076 A CH 1566076A CH 1566076 A CH1566076 A CH 1566076A CH 630369 A5 CH630369 A5 CH 630369A5
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amino
chloro
pyrazinecarboxamide
diamino
carbon atoms
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CH1566076A
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Edward Jethro Jun Cragoe
Otto William Jun Woltersdorf
Charles Newcomer Habecker
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Merck & Co Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ss neuen Pyrazincarboxamiden. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazincarboxamiden der nachstehenden allgemeinen Formel I
N
2/-
NH.
/
N.
R-
•R
na5 _ u = c - N
H
0
ti c
R-
N
(I)
H
3
630369
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Nieder-alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
wobei R1 und R2 auch miteinander verknüpft sein und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring bilden können, welcher ausser dem Stickstoffatom, an das die Reste R1 und R2 gebunden sind, ein weiteres Stickstoffatom aufweist,
R3 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen darstellt,
wobei R3 und R4 auch miteinander verknüpft sein und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen hetero-5 cyclischen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können,
R5 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Ring-kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder substituierte Ph,:nyl-lo gruppe, einen Aralkylrest, einen Halogen-niederalkylrest, einen Niederalkenyl- oder Nieder-alkinylrest, einen heterocyclischen Ring bzw. Rest oder einen Heterocyclus-nieder-alkylrest, darstellt, und X ein Halogenatom darstellt, und der entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze, ist ls dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazinoylguanidin der nachstehenden allgemeinen Formel II
1 2 R EN
N
R-
'R
C - N = C - NH,
(II)
wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der nachstehenden allgemeinen Formel
R'NCO
wobei R5 obige Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die pharmakologisch verträglichen Salze der jeweiligen Endprodukte erzeugt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Pyrazincarboxamide 30 besitzen die allgemeine Formel I
R-
N.
•IT C - N
i
H
0
TI
C
R-
- N
(I)
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Iso-propyl-, n-Butyl- oder n-Pentylgruppe, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder einen Nieder-alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Allyl-gruppe, bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-oder n-Pentylgruppe darstellt, wobei R1 und R2 auch miteinander verknüpft sein und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring bilden können, der ausser dem mit den Resten R1 und R2 verbundenen Stickstoffatom ein weiteres Stickstoffatom enthält, so dass ein Piperazinring gebildet wird,
R3 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis
6 Kern- bzw. Ringkohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- oder n-Pentylgruppe, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kern- bzw. Ringkohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, darstellt,
X
H
wobei R3 und R4 auch miteinander verknüpft sein und mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 4 45 bis 6 Kohlenstoffatome beinhaltenden heterocyclischen Ring bilden können,
R5 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- oder Pentylgruppe, einen so Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kern- bzw. Ringkohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe, einen Arylrest, insbesondere eine Phenylgruppe, einen substituierten Arylrest, insbesondere eine substituierte Phenylgruppe, wobei der Substituent ein 55 Ci-C5-Nieder-alkylrest oder ein Halogenatom ist, einen Aralkylrest, wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, einen Halogen-nieder-alkyl(Ci-s)-rest, wie eine 2,2,2-Trifluoräthyl-aminogruppe, einen Nieder-alkenylrest, wie eine Allyl-gruppe, einen Nieder-alkinylrest, wie eine Propargylgruppe, 60 einen heterocyclischen Rest, wie eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-gruppe, einen Heterocyclus-nieder-alkylrest, wie eine Furfu-rylgruppe, bedeutet, wobei die Nieder-alkylreste in den vorgenannten Resten R5 jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen,
65 X ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom, darstellt.
Bevorzugt werden aufgrund ihrer erhöhten diuretischen und saluretischen Wirksamkeit, die sich bei unverändert blei
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4
bendem Kaliumblutspiegel entfaltet, jene Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 ein Wasserstoffatom,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine Isopropylgruppe), R3 ein Wasserstoffatom,
R4ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine Methylgruppe), R5 ein Wasserstoffatom, und X ein Chloratom bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche, nichttoxische Säureadditionssalze.
Speziell bevorzugt werden folgende erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen:
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(isopropylaminocarbonyl)-amino]-
aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid;
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-
aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-
monohydrat;
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-
(methylamino)-methylen}-2-pyrazincarboxamid;
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocar-
bonyl)-amino]-(methylamino)-methylen}-2-pyrazincar-
boxamid;
3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-(methylamino)-
methyIen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-
monohydrat;
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(aminocarbonyl)-
amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-dihydro-
chlorid-monohydrat;
3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-
6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-hemihydrat und
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocar-bonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie die vorgenannten bevorzugten Verbindungen stellen aufgrund ihrer diuretischen und natriuretischen Eigenschaften im allgemeinen wertvolle Substanzen dar. Ausserdem sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen beispielsweise brauchbare eukalämische Saluretika, d.h., sie verursachen weder eine Einbusse noch eine abnormale Retention von Kaliumionen. Im Gegensatz dazu führen beispielsweise die Pyrazinoylguanidinverbindungen der US-Patentschrift 3 313 813 zu einer Verminderung der Kaliumionenausscheidung. Andere bekannte Diuretika, wie z.B. Furosemid, Chlorthalidon oder Acetazolamid, bewirken dagegen eine erhöhte Kaliumausscheidung, welche häufig zur Muskelschwäche führt. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen vereinigen in einem einzigen Wirkstoff ' im allgemeinen die Vorteile einer Kombination der bekannten Pyrazinoylguanidin-Diuretika der US-Patent-s schrift 3 313 813, welche die Kaliumausscheidung verringern, mit den einen Kaliumverlust hervorrufenden herkömmlichen Diuretika. Somit halten in der Regel die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die Kaliumausscheidung bei ungefähr normalem Niveau, während sie - entsprechend den io typischen Anforderungen an ein Diuretikum - eine erhöhte Ausscheidung von Natruimionen und Wasser durch die Niere bewirken.
Ebenso wie die Verbindungen der Formel I bzw. die bevorzugten Verbindungen fallen deren pharmakologisch verträg-is liehe Säureadditionssalze unter die Erfindung. Diese Salze können durch Umsetzung der freien Base mit einer pharmakologisch verträglichen Säure, wie Salz-, Schwefel-, Bromwasserstoff- oder Isethionsäure, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können 20 in der Human- oder Veterinärmedizin in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, Injektionspräparaten u.a. verabfolgt werden. Die Verabreichung kann oral, parenteral oder nach einer beliebigen anderen brauchbaren, herkömmlichen Methode, beispielsweise intravenös oder in Form von 2s Suppositorien, erfolgen.
Die zu verabreichenden Arzneimittel können eine oder mehrere erfindungsgemäss herstellbare Verbindung(en) als einzigen wesentlichen Wirkstoff enthalten. Die Arzneipräparate stellen üblicherweise lediglich Kombinationen des 30 genannten Wirkstoffs mit pharmazeutisch inerten Trägern u.dgl. dar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden mit Vorteil (z.B. zur Behandlung von Ödemen und/oder Hypertonie) in täglichen Dosen von beispielsweise etwa 5 mg 35 bis etwa 1 g (oder nach dem Ermessen des Arztes auch in etwas höheren oder geringeren Dosen), vorzugsweise zwei-bis viermal täglich in Form von Teildosen, verabreicht. Am meisten bevorzugt wird der Dosisbereich von 10 bis 500 mg/ Tag. Der Fachmann erkennt, dass der Dosisbereich für jeden 40 bestimmten Patienten (Mensch oder Tier) normalerweise von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Gewicht des Patienten und sämtlichen anderen, vom Arzt oder anderen medizinisch vorgebildeten Personen zu berücksichtigenden Gegebenheiten abhängt.
45 Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie die bevorzugten Verbindungen könnten auch nach einer oder mehreren Methoden, welche nachstehend beschrieben sind, hergestellt werden.
