DE69720428T2 - Heterocyclisch substituierte imidazole zur behandlung von entzündungen - Google Patents

Heterocyclisch substituierte imidazole zur behandlung von entzündungen Download PDF

Info

Publication number
DE69720428T2
DE69720428T2 DE69720428T DE69720428T DE69720428T2 DE 69720428 T2 DE69720428 T2 DE 69720428T2 DE 69720428 T DE69720428 T DE 69720428T DE 69720428 T DE69720428 T DE 69720428T DE 69720428 T2 DE69720428 T2 DE 69720428T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
imidazol
trifluoromethyl
phenyl
methylsulfonyl
benzenesulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69720428T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69720428D1 (de
Inventor
K. Ish KHANNA
M. Richard WEIER
W. Paul COLLINS
Ui Yu
Xiangdong Xu
A. Richard PARTIS
J. Francis KOSZYK
M. Renee HUFF
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE69720428D1 publication Critical patent/DE69720428D1/de
Publication of DE69720428T2 publication Critical patent/DE69720428T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der antiinflammatorischen pharmazeutischen Mittel, und sie betrifft insbesondere Verbindungen, Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen und von Krankheiten, die mit Entzündung assoziiert sind, wie Arthritis.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Prostaglandine spielen beim Entzündungsprozess eine Hauptrolle, und die Inhibierung der Prostaglandinbildung, insbesondere der Bildung von PGG2, PGH2 und PGE2, war ein allgemeines Ziel bei der Entwicklung antiinflammatorischer Arzneimittel. Jedoch sind die üblichen nicht-steriodalen antiinflammatorischen Arzneimittel (NSAIDs), die bei der Beziehung des Prostaglandin-induzierten Schmerzes und dem Anschwellen, die mit dem Entzündungsprozess assoziiert sind, aktiv sind, ebenfalls dahingehend aktiv, dass sie andere Prostaglandinregulierte Verfahren, die nicht mit dem Entzündungsverfahren assoziiert sind, beeinflussen. Daher kann die Verwendung an hohen Dosiseinheiten der meisten üblichen NSAIDs ernste Nebenwirkungen, einschließlich von lebensbedrohenden Geschwüren, hervorrufen, wodurch ihr therapeutisches Potential beschränkt wird. Eine Alternative zu NSAIDs ist die Verwendung von Corticosteroiden, die noch drastischere Nebenwirkungen besitzen, insbesondere wenn eine langdauernde Therapie involviert ist.
  • Es wurde gefunden, dass die früheren NSAIDs die Produktion von Prostaglandinen verhindern, indem sie Enzyme in dem humanen Arachidonsäure/Prostaglandin-Weg, einschließlich der Cyclooxygenase (COX), inhibieren. Die kürzliche Entdeckung eines induzierbaren Enzyms, das mit der Entzündung assoziiert ist (bezeichnet als "Cyclooxygenase-2 (COX-2) oder "Prostaglandin-G/H-Synthase II"), liefert ein wertvolles Ziel für die Inhibierung, wodurch die Entzündung wirksam verringert wird und weniger drastische Nebenwirkungen auftreten.
  • In den folgenden Literaturstellen, in denen eine antiinflammatorische Aktivität beschrieben wird, werden die fortlaufenden Bemühungen gezeigt um ein sicheres und wirksames antiinflammatorisches Mittel zu finden. Die dort beschriebenen neuen Imidazole sind sichere und ebenfalls wirksamere antiinflammatorische Mittel, die aus diesen Bemühungen hervorgegangen sind. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Nützlichkeit in vivo als antünflammatorische Mittel mit minimalen Nebenwirkungen zeigen. Die hier beschriebenen substituierten Imidazole inhibieren bevorzugt selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1.
  • In der WO-Patentpublikation W094/27980 wurden Diaryloxazole mit antiinflammatorischer Aktivität beschrieben. Substituierte 4,5-Diarylimidazole wurden in W095/00501 und in der schwebenden U.S.-Anrrieldung 08/281 903 beschrieben.
  • Es wurde beschrieben, dass 2-Alkylimidazole Angiotensin-II-Aktivität besitzen. Vergleiche beispielsweise U.S.-Patent Nr. 5 185 351 und WO 91/00277.
  • In der U.S.-Patentschrift Nr. 5 207 820 von Wriede et al. werden 1-Arylimidazolcarbonsäureester als Herbizidsicherheitsmittel beschrieben. Insbesondere wird Ethyl-[1-[2,6-dinitro-4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-methyl-lH-imidazol-3-yl]carboxylat beschrieben.
  • In der WO 93/14082, publiziert am 22. Juli 1993, werden 1-Pyridyl-2-phenylimidazolderivate zur Behandlung von Interleukin-1-vermittelten Krankheiten beschrieben. 1-(4-Pyridyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-methylimidazol wird beschrieben. In der WO 95/02591, publiziert am 26. Januar 1995, werden trisubstituierte Imidazole für die Behandlung von Cytokinvermittelten Krankheiten beschrieben.
  • In der U.S.-Patentschrift 3 487 087 von Sarett et al. wird ein Verfahren zur Nitrierung von Imidazolen, und insbesondere 1-Methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-nitroimidazol, beschrieben.
  • In der U.S.-Patentschrift Nr. 5 112 532 von Ninomiya et al. werden Imidazole als ein organisches, nicht-lineares, optisches Material beschrieben. Spezifisch wird 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-formyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]imidazol beschrieben.
  • In den U.S.-Patentschriften Nr. 3 682 949 und 3 719 759 von Sarett et al. werden 2-Arylnitroimidazole als Mittel zur Behandlung von Parasiten und Bakterien beschrieben. Insbesondere wird 1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-sulfonamidophenyl)-5-nitroimidazol beschrieben.
  • In der U.S.-Patentschrift Nr. 4 822 805 für Takasugi et al. werden Pyridylimidazole als antiinflammatorische Mittel beschrieben. Insbesondere wird 2-[2-Methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-5-(3-pyridyl)imidazol beschrieben.
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Imidazolylverbindungen Nützlichkeit in vivo als antiinflammatorische Mittel mit minimalen Nebenwirkungen zeigen.
  • In der WO A. 95/00501 wird eine Reihe von heterocyclischen Verbindungen beschrieben, die als antiinflammatorische Mittel nützlich sind, wobei Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffheterocyclen möglich sind und die Sauerstoff-enthaltenden bevorzugt sind.
  • In der EPO 772 600 (WO A 96/03388), eingereicht am 27. Juli 1995, unter Beanspruchung der Priorität vom 28. Juli 1994 und publiziert nach der hier beanspruchten Priorität, werden substituierte Pyrazole beschrieben, die als antünflammatorische Mittel nützlich sind.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine Klasse substituierter Imidazolylverbindungen, die zur Behandlung von mit Inflammation verwandten Störungen nützlich sind, definiert durch die Formel I:
    Figure 00030001

    worin R3 eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus Wasserstoff, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl und 2-Methylphenylthiomethyl;
    worin R1 Phenyl, substituiert mit Methylsulfonyl oder Aminosulfonyl bedeutet; und worin R2 ausgewählt ist aus Imidazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Pyridyl, wobei R2 gegebenenfalls an einer substituierbaren Stellung mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Methylthio, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Trifluormethoxy; oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Eine Familie spezifischer Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Verbindung der Formel (I) besteht aus Verbindungen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon wie folgt:
    3-[4-[[(Methylphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(Pyridin-3-yl)-4-[[(methylphenyl)thio]methyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-[4-Methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(6-Methylpyrindin-2-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1-H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(4-Methylpyrindin-3-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-2-yl]pyridin;
    1-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]isochinolin;
    4-[2-(3-Methylpyrindin-2-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]chinolin;
    4-[2-(2-Thienyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-Brom-S-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-4-carbonitril;
    2-(2-Methyloxazol-4-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    4-[2-(5-Brompyrindin-3-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(5-Methylpyridin-3-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonitril;
    3-[4-Difluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[4-Difluormethyl-2-(pyrindin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid.
    4-[4-Cyano-2-(pyrindin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[4-Cyano-2-(5-methylpyrindin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Chinolinyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    1-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1H-pyrazol;
    4-[2-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    4-[2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    4-[2-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl)benzolsulfonamid;
    2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    4-[2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methylthiazol-2-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    4-[2-(4-Methylthiazol-2-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2-methylthiazol-5-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    4-[2-(2-Methylthiazol-5-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    5-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl]isoxazol;
    4-[2-(5-Methylisoxazol-3-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyrimidin;
    4-[2-(5-Pyrimidinyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(Pyrazin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(Chinol-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    1-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1H-indol;
    4-[2-(1-Methylindol-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(Isochinol-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Methyloxazol-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Methylthiazol-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(Oxazol-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(1-Methylpyrazol-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Methylisoxazol-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen;
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen;
    4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(Pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-Fluor-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-Chlor-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(5-Fluorpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Chlorpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    5-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methoxy-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-Methoxy-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Methoxy-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Chlor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-Chlor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Chlor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Fluor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Fluor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(5-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(6-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(6-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(6-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-1-oxid;
    3-[4-(4-(Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-2-(methylthio)pyridin;
    3-[4-(Difluormethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(5-Methoxypyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[4-Methyl-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid-1-oxid;
    4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid-1-oxid;
    4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[6-(Methylthio)pyridin-3-yl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[4-(Difluormethyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-[6-(Methylpyridin-3-yl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    1-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridiniumiodid;
    2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-1-oxid;
    3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-1-oxid;
    3-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(3-Methoxypyridin-5-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]chinolin;
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluorinethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyrazin;
    2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluorrnethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiazol und
    4-[2-(5-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Verbindungen der Formel (I), insbesondere worin R2 Pyridyl bedeutet, können N-Oxide bilden, welche aktive Formen oder Prodrugs sein können, die in vivo in Verbindungen der Formel (I) überführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind nützlich für, aber nicht beschränkt auf, die Behandlung von Entzündungen in einem Subjekt und für die Behandlung anderer mit Entzündung assoziierten Störungen, wie als Analgetika bei der Behandlung von Schmerz und Kopfschmerz, oder als antipyretische Mittel für die Behandlung von Fieber. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zur Behandlung von Arthritis, einschließlich, aber ohne Beschränkung auf, rheumatoider Arthritis, Spondyloarthropathie, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischer Lupus erythematodes und juveniler Arthritis. Solche erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von Asthma, Bronchitis, menstrualen Krämpfen, Tendinitis, Bursitis und Haut-verwandten Zuständen, wie Psoriasis, Ekzemen, Verbrennungen und Dermatitis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich zur Behandlung gastrointestinaler Zustände, wie inflammatorischer Bowel-Krankheit, Crohn'scher Krankheit, Gastritis, Reizdarm-Bowel-Syndrom und ulzerativer Colitis und für die Prophylaxe oder Behandlung von Krebs, wie Dickdarmkrebs. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich zur Behandlung von Entzündungen bei solchen Krankheiten, wie Gefäßkrankheiten, Migräne, Kopfschmerz, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgin'scher Krankheit, Sklerodoma, rheumatischem Fieber, Typ I-Diabetes, neuromuskularer Gelenkskrankheit, einschließlich von Myoasthenie gravis, Krankheiten der Substantia alba, einschließlich Multipler Sklerose, Sarkoidosis, nephrotischem Syndrom, Behcet'schem Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität, Schwellung, die nach einer Verletzung auftritt, myokardialer Ischämie, und ähnlichen. Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich zur Behandlung von ophthalmischen Krankheiten, wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis, Konjunktivitis und bei akuten Verletzungen des Augengewebes. Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Lungenentzündungen, die mit viralen Infektionen assoziiert sind, und cystischer Fibrose. Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich zur Behandlung bestimmter Zentralnervensystemstörungen, Corticaldementia, einschließlich der Alzheimer-Krankheit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antünflammatorische Mittel nützlich, wie für die Behandlung von Arthritis, mit der zusätzlichen günstigen Wirkung, dass sie signifikant weniger schädliche Nebenwirkungen zeigen. Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich zur Behandlung allergischer Rhinitis, des Atemnot-Syndroms, Endotoxinschock-Syndrom, Arteriosklerose und Schädigung des zentralen Nervensystems, hervorgerufen durch Schlaganfall, Ischämie und Trauma.
  • Außer dass sie für die Behandlung von Menschen nützlich sind, sind diese Verbindungen ebenfalls nützlich für die Veterinärbehandlung von Säugetieren, einschließlich Haustieren und Bauernhoftieren, wie, ohne dass dies eine Beschränkung sein soll, Pferden, Hunden, Katzen, Kühen, Schafen und Schweinen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Co-Therapien teilweise oder vollständig anstelle anderer bekannter antiinflammatorischer Mittel verwendet werden, wie zusammen mit Steroiden, NSAIDs, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, LTB4-Antagonisten und LTA4-Hydrolaseinhibitoren.