Die erfindungsgemässe Herstellungsmethode kann durch so folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
r1RV .N
z
N »
| ^R4
C - NIL
+ r isrco
(Ii)
(in)
(IV)
1 2
R'rhs
X
ÏÏ-
■N"
mi2
o
IT
C - F
-R'
N
^R4 c - im
0
u c
- ITHET
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Nach dem obigen Reaktionsschema wird ein Pyrazinoylguanidin mit einem substituierten Isocyanat zur gewünschten Verbindung umgesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Dimethylform-amid, Dimethylsulfoxid oder dergl.) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 1 bis 48 Std.; die Reaktionskomponenten werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt. Keine der genannten
Reaktionsbedingungen ist jedoch zwingend vorgeschrieben; der Fachmann verfügt vielmehr in dieser Hinsicht über Variationsspielraum.
Eine zweite zum Endprodukt führende Umsetzung geht beispielsweise von einem N{[(tert.-Butylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (V) aus, insbesondere von der nach der ersten Methode erhaltenen Verbindung, wenn als substituiertes Isocyanat tert.-ButyIiso-cyanat verwendet wird. Es gilt folgende Reaktionsgleichung;
1 2 R R IT
/RÎ
-N=C-NH-C- NH-C(CH3)3
V
(v)
1 ?
r'r-n
R-
/
C - ÌTH
0 »
C - ITH.
(VI)
Die Verbindung (V) kann zum gewünschten Produkt pyroly-siert werden. Die Pyrolyse erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen der Verbindung (V) mit konzentrierter Säure (wie konzentrierter HCl) zwecks Abspaltung von Isobuten. Die gewünschte Verbindung kann dann nach herkömmlichen
35 Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Eine dritte Methode zur Herstellung der gewünschten Verbindungen kann gemäss nachstehender Reaktionsgleichung erfolgen:
1 2 R RH
(VII)
IT
'R'
•R'
C - IT - CN
*7
R'
V
(VIII)
Nach diesem Reaktionsschema wird üblicherweise ein Cyan- führung der Hydrolyse wird das Cyanguanidin beispiels-guanidin zum gewünschten Amid hydrolysiert. Zur Durch- weise etwa 1 bis 24 Std. bei einer Temperatur von etwa Raum-
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6
temperatur bis 60°C mit konzentrierter Säure (wie konzentrierter Schwefelsäure) zur Umsetzung gebracht. Die gewünschte Verbindung kann dann nach herkömmlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Eine vierte Methode zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) sowie der bevorzugten Verbindungen kann gemäss nachstehender Reaktionsgleichung erfolgen:
1 2
R'itn
(ix)
r-R4
= C - NR H
0
+ R5R6NC-C1
(D
1 2
R RH
TS
y
R-
^R4
= C - N -
17 R'
0
ti
G
- N
R-
^R6
(XI)
Diese Synthesemethode beruht im allgemeinen auf der Umsetzung eines Pyrazinoylguanidins mit einem substituierten Carbamoylchlorid. Die Reaktion erfolgt normalerweise in einem inerten Lösungsmittel (wie Pyridin oder Dimethylformamid) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Man bevorzugt ein Molverhältnis der Reak-
30 tionskomponenten IX/X von 2:1, da IX. HCl als abzutrennendes Nebenprodukt entsteht.
Eine fünfte Methode zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I sowie der bevorzugten Verbindungen kann gemäss nachstehendem Reaktionsschema 3s erfolgen:
1 2 Ell.
m2
lo
H
• R-
■R
C - N = C - NHR
(XII)
(II)
1 2 SRI
N
.R
XR4
0
C-N = C- N- CONR5R6
r5r6hh
' 7 R'
V
(XIY)
1 2 R R I
nr3r4
0
T!
(XIII)
C - N = c - NEC - N
*7 V:
R'
7
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Gemäss obigem Reaktionsschema wird im allgemeinen ein Pyrazinoylguanidin (II) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 100°C in einem inerten Lösungsmittel (wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid) mit 1,1-Car-bonyldiimidazol (XII) umgesetzt. Das als Zwischenprodukt entstehende Synthon (XIII) kann isoliert oder direkt mit einem Amin R5R6NH zur gewünschten Verbindung (XIV) umgesetzt werden. Wenn man das Synthon (XIII) isoliert, kann man es bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 100°C in einem inerten Lösungsmittel (wie l-Methyl-2-pyrrolidinon oder Dimethylformamid) mit einem Amin R5R6NH zur Umsetzung bringen. Die gewünschte Verbindung kann dann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
Sämtliche bei den fünf vorstehend beschriebenen Methoden eingesetzten Ausgangsverbindungen sind in der US-Patentschrift 3313 813 beschrieben oder können zumindest in naheliegender Weise aus in dieser Patentschrift offenbarten Verbindungen hergestellt werden. Die Synthese jener Verbindungen, welche weder in der US-Patentschrift 3313 813 erwähnt sind noch ohne weiteres aus den dort genannten Verbindungen herstellbar sind, wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocar-bonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-monohydrat s Man versetzt eine Lösung von 9,16g (0,04 Mol) N-Ami-dino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid in 240 ml N,N-Dimethylformamid während 10 Min. bei 90°C tropfenweise mit 3,16 g (0,044 Mol) Äthylisocyanat und hält den Ansatz 3 Std. bei 90°C. Anschliessend filtriert man das Reak-10 tionsgemisch und giesst das Filtrat in 11 Wasser ein, um das 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-ami-nomethylen}-2-pyrazincarboxamid auszufällen. Das Hydrochlorid-monohydrat (6,8 g) wird aus 800 ml absolutem Äthanol zur Kristallisation gebracht, wobei man die heisse 15 Lösung mit 5 ml 12n Salzsäure versetzt; Fp. 224 bis 255°C.
C9HI3C1N802-HC1-H20:
Ber.: C 30,43 H 4,54 N 31,55 Cl 19,96
Gef.: C 30,49 H 4,59 N 31,69 Cl 19,94
20 Gemäss Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Reaktionskomponenten die nachstehend angeführten hauptsächlichen Reaktionskomponenten (in den angegebenen Anteilen) einsetzt, erhält man die ebenfalls nachstehend angeführten Endprodukte:
Beispiel Pyrazincarboxamid substituiertes Isocyanat
Endprodukt und Analyse
N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (4,58 g, 0,02 Mol)
Isopropylisocyanat (1,87 g, 0,022 Mol)
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(isopropyl-aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hydro-chlorid-monohydrat (1,90 g)
Fp.:215bis218°C.
CioHisClNsCh-HCl-mO:
N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (4,58 g, 0,02 Mol)
Cyclohexyiisocyanat (2,76 g, 0,022 Mol)
Ber.: C 32,53; H 4,91; N 30,35; Cl 19,20 Gef.: C 32,31; H 4,78; N 29,67; Cl 19,54
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(cyclohexylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hydro-chlorid(3,41 g)
Fp.: 225 bis 226°C.
N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (9,16 g, 0,04 Mol)
N-Amidino-3-amino-5-dimethylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (5,15 g, 0,02 Mol)
Methlisocyanat (2,51g, 0,044 Mol)
Isopropylisocyanat (1,87 g, 0,022 Mol)
CI3HI9C1NB02-HC1:
Ber.: C 39,91; H 5,15; N 28,64; Cl 18,12 Gef.: C 39,64; H 5,00; N 28,30; Cl 18,21
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(methylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hydro-chIorid-monohydrat(6,71 g)
Fp.: 230 bis 232°C.
CsHnClNsOz-HCl-HìO:
Ber.: C 28,17; H 4,14; N 32,85; Cl 20,78 Gef.: C 28,01; H 3,86; N 31,92; Cl 20,40
3-Amino-5-dimethylamino-6-chlor-N-{[(isopropyl-aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid-hydrochlorid (1,14g)
Fp.: 205 bis 206°C.