  • Geeignete LTB4-Inhibitoren umfassen unter anderem Bayer-Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057, Terumo Verbindung TMK-688, Lilly Verbindungen LY-213024, 264086 und 292728, ONO Verbindung ONO-LB457, Searle Verbindung SC-53228, Calcitrol, Lilly Verbindungen LY-210073, LY223982, LY233469 und LY255283, ONO-Verbindung ONO-LB-448, Searle Verbindungen SC-41930, SC-50605 und SC-51146 und SK&F Verbindung SKF-104493. Bevorzugt werden die LTB4-Inhibitoren ausgewählt aus Ebselen, Bayer-Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057 und Terumo Verbindung TMK-688.
  • Geeignete S-LO-Inhibitoren umfassen unter anderen Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst bevorzugt Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 inhibieren. Bevorzugt besitzen die Verbindungen ein Cy clooxygenase-2-IC50 gleich oder weniger als etwa 0,2 μM, und sie besitzen ebenfalls ein Selektivitätsverhältnis von Cyclooxygenase-2-Inhibierung gegenüber Cyclooxygenase-1-Inhibierung von mindestens 50, und bevorzugter von mindestens 100. Noch bevorzugter besitzen die Verbindungen ein Cyclooxygenase-1-IC50 von größer als etwa 1,0 μM, und bevorzugter von größer als 10 μM. Eine solch bevorzugte Selektivität kann die Fähigkeit anzeigen, dass das Auftreten üblicher NSAID-induzierter Nebenwirkungen verringert wird.
  • Andere Verbindungen von besonderem Interesse sind Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon wie folgt:
    2-(3,4-Difluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-methylphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(methylthio)methyl]-1H-imidazol;
    1,2-Bis(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    4-[2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-[carboxaldehyd;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(4-methylphenyl)thiomethyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol;
    2-(3-Methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-fluormethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(2-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(phenylmethoxymethyl)-1H-imidazol;
    4-[2-(2-Fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    N,N-Dimethyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(1-methylethyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(cyclohexyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol;
    2-[3-(Methoxymethyl)phenyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol;
    2-Fluor-N,N-dmethyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    2-(3-Bromphrnyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    4-[4-(Trifluormethyl)-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-nitrophenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2-methylphenyl)thio]ethyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol;
    N-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    3-(1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    N,N-Dimethyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    N-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    2-Fluor-N-methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2-(1-methylethyl)phenyl]thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol;
    1-[2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]ethanon;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[3-(methylthio)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    4-[2-(3-Bromphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(3-Chlor-5-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    4-[2-(3-Chlor-5-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-acetonitril;
    2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1Himidazol;
    2-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol;
    4-[2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-essigsäure;
    4-[2-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-naphthyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenoxymethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenoxy)methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenoxy)methyl-1-[4-(metylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylthiomethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phenyl-N-methylamino)methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-chinolyl)methoxymethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol-4-methanol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-formyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-[methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonitril;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-benzyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-hexyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-hexylcarbonyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylcarbonyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-benzylcarbonyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hydroxy-1-phenylmethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hexanol)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-octyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-butoxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-methylthio-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethylsulfonyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethylcarbonyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-thienyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-furyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[chlor-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    Methyl-[2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    [2-(4-Chlorophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    Methyl-[2-(4-chlorophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-lH-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-lH-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-(trifluormethoxy)phenyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenoxymethyl-lH-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenoxy)methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenoxy)methyl-lH-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylthiomethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phenyl-N-methylamino)methyl-1H-imidazol-l-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-chinolyl)methoxymethyl-lH-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-formyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-cyano-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-benzyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-hexyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-hexylcarbonyl-lH-imidazol-1-yl] benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylcarbonyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-benzylcarbonyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hydroxy-1-phenylmethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hexanol)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-octyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-butoxy-lH-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methylthio-1H-imidazol-1-yl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-thienyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-furyl)-1 H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    [2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxylsäure;
    Methyl-[2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    [2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    Methyl-[2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4yl]carboxamid;
    2-(3-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(2-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3-Fluor-4-methylthiophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    2-(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    2-(4-Fluor-3-methylthiophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol;
    2-(4-Chlor-3-methylthiophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluoromethyl-1Himidazol;
    2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    2-(3,4-Dimethylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    4-[2-(3-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluor-3-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluor-4-methylthiophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluor-3-methylthiophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-4-methylthiophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-1yl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1 yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    Ethyl-[2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    Ethyl-[1-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-2-(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-bromphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-ethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-butylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-(methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3,5-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethoxy-1 H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3,4-dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-aminophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    4-[2-(4-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl] benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    5-[1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol;
    4-[2-(4-Methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-Phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Bromphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Ethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Butylphenyl)-4-trifluormethyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl] benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxy-3,5-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-1-yl] benzolsulfonamid; und 4-[2-(4-aminophenyl)-4-trifluortmethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid.
  • Andere Verbindungen von besonderem Interesse sind Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon wie folgt:
    1-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-[4-(methylsulfonyl)pheny]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-naphthyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-phenoxymethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenoxy)methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenoxy)methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylthiomethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phenyl-N-methylamino)methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-chinolyl)methoxymethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-formyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-cyano-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-benzyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl}-4-phenylethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-hexyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-hexylcarbonyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylcarbonyl-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-benzylcarbonyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hydroxy-2-phenylmethyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hexanol)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-2-[(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-octyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazo1;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-2-[4-(methylsulfonyl))phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-butoxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-methyltio-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-thienyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-furyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazo1;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    [1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)pheny)-1H-imidazol-4-yl]carbonsäure;
    Methyl-1-(4-chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    [1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-methylsulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    Methyl-[1-(4-chlorphenyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-1H-imidazol-2-yl] benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenoxymethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenoxy)methyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenoxy)methyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylthiomethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phenyl-N-methylamino)methyl-lH-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-chinolyl)methoxymethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)methyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-formyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-cyano-lH-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-benzyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylethyl-1H-imidazol-2-yl)benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-hexyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-hexylcarbonyl-1H-imidazol-2-yl)benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylcarbonyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-benzylcarbonyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hydroxy-2-phenyl-methyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl}-4-(1-hexanol)-1H-imidazol-2-yl)benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-octyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-butoxy-lH-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-methylthio-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-thienyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-furyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-1H-imidazol-2-yl)benzolsulfonamid;
    [1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carbonsäure;
    Methyl-[1-(4-chlorphenyl)-2-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl)carboxylat;
    [1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl] carboxamid;
    Methyl-[1-(4-chlorphenyl)-2-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl] carboxamid;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    5-[2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-1,3-benzodioxol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-bromphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-ethylphenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-butylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methoxy-3,5-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-1 H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethoxy-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3,4-dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-aminophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    4-[1-(4-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    5-[2-(4-(Aminosulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-1,3-benzodioxol;
    4-[1-(3-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-Phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Bromphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl] benzolsulfonamid;
    4-[1-(2-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl)benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Ethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Butylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-[4-(Difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-[4-(Methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methoxy-3,5-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid; und
    4-[1-(4-Aminophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls fähig, Cytokine, wie TNF, IL-1, IL-6 und IL-8, zu inhibieren. Als solches können die Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels oder bei einem Behandlungsverfahren für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Krankheiten, vermittelt durch Cytokine, wie TNF, IL-1, IL-6 und IL-8, verwendet werden.
  • Der Ausdruck "Wasserstoff" bedeutet ein einfaches Wasserstoffatom (H). Dieser Wasserstoffrest kann beispielsweise an ein Sauerstoffatom unter Bildung einer Hydroxylgruppe gebunden sein oder zwei Wasserstoffreste können an ein Kohlenstoffatom unter Bildung einer Methylen(-CH2-)gruppe gebunden sein. Der Ausdruck "Alkyl" umfasst, wenn er entweder alleine verwendet wird oder mit anderen Ausdrücken, wie "Halogenalkyl", "Alkylsulfonyl", "Alkoxyalkyl" und "Hydroxyalkyl", lineare oder verzweigte Gruppen mit einem bis zwanzig Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Alkylgruppen sind "niedrige Alkylgruppen" mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt sind niedrige Alkylgruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl oder Hexyl. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Ausdruck "Halogenalkyl" umfasst Gruppen, worin irgendeines oder mehrere der Al-kylkohlenstoffatome mit Halogen, wie oben definiert, substituiert ist. Spezifisch umfasst werden Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkylgruppen. Eine Monoalkylgruppe kann beispielsweise entweder ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb der Gruppe enthalten. Dihalogen- und Polyhalogenalkylgruppen können zwei oder mehrere der gleichen Halogenatome oder eine Kombination aus unterschiedlichen Halogenresten aufweisen. "Niedrig-Halogenalkyl" umfasst Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele von Halogenalkylgruppen umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl. Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, wovon eines mit einem oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann. Bevorzugtere Hydroxyalkylgruppen sind niedrige Hydroxyalkylgruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Hydroxylgruppen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl. Die Ausdrücke "Alkoxy" und "Alkoxyalkyl" umfassen lineare oder verzweigte Sauerstoffenthaltende Gruppen, jeweils mit Alkylteilen mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen. Bevorzug tere Alkoxygruppen sind "niedrige Alkoxy"gruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert.-Butoxy. Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" umfasst Alkylgruppen, wobei eine oder mehrere Alkoxygruppen an die Alkylgruppe gebunden ist, d. h. sie bilden Monoalkoxyalkyl- und Dialkoxyalkylgruppen. Bevorzugtere Alkoxyalkylgruppen sind "niedrige Alkoxyalkyl"gruppen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkoxygruppen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxybutyl und Methoxypropyl. Die "Alkoxy"oder "Alkoxyalkyl"gruppen können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, unter Bildung von "Halogenalkoxy"- oder "Halogenalkoxyalkyl" gruppen substituiert sein. Bevorzugtere Halogenalkoxygruppen sind niedrige Halogenalkoxygruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Halogenresten. Beispiele solcher Gruppen umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trilfuormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy. Der Ausdruck "Cyanoalkyl" umfasst Gruppen mit einer Cyano- oder Nitril(-CN)gruppe, gebunden an eine Alkylgruppe, wie oben beschrieben. Bevorzugtere Cyanoalkylgruppen sind "niedrige Cyanoalkyl"gruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher niedrigen Cyanoalkylgruppen umfassen Cyanomethyl, Cyanopropyl, Cyanoethyl und Cyanobutyl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische Gruppen mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Cycloalkylgruppen sind "niedrige Cycloalkyl"gruppen mit drei bis acht Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck "Cycloalkenyl" umfasst ungesättigte cyclische Gruppen mit drei bis zehn Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Cycloalkenylgruppen sind "niedrige Cycloalkenyl"gruppen mit fünf bis acht Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl. Der Ausdruck "Aryl" alleine oder in Kombination bedeutet ein carbocyclisches aromatisches System, das ein, zwei oder drei Ringe enthält, wobei solche Ringe aneinander in angehängter Weise gebunden sein können oder sie können kondensiert sein. Der Ausdruck "Aryl" umfasst aromatische Gruppen, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl. Solche Arylgruppen können an substituierbaren Stellen mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkyl, Cyano, Halogenalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl und Halogenalkoxy, substituiert sein. Die Ausdrücke "heterocyclisch" und "Heterocyclo" umfassen gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte, Heteroatom enthaltende ringförmige Gruppen, in denen die Heteroatome aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sein können. Beispiele für gesättigte heterocyclische Gruppen umfassen gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten [z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, usw.]; gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten [z. B. Morpholinyl usw.]; und gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten [z. B. Thiazolidinyl, usw.]. Beispiele für teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen umfassen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol. Der Ausdruck "Heteroaryl" umfasst ungesättigte heterocyclische Gruppen. Beispiele für "Heteroaryl"-Gruppen umfassen ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, usw.], Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, usw.], usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthalten, z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl (Chinolinyl), Isochinolyl (Isochinolinyl), Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl [z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl]; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, z. B. Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, usw.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten, z. B. 2-Thienyl, 3-Thienyl; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl]; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [beispielsweise Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl]; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, beispielsweise Thiazolyl, Thiadiazolyl [beispielsweise 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl oder 1,2,5-Thiadiazolyl]; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [beispielsweise Benzothiazolyl oder Benzothiadiazolyl]. Der Ausdruck umfasst ebenfalls Gruppen, in denen die heterocyclischen Gruppen mit Arylgruppen kondensiert sind. Beispiele solcher kondensierten bicyclischen Gruppen umfassen Benzofuran oder Benzothiophen. Dieses Heterocyclo kann an einer substituierbaren Stelle mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkyl, Cyano, Halogenalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl und Halogenalkoxy, substituiert sein. Bevorzugtere Heteroarylgruppen umfassen fünf- bis sechsgliedrige Heteroarylgruppen. Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" umfasst heterocyclisch substituierte Alkylgruppen. Bevorzugtere Heterocycloalkylgruppen sind "niedrige Heterocycloalkyl"gruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einer heterocyclischen Gruppe. Beispiele umfassen solche Gruppen wie Pyrrolidinylmethyl. Der Ausdruck "Heteroarylalkyl" umfasst Heteroaryl-substituierte Alkylgruppen. Bevorzugtere Heteroarylalkylgruppen sind "niedrige Heteroarylalkyl"gruppen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe. Beispiele umfassen solche Heteroarylgruppen wie Pyridylmethyl und Thienylmethyl. Der Ausdruck "Alkylthio" umfasst Gruppen, die eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom, enthalten. Bevorzugtere Alkylthiogruppen sind "niedrige Al-kylthio"gruppen mit Alkylgruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher niedrigen Alkylthiogruppen sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und Hexylthio.
  • Der Ausdruck "Alkylthioalkyl" umfasst Alkylthiogruppen, gebunden an eine Alkylgruppe. Bevorzugtere Alkylthioalkylgruppen sind "niedrige Alkylthioalkyl"gruppen mit Alkylgruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einer Alkylthiogruppe, wie oben beschrieben. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthiomethyl. Der Ausdruck "Arylthio" umfasst Gruppen, die eine Arylgruppe, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom enthalten, wie eine Phenylthiogruppe. Der Ausdruck "Arylthioalkyl" umfasst Arylthiogruppen, gebunden an eine Alkylgruppe. Bevorzugtere Arylthioalkylgruppen sind "niedrige Arylthioalkyl"gruppen mit Alkylgruppen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen und einer Arylthiogruppe, wie oben beschrieben. Beispiele solcher Gruppen umfassen Phenylthiomethyl, wobei die Phenylgruppe wie oben beschrieben substituiert sein kann. Der Ausdruck "Alkylsulfinyl" umfasst Gruppen, die eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an eine zweiwertige -S(=O)-Gruppe, enthalten. Bevorzugtere Alkylsulfinylgruppen sind "niedrige Alkylsul-finyl"gruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher niedrigen Alkylsulfinylgruppen umfassen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl und Hexylsulfinyl. Der Ausdruck "Sulfonyl", ob er alleine verwendet wird oder zusammen mit anderen Ausdrücken, wie Alkylsulfonyl, verwendet wird, bedeutet eine zweiwertige Gruppe -SO2-. "Alkylsulfonyl" umfasst Alkylgruppen, gebunden an eine Sulfonylgruppe, wobei Alkyl die oben gegebene Definition besitzt. Bevorzugtere Alkylsulfonylgruppen sind "niedrige Alkylsulfonyl"gruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher niedrigen Alkylsulfonylgruppen umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl. Die "Alkylsulfonyl"guppen können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, unter Bildung von "Halogenalkylsulfonyl"guppen substituiert sein. Bevorzugtere Halogenalkylsulfonylgruppen sind "niedrige Halogenalkylsulfonyl"guppen mit einem oder mehreren Halogenatomen, gebunden an niedrige Alkylsulfonylgruppen, wie oben beschrieben. Beispiele solcher niedrigen Halogenalkylsulfonylgruppen umfassen Fluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl und Chlormethylsulfonyl. Der Ausdruck "Arylsulfonyl" umfasst Arylreste, wie oben definiert, gebunden an einen Sulfonylrest. Beispiele solcher Reste umfassen Phenylsulfonyl. Die Ausdrücke "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" bedeuten NH2O2S-. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet einen Rest, der von dem Rest nach Entfernung des Hydroxyls aus einer organischen Säure erhalten wird. Beispiele solcher Acylreste umfassen Formyl-, Alkanoyl- und Aroylreste. Die Alkanoylreste können substituiert oder unsubstituiert sein, wie Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, und ähnliche. Der Ausdruck "Carboxy" oder "Carboxyl", wenn alleine oder mit anderen Bezeichnungen zusammen verwendet, wie "Carboxyalkyl", bedeutet -CO2H. Der Ausdruck "Carbonyl", wenn alleine oder mit anderen Ausdrücken verwendet, wie "Alkoxycarbonyl", bedeutet -(C=O)-. Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest, der eine Alkoxygruppe, wie oben definiert, gebunden über ein Sauerstoffatom an eine Carbonylgruppe, enthält. Bevorzugt umfasst "niedriges Al-koxycarbonyl" Alkoxygruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher "niedrigen Alkoxycarbonyl"estergruppen umfassen substituiertes oder nichtsubstituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl. Der Ausdruck "Aralkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkylreste. Bevorzugte Aralkylreste sind "niedrige Aralkyl"reste mit Arylresten, gebunden an Alkylreste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Phenylalkylreste umfassen Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl. Das Aryl in den Aralkylresten kann substituiert oder an einer substituierbaren Stelle mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Al-kylthio, Alkylsulfinyl, Alkyl, Cyano, Halogenalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl und Halogenalkoxy, substituiert sein. Die Ausdrücke Benzyl und Phenylmethyl sind austauschbar. Die Ausdrücke "Alkylcarbonyl", "Arylcarbonyl" und "Aralkylcarbonyl" umfassen Reste mit Alkyl-, Aryl- beziehungsweise Aralkylresten, wie oben definiert, gebunden an einen Carbonylrest. Bevorzugtere Alkylcarbonylreste sind "niedrige Alkylcarbonyl"reste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl. Bevorzugtere Aralkylcarbonylreste sind "niedrige Aralkylcarbonyl"reste mit Arylresten, gebunden an Al-kylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Aralkylcarbonylreste umfassen Benzylcarbonyl. Ein Beispiel eines Arylcarbonylrests ist Phenylcarbonyl. Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl" umfasst Reste mit "Alkoxycarbonyl", wie oben definiert, gebunden an einen Alkylrest. Bevorzugtere Alkoxycarbonylalkylreste sind "niedriges Alkoxycarbonylalkyl" mit niedrigen Alkoxycarbonylresten, wie oben definiert, gebunden an einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher niedrigen Alkoxycarbonylalkylreste umfassen Methoxycarbonylmethyl. Der Ausdruck "Halogenalkylcarbonyl" umfasst Reste mit einem Halogenalkylrest, wie oben beschrieben, gebunden an einen Carbonylrest. Bevorzugtere Reste sind "niedrige Halogenalkylcarbonyl"reste, wobei die niedrigen Halogenalkylreste, wie oben beschrieben, an einen Carbonylrest gebunden sind. Der Ausdruck "Carboxyalkyl" umfasst Reste mit einem Carboxyrest, wie oben definiert, gebunden an einen Alkylrest. Bevorzugtere Carboxyalkylreste sind "niedrige Carboxyalkyl"reste mit ein oder mehreren Carboxyresten, gebunden an einen Alkylrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Heteroaralkyl" umfasst Heteroarylsubstituierte Alkylreste. Bevorzugtere Heteroaralkylreste sind "niedrige Heteroaralkyl"reste mit fünf bis sechsgliedrigen Heteroarylresten, gebunden an einem bis sechst Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Pyridylmethyl, Chinolylmethyl, Thienylmethyl, Furylethyl und Chinolylethyl. Das Heteroaryl in dem Heteroaralkyl kann zusätzlich mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiert sein. Der Ausdruck "Aryloxy" umfasst Arylreste, wie oben definiert, gebunden an ein Sauerstoffatom. Beispiele solcher Reste umfassen Phenoxy. Der Ausdruck "Heteroaryloxy" umfasst Heteroarylreste, wie oben definiert, gebunden an einen Sauerstoffrest. Bevorzugtere Heteroaryloxyreste sind "niedrige Heteroaryloxy"reste mit fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylresten. Der Ausdruck "Aralkoxy" umfasst Oxy-enthaltende Aralkylreste, gebunden über das Sauerstoffatom an andere Reste. Der Ausdruck "Aralkoxyalkyl" umfasst Alkylreste mit einem oder mehreren Aralkoxyresten, gebunden an einen Alkylrest, d. h. unter Bildung von Monoaralkyloxyalkyl- und Diaralkyloxyalkylresten. Die "Aralkoxy"- oder "Aralkoxyalkyl"reste können weiter an dem Arylringteil des Rests substituiert sein. Bevorzugtere Aralkoxyalkylreste sind "niedrige Aralkoxyalkyle" mit einem Alkoxy, gebunden an einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für niedrige Aralkoxyalkylreste umfassen Benzyloxymethyl. Der Ausdruck "Cycloalkylthio" umfasst Reste, die einen Cycloalkylrest mit drei bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom, enthalten. Bevorzugtere Cycloalkylthioreste sind "niedrige Cycloalkylthio"reste mit Cycloalkylresten mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher niedrigen Cycloalkylthioreste sind Cyclobutylthio, Cyclopentylthio und Cyclohexylthio. Der Ausdruck "Cycloalkylthioalkyl" umfasst Reste, die einen Cycloalkylthiorest, wie oben beschrieben, gebunden an einen Alkylrest, enthalten. Bevorzugtere Cycloalkylthioalkylreste sind "niedrige Cycloalkylthioalkyl"reste mit Cycloalkylresten mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen und Alkylresten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cycloalkylsulfonyl" umfasst Reste, die einen Cycloalkylrest mit drei bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an einen zweiwertigen Sulfonylrest, enthalten. Bevorzugtere Cycloalkylsulfonylreste sind "niedrige Cycloalkylsulfonyl"reste mit Cycloalkylresten mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele niedriger Cycloalkylsulfonylreste sind Cyclobutylsulfonyl, Cyclopentylsulfonyl und Cyclohexylsulfonyl. Der Ausdruck "Cycloalkylsulfonylalkyl" umfasst Reste, die einen Cycloalkylsulfonylrest, wie oben beschrieben, gebunden an einen Alkylrest, enthalten. Bevorzugtere Cycloalkylsulfonylalkylreste sind "niedrige Cycloalkylsulfonylalkyl"reste mit Cycloalkylresten mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen und Alkylresten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cycloalkyloxy" umfasst Reste, die einen Cycloalkylrest mit drei bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges Sauerstoffatom, enthalten. Bevorzugtere Cycloalkyloxyreste sind "niedrige Cycloalkyloxy"reste mit Cycloalkylresten mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher niedrigen Cycloalkyloxyreste sind Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy. Der Ausdruck "Cycloalkyloxyalkyl" umfasst Reste, die einen Cycloalkylrest, wie oben beschrieben, gebunden an einen Alkylrest, enthalten. Bevorzugtere Cycloalkyloxyalkylreste sind "niedrige Cycloalkyloxyalkyl"reste, die einen Cycloalkylrest mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen und Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen enthalten. Der Ausdruck "Heteroarylthio" umfasst Reste mit Heteroarylresten, gebunden an einen Schwefelrest. Bevorzugtere Heteroarylthioreste sind "niedrige Heteroarylthio"reste mit fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylresten. Beispiele solcher Reste umfassen 2-Furylthio, 2-Thienylthio, 3-Thienylthio, 4-Pyridylthio und 3-Pyridylthio. Der Ausdruck "Heteroarylalkylthio" bedeutet Reste mit einem Heteroarylrest, gebunden an einen Alkylthiorest. Bevorzugtere Heteroarylalkylthioreste sind "niedrige Heteroarylalkylthio"reste mit Heteroarylresten, gebunden an niedrige Alkylthioreste, wie oben beschrieben. Beispiele solcher Reste umfassen Furylmethylthio und Chinolylmethylthio. Der Ausdruck "Heteroarylalkylthioalkyl" bedeutet Reste mit einem Heteroarylrest, gebunden an einen Alkylthiorest, weiter gebunden über das Schwefelatom an einen Alkylrest.