C12H19CIN8O2.HCI:
Ber.: C 38,00; H 5,32; N 29,55 Gef.: C 38,48; H 5,23; N 29,21
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8
Beispiel Pyrazincarboxamid substituiertes Isocyanat Endprodukt und Analyse
6 N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (4,58 g, 0,02 Mol)
Hexylisocyanat (2,80 g, 0,022 Mol)
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(hexylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hydro-chlorid-monohydrat (1,35 g)
Fp.: 219 bis 223°C.
Ci3H2iClNs02- HCl • H2O:
Ber.: C 37,96; H 5,88; N 27,24 Gef.: C 38,04; H 5,75; N 27,39
6A N-Amidino-3,5-diamino-6-brom-2-pyrazincarboxamid (5,48 g, 0,02 Mol)
Isopropylisocyanat (1,8 g, 0,021 Mol)
3,5-Diamino-6-brom-N-{[(isopropylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (2,8 g) Fp.: 201 bis 203°C.
CioHisBrNsCte:
Ber.: C 33,44; H 4,21; N 31,20; Br 22,25 Gef.: C 33,05; H 4,51; N 30,52; Br 21,97
Beispiel 7 vom Fp. 220 bis 221 °C.
Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(n-propylami-nocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid 25 CioHisClNsCh:
Man versetzt eine Lösung von 4,58 g (0,02 Mol) N-Ami-dino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid in 120 ml Ber.: C 38,16 H 4,80 N 35,60 Cl 11,26 N,N-Dimethylformamid während 10 Min. bei 90°C tropfen- Gef.: C 38,43 H 5,20 N 34,75 Cl 11,26 weise mit 1,87 g (0,022 Mol) Propylisocyanat. Danach wird die Lösung 1 Std. bei 90°C gehalten und filtriert. Das Filtrat 30 Gemäss Beispiel 7, wobei man jedoch anstelle der dort verwird in 150 ml Wasser eingegossen, wobei 3,5-Diamino-6- wendeten Reaktionskomponenten die nachstehend ange-chlor-N-{[(propylaminocarbonyl)-amino-aminomethylen}- führten hauptsächlichen Reaktionskomponenten (in den 2-pyrazincarboxamid ausfällt. Durch Umkristallisation aus angegebenen Anteilen) einsetzt, erhält man die ebenfalls n-Propanol erhält man 3,14 g der gewünschten Verbindung nachstehend angeführten Endprodukte:
Beispiel Pyrazincarboxamid substituiertes Isocyanat
Endprodukt und Analyse
8 N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (4,58 g, 0,02 Mol)
m-T olylisocyanat (2,93 g, 0,022 Mol)
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(m-toluidinocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (4,68 g) Fp.: 208 bis210°C.
C14H15CIN8O2:
Ber.: C 46,35; H 4,17; N 30,89; Cl 9,77 Gef.: C 46,24; H 4,23; N 30,61; Cl 9,82
9 N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (4,58 g, 0,02 Mol)
p-Chlorphenylisocyanat (3,38 g, 0,022 Mol)
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(p-chloranilino-carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (2,62 g) Fp.:228 bis 231°C.
C13H12CI2N8O2:
Ber.: C 40,75; H 3,16; N 29,24; Cl 18,50 Gef.: C 40,24; H 3,11; N 29,21; Cl 18,47
10 N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (4,58 g, 0,02 Mol)
p-T olylisocyanat (2,93 g, 0,022 Mol)
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(p-toluidinocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (3,71 g) Fp.: 221 bis 224°C
CwHisClNsCh:
Ber.: C 46,35; H 4,17; N 30,89 Gef.: C 45,86; H 4,41; N 30,72
11 N-Methylamidino-3,5-
diamino-6-chlor-2-pyrazin-
carboxamid
(4,87 g, 0,02 Mol)
Äthylisocyanat (1,42 g, 0,022 Mol)
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-(methylamino)-methylen}-2-pyrazincarbox-amid (4,13 g)
Fp.:212bis213°C.
9
630369
Beispiel Pyrazincarboxamid substituiertes Isocyanat
Endprodukt und Analyse
12
13
14
15
16
17
N-Methylamidino-3-amino-5-isopropylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (10 g, 0,035 Mol)
N-Amidino-3-amino-5-isopropylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (5,43 g, 0,02 Mol)
N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (6,87 g, 0,03 Mol)
N-Amidino-3-amino-5-isopropylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (10 g, 0,037 Mol)
N-Dimethylamidino-3-amino-5-isopropylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (3,57 g, 0,012 Mol)
N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (2,29 g, 0,01 Mol)
Äthlisocyanat (2,77 g, 0,0385 Mol)
Isopropylisocyanat (1,87 g, 0,022 Mol)
Phenylisocyanat (36 ml, 0,033 Mol)
Äthylisocyanat (2,9 g, 0,0387 Mol)
Äthylisocyanat (0,94 g, 0,0132 Mol)
Butylisocyanat (1,09 g, 0,011 Mol)
CioHisClNsCh:
Ber.: C 38,16; H 4,80; N 35,60; Cl 11,26 Gef.: C 37,87; H 4,94; N 35,24; Cl 11,57
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthylamino-carbonyl)-amino]-(methyIamino)-methylen}-2-pyrazin-carboxamid (6,7 g)
Fp.: 147 bis 149°C.
C13H21CIN8O2:
Ber.: C 43,76; H 5,93; N 31,40 Gef.: C 43,63; H 6,01; N 30,83
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(isopropyl-aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid (3,04 g)
Fp.: 127 bis 132°C.
C13H21CIN8O2:
Ber.: C 43,76; H 5,93; N 31,40; Cl 9,94 Gef.: C 43,55; H 5,89; N 30,92; Cl 10,18
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(anilinocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (8 g)
Fp.:215°C.
C13H13CIN8O2:
Ber.: C 44,77; H 3,76; N 32,13 Gef.: C 44,82; H 3,92; N 31,69
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthylamino-carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarbox-amid (4,2 g)
Fp.: 138 bis 140°C.
C12H19CIN8O2:
Ber.: C 42,04; H 5,59; Cl 10,34 Gef.: C 42,19; H 5,76; Cl 10,09
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthylamino-carbonyl)-amino]-(dimethylamino)-methylen}-2-pyrazincarboxamid Fp.: 167 bis 169°C.
C14H23CIN8O2:
Ber.: C 45,34; H 6,25; N 30,22; Cl 9,56 Gef.: C 45,31; H 6,13; N 29,52; Cl 9,75
3,5-Diamino-N-{[(butylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid Fp.: 206 bis 208°C.
CnHnCINsCh:
18 N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (6,87 g, 0,03 Mol)
p-Fluorphenylisocyanat (4,54 g, 0,033 Mol)
Ber.: C 40,19; H 5,21; N 34,08; Cl 10,78 Gef.: C 40,43; H 5,34; N 33,29; CI 10,60
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(p-fluoranilinocarbonyl)-amino]-aminomethylen)-2-pyrazincarboxamid Fp.: 219 bis 220°C.
630369
10
Beispiel Pyrazincarboxamid substituiertes Isocyanat Endprodukt und Analyse
C13H12CIFN8O2:
Ber.: C 42,58; H 3,30; N 30,55 Gef.: C 42,51; H 3,58; N 30,25
19 N-Amidmo-3,5-diamino-6- o-Tolylisocyanat 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(o-toluidinocarbonyl)-ami-
chlor-2-pyrazincarboxamid (4,40 g, 0,03 Mol) no]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (1,47 g)
(6,87 g, 0,03 Mol) Fp.: 202 bis 203°C.