  • Bevorzugtere Heteroarylalkylthioalkyle sind "niedrige Heteroarylalkylthioalkyl"reste mit niedrigen Heteroarylalkylresten, wie oben beschrieben. Beispiele solcher Reste umfassen Furylmethylthiomethyl und Chinolylmethylthioethyl. Der Ausdruck "Heteroarylthioalkyl" bedeutet Reste mit einem Heteroarylrest, gebunden an ein Schwefelatom, weiter gebunden über das Schwefelatom an einen Alkylrest. Bevorzugtere Heteroarylthioalkylreste sind "niedrige Heteroarylthioalkyl"reste mit niedrigen Heteroarylthioresten, wie oben beschrieben. Beispiele solcher Reste umfassen Thienylthiomethyl und Pyridylthiohexyl. Der Ausdruck "Aralkylthio" umfasst Reste mit Aralkylresten, gebunden an ein Brückenschwefelatom. Bevorzugtere Aralkylthioreste sind "niedrige Aralkylthio"reste mit den Arylresten, gebunden an einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Benzylthio und Phenylethylthio. Der Ausdruck "Aralkylthioalkyl" umfasst Reste mit Aralkylresten, gebunden an Alkylreste über ein Brückenschwefelatom. Bevorzugtere Aralkylthioalkylreste sind "niedrige Aralkylthioalkyl"reste mit den Aralkylthioresten gebunden an einem bis sechs Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Reste umfassen Benzylthiomethyl und Phenylethylthiomethyl. Der Ausdruck "Heteroaryloxyalkyl" bedeutet Reste mit einem Heteroarylrest, gebunden an ein Sauerstoffatom, weiter gebunden über das Sauerstoffatom an einen Alkylrest. Bevorzugtere Heteroaryloxyalkylreste sind "niedrige Heteroaryloxyalkyl"reste mit fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylresten. Beispiele solcher Reste umfassen Furyloxyethyl, Pyridyloxymethyl und Thienyloxyhexyl. Der Ausdruck "Aminoalkyl" umfasst Alkylreste, substituiert mit Aminoresten. Bevorzugtere Aminoalkylreste sind "niedrige Aminoalkyl"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Aminomethyl, Aminoethyl und Aminobutyl. Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl" umfasst Aminoalkylreste, die am Stickstoff mit mindestens einer Alkylgruppe substituiert sind. Bevorzugtere Alkylaminoalkylgruppen sind "niedriges Alkylaminoalkyl" mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gebunden an eine niedrige Aminoalkylgruppe, wie sie oben beschrieben wurde. Der Ausdruck "Alkylamino" bedeutet Aminogruppen, die mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiert sind. Bevorzugtere Alkylaminogruppen sind "niedrige Alkylamino"gruppen mit einer bis zwei Alkylgruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, gebunden an ein Stickstoffatom. Geeignetes "Alkylamino" kann Mono- oder Dialkylamino, wie N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, und ähnliche, sein. Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine Amidgruppe der Formel -C(=O)NH2. Der Ausdruck "Alkylaminocarbonyl" umfasst Alkylaminoreste, wie oben beschrieben, an einem Carbonylrest. Bevorzugtere Alkylaminocarbonylreste sind "niedrige Alkylaminocarbonyle" mit niedrigen Alkylaminogruppen, wie oben beschrieben, gebunden an einen Carbonylrest. Beispiele solcher Reste umfassen N-Methylaminocarbonyl und N,N-Dimethylaminocarbonyl. Der Ausdruck "Arylamino" bedeutet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Arylresten, wie N-Phenylamino, substituiert sind. Die Arylaminoreste können weiter an dem Arylringteil des Restes substituiert sein. Die Ausdrücke "N-Arylaminoalkyl" und N-Aryl-N-alkylaminoalkyl" bedeuten Aminogruppen, die mit einer Arylgruppe oder einer Aryl-beziehungsweise einer Alkylgruppe substituiert sein können, und die eine Aminogruppe gebun den an den Alkylrest, enthalten. Bevorzugtere "Arylaminoalkylreste" sind "niedrige Arylaminoalkyle" mit dem Arylaminorest gebunden an einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen N-Phenylaminomethyl und N-Phenyl-N-methylaminomethyl. Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylalkyl" bedeutet eine Alkylaminocarbonylgruppe, die an eine Alkylgruppe gebunden ist. Bevorzugter sind "niedrige Alkylaminocarbonylalkyle" mit niedrigen Al-kylaminocarbonylgruppen, wie oben beschrieben, gebunden an ein bis sechs Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "Aryloxyalkyl" umfasst Alkylreste mit einem oder mehreren Aryloxyresten, Arylresten, gebunden an ein zweiwertiges Sauerstoffatom, gebunden an den Alkylrest, d. h. unter Bildung von Monoaryloxyalkyl- und Diaryloxyalkylresten. Die bevorzugteren Aryloxyalkylreste sind "niedrige Aryloxyalkyl"reste mit Aryloxyresten, gebunden an einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Phenoxymethyl. Der Ausdruck "Heteroarylalkoxy"umfasst Reste mit einem oder mehreren Heteroarylresten, gebunden an einen Alkoxyrest. Bevorzugtere Heteroarylalkoxyreste sind "niedrige Heteroarylalkoxy"reste mit fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylresten. Beispiele solcher Reste umfassen 2-Thienylmethoxy, 3-Thienylmethoxy, 2-Furylmethoxy, 3-Furylmethoxy und 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy. Der Ausdruck "Heteroarylalkoxyalkyl" umfasst Alkylreste mit einem oder mehreren Heteroarylresten, gebunden an einen Alkoxylrest, weiter gebunden an einen Alkylrest. Bevorzugtere Heteroarylalkoxyalkylreste sind "niedrige Heteroarylalkoxyalkyl"reste mit fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylresten. Beispiele solcher Reste umfassen 2-Thienylmethoxymethyl. Der Ausdruck "Azidoalkyl" bedeutet Alkylreste, substituiert mit Azidogruppen (N3). Bevorzugtere Azidoalkylreste sind "niedrige Azidoalkyle" mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Azidomethyl, Azidoethyl und Aminopropyl.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen oder von Störungen, die mit der Entzündung assoziiert sind in einem Subjekt, wobei die Verwendung die Behandlung des Subjekts, das eine solche Entzündung oder Störung hat oder dafür empfänglich ist, mit einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) umfasst.
  • Von der Familie der Verbindungen der Formel (I) werden ebenfalls die Stereoisomeren davon umfasst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und sind somit fähig, in Form optischer Isomere, wie auch in Form von racemischen oder nichtracemischen Gemischen davon, zu existieren. Dementsprechend können einige der erfindungsgemäßen Verbindungen in racemischen Gemischen vorhanden sein, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die optischen Isomeren können durch Aufspaltung der racemischen Gemische nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Bildung von diastereoisomeren Salzen durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base, erhalten werden. Beispiele geeigneter Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Camphersulfonsäure, und dann wird das Gemisch aus Diastereoisomeren durch Kristallisation getrennt, gefolgt von der Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein anderes Verfahren zur Trennung optischer Isomere umfasst die Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule, die optimal ausgewählt wird, so dass die Trennung der Enantiomeren maximal erfolgt. Ein noch anderes verfügbares Verfahren umfasst die Synthese kovalenter dastereoisomerer Moleküle durch Umsetzung einer Aminfunktionalität der Vorstufen zu Verbindungen der Formel (I) mit optisch reiner Säure in aktivierter Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Alternativ können diastereomere Derivate durch Umsetzung einer Carboxylfunktionalität der Vorstufen zu Verbindungen der Formel (I) mit einer optisch reinen Aminbase erhalten werden. Die synthetisierten Diastereoisomeren können nach an sich bekannten Verfahren, wie Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, getrennt und dann zur Freisetzung der enantiomer reinen Verbindung hydrolysiert werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können ähnlich durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien erhalten werden. Diese Isomeren können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes vorliegen.
  • Ebenfalls werden von der Familie der Verbindungen der Formel (I) die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon umfasst. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst Salze, die üblicherweise unter Bildung von Alkalimetallsalzen und unter Bildung von Additionssalzen von freien Säuren oder freien Basen verwendet werden. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt werden aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carboxylischen und sulfonischen Klassen organischer Säuren, Beispiele sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, Mesyl-, Salicyl-, p-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-, Embon- (Pamoa-), Methansulfon-, Ethylsulfon-, Benzolsulfon-, Pantothen-, Toluolsulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Sulfanil-, Stearin-, Cyclohexylaminosulfon-, Algen-, β-Hydroxybutter-, Salicyl-, Galactar- und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Chlorprocain, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können nach an sich bekannten Verfahren aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung beispielsweise der geeigneten Säure oder der Base mit der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden.
  • Racemischen Alkohol-enthaltende Verbindungen können in ihre einzelnen Enantiomeren gemäß den folgenden Verfahren aufgespalten werden. Die Behandlung racemischer Alkohole mit einem Acetylierungsmittel, wie Vinylacetat oder Isopropenylacetat, in Anwesenheit eines geeigneten Enzyms resultiert in der selektiven Acetylierung eines der enantiomeren Bestandteilsalkohole und führt zu einem Rohprodukt, das aus im Wesentlichen enantiomer reinem Alkohol besteht. Geeignete Enzyme umfassen, dies ist jedoch keine Beschränkung, Lipasen (wie AMANO Lipase PS30), Cholinesterasen und Proteasen. Die Reaktion zur Vervollständigung der Acetylierung von einem der Enantiomere kann unter Verwendung von HPLC verfolgt werden. Der enantiomer reine Alkohol kann aus dem enantiomer reinen Acetat durch Säulenchromatographie abgetrennt werden. Die Verseifung des Acetats unter Verwendung einer wässrigen Base ergibt den anderen enantiomer reinen Alkohol.
  • Alternativ können die Alkohole gemäß Verfahren aufgespalten werden, die von E. Eliel und S. Wilen, in Stereochemistry of Organic compounds, 337–340 (1994), beschrieben werden.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den folgenden Verfahren der Schemata I bis XV hergestellt werden, wobei die Rl-R14-Substituenten die bei den obigen Formeln I bis V gegeben Definitionen besitzen, sofern nicht anders angegeben.
  • SCHEMA I
    Figure 00270001
  • Das Schema I zeigt die Drei-Stufen-Herstellung von erfindungsgemäßen 4,5-Dihydroimidazolen 5 und substituierten Imidazolen 6. Bei der Stufe 1 ergibt die Umsetzung der substituierten Nitrile (R2CN) 1 mit primären Aminen (R1NH2) 2 in Anwesenheit von Alkylaluminiumreagentien, wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid in Anwesenheit inerter Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol und Xylol, die Amidine 3. Bei der Stufe 2 ergibt die Reaktion des Amidin 3 mit 2-Halogenketonen 4 (worin X Br oder Cl bedeutet) in Anwesenheit von Basen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder sterisch gehinderten tertiären Aminen, wie N,N'-Diisopropylethylamin, die 4,5-Dihydroimidazole 5 (worin R5 Hydroxyl und R6 Wasserstoff bedeuten). Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 90°C durchgeführt werden. Bei der Stufe 3 können die 4,5-Dihydroimidazole 5 in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie 4-Toluolsulfonsäure oder Mineralsäuren, unter Bildung der erfindungsgemäßen 1,2-disubstituierten Imidazole 6 dehydratisiert werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind beispielsweise Toluol, Xylol und Benzol. Trifluoressigsäure kann als Lösungsmittel und als Katalysator für diese Dehydratisierungsstufe verwendet werden.
  • In einigen Fällen, beispielsweise wenn R3 Methyl oder Phenyl bedeutet, kann das Zwischenprodukt 5 nicht leicht isolierbar sein. Die Reaktion verläuft bei den oben beschriebenen Bedingungen so, dass die Ziel-Imidazole direkt erhalten werden.
  • SCHEMA II
    Figure 00280001
  • In dem Schema II sind alternative Verfahren zur Bildung der Amidine 3 dargestellt. Die Amidine 3 sind ebenfalls gemäß der zweistufigen Umwandlung von Amid 7 (R2CONHR1, gebildet durch Umwandlung des primären Amins 2) erhältlich. Bei der Stufe 1 wird das Amid 7 in das entsprechende Imidoylchlorid durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, überführt. Bei der Stufe zwei bildet die Behandlung des Imidoylchlorids mit Ammoniak das gewünschte Amidin 3. Zusätzlich können die Amidine 3 durch Umwandlung der primären Amide 8 (beispielsweise R2CONH2) oder der Nitrile 1 (R2CN) in die entsprechenden Iminothioether oder Iminoether 9 (worin X Schwefel beziehungsweise Sauerstoff bedeutet), gefolgt durch Umsetzung mit dem Amin 2, erhalten werden.
  • SCHEMA III
    Figure 00290001
  • In dem Schema III ist ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung bestimmter 2-Halogenketone 12 (Verbindung 4 von Schema I, worin X Brom oder Chlor bedeutet, R3 – CH2YR' bedeutet [Y Sauerstoff, Schwefel oder -NH bedeutet] und R4 Wasserstoff bedeutet), die im Handel nicht erhältlich sind, aus 1,2-Dihalogenpropenen 10 dargestellt. Bei der Stufe 1 wird 2,3-Dichlor-1-propen 10 zu einem Gemisch aus Alkohol, Amin oder Mercaptan (R'YH) und einer Base, wie Kaliumcarbonat in Aceton, gegeben, wobei das 2-Chlorpropen 11 gebildet wird, worin R' eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet und Y ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom bedeutet. Bei der Stufe 2 wird das 2-Chlorpropen 11 in die 2-Halogenketone 12 gemäß einem Verfahren überführt, wie es von H. E. Morton und M. R. Leanna (Tet. Letters, 34, 4481 (1993)) beschrieben wird.
  • SCHEMA IV
    Figure 00300001
  • Das Schema IV zeigt ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorpropenen 14 (Verbindung 11 im Schema III, worin Y Sauerstoff bedeutet). Das 2-Chlor-2-propen-1-ol 13 wird zu einem Gemisch aus Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylhalogenid (XR') und einer Base, wie Kaliumcarbonat in Aceton, gegeben, wobei 2-Chlorpropen 14 gebildet wird.
  • Alternativ können 2-Chlorpropene 14 aus den entsprechenden 2,3-Dichlor-1-propenen 10 (Schema III) durch Umsetzung mit einem Metallalkoxid in einem geeigneten Lösungsmittel gebildet werden. Natriummethoxid in Methanol ist ein Beispiel eines solchen Alkoxids und Lösungsmittels.
  • SCHEMA V
    Figure 00300002
  • In dem Schema V ist die Drei-Stufen-Herstellung von den erfindungsgemäßen 1,2-Diarylimidazolen 20 gezeigt. Bei der Stufe 1 ergibt die Umsetzung der substituierten Benzonitrile 15 mit substituierten Anilinen 16 in Anwesenheit von einem Alkylaluminiumreagens, wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlo rid, Amidine 17. Bei der Stufe 2 gibt die Umsetzung von den Amidinen 17 mit Halogenketonen 18 (Verbindung 4 beim Schema I, worin X Br oder Cl bedeutet und R4 Wasserstoff bedeutet) in Anwesenheit von Basen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder sterisch gehinderten tertiären Aminen, wie N,N'-Diisopropylethylamin, die 1,2 Diaryl-4,5-dihydroimidazole 19. Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C bis etwa 90°C durchgeführt werden. Bei der Stufe 3 werden die 1,2-Diaryl-4,5-dihydroimidazole 19 in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie 4-Toluolsulfonsäure, unter Bildung der erfindungsgemäßen 1,2-Diarylimidazole 20 dehydratisiert. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind beispielsweise Toluol, Xylol und Benzol. Trifluoressigsäure kann als Lösungsmittel und Katalysator für diese Dehydratationsstufe verwendet werden.
  • In einigen Fällen (beispielsweise wenn R3 Methyl oder Phenyl bedeutet) ist das Zwischenprodukt 19 nicht leicht isolierbar. Die Reaktion verläuft unter den oben beschriebenen Bedingungen so, dass die gewünschten Imidazole 20 direkt erhalten werden.
  • SCHEMA VI
    Figure 00310001
  • Das Schema VI zeigt die Bildung von 4-Hydroxymethylimidazolen 22 und 4-Formylimidazolen 23 aus Benzyloxy-geschützten Imidazolen 21 und aus 4-Carboalkoxyimidazolen 23. Bei der Stufe 1 ergibt die oxidative Schutzgruppenabspaltung der 4-Methoxybenzylgruppe in 21, wie mit Cer-IV-ammoniumnitrat, die Hydroxymethylimidazole 22. Alternativ kann die Alkoxycarbonylgruppe von 23 zu der Hydroxymethylgruppe reduziert werden. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Lithiumborhydrid. Bei der Stufe 2 werden die Hydroxymethylimidazole 22, beispielsweise mit Pyridiniumchlorchromat, unter Bildung der 4-Formylimidazole 24 oxidiert.
  • SCHEMA VII
    Figure 00320001
  • In dem Schema VII ist die Bildung von 4-Difluorinethylimidazolen 25 aus 4-Formylimidazolen 24 dargestellt. Die 4-Formylimidazole 24 werden in die gewünschten 4-Difluormethylimidazole 25 durch direkte Fluorierung unter Verwendung bekannter Reagentien, wie SF4 oder Diethylamino-Schwefel-Trifluorid (DAST) überführt. Für die Diskussion der Reaktion und beispielhafter Verfahren vergleiche Organic Reactions, 34, 319 (1987), Organic Reactions, 35, 513 (1988), Organic Reactions, 21, 319 (1974) und Chem. Soc. Reviews, 16, 381 (1987).
  • Alternativ können die Imidazole 25 durch Umsetzung der Hydrazone von 24 mit N-Bromsuccinimid/Pyridiniumpoly(hydrogenfluorid) synthetisiert werden. Die Umwandlung wurde von Olah und seinen Mitarbeitern entwickelt [vergleiche Synlett, 594 (1990)].
  • SCHEMA VIII
    Figure 00320002
  • In dem Schema VIII ist die Umwandlung der 4-Foimylimidazole 24 in 4-Cyanoimidazole 26 dargestellt. Die 4-Formylimidazole 24 werden in die gewünschten Nitrilderivate 26 überführt, indem man Literaturverfahren folgt [vergleiche beispielsweise Chem. Letters, 773 (1984), Synthesis, 510 (1984), Tetrahedron Lett., 1781 (1976), Synthesis, 73 9 (1981), Synth. Communications, 18, 2179 (1988), Bull. Chem. Soc. Japan, 54, 1579 (1981), Synthesis, 201 (1985), Synthesis, 190 (1982), Synthesis, 56 (1979), und die darin zitierten Referenzen].
  • SCHEMA IX
    Figure 00330001
  • In dem Schema IX sind andere 1,2-Diarylimidazole gezeigt, die aus den 4-Formylimidazolen 24 in zwei Stufen hergestellt werden können. Bei der Stufe 1 werden die 4-Formylimidazole 24 in Carbinolderivate (worin R Aralkyl oder Alkyl bedeutet) durch Zugabe von Grignard-Reagentien (RMgBr) überführt. Bei der Stufe 2 werden die Hydroxyderivate 27 durch katalytische Hydrierung (unter Verwendung von z. B. Pd/C oder Pt/C), bevorzugt in Anwesenheit einer geringen Menge einer Säure (beispielsweise Essigsäure oder wässrige HCl) unter Bildung der Alkyl- oder Aralkylderivate 28 reduziert. Alternativ können die Ketone 29 durch Oxidation (beispielsweise unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat) der Hydroxyderivate 27 synthetisiert werden.
  • SCHEMA X
    Figure 00340001
  • In dem Syntheseschema X sind das dreistufige Verfahren, das zur Herstellung der antiinflammatorischen Sulfonamidmittel 31 verwendet wird, und das zweistufige Verfahren, das zur Herstellung der antiinflammatorischen Fluormethylsulfonmittel 32 aus ihren entsprechenden Methylsulfonen 30 verwendet wird, dargestellt. Bei der Stufe 1 werden THF-Lösungen der methylsulfone 30 bei –78°C mit einer Base, wie Alkyllithiumreagentien, Lithioamiden und Grignard-Reagentien, behandelt. Beispiele solcher Basen umfassen n-Butyllithium, Methyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Butylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid und Methylmagnesiumchlorid. Bei der Stufe 2 werden die Anionen, die bei der Stufe 1 erzeugt wurden, mit einem Organoboran, beispielsweise Triethylboran, Tributylboran, etc., bei –78°C behandelt, dann wird auf Umgebungstemperatur erwärmt, bevor am Rückfluss unter Rühren erhitzt wird. Eine Alternative zu der Borchemie betrifft die Alkylierung bei Raumtemperatur, wie mit Halogenalkyltrialkylsilanen, gefolgt von der Behandlung mit Silylalkyl-Eliminierungsmitteln. Beispiele solcher Halogenalkyltrialkylsilane umfassen Trimethylsilylmethylhalogenide, wie (Iodmethyl)trimethylsilan und (Chlormethyl)trimethylsilan. Geeignete Silylalkyl-Eliminierungsmittel umfassen Verbindungen, die Fluoridionen bilden. Beispiele solcher Verbindungen umfassen Alkylammoniumfluoride und Cäsiumfluorid. Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) ist bevorzugt. Die Deprotonierung des Sulfons wird zweckdienlich bei einem Temperaturbereich von etwa –70°C bis etwa 25°C, bevorzugt bei etwa 0°C, durchgeführt. Die Bildung von Silylalkylsulfon erfolgt zweckdienlich bei einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 35°C, bevorzugt bei etwa 20°C. Bei der Stufe 3 wird eine wässrige Lösung aus Natriumacetat und Hydroxylamin-O-sulfonsäure zugegeben, wobei die entsprechenden erfindungsgemäßen antiinflammatorischen Sulfonamidmittel 31 erhalten werden. Alternativ kann die Anionenlösung, die bei der Stufe 1 erzeugt wurde, auf 0°C erwärmt werden und mit N-Fluordibenzolsulfonamid behandelt werden, wobei die entsprechenden erfindungsgemäßen antiinflammatorischen Fluormethylsulfonmittel 32 erhalten werden.
  • SCHEMA XI
    Figure 00350001
  • Die erfindungsgemäßen 1-Phenyl-2-heterocycloimidazole 37 werden gemäß der allgemeinen Synthese, die im Schema XI dargestellt ist, synthetisiert. Die Reaktion eines substituierten Heterocyclonitrils 23 mit substituierten Anilinen 34 (worin Rb die oben gegebene Definition für Ary1 und Heteroarylgruppen besitzt) in Anwesenheit von Alkylaluminiumreagentien, wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid, ergibt das Amidin 35. Die Reaktion des Amidins 35 mit einem 2-Halogenketonderivat 18 (X' = Br oder Cl) in Anwesenheit von Basen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder N,N'-Diisopropylethylamin, ergibt das alkylierte Produkt 36. Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei 20 bis 90°C durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt 36 kann in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie 4-Toluolsulfonsäure, dehydratisiert werden, wobei die gewünschten 1,2-Diarylimidazole 37 erhalten werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind beispielsweise Toluol, Xylol und Benzol. Alternativ kann Trifluoressigsäure sowohl als Lösungsmittel, als auch als Katalysator bei dieser Dehydratisierungsstufe verwendet werden.
  • SCHEMA XII
    Figure 00360001
  • In dem Schema XII ist das zweistufige Verfahren zur Bildung von Sulfonylanilinen 39 aus Nitroverbindungen 38 dargestellt. Bei der Stufe 1 wird 4-Methylthionitrobenzol 38 zu dem Sulfon mit einem Oxidationsreagens, wie Wasserstoffperoxid, Kaliumperoxymonosulfat (OXONE®) oder 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) oxidiert. Bei der Stufe 2 wird das 4-Methylsulfonylnitrobenzol zu dem entsprechenden Anilin 39 reduziert.
  • SCHEMA XIII
    Figure 00360002
  • Figure 00370001
  • In dem Schema XIII ist ein alternatives Verfahren zur Bildung von 1-Aryl-2-pyridylimidazolen 44 aus 4-Alkylthioanilinen 40 dargestellt. Die Reaktion des substituierten Cyanopyridin 33 (worin Ra die oben gegebene Definition für Aryl- und Heteroarylgruppen besitzt) mit substituierten Anilinen 40 in Anwesenheit von Alkylaluminiumreagentien, wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid, ergibt das Amidin 41. Alternativ kann das Amidin 41 durch Umsetzung von Anilin 40, zuerst mit einer geeigneten Base und dann mit Nitril 33, synthetisiert werden. Beispiele geeigneter Basen umfassen Natriumhydrid, Natriummethoxid, n-Butyllithium und Lithiumdüsopropylamid. Diese Reaktionen können in Lösungsmitteln, wie Diemthylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und Methanol oder ähnlichen, durchgeführt werden. Die Reaktion des Amidins 41 mit einem 2-Halogenketonderivat 18 (X' = Br oder Cl) in Anwesenheit von Basen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder N,N'-Diisopropylethylamin, ergibt das alkylierte Produkt 42. Einige der geeigneten Lösungsmittel fiir diese Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei 20 bis 90°C durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt 42 wird in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie 4-Toluolsulfonsäure, unter Bildung der 1-(4-Alkylthio)aryl-2-pyridylimidazole 43 dehydratisiert. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind beispielsweise Toluol, Xylol und Benzol. Die Oxidation von Alkylthio 43 mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Oxone® oder MCPBA, ergibt die Sulfone 44.