Ci4Hi5ClNs02-l/4H20:
Ber.: C 45,80; H 4,25; N 30,53; Cl 9,65 Gef.: C 45,50; H 4,30; N 30,62; Cl 9,58
Beispiel 20
3-Amino-5-cyclopentylamino-6-chlor-N-{[(äthylamino-carbonyl)-amino]-methylaminomethylen}-2-pyrazincarb-oxamid
20 5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat verwendet, erhält man 15 g N-Methylamidino-3-amino-5-dimethylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid, das ohne weitere Reinigung bei 227°C schmilzt.
Stufe A: N-Methylamidino-3-amino-5-cyclopentylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid
Eine aus 108,5 g Methylguanidinsulfat und 40,4 g Natri-ummethylat hergestellte Methanollösung von Methylgua-nidin (150 ml) wird mit 321,85 g 3-Amino-5-cyclopentyl-amino-6-chlorpyrazinoat versetzt. Der Ansatz wird Vi Std. unter Rückfluss gekocht und danach in 30 ml Eiswasser eingegossen. Man erhält 28 g N-Methylamidino-3-amino-5-cyclopentylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid, welches nach Umkristallisation aus 2-Propanol bei 184 bis 187DC schmilzt.
CioHISCINTO:
Ber.: C 46,22 H 5,81 N 31,44 Gef.: C 46,56 H 5,65 N 30,57
Stufe B: 3-Amino-5-cyclopentylamino-6-chlor-N-{[(äthyl-aminocarbonyl)-amino]-methylaminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid
Gemäss Beispiel 7, wobei man jedoch als Ausgangsmaterialien (Reaktionskomponenten bzw. Lösungsmittel) 8,72 g (0,027 Mol) N-Methylamidino-3-amino-5-cyclopentyl-amino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid, 200 ml N,N-Dimethyl-formamid und 2,41 g (0,033 Mol) Äthylisocyanat einsetzt, erhält man 4 g 3-Amino-5-cyclopentylamino-6-chlor-N-{[(äthyIaminocarbonyl)-amino]-methylaminomethylen}-2-pyrazincarboxamid, welches nach Umkristallisation aus Äthanol bei 164°C schmilzt.
C15H23CIN8O2:
Ber.: C 47,06 Gef.: C 47,30
H 6,06 H 6,30
N 29,27 N 29,00
Beispiel 21
3-Amino-5-dimethylamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarb-onyl)-amino]-methylaminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
Stufe A: N-Methylamidino-3-amino-5-dimethylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid
Gemäss Beispiel 20, Stufe A), wobei man jedoch als Ausgangsmaterialien 40 g Methylguanidinsulfat, 75 ml Methanol, 16,2 g Natriummethylat und 15,4 g Methyl-3-amino-
25 CsHHCINTO:
Ber.: C 39,78 H 5,19 Cl 13,05 Gef.: C 39,55 H 5,08 Cl 13,25
30 Stufe B: 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlor-N-{[(äthylami-nocarbonyl)-amino]-methyIaminomethylen}-2-pyrazincar-boxamid
Gemäss Beispiel 7, wobei man jedoch als Ausgangsmaterialien 15 g N-Methylamidino-3-amino-5-dimethylamino-6-35 chlor-2-pyrazincarboxamid, 150mlN,N-Dimethylformamid und 4,35 g Äthylisocyanat verwendet und das Reaktionsgemisch nach V2 Std. mit 40 ml Wasser versetzt, erhält man 15,5 g 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlor-N-{[(äthylamino-carbonyl)-amino]-methylaminomethylen}-2-pyrazincarb-40 oxamidvomFp. 157°C.
C12H19CIN8O2:
Ber.: C 42,04 H 5,59 Cl 32,69 « Gef.: C 41,99 H 5,59 Cl 32,30
Beispiel 22
3-Amino-5-pyrrolidino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbo-nyl)-amino]-methylaminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
50
Stufe A: N-Methylamidino-3-amino-5-pyrrolidino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid
Gemäss Beispiel 21, Stufe A), wobei man jedoch als Ausgangsmaterialien 71 g Methylguanidinsulfat, 26,4 g Natrium-55 methylat, 444 ml Methanol und 21,5 g Methyl-3-amino-5-pyrrolidino-6-chlorpyrazinoat verwendet, erhält man 26,2 g N-Methylamidino-3-amino-5-pyrrolidino-6-chlor-2-pyrazin-carboxamid vom Fp. 245 bis 248°C.
«0 CHHiôCINTO:
Ber.: C 44,37 H 5,42 N 32,93 Gef.: C 44,24 H 5,46 N 32,23
« Stufe B: 3-Amino-5-pyrrolidino-6-chlor-N-{[(äthylamino-carbonyl)-amino]-methylaminomethylen}-2-pyrazincarb-oxamid
Gemäss Beispiel 7, wobei man jedoch als Ausgangsmate-
11
630369
rialien 8,03 g N-Methylamidino-3-amino-5-pyrrolidino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid, 184 ml N,N-Dimethylformamid und 2,34 g Äthylisocyanat verwendet, erhält man 5 g 3-Amino-5-pyrrolidino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyI)-amino]-methylaminomethylen}-2-pyrazincarboxamid, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei 197 bis 200°C schmilzt.
CiiHi7ClNs02-l/2 HsO:
C14H21CIN8O2:
Ber.: C 45,59 Gef.: C 45,64
H H
5,73 5,82
N 30,38 N 30,00
Ber.: C Gef.: C
39,14 38,93
H H
5,37 5,18
33,20 33,26
Beispiel 23
Herstellung von 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-hemihydrat
Stufe A: 3,5-Diamino-N-{[(tert.-butylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hemihydrat
Man löst 46 g (0,2 Mol) N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid bei 140°C in 11 N,N-Dimethylform-amid, kühlt die Lösung auf 90°C ab und versetzt sie dann innerhalb von Vi Std. tropfenweise mit 21,84 g (0,22 Mol) tert.-Butylisocyanat. Dann hält man die Lösung 18 Std. bei 90°C, filtriert und giesst das Filtrat in 2 Liter Wasser ein. Dabei fallen 29,8 g 3,5-Diamino-N-{[(tert.-butylaminocarb-onyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarbox-amid-hemihydrat aus. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 206 bis 207°C.
Stufe B: 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-ami-nomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-hemihydrat
29,8 g (0,091 Mol) 3,5-Diamino-N-{[(tert.-butylaminocarb-10 onyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazinearbc <-amid-hemihydrat werden unter Rühren portionsweise in 70 ml warme 12n Salzsäure eingetragen. Beim Erhitzen auf 90°C geht das Reaktionsgemisch unter gleichzeitiger heftiger Gasentwicklung in eine Lösung über. Nach 10 Min. beginnt ls sich eine Fällung zu bilden. Nach 40 Min. bei 90°C wird das feste Produkt isoliert und mit Eiswasser und Äthanol ausgewaschen. Man erhält 19,6 g 3,5-Diamino-N-{[(aminocarb-onyI)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarbox-amid-hydrochlorid-hemihydrat vom Fp. 245°C.
20
C7H9CIN8O2 • HCl • 1 /2 H2O:
Ber.: C Gef.: C
26,45 26,36
H H
3,48 3,28
N N
35,25 34,65
Cl 22,31 Cl 22,38
25
Gemäss Beispiel 23, Stufen A) und B), wobei man jedoch anstelle des in Stufe A) verwendeten Pyrazincarboxamids die nachstehenden Pyrazincarboxamide einsetzt, die äquivalente Menge von tert.-Butylisocyanat verwendet und anschliessend 30 in Stufe B) das passende Pyrazincarboxamid von Stufe A) des betreffenden Beispiels einsetzt, erhält man die nachstehend angeführten Endprodukte:
Beispiel Pyrazincarboxamid
Produkt von Stufe A
gewünschtes Produkt
24
25
N-Amidino-3-amino-5-dimethylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (10,95 g, 0,04 Mol)
N-Methylamidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyra-zincarboxamid (9,74 g, 0,04 Mol)
3-Amino-5-dimethylamino-6-chlor-N-{[(tert.-butylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid (8,95 g)
Fp.: 163 bis 167°C.