  • SCHEMA XIV
    Figure 00380001
  • In dem Schema XIV ist ein Verfahren zur Bildung der Sulfone und Sulfonamide 46 aus den entsprechenden 1-Phenylimidazolen 45, worin X eine Austrittsgruppe wie Halogen bedeutet, dargestellt. Die Behandlung von 45 mit einer Base, wie Butyllithium, gefolgt durch Addition von Schwefeldioxid und einem substituierten Alkyl oder Amin, ergibt das entsprechende Sulfon oder Sulfonamid 46 (worin Ra Alkyl oder Amino bedeutet).
  • SCHEMA XV
    Figure 00380002
  • Figure 00390001
  • In dem Syntheseschema XV ist ein alternatives Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-2-pyridylimidazolen 53 aus 4-Nitrobenzolsulfonamid 47 dargestellt. Der Schutz von 4-Nitrobenzolsulfonamid 47 durch Umsetzung mit Acetonylaceton mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator in einem Lösungsmittel, wie Toluol, ergibt das geschützte Pyrrolylsulfonyl 48. Ein bevorzugtes Schutzgruppenbildungsmittel ist 2,5-Niedrig-Alkylpyrrol, und bevorzugter ist 2,5-Dimethylpyrrol. Die Reduktion der Nitroverbindung 48, wie durch Raneynickel katalysierte Hydrierung, ergibt das geschützte Benzamin 49. Das Amidin 50 wird durch Umsetzung des Benzamins 49, zuerst mit einer geeigneten Base und dann mit Nitril 33, synthetisiert. Beispiele geeigneter Basen umfassen Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumhydrid, Natriummethoxid, n-Butyllithium und Lithiumdüsopropylamid. Diese Reaktion kann in Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Methanol, und ähnlichen, durchgeführt werden. Die Reaktion von Amidin 50 mit einem 2-Halogenketonderivat 18 (X' = Br oder Cl) in Anwesenheit von Basen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder N,N'-Diisopropylethylamin, ergibt das Hydroxyimidazol 51. Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei 20 bis 90°C durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt 51 wird in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie 4-Toluolsulfonsäure, unter Bildung der geschützten 1-(4-Sulfonyl)arylimidazole 52 dehydratisiert. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind beispielsweise Toluol, Xylol und Benzol. Die Schutzgruppenabspaltung durch Säure von 52, wie mit wässriger Trifluoressigsäure (TFA), bei Rückflusstemperatur ergibt die Sulfonamide 53.
  • Auf die folgenden, derzeit schwebenden Anmeldungen wird expressis verbis Bezug genommen, und ihre Offenbarung soll auch für die vorliegende Anmeldung wirksam sein: Internationale Anmeldung PCT/US95/09506, Patentanineldung Serial Nr. 08/464 154 und Patentanmeldung Serial Nr. 08/282 395.
  • Die folgenden Beispiele erläutern in Einzelheiten die beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bis V. Diese genauen Beschreibungen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung und dienen als Beispiele der oben beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Diese genauen Beschreibungen sollen nur erläuternd wirken und sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung keinesfalls beschränken. Alle Teile sind durch das Gewicht ausgedrückt und die Temperaturen in Grad °C, sofern nicht anders angegeben, ausgedrückt. Alle Verbindungen zeigen NMR-Spektren, die mit ihren zugeordneten Strukturen übereinstimmen. In einigen Fällen wurden die zugeordneten Strukturen durch Kern-Oberhauser-Effekt(NOE)-Experimente bestätigt.
  • Beispiel 1
    Figure 00400001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonylphenyl]benzolcarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilin (7 g, 41 mmol) in Toluol (400 ml), wird Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 30,5 ml, 61 mmol) im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung aus 4-Chlorbenzonitril (11,3 g, 82 mmol) in Toluol (200 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 80 bis 85°C erhitzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über einer Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach der Filtration wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml) gerührt. Das Zwischenprodukt wird abfiltriert und mit weiterem Hexan/Ether gewaschen (2/1). Das schwachgelbe, feste 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (10,93 g, 86%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Fp. (DSC) 191°C. Analyse berechnet für C14H13N2SO2Cl: C, 54,46, H, 4,24, N, 9,07. Gefunden: C, 54,42, H, 4,30, N, 9,07.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-[4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid aus der Stufe 1 (8 g, 26 mmol) und Natriumbicarbonat (4,36 g, 52 mmol) in Isopropanol (240 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5,4 ml, 52 mmol) zugegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 75 bis 80°C während 24 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid erneut gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (16,2 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 55/45) gereinigt, wobei reines 2-[4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol (6,7 g, 62%) als weißer Feststoff erhalten wird: Analyse berechnet für C17H14N2SO3ClF3: C, 48,75, H, 3,37, N, 6,69. Gefunden: C, 48,56, H, 3,22, N, 6,51.
  • Beispiel 2
    Figure 00410001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-[4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl}phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol aus Beispiel 1 (6,2 g, 15,4 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,9 g, 4,7 mmol) in Toluol (300 ml) wird am Rückfluss 84 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), der Filtration und dem Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1/1) gereinigt, wobei reines 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol (4,21 g, 71 %) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 183°C. Anal. berechnet für C17H12N2SO2F3Cl: C, 50,94, H, 3,02, N, 6,99. Gefunden: C, 50,64, H, 3,03, N, 6,85.
  • Beispiel 3
    Figure 00420001
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Stufe 1 Herstellung von 4-Methylsulfonyl-N-[4-chlorphenyl]benzolcarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-Fluoranilin (4 ml, 40 mmol) in Toluol (120 ml) wird Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 21 ml, 42 mmol) im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Eine Lösung von 4-(Methylsulfonyl)benzonitril (7,65 g, 40 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 70 bis 75°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und in eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und das entstehende rohe Zwischenprodukt (7,7 g) wird durch Chromatographie [Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 25/75] gereinigt, wobei 4-Methylsulfonyl-N-[4-chlorphenyl]ben-zolcarboximidamid (4,1 g, 35%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 182°C. Anal. berechnet für C14H13N2SO2F: C, 57,52, H, 4,48, N, 9,58, S, 10.97. Gefunden: C, 57,37, H, 4,69, N, 9,21, S, 10,69.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Methylsulfonyl-N-[4-chlorphenyl]benzolcarboximidamid aus der Stufe 1 (1 g, 3,42 mmol) und Natriumbicaxbonat (575 mg, 6,85 mmol) in Isopropanol (30 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5 g, 25 mmol) zugegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 80 bis 90°C während 24 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (2,34 g) wird durch Chromatographie [Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 1/1] gereinigt, wobei 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (650 mg, 47%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 209°C. Anal. berechnet für C17H14N2SO3F4: C, 50,75, H, 3,51, N, 6,96. Gefunden: C, 51,11, H, 3,86, N, 6,57.
  • Beispiel 4
    Figure 00430001
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol (Beispiel 3) (770 mg, 1,9 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (88 mg) in Toluol (80 ml) wird am Rückfluss 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), dem Filtrieren und der Konzentration im Vakuum wird das rohe Gemisch (520 mg) durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1/1) gereinigt, wobei reines 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol (328 mg, 44%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 183°C. Anal. berechnet für C17H12N2SO2F4: C, 53,13, H, 3,15, N, 7,29. Gefunden: C, 53,20, H, 3,22, N, 7,18.
  • Beispiel 5
    Figure 00430002
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (240 mg, 0,78 mmol) und Natriumbicarbonat (131 mg, 1,56 mmol) in Isopropanol (20 ml) wird überschüssiges Chloraceton (1,5 ml) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 72 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde, wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (370 mg) wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 25/75) gereinigt, wobei reines 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-1H-imidazol (160 mg, 67%) erhalten wird: Fp. (DSC) 166°C. Anal. berechnet für C17H15N2SO2Cl: C, 58,87, H, 4,36, N, 8,08. Gefunden: C, 58,78, H, 4,62, N, 7,99.
  • Beispiel 6
    Figure 00440001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (400 mg, 1,29 mmol) und Natriumbicarbonat (216 mg, 2,59 mmol) in Isopropanol (25 ml) wird 2-Bromacetophenon (780 mg, 3,87 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 55°C während 20 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (1,2 g) wird durch Chromatographie an Silicagel mit Toluol/Ethylacetat (75/25) gereinigt, wobei reines 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl-lH-imidazol (300 mg, 57%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 202°C. Anal. berechnet für C22H17N2SO2Cl: C, 63,78, H, 4,28, N, 6,76, S, 7,74. Gefunden: C, 63,69, H, 4,11, N, 6,68, S, 7,65.
  • Beispiel 7
    Figure 00450001
  • 2-(4-Chorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (400 mg, 1,29 mmol) und Natriumbicarbonat (216 mg, 2,59 mmol) in Isopropanol (25 ml) wird 2-Chlor-4'-fluoracetophenon (670 mg, 3,87 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 80 bis 85°C während 48 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (800 mg) wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 1/1) gereinigt, wobei 2-(4-Chorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (200 mg, 36%) als schwachgelber Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 180°C. Anal. berechnet für C22H16N2SO2FCl: C, 61,90, H, 3,78, N, 6,56, S, 7,51. Gefunden: C, 61,92, H, 3,74, N, 6,43, S, 7,62.
  • Beispiel 8
    Figure 00450002
  • 4-(4-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (400 mg, 1,29 mmol) und Natriumbicarbonat (216 mg, 2,59 mmol) in Isopropanol (30 ml) wird 2,4'-Dibromacetophenon (720 mg, 2,58 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 80 bis 85°C während 18 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (810 mg) wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 6/4) gereinigt, wobei 4-(4-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (400 mg, 64%) als schwachgelber Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 145–48°C. Anal. berechnet für C22H16N2SO2BrCl: C, 54,17, H, 3,31, N, 5,74, S, 6,57. Gefunden: C, 54,41, H, 3,33, N, 5,50, S, 6,52.
  • Beispiel 9
    Figure 00460001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (400 mg, 1,29 mmol) und Natriumbicarbonat (216 mg, 2,59 mmol) in Isopropanol (30 ml) wird 2-Brom-2'-acetonaphthon (970 mg, 3,89 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 80 bis 85°C während 20 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt (1,2 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 6/4) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol (318 mg, 54%) als schwachgelber Feststoff erhalten wird: Fp. 204–206°C. Anal. berechnet für C26H19N2SO2Cl: C, 68,04, H, 4,17, N, 6,10, S, 6,99. Gefunden: C, 67,65, H, 4,19, N, 5,96, S, 7,10.
  • Beispiel 10
    Figure 00470001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1Himidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mmol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mmol) in Isopropanol (25 ml) wird 4-(Trifluormethoxy)phenacylbromid (950 mg, 3,36 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 80 bis 85°C während 22 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 6/4) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-imidazol (467 mg, 42%) als schwacgelber Feststoff erhalten wird: Fp. 95–97°C. Anal. berechnet für C23H16N2SO3F3Cl: C, 56,05, H, 3,27, N, 5,68, S, 6,51. Gefunden: C, 55,90, H, 3,04, N, 5,62, S, 6,74.
  • Beispiel 11
    Figure 00470002
  • 2,4-Bis(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mmol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mmol) in Isopropanol (30 ml) wird 4-Chlorphenacylbromid (1,05 g, 4,48 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 80 bis 85°C während 18 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 6/4) gereinigt, wobei 2,4-Bis(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (545 mg, 55%) als schwachgelber Feststoff erhalten wird: Fp. 169–171°C. Anal. berechnet für C22H16N2SO2Cl2: C, 59,60, H, 3,64, N, 6,32, S, 7,23. Gefunden: C, 59,86, H, 3,80, N, 6,10, S, 7,27.
  • Beispiel 12
    Figure 00480001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mmol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mmol) in Isopropanol (35 ml) wird 3-Chlorphenacylbromid (1,05 g, 4,48 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 80 bis 85°C während 18 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 6/4) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (525 mg, 53%) als schwachgelber Feststoff erhalten wird: Fp. 156–159°C. Anal. berechnet für C22H16N2SO2Cl2: C, 59,60, H, 3,69, N, 6,32, S, 7,23. Gefunden: C, 59,43, H, 3,59, N, 6,15, S, 7,16.
  • Beispiel 13
    Figure 00490001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mmol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mmol) in Isopropanol (50 ml) wird 4-Methoxyphenacylbromid (1,03 g, 4,48 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 75 bis 80°C während 20 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 6/4) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (695 mg, 71%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. 110–113°C. Anal. berechnet für C23H19N2SO3Cl: C, 62,94, H, 4,36, N, 6,38, S, 7,30. Gefunden: C, 62,54, H, 4,43, N, 6,17, S, 7,15.
  • Beispiel 14
    Figure 00490002
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidainid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mmol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mmol) in Isopropanol (30 ml) wird 3-Fluorphenacylbromid (0,97 g, 4,48 mmol) gegeben. Nach dem Erhit zen des Reaktionsgemisches bei 75 bis 80°C während 18 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 614) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluor-phenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (481 mg, 50%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. 194–196°C. Anal. berechnet für C22H16N2SO2FCI: C, 61,90, H, 3,78, N, 6,56, S, 7,51. Gefunden: C, 61,71, H, 3,59, N, 6,42, S, 7,69.
  • Beispiel 15
    Figure 00500001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Chlorphenoxy)-2-chlor-2-propen
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlorphenol (6,1 g, 47,4 mmol) und Kaliumcarbonat (13,1 g, 94,7 mmol) in Aceton (200 ml) wird 2,3-Dichlorpropen (6,6 ml, 71 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss des Reaktionsgemisches während 48 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit weiterem Aceton gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert. Die rohe, schwachbraune Flüssigkeit (11,5 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 85/15) gereinigt, wobei 1-(4-Chlorphenoxy)-2-chlor-2-propen (8,9 g, 98%) als farblose Flüssigkeit erhalten wird: Anal. berechnet für C9H8OCl2: C, 53,23, H, 3,97. Gefunden: C, 53,09, H, 3,95.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-Brom-3-((4-chlorphenoxy)phenyl]-2-propanon
  • Zu einer trüben Lösung von 1-(4-Chlorphenoxy)-2-chlor-2-propen aus Stufe 1 (3 g, 15,7 mmol) in Acetonitril/Wasser (4/1, 100 ml) wird N-Bromsuccinimid (4,84 g, 31,4 mmol) auf einmal zugegeben. Eine katalytische Menge an 48%iger Hbr (40 μl) wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das schwachgelbliche orange Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und mit 5%igem Gew./Vol. Natriumthiosulfat gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit ge sättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4), dem Filtrieren und dem Konzentrieren im Vakuum wird die rohe Flüssigkeit durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 80/20) gereinigt, wobei rohes 1-Brom-3-[(4-chlorphenoxy)phenyl]-2-propanon (2,3 g, 54%) erhalten wird, welches bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfon phenyl]-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (1 g, 3,24 mmol) und Natriumbicarbonat (550 mg, 6,5 mmol) in Aceton (100 ml) wird 1-Brom-3-[(4-chlorphenoxy)phenyl]-2-propanon von Stufe 2 (1,5 g, 5,8 mmol) zugegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das rohe Gemisch (2,5 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 1/1) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (565 mg, 35%) als farbloser Feststoff erhalten wird.
  • Stufe 4: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyll-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol von Stufe 3 (750 mg, 1,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (135 mg) in Toluol (100 ml) wird 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4), Filtrieren und dem Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung Hexan/Ethylacetat (1/1) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-1H-imidazol als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 173°C. Anal. berechnet für C23H18N2Cl2SO3·0,25 H2O: C, 57,81, H, 3,90, N, 5,86, Cl, 14,84. Gefunden: C, 57,67, H, 3,83, N, 5,52, Cl, 15,17.
  • Beispiel 16
    Figure 00510001
  • 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1Himidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 3-Chlor-4-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilin (2,82 g, 16,5 mmol) in Toluol (150 ml) wird Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 12,5 ml, 24,7 mmol) im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 3-Chlor-4-methylbenzonitril (5 g, 33 mmol) in Toluol (100 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 700 ml) gerührt. Das Zwischenprodukt wird filtriert und mit weiterem Hexan/Ether (2/1) gewaschen. Der schwachgelbe Feststoff 3-Chlor-4-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (4,7 g, 88%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Fp. (DSC) 179°C. Anal. berechnet für C15H15N2SO2Cl: C, 55,81, H, 4,68, N, 8,68. Gefunden: C, 55,65, H, 4,63, N, 8,59.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus Feststoff 3-Chlor-4-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid aus der Stufe 1 (2,35 g, 7,3 mmol) und Natriumbicarbonat (1,23 g, 14,6 mmol) in Isopropanol (100 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5,4 ml, 52 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches während 24 Stunden am Rückfluss wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Gemisch (7,3 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 1/1) gereinigt, wobei 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluorrnethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (0,79 g, 25%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. 201°C. Anal. berechnet für C18H16N2SO3F3Cl·0,5 PhCH3: C, 53,92, H, 4,21, N, 5,81. Gefunden: C, 54,20, H, 4,19, N, 5,67.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol von Stufe 2 (725 mg, 1,7 mmol) und p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat (150 mg) in To1uo1 (40 ml) wird am Rückfluss 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natri umbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dein Trocknen (Na2SO4), dem Filtrieren und dem Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch (860 mg) durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat 1/1 gereinigt, wobei reines 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol (660 mg, 95%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 206°C. Anal. berechnet für C18H14N2SO2F3Cl: C, 52,12, H, 3,40, N, 6,75, S, 7,73. Gefunden: C, 52,24, H, 3,45, N, 6,64, S, 7,83.
  • Beispiel 17
    Figure 00530001
  • 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol
  • Stufe 1: Herstellung von 3,4-Methylendioxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus (4-Methylsulfonyl)anilin (2,82 g, 16,5 mmol) in Toluol (150 ml) wird Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 12,5 ml, 24,7 mmol) im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von Piperonylnitril (4,85 g, 33 mmol) in Toluol (100 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über einer Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml) gerührt. Das Produkt wird filtriert und mit weiterem Hexan/Ether (2/1) gewaschen. Der schwachgelbe Feststoff 3,4-Methylendioxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (4,8 g, 91%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Fp. (DSC) 214°C. Anal. berechnet für C15H14N2SO4: C, 56,59, H, 4,43, N, 8,80. Gefunden: C, 56,33, H, 4,28, N, 8,66.
  • Stufe 2: Herstellung von 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol
  • Zu einem Gemisch aus 3,4-Methylendioxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid aus Stufe 1 (2,32 g, 7,3 mmol) und Natriumbicarbonat (1,23 g, 14,6 mmol) in Isopropanol (100 mmol) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5,4 ml, 52 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches während 24 Stunden am Rückfluss wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vaku um konzentriert. Das rohe Gemisch (7,1 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, To-luol/Ethylacetat, 1/1) gereinigt, wobei 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,3-benzodioxol (1,46 g, 47%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. 200–202°C. Anal. berechnet für C18H 15N2SO(F3·0,25 PhCH3: C, 52,55, H, 3,80, N, 6,21. Gefunden: C, 52,73, H, 3,78, N, 6,01.
  • Stufe 3: Herstellung von 5-(1-[4-(Methylsulfonyl)phenyll-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol
  • Ein Gemisch aus 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol von der Stufe 2 (1,26 g, 2,9 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (200 mg) in Toluol (50 ml) wird am Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), dem Filtrieren und dem Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat 1/1 gereinigt, wobei reines 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol (940 mg, 80%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 165°C. Anal. berechnet für C18H13N2SO4F3: C, 52,68, H, 3,19, N, 6,83. Gefunden: C, 53,05, H, 3,19, N, 6,65.
  • Beispiel 18
    Figure 00540001
  • 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1Himidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 3-Fluor-4-methoxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilin (2,82 g, 16,5 mmol) in Toluol (150 ml) wird Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 12,5 ml, 24,7 mmol) im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 3-Fluor-4-methoxybenzonitril (5 g, 33 mmol) in Toluol (100 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 80 bis 85°C erhitzt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über einer Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und der entstehende gelhliche Feststoff wird mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml) gerührt. Das Zwischenprodukt wird filtriert und mit weiterem Hexan/Ether (2/1) gewaschen. Das schwachgelbe, feste 3-Fluor-4-methoxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid (3,95 g, 74%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Fp. (DSC) 195°C. Anal. berechnet für C15H15N2SO3F: C, 55,89, H, 4,69, N, 8,69. Gefunden: C, 55,92, H, 4,74, N, 8,53.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 3-Fluor-4-methoxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid von der Stufe 1 (4,14 g, 12,9 mmol) und Natriumbicarbonat (2,16 g, 25,8 mmol) in Isopropanol (150 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (4,8 ml, 45 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 70 bis 75°C während 20 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Gemisch (7,8 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 7/3) gereinigt, wobei 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-l[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (3,54 g, 64%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 210°C. Anal. berechnet für C18H16N2SO4F4·0,1 PhCH3: C, 50,86, H, 3,83, N, 6,34. Gefunden: C, 50,61, H, 3,64, N, 6,16.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1 H-imidazol von Stufe 2 (3,4 g, 7,9 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (700 mg) in Toluol (200 ml) wird am Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), Filtrieren und Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch (3,6 g) durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylenacetat (8/2) gereinigt, wobei reines 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol (2,12 g, 65%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 182°C. Anal. berechnet für C18H14N2SO3F4: C, 52,17, H, 3,41, N, 6,76, S, 7,74. Gefunden: C, 52,56, H, 3,65, N, 6,53, S, 8,01.
  • Beispiel 19
    Figure 00550001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(phenylthio)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 1-Brom-3-phenylthio-2-propanon
  • 1-Brom-3-phenylthio-2-propanon wird durch Reaktion von Thiophenol mit 2,3-Dichlorpropen, gefolgt von der Behandlung des entstehenden Produkts mit wässrigem NBS, wie in Beispiel 15 beschrieben, synthetisiert.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenol)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(phenylthio)methyll-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (1 mmol) und Natriumbicarbonat (2 mmol) in Aceton (20 ml) wird 1-Brom-3-phenylthio-2-propanon (1,5 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(phenylthio)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol erhalten wird.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Chlorphenol)-4-[(phenylthio)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(phenylthio)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (1 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (100 mg) in Toluol(70 ml) wird am Rückfluss 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), Filtrieren und dem Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(phenylthio)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol erhalten wird.
  • Beispiel 20
    Figure 00560001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(N-methyl-N-phenylamino)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 1-Brom-3-(N-methyl-N-phenylamin)-2-propanon
  • 1-Brom-3-(N-methyl-N-phenylamin)-2-propanon wird durch Reaktion von N-Methylanilin mit 2,3-Dichlorpropen, gefolgt von der Behandlung des entstehenden Produkts mit wässrigem NBS, wie in Beispiel 15 beschrieben, synthetisiert.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenol)-4-hydroxy-4-((N-methyl-N-phenylamino)methyl]-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (1 mmol) und Natriumbicarbonat (2 mmol) in Aceton (20 ml) wird 1-Brom-3-(N-methyl-N-phenylamin)-2-propanon von der Stufe 1 (1,5 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-4-[(N-methyl-Nphenylamino)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol erhalten wird.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)[(N-methyl-N-phenylamino)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-4-[(N-methyl-N-phenylamino)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (1 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (100 mg) in Toluol(70 ml) wird am Rückfluss für 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), dem Filtrieren und dem Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(N-methyl-N-phenylamino)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol erhalten wird.
  • Beispiel 21
    Figure 00570001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-chinolyl)methoxymethyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 1-Brom-3-(2-chinolylmethoxy)-2-propanon
  • Die Verbindung 1-Brom-3-(2-chinolylmethoxy)-2-propanon wird durch Umsetzung von 2-Chlormethylchinolin mit 2-Chlor-2-propen-1-ol, gefolgt von der Behandlung des entstehenden Chinolylethers mit wässrigem NBS, synthetisiert.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenol)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(2-chinolylmethoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (1 mmol) und Natriumbicarbonat (2 mmol) in Aceton (20 ml) wird 1-Brom-3-(2-chinolylmethoxy)-2-propanon von der Stufe 1 (1,5 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat) gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(2-chinolylmethoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol erhalten wird.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-[2-chinolyl)methoxymethyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(2-chinolylmethoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (1 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (100 mg) in Toluol (70 ml) wird am Rückfluss für 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), dem Filtrieren und dem Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat gereinigt, wobei 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(2-chinolylmethoxy)methyl]-1H-imidazol erhalten wird.