C13H21CIN8O2:
Ber.: C 43,76; H 5,93; N 31,40; Cl 9,94
Gef.: C 43,07; H 5,78; N 31,59; Cl 10,18
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(tert.-butyl-aminocarbonyl)-amino]-aminometh-ylen}-2-pyrazincarboxamid (10,91 g) Fp.: 198 bis 200°C.
C12H19CIN8O2:
3-Amino-5-dimethylamino-N-{[(aminocarbo-nyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazin-carboxamid-hydrochlorid-hemihydrat (5,1 g) Fp.: 249 bis 253°C
C9H13CIN8O2 • HCl • 1/2 H2O:
Ber.: C 31,22; H 4,37; N 32,37; Cl 20,48 Gef.: C 31,57; H 4,25; N 31,85; Cl 20,46
3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-(methylamino)-methylen}-6-chlor-2-pyrazincarb-oxamid-hydrochlorid-monohydrat (7,91 g) Fp.: 190 bis 192°C.
C8H11CIN8O2 • HCl • H2O:
26 N-Methylamidino-3-
amino-5-isopropylamino-
6-chlor-2-pyrazincarbox-
amid
(8,58 g, 0,03 Mol)
Ber.: C 42,05; H 5,59; N 32,69 Gef.: C 41,32; H 5,61; N 32,96
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(tert.-butylaminocarbonyl)-amino]-(methylamino)-methylen}-2-pyrazincarboxamid (4,68 g) Fp.: 157 bis 160°C
C15H25CIN8O2:
Ber.: C 46,81; H 6,55; Cl 9,21 Gef.: C 47,07; H 6,75; Cl 9,49
Ber.: C 28,17; H 4,14; N 32,85; Cl 20,78 Gef.: C 28,81; H 4,17; N 33,09; Cl 20,71
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(amino-carbonyl)-amino]-(methylamino)-methylen}-2-pyrazincarboxamid-dihydrochlorid-monohydrat (3,85 g)
Fp.: 222 bis 224°C
CiiHi7ClN802-2HCl-H20:
Ber.: C 31,48; H 5,04; N 26,70; Cl 25,34 Gef.: C 31,40; H 4,98; N 26,22; Cl 25,55
630369
12
Beispiel Pyrazincarboxamid
Produkt von Stufe A
gewünschtes Produkt
27
28
N-Amidino-3-amino-5-
(N-methyl-N-propyl)-
amino-6-chlor-2-pyrazin-
carboxamid
(20,5 g, 0,072 Mol)
N-Amidino-3-amino-5-isopropylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid (4,9 g, 0,018 Mol)
3-Amino-5-(N-methyl-N-propyl)-
amino-6-chlor-N-{[(tert.-butylamino-
carbonyl)-amino]-aminomethylen}-
2-pyrazincarboxamid
Fp.: 165 bis 168°C
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(tert.-butylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid (2,6 g)
Fp.: 157 bis 162°C
3-Amino-5-(N-methyl-N-propyl)-amino-6-
chlor-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminome-
thylen}-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-
monohydrat
Fp.: 198 bis 202°C
Ci iHivC1Ns02 • HCl • HzO:
Ber.: C 34,47; H 5,26; N 29,24; Cl 18,50 Gef.: C 34,46; H 5,06; N 29,09; Cl 18,24
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(amino-carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid-hydrochlorid Fp.:210bis213°C
CioHi5ClNs02-HCl:
Ber.: C 34,20; H 4,59; N 31,91 Gef.: C 33,88; H 4,61; N 31,03
Beispiel 29
Herstellung von 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrobromid
10 g (0,03 Mol) 3,5-Diamino-N-{[(tert.-butylaminocarb-onyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarbox-amid-hemihydrat werden Vi Std. mit 48%iger Bromwasserstoffsäure auf 90°C erhitzt. Dabei fällt ein gelbes Produkt aus, das isoliert und mit Eiswasser und Äthanol ausgewaschen wird. Man erhält 8,06 g 3,5-Diamino-N-{[(aminocarb-onyl)-amino]-aminomethylen}-6-chIor-2-pyrazincarbox-amid-hydrobromid vom Fp. 232 bis 235°C.
C7H9ClN802-HBr:
Ber.: C 23,78 H 2,85 N 31,70
Gef.: C 23,88 H 3,00 N 32,00
Beispiel 30
Herstellung von 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hemisulfat-monohydrat
Stufe A: 3,5-Diamino-6-chlor-N-(cyanamidino)-2-pyrazin-carboxamid
Man trägt 33,6 g (0,4 Mol) Cyanguanidin in eine Suspension von 16 g (0,4 Mol) Natriumhydrid in 250 ml N,N-Dimethylformamid ein und rührt den Ansatz Vi Std. bei 25°C. Anschliessend kühlt man das Gemisch auf < 10°C ab, fügt 20,26 g (0,1 Mol) 3,5-Diamino-6-chlor-2-pyrazinoat hinzu, rührt das Gemisch 18 Std. bei 25°C und giesst es dann in 600 ml Wasser. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit75 ml Eisessig angesäuert. Dabei fallen 20 g 3,5-Diamono-6-chlor-N-(cyanamidino)-2-pyra-zincarboxamid aus; die Verbindung schmilzt nach Umfäl-lung aus Dimethylformamid/Wasser (1:1) oberhalb 300°C.
C7H-NsO:
Ber.: C 33,01 H 2,77 N 44,01 Gef.: C 33,39 H 2,60 N 43,74
Stufe B: 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-ami-nomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hemisulfat-monohydrat
200 mg (1 mMol) 3,5-Diamino-6-chlor-N-(cyanamidino)-
25 2-pyrazincarboxamid werden unter Rühren bei 25°C in 36n Schwefelsäure eingetragen. Nach 18 Std. wird die Lösung tropfenweise auf Eisstückchen aufgegeben, wobei 193 mg 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hemisulfat-monohydrataus-30 fallen.
C7H9CIN8O2.1/2 H2S04- H2O:
Ber.: C 24,75 H 3,56 N 32,99 Cl 10,44 35 Gef.: C 24,78 H 3,21 N 32,70 Cl 10,29
Beispiel 31
Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(4-methylpiper-azinocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarbox-40 amid
Man erhitzt 13,74 g (0,06 Mol) N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid, 4,28 g (0,022 Mol) l-Methyl-4-piperazincarbonylchlorid-hydrochlorid und 200 ml Pyridin Vi Std. auf 90°C und kühlt den Ansatz danach auf 25°C ab. 45 Hierauf filtriert man den festen Niederschlag ab und versetzt das Filtrat mit 500 ml Wasser, wobei 3,06 g 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(4-methylpiperazinocarbonyl)-amino]-amino-methylen)-2-pyrazincarboxamid ausfallen; die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 247 bis so 249°C.
C12H18CIN9O2:
Ber.: C 40,51 H 5,10 N 35,43 Cl 9,96 55 Gef.: C 40,61 H 4,94 N 35,42 Cl 10,16
Gemäss Beispiel 31, wobei man äquivalente Mengen aller Reaktionskomponenten und Lösungsmittel einsetzt, jedoch anstelle von l-Methyl-4-piperazincarbonylchlorid-hydro-60 chlorid die nachstehenden Carbonylchloride verwendet, erhält man folgende Endprodukte:
Beispiel 32
Morpholincarbonyl- 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(morpho-65 chlorid linocarbonylaminoj-aminome-
(3,29 g, 0,022 Mol) thylen}-2-pyrazincarboxamid-hemihydrat (1,57 g)
13
630369
(Fp.: 248 bis 250°C CiiHi5ClN803-l/2 HzO:
Ber.: C 37,56; H 4,58; N 31,86;
Cl 10,08
Gef.: C 37,94; H 4,40; N 31,79; Cl 10,12
Beispiel 33
Dimethylcarbamoyl- 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(dimeth-chlorid ylaminocarbonyl)-aminoj-amino-
(1,0 ml) methylen}-2-pyrazincarboxamid d,3g)
Fp.:238°C C19H13CIN8O2:
Ber.: C 35,95; H 4,36; Cl 11,79 Gef.: C 35,75; H 4,16; Cl 11,76
168 bis 170°C schmilzt.
C11H15CIN8O2.HCI:
s Ber.: C 36,37 H 4,44 N 30,85 Gef.: C 36,65 H 4,36 N 30,53
Beispiel 35
Stufe A: 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(l-imidazolcarbonyl)-10 amino]-aminomethyIen}-2-pyrazincarboxamid
Eine Lösung von 16,1 g (0,07 Mol) N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid in 120 ml Dimethyl-sulfoxid wird mit 11,4g (0,07 Mol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit 15 Dimethylsulfoxid und Wasser ausgewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 23 g (93%) 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(l-imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarb-oxamid vom Fp. 250°C (Zers.).
20 C10H10CIN9O2:
Beispiel 34
l-Dimethylaminocarbonyl-2-(3,5-diamino-6-chlor-2-pyra-zincarboxamido)-2-imidazolin-hydrochlorid
Stufe A: 2-(3,5-Diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamido)-2-imidazolin
Eine Lösung von aus 1,3 g (0,056 Grammatom) Natrium hergestelltem Natriumisopropylat in 20 ml Isopropanol wird unter Rühren mit 18,4 g 2-Aminoimidazolin-mono-p-toluol-sulfonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird Vi Std. unter Rückfluss gekocht, anschliessend mit 9,8 g N-tert.-Butyl-3-(3,5-diamino-6-chlorpyrazincarbonyloxy)-crotonamid versetzt, eine weitere Stunde unter Rückfluss gekocht und filtriert. Man schlämmt den Filterkuchen in 200 ml Wasser auf und filtriert nochmals. Dabei erhält man 2,3 g 2-(3,5-Dia-mino-6-chlor-2-pyrazincarboxamido)-2-imidazoIin (Fp. 236°C), das man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe B: l-Dimethylaminocarbonyl-2-(3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamido)-2-imidazoiin-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 31, wobei man jedoch als Ausgangsmaterialien 2,3 g 2-(3,5-Diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamido)-2-imidazolin, 50 ml Pyridin und 0,9 ml Dimethylcarbamoyl-chlorid verwendet, erhält man l-Dimethylaminocarbonyl-2-(3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamido)-2-imidazolin-hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei
Ber.: C 37,10 H 3,11 N 38,95 Cl 10,95 Gef.: C 37,27 H 3,23 N 38,40 Cl 10,80
25 Stufe B: 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(benzylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
Eine Suspension von 3,2 g (0,01 Mol) 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-py-razincarboxamid in 30 ml l-Methyl-2-pyrrolidon wird unter 30 Rühren mit 1,2 ml (0,017 Mol) Benzylamin versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 45 Min. am Dampfbad, wobei sich eine klare Lösung bildet. Man filtriert die Lösung, kühlt das Filtrat ab und versetzt es mit 20 ml Wasser, wobei 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(benzylaminocarbonyl)-amino]-35 aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid ausfällt; die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 135°C.
C14H15CIN8O2:
40 Ber.: C 46,35 H 4,17 Cl 9,77 Gef.: C 46,16 H 4,32 Cl 9,95
Gemäss Beispiel 35, Stufe B), wobei man jedoch die nachstehend angegebenen Anteile von 3,5-Diamino-6-chlor-N-45 {[(imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid sowie die nachstehend angeführten Amine anstelle des in Beispiel 35, Stufe B) verwendeten Amins einsetzt, erhält man die nachstehend angeführten Endprodukte:
Beispiel Anteil von 3,5-Diamino-6-chlor- Amin Endprodukt
N-{[(imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethyIen}-2-pyrazin-carboxamid
36
3,2 g (0,01 Mol)
Cyclopropylamin (1,1 ml)
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(cyclopropylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (2,0 g) Fp.:218°C
C10H13CIN8O2:
Ber.: C 38,41; H 4,19; N 35,83 Gef.: C 38,57; H 4,38; N 35,59
37
3,2 g (0,01 Mol)
1,1 -Dimethylhydrazin (1,0 ml)
3,5-Diamino-6-chlor-N-[{[(dimethylamino)-aminocar-bonyl]-amino}-aminomethylen]-2-pyrazincarboxamid-hemihydrat(l,3 g)
Fp.: 122°C
630369
14
Beispiel Anteil von 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen>-2-pyrazin-carboxamid
Amin
Endprodukt
C9H14C1N902.1/2H20:
38
3,2 g (0,01 Mol)
1,1,1 -Trifluoräthylamin-
hydrochlorid
(1,5 g, 0,011 Mol)
Triäthylamin
(1,5 ml, 0,011 Mol)
Ber.: C 33,28; Gef.: C 33,32;
H 4,66; Cl 10,92 H 4,90; Cl 10,97
3,5-Diamino-6-chlor-N-[{[(l, 1 ,l-trifluoräthyl)-amino-carbonyl]-amino}-aminomethylen]-2-pyrazincarbox-amid(l,3g)
Fp.: 236°C
C9H10CIF3N8O2:
39
1,6 g (0,005 Mol)
Glycinäthylesterhydro-
chlorid
(0,8 g)
Triäthylamin (0,75 ml)
Ber.: C 30,48; H 2,84; N 31,59 Gef.: C 30,68; H 3,00; N 31,52
3,5-Diamino-6-chlor-N-[{[(äthoxycarbonyl)-methyl-aminocarbonyl]-amino}-aminomethylen]-2-pyrazincarb-oxamid(l,l g)
Fp.:219bis220°C
C11H15CIN8O4:
40
3,5 g (0,011 Mol)
41
3,2 g (0,01 Mol)
Cylcopentylamin (1,03 g, 0,012 Mol)
Furfurylamin (1,2 g, 0,012 Mol)
Ber.: C 36,83; H 4,21 Gef.: C 37,24; H 4,48
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(cyclopentylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (2,1 g (57%))
Fp.: 213 bis 215°C (Zersetzung)
C12H17CIN8O2:
Ber.: C 42,29; H 5,03; N 32,88; Cl 10,40 Gef.: C 42,38; H 5,44; N 32,25; Cl 10,45
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(furfuryIaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (1,7 g (49%))
Fp.: 199 bis 201°C (Zersetzung)
C12H13CIM8O3:
42
3,2 g (0,01 Mol)
Propargylamin-hydro-chlorid
(1,1g, 0,012 Mol) Triäthylamin (1,25 g, 0,012 Mol)
Ber.: C 40,86; Gef.: C 40,54;
H 3,71; H 3,70;
N 31,77 N 31,44
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(propargylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (1,6 g (52%))
Fp.: 193 bis 198°C (Zersetzung)
C10H11CIM8O2:
43
3,2 g (0,01 Mol)
Cyclopropylmethyl-amin-hydrochlorid (1,3 g, 0,012 Mol) Triäthylamin (1,25 g, 0,012 Mol)
Ber. C 38,66; H 3,57; N 36,07 Gef.: C 38,36; H 3,60; N 35,98
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(cyclopropylmethylamino-
carbonyl]-amino]-aminomethyIen}-2-pyrazincarbox-
amid(l,0g(31%))
Fp.: 210 bis 212°C (Zersetzung)
C11H15CIM8O2:
Ber.: C 40,42; H 4,63; N 34,30 Gef.: C 40,30; H 4,57; N 33,83
15
630369
Beispiel Anteil von 3,5-Diamino-6-chIor- Amin Endprodukt
N-{[(imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid
44
3,2 g (0,01 Mol)
Cyclobutylamin-hydrochlorid (1,3 g, 0,012 Mol) Triäthylamin (1,25 g, 0,012 Mol)
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(cyclobutylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (1,1 g (34%))
Fp.: 219 bis 221°C (Zersetzung)
CnHisClMsCh:
45
3,2 g (0,01 Mol)
Methoxyamin-hydro-chlorid
(1,0 g, 0,012 Mol) Triäthylamin (1,25 g, 0,012 Mol)
Ber.: C 40,43; H 4,63; N 34,30 Gef.: C 40,74; H 4,90; N 33,98
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(methoxyaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (1,5 g (50%))
Fp.: 220°C (Zersetzung)
CsHuClMsOs:
46
3,2 g (0,01 Mol)
2-Adamantamin-hydro-chlorid
(2,06 g, 0,011 Mol) Triäthylamin (1,5 ml, 0,011 Mol)
Ber.: C 31,74; H 3,66; N 37,02; Cl 11,71 Gef.: C 32,43; H 3,82; N 37,14; Cl 11,50
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(2-adamantaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamidacetat (660 mg aus CH3COOH)
Fp.: 129 bis 133°C
C19H27C1N804-C2H402:
47
3,2 g (0,01 Mol)
4-Aminopyridin (1,04 g, 0,011 Mol)
Ber.: C 48,87; H 5,83; N 24,00 Gef.: C 48,52; H 5,88; N 24,00
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(4-pyridylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (370 mg) Fp.: 230 bis 232°C
C12H12CIN9O2:
48
3,24 g (0,01 Mol)
2-Aminomethyl-4-tert.-
butyl-6-jodphenoI-
hydrochlorid
(3,76 g, 0,011 Mol)
Triäthylamin
(1,5 ml, 0,011 Mol)
Ber.: C 41,21; H 3,46; N 36,04; Cl 10,14 Gef.: C 40,24; H 3,77; N 36,19; Cl 10,50
3,5-Diamino-6-chlor-N-[{[(2-hydroxy-3-jod-5-tert.-butyl)-benzyIaminocarbonyl]-amino}-aminomethylen]-2-pyrazincarboxamid-N-methyl-2-pyrrolidinon-solvat (2,87 g)
Fp.: 171 bis 173°C C18H22CIJN8O3 • CsHsNO:
49
3,2 g (0,01 Mol)
50
1,6 g (0,005 Mol)
Allylamin (630 mg, 0,011 Mol) DMF (anstelle von 1 -Methyl-2-pyrollidinon) (30 ml)
NH4OH
(lml, 0,015 Mol)
Ber.: C 41,86; H 4,73; Cl 5,37 Gef.: C 42,10; H 4,85; Cl 5,38
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(allylaminocarbonyl)-ammo]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (910 mg) Fp.: 203 bis 204°C
C10H13CIN8O2:
Ber.: C 38,41; H 4,19; Cl 11,34 Gef.: C 38,11; H 4,27; Cl 11,45
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (710 mg) Fp.:~300°C
630369
16
Beispiel Anteil von 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(imidazolcarbonyl)-aminol-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid
Amin
Endprodukt
51
3,2 g (0,01 Mol)
52
3,2 g (0,01 Mol)
53
1,62 g (0,005 Mol)
1 -Methylpropylamin (1,2 ml)
2-Methylpropylamin (1,2 ml)
1-Adamantamin (0,83 g, 0,0055 Mol) N-Methyl-2-pyrrolidon (20 ml)
C7H9CIN8O2:
Ber.: C 30,84; H 3,33; Cl 13,00 Gef.: C 30,53; H 3,60; Cl 13,11
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(l-methylpropylaminocarbo-nyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hemihydrat (2,0 g)
Fp.: 192°C
CuHnClNg02(+1/2 H2O):
Ber.: C 39,11; H 5,37; N 33,18; Cl 10,50 Gef.: C 39,61; H 5,05; N 33,61; Cl 10,33
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(2-methylpropylaminocarbo-nyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (2,0 g)
Fp.: 212°C
CuHnClNsOr
Ber.: C 40,18; H 5,21; N 34,08 Gef.: C 40,28; H 5,34; N 33,79
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(l-adamantylaminocarbo-nyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hemisesquihydrat (215 mg (10%))
Fp.: 147 bis 152°C
Ci7H23ClNs02-3/4H20:
54
3,2 g (0,01 Mol)
Äthanolamin (1,5 ml)
Ber.: C 48,58; Gef.: C 48,60;
H 5,87; H 5,93;
N 26,66 N 26,71
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(2-hydroxyäthylaminocarbo-nyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (2,5 g)
Fp.:209°C
C9H13CIN8O3:
Ber.: C 34,13; H 4,14; N 35,38 Gef.: C 34,23; H 4,56; N 35,16
Beispiel 55
3,5-Diamino-6-fluor-N-{[(isopropylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
Stufe A: Methyl-3,5-diamino-6-fluorpyrazinoat
Ein mit Hilfe eines Aceton-Trockeneis-Bades auf -78°C gekühlter Reaktor wird mit 6 g Methyl-3,5-diaminopyra-zinoat und 70 ml flüssigem Fluorwasserstoff beschickt. Dann leitet man durch die Lösung während 5V2 Std. bei -78°C einen Strom eines Fluor/Helium-Gemisches (Vol.-Verhältnis 1:4) und anschliessend zur Beseitigung des Lösungsmittels einen kräftigen Stickstoffstrom. Man versetzt den Reaktionsrückstand mit 60 ml konzentrierter Salzsäure, dampft zur Trok-kene ein, löst den Rückstand in 75 ml Wasser und neutralisiert die Lösung mit wässriger Natronlauge. Dabei erhält man 5 g Methyl-3,5-diamino-6-fluorpyrazinoat, welches man durch Sublimation (140 bis 150°C, 0,05 mm Hg) und Umkristallisation aus 2-Propanol reinigt.
C6H7FN4O2:
Ber.: C 38,71 H 3,79 N 30,10 F 10,21 Gef.: C 38,49 H 3,58 N 29,96 F 10,45
55
Stufe B: N-Amidino-3,5-diamino-6-fluor-2-pyrazincarb-oxamid
Man versetzt eine Lösung von 1,45 g Natriummethylat in 60 25 ml Methanol unter Rühren mit 3 g Guanidin-hydro-chlorid. Nach 15 Min. filtriert man das abgeschiedene Natriumchlorid ab, dampft die Guanidinlösung auf 6 ml ein, fügt 960 mg Methyl-3,5-diamino-6-fluorpyrazinoat hinzu und erhitzt den Ansatz 5 Min. am Dampfbad. Durch Anreiben des «5 Reaktionsgemisches mit Wasser erhält man 600 mg N-Amid-ino-3,5-diamino-6-fluor-2-pyrazincarboxamid, das nach Umfällung aus wässriger Salzsäure mit Hilfe von wässriger Natronlauge bei 233°C schmilzt.
17
630 369
CÔHsFNTO:
Ber.: C 33,80 H 3,78 F 8,91 Gef.: C 33,97 H 3,91 F 9,18
Stufe C: 3,5-Diamino-6-fluor-N-{[(l-imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
Man versetzt eine Lösung von 3 g N-Amidino-3,5-diamino-6-fluor-2-pyrazincarboxamid in 30 ml Dimethyl-sulfoxid unter Rühren mit 2,3 g 1,1-Carbonyldiimidazol. Man rührt das Reaktionsgemisch Vi Std., wobei sich 3,5-Di-amino-6-fluor-N-{[(l-imidazolcarbonyl)-amino]-amino-methylen}-2-pyrazincarboxamid abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert und mit Dimethylsulfoxid, Wasser und Aceton ausgewaschen; Fp. 227 bis 230°C.
C10H10FN9O2:
Ber.: C 39,09 H 3,28 N 41,03 Gef.: C 39,18 H 3,32 N 40,14
Beispiel 56
3,5-Diamino-6-fluor-N-{[(isopropylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
Gemäss Beispiel 54, Stufe B), wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Reagentien 1,3 g 3,5-Diamino-6-fluor-N-{[(imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid und 0,45 ml Isopropylamin einsetzt, erhält man 600 mg 3,5-Diamino-6-fluor-N-{[(isopropylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid vom Fp. 221°C.
CioHisFNsCh:
Ber.: C 40,27 H 5,07 N 37,57 Gef.: C 39,98 H 5,07 N 37,14
Beispiel 57
Herstellung von 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid s
Stufe A: 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(l-imid-azolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarbox-amid
Eine Lösung von 42 g (0,154 Mol) N-Amidino-3-amino-5-10 isopropylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid in 300 ml Dimethylsulfoxid wird mit 25 g (0,154 Mol) Carbonyldiimid-azol versetzt und Vi Std. bei 25CC gerührt. Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 500 ml Eiswasser. Das sich abscheidende 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-15 {[(1 -imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid wird abfiltriert, mit Wasser und Isopropanol ausgewaschen und getrocknet; Fp. 191 °C.
Stufe B: 3-Amino-5-isopropylamino-6-chIor-N-{[(äthyl-aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarbox-20 amid
Ein Gemisch von 18,25 g (0,05 Mol) 3-Amino-5-isopropyl-amino-6-chlor-N-{[( 1 -imidazolcarbonyl)-amino]-amino-methylen}-2-pyrazincarboxamid und 2,7 g (0,06 Mol) Äthyl-amin in 150 ml l-Methyl-2-pyrrolidinon wird Vi Std. auf 25 95°C erhitzt und danach filtriert. Das Filtrat wird langsam mit 350 ml Wasser verdünnt, wobei 3-Amino-5-isopropyl-amino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-amino-methylen)-2-pyrazincarboxamid vom Fp. 148 bis 150°C ausfällt.
30
C12H19CIN8O2:
Ber.: C 42,04 H 5,59 N 32,69 Gef.: C 41,83 H 5,71 N 32,59
35
Gemäss Beispiel 57, Stufe B), wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Reaktionskomponenten die nachstehend angeführten hauptsächlichen Reaktionskomponenten (in den angegebenen Anteilen) einsetzt, erhält man die eben-40 falls nachstehend angeführten Endprodukte:
Beispiel Pyrazincarboxamid
Amin
Endprodukt
58 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(imidazolcarbonyl)-amino]-amino-methylen)-2-pyrazincarboxamid (3,66 g, 0,01 Mol)
59 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(imidazolcarbo-nyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid
(3,2 g, 0,01 Mol)
60 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(imidazolcarbo-nyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid
(3,2 g, 0,01 Mol)
61 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(imidazolcarbo-nyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid
(3,2 g, 0,01 Mol)
Isopropylamin (0,708 g, 0,012 Mol)
Äthylamin (0,54 g, 0,012 Mol)
Isopropylamin (0,708 g, 0,012 Mol)
n-Propylamin (0,708 g, 0,012 Mol)
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(isopropylaminocarbonyl)-amino]-amino-methylen}-2-pyrazincarboxamid Fp.: 127 bis 132°C
3,5-Diamino-6-chlor-N-{t(äthylaminocar-bonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid-hydrochlorid-monohydrat Fp.: 224 bis 255°C
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(isopropyIamino-carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyra-zincarboxamid-hydrochlorid-monohydrat Fp.:215bis218°C
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(n-propylamino-carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyra-zincarboxamid Fp.: 220 bis 221°C
630 369
18
Beispiel 61 A
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(carboxymethylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-dihydro-chlorid-hydrat
Stufe A: 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(tert.-butoxycarbonyl-methylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin-carboxamid-hemihydrat
Ein Gemisch von 4,8 g (0,015 Mol) 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(imidazolincarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyra-zincarboxamid, 2,9 g Glycin-tert.-butylester-hydrochlorid, 2,25 ml Triäthylamin und 120 ml l-Methyl-2-pyrrolidinon wird Vi Std. auf 95°C erhitzt und danach filtriert. Beim Versetzen des Filtrats mit 140 g Eis fallen 5,2 g 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(tert.-butoxycarbonylmethylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hemihydrat aus.
3,5-diamino-6-chlor-N-{[(tert.-butoxycarbonylmethylamino-carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hemihydrat in einem 500 ml-Rundkolben und erhitzt den Ansatz unter Rühren 10 Min. am Dampfbad, wobei sich Isobu-5 ten entwickelt. Anschliessend filtriert man das heisse Reaktionsgemisch. Das 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(carboxymethyl-aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxr amid-dihydrochlorid-hydrat wird isoliert und in einem ■ Dampfschrank getrocknet; es schmilzt bei 252°C (Zers.).
C9H11CIN8O4 • 2HC1 • O2O:
Ber.: C 25,64 H 3,59 N 26,58 Cl 25,22 ls Gef.: C 25,92 H 3,87 N 26,39 Cl 25,20
Ci3Hi9ClNs04-l/2H20:
Ber.: C 39,44 H 5,09 N 28,31 2»
Gef.: C 29,19 H 5,09 N 28.05
Stufe B: 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(carboxymethylamino-carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-di-hydrochlorid-hydrat 25
Man vermischt 100 ml konzentrierte Salzsäure und 2 g
Die vorstehenden Beispiele erläutern die Herstellung bestimmter Verbindungen, welche stellvertretend für die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Erfindung stehen. Die Erfindung beschränkt sich jedoch nicht auf die in den Beispielen beschriebenen speziellen Verbindungen und wird auch nicht durch die für die Synthese dieser Verbindungen angeführten speziellen Reaktionsbedingungen eingeschränkt, sondern umfasst vielmehr auch diesbezügliche Varianten und Abwandlungen.
B

Claims (4)

  1. 630369
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazincarboxamiden der nachstehenden allgemeinen Formel I
    R
    R
    N
    /
    R-
    A2 • N. 4
    0 I R o
    » 1 "
    C-N = C- N- C- N
    \
    H H
    R-
    (I)
    in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Nieder-alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    wobei R1 und R2 auch miteinander verknüpft sein und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen hetero-cyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring bilden können, welcher ausser dem Stickstoffatom, an das die Reste R1 und R2 gebunden sind, ein weiteres Stickstoffatom aufweist,
    R3 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen bedeutet,
    R4 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5
    i5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen darstellt,
    wobei R3 und R4 auch miteinander verknüpft sein und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden 20 können,
    R5 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder substituierte Phenyl-gruppe, einen Aralkylrest, einen Halogen-niederalkylrest, 2s einen Niederalkenyl- oder Nieder-alkinylrest, einen heterocyclischen Ring bzw. Rest oder einen Heterocyclus-nieder-alkylrest, darstellt, und X ein Halogenatom darstellt, und der entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazinoylguanidin 30 der nachstehenden allgemeinen Formel II
    1 2 R R N
    N
    -R*
    C - BT = C - NH,
    (II)
    wobei R1, R2, R3, R4 und X jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der nachstehenden allgemeinen Formel
    R5NCO
    wobei R5 obige Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die pharmakologisch verträglichen Salze der jeweiligen Endprodukte erzeugt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formeln I und II die Gruppe X ein Chloratom bedeutet und die Gruppe Rs im verwendeten Isocyanat ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen darstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Pyrazinoylguanidin N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid und als Isocyanat Isopropyl-iso-
    R
    1
    40 cyanat einsetzt, wobei 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(isopropyl-aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarbox-amid-hydrochlorid-monohydrat erhalten wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Pyrazinoylguanidin N-Amidino-3-amino-5-iso-4s propylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid und als Isocyanat Äthylisocyanat einsetzt, wobei 3-Amino-5-isopropy 1-amino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-aminome-thylen}-2-pyrazincarboxamid erhalten wird.
    50
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