  • Beispiel 22
    Figure 00580001
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Fluor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilin (3,53 g, 20,2 mmol) in Toluol (100 ml) wird Trimethylaluminium (15,2 ml, 2M Lösung in Toluol, 30,2 mmol) im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 4-Fluorbenzonitril (5 g, 40,3 mmol) in Toluol (100 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 80 bis 85°C erhitzt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über einer Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml) gerührt. Das Zwischenprodukt wird filtriert und konzentriert. Der schwachgelbe Feststoff 4-Fluor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (5,25 g, 87%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Fp. (DSC) 206,2°C. Anal. berechnet für C14H13N2FSO3·1,25 H2O: C, 53,41, H, 4,91, N, 8,90. Gefunden: C, 53,08, H, 4,50, N, 8,61.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Fluor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid (Stufe 1) (4,5 g, 15,4 mmol) und Natriumbicarbonat (2,59 g, 30,8 mmol) in Isopropanol (200 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (3,2 ml) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 75 bis 80°C während 22 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Gemisch (7,2 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 1/1) gereinigt, wobei 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (3,28 g, 53%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 203°C. Anal. berechnet für C17H14N2F4SO3: C, 50,75, H, 3,51, N, 6,96. Gefunden: C, 51,16, H, 3,69, N, 6,54.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (Stufe 2) (2,8 g, 7 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (300 mg) in Toluol (200 ml) wird am Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), Filtrieren und Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch (3,2 g) durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von To-luol/Ethylenacetat (1/1) gereinigt, wobei reines 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol (1,38 g, 52%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 205,5°C. Anal. berechnet für C17H12N2F4SO2: C, 53,13, H, 3,15, N, 7,29, S, 8,34. Gefunden: C, 53,18, H, 3,17, N, 7,26, S, 8,57.
  • Beispiel 23
    Figure 00600001
  • 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilin (12 g, 70 mmol) in Toluol(400 ml) wird Trimethylaluminium (52,5 ml, 2M Lösung in Toluol, 0,1 mol) im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 3,5 Stunden gerührt. Eine Lösung aus Benzonitril (14,5 g, 0,14 mol) in Toluol (300 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 70 bis 75°C erhitzt. Nach 17 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über einer Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml) gerührt. Das Zwischenprodukt wird abfiltriert und mit weiterem Hexan/Ether (2/1) gewaschen. Der gelbliche Feststoff N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (16,7 g, 87%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Stufe 1) (16,5 g, 60,1 mmol) und Natriumbicarbonat (10,1 g, 0,12 mmol) in Isopropanol (900 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (8,7 ml, 84 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 75 bis 80°C während 20 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Gemisch wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 45/55) gereinigt, wobei 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (13,6 g, 59%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. 189–190°C. Anal. berechnet für C17H15N2F3SO3: C, 53,12, H, 3,93, N, 7,29, S, 8,34. Gefunden: C, 53,05, H, 3,90, N, 7,14, S, 8,3 B.
  • Stufe 3: Herstellung von 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (Stufe 2) (5,43 g, 14,1 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,63 g) in Toluol(500 ml) wird am Rückfluss 96 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), Filtrieren und Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 65/35) gereinigt, wobei reines 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol (3,12 g, 60%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 233°C. Anal. berechnet für C17H13N2F3SO2: C, 55,73, H, 3,58, N, 7,65, S, 8,75. Gefunden: C, 55,49, H, 3,47, N, 7,46, S, 8,95.
  • Beispiel 24
    Figure 00610001
  • 2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Methyl-N-[4-(methylsufonyl)phenyl]-benzolcar-boximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilin (3,57 g, 20,9 mmol) in Toluol (150 ml) wird Trimethylaluminium (15,6 ml, 2M Lösung in Toluol, 31,4 mmol) im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 4-Methylbenzonitril (5 ml, 41,8 mmol) in Toluol (100 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 80 bis 85°C erhitzt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über einer Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 600 ml) gerührt. Das Zwischenprodukt wird abfiltriert und mit weiterem Hexan/Ether (2/1) gewaschen. Das schwachgelbe, feste 4-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid (5,3 g, 88%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Rei nigung verwendet. Fp. (DSC) 213°C. Anal. berechnet für C15H16N2SO2: C, 62,48, H, 5,59, N, 9,71. Gefunden: C, 62,00, H, 5,52, N, 9,60.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Methylphenyl)-4-hydroxyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid (Stufe 1) (5 g, 17,4 mmol) und Natriumbicarbonat (2,9 g, 34,7 mmol) in Isopropanol (200 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (3,6 ml, 34,7 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 75 bis 80°C während 20 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Gemisch (8,9 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 6/4) gereinigt, wobei 2-(4-Methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluor-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (3,28 g, 47%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. 198–199°C. Anal. berechnet für C18H17N2F3SO3·0,3 PhMe: C, 56,67, H, 4,59, N, 6,58. Gefunden: C, 56,95, H, 4,68, N, 6,13.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (Stufe 2) (0,9 g, 2,3 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (150 mg) in Toluol (100 ml) wird am Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), Filtrieren und Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat 1/1) gereinigt, wobei reines 2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluorinethyl-1H-imidazol (462 mg, 54%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 190°C. Anal. berechnet für C18H15N2F3SO2: C, 56,84, H, 3,97, N, 7,36, S, 8,43. Gefunden: C, 56,66, H, 3,82, N, 7,23, S, 8,45.
  • Beispiel 25
    Figure 00620001
  • 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-(Trifluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilin (10 mmol) in Toluol (100 ml) wird Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 15 mmol) im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 4-Trifluormethylbenzonitril (20 mmol) in Toluol (50 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 80 bis 85°C erhitzt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über einer Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml) gerührt. Das Zwischenprodukt wird abfiltriert und mit weiterem Hexan/Ether (2/1) gewaschen. Das schwachgelbe Feststof 4-(Trifluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Zu einem Gemisch aus 4-(Trifluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (10 mmol) und Natriumbicarbonat (20 mmol) in Isopropanol (100 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (20 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 70 bis 75°C während 20 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 7/3) gereinigt, wobei 4-Hydroxy-l[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1 Himidazol erhalten wird.
  • Stufe 3: Herstellung von 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (10 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1 mmol) in Toluol (100 ml) wird am Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in Methylenchlorid wieder gelöst und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4), Filtrieren und Konzentrieren im Vakuum wird das rohe Gemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von To-luol/Ethylacetat gereinigt, wobei reines 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol erhalten wird.
  • Beispiel 26
    Figure 00640001
  • 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer klaren Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol von Beispiel 2 (400 mg, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (8 ml) wird bei 0°C n-BuMgCl (2M Lösung in THF, 2 ml, 4 mmol) im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 10 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C wieder abgekühlt, und Triethylboran (1M Lösung in THF, 5 ml, 5 mmol) wird zugegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit wässrigem Natriumacetat (1 g in 4 ml Wasser) behandelt. Nach dem Rühren während 5 Minuten wird feste Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1 g) zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ether (2×250) extrahiert. Die Etherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Feststoff (568 g) wird durch Chromatographie [Silicagel, Ethylacetat/Toluol (3/7)] gereinigt, wobei 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid (260 mg, 65%) erhalten wird: Fp. (DSC) 225°C. Anal. berechnet für C16H11N3SO2F3Cl: C, 47,83, H, 2,76, N, 10,46, S, 7,98. Gefunden: C, 48,00, H, 2,83, N, 10,14, S, 7,94.
  • Beispiel 27
    Figure 00640002
  • 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer klaren Lösung von 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol (Beispiel 16) (500 mg, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird bei 0°C n-BuMgCl (2M Lösung in THF, 2,4 ml, 4,8 mmol) im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 10 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C wieder abgekühlt, und Triethylboran (1 M Lösung in THF, 6 ml, 6 mmol) wird zugegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wässrigem Natriumacetat (1 g in 4 ml Wasser) behandelt. Nach dem Rühren während 5 Minuten wird feste Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1 g) zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ether (2×250) extrahiert. Die Etherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt (710 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Toluol 3/7) gereinigt, wobei reines 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid (180 mg, 36%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 222°C. Anal. berechnet für C17H13N3SO2F3Cl: C, 49,10, H, 3,15, N, 10,11. Gefunden: C, 49,42, H, 3,19, N, 9,75.
  • Beispiel 28
    Figure 00650001
  • 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridincarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (6 g, 28,8 mmol) in To-luol (150 ml) wird bei 0°C Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 21,6 ml, 43,2 mmol) im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 3-Cyanopyridin (6 g, 57,6 mmol) in Toluol (150 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chlorform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und dann mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit Ethylacetat (1000 ml) gerührt und filtriert. Das schwachgelbe Amidin (4,5 g, 34%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Fp. (DSC) 265°C. Anal. berechnet für C13H14N3SO2Cl·0,5 H2O: C, 48,67, H, 4,71, N, 13,10. Gefunden: C, 48,34, H, 4,26, N, 12,77.
  • Stufe 2: Herstellung von 3-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einem Gemisch aus dem Amidin der Stufe 1 (4,4 g, 16 mmol) und Natriumbicarbonat (2,68 g, 32 mmol) in Isopropanol (400 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (2,5 ml, 24 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 60 bis 65°C während 36 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Gemisch (16,2 g) wird durch Chromatographie [Silicagel, Ethylacetat/Aceton (98 : 2)] gereinigt, wobei die Verbindung (3,7 g, 60%) als farbloser Feststoff erhalten wird. Anal. berechnet für C16H14N3SO3F3·0,5 H2O: C, 48,18, H, 3,92, N, 10,53. Gefunden: C, 48,52, H, 3,61, N, 9,79.
  • Stufe 3: Herstellung von 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1Himidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch der Verbindung der Stufe 2 (3,6 g, 9,35 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,52 g, 2,7 mmol) in Toluol (280 ml) wird am Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Aceton (98/2) gereinigt, wobei reines 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (790 mg, 23%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 193°C. Anal. berechnet für C16H12N3SO2F3: C, 52,30, H, 3,29, N, 11,44, S, 8,73. Gefunden: C, 52,38, H, 3,26, N, 11,30, S, 8,76.
  • Beispiel 29
    Figure 00660001
  • 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-pyridincarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (6 g, 28,8 mmol) in To-luol (150 ml) wird bei 0°C Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 21,6 ml, 43,2 mmol) im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 2-Cyanopyridin (6 g, 57,6 mmol) in Toluol (150 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 85 bis 90°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chlorform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit Ethylacetat (1500 ml) gerührt und filtriert. Der schwachgelbe Feststoff (5,2 g, 66%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-[4-Hydroxy-1-(4-(methylsulfonyl)phenyll-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einem Gemisch aus dem Amidin der Stufe 1 (4,4 g, 16 mmol) und Natriumbicarbonat (2,7 g, 32 mmol) in Isopropariol (400 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (2,5 ml, 24 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 75 bis 80°C während 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (16,2 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Toluol 1/1) gereinigt, wobei 2-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihy-dro-1H-imidazol-2-yl]pyridin (1,1 g, 18%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. 195–198°C. Anal. berechnet für C16H14N3SO3F3: C, 49,87, H, 3,66, N, 10,90. Gefunden: C, 50,13, H, 3,66, N, 10,30.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-[1-[4-(Methylsulfonvl)phenyl]-4-trifluormethyl-lHimidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 2-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin von der Stufe 2 (1,0 g, 2,6 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,2 g, 2,7 mmol) in Toluol (100 ml) wird am Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (1,2 g) wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Toluol (1 / 1) gereinigt, wobei reines 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (620 mg, 65%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 184°C. Anal. berechnet für C16H12N3SO2F3: C, 52,30, H, 3,29, N, 11,44. Gefunden: C, 52,23, H, 3,23, N, 11,19.
  • Beispiel 30
    Figure 00680001
  • 4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-pyridincarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (10 g, 48,1 mmol) in Toluol(250 ml) wird bei 0°C Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 36,1 ml, 72,2 mmol) im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 4-Cyanopyridin (10 g, 96,2 mmol) in Toluol (250 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird auf 79°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chlorform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit Ethylacetat gerührt und filtriert. Der schwachgelbe Feststoff (4,8 g, 36%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Anal. berechnet für C13H14N3SClO2 H2O: C, 47,34, H, 4,89, N, 12,74, S, 9,72. Gefunden: C, 47,69, H, 4,35, N, 12,77, S, 9,74.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einem Gemisch aus dem Amidin der Stufe 1 (4,75 g, 16 mmol) und Natriumbicarbonat (2,86 g, 34,4 mmol) in Isopropanol (400 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (2,7 ml, 26 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 75 bis 80°C während 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (16,2 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Isopropanol (95/5)) gereinigt, wobei 4-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluor-methyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin (1,55 g, 23%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. 219°C. Anal. berechnet für C16H14N3SO3F3: C, 49,87, H, 3,66, N, 10,90, S, 8,32. Gefunden: C, 49,93, H, 3,51, N, 10,79, S, 8,66.
  • Stufe 3: Herstellung von 4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1Himidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 4,5-Dihydroimidazol von der Stufe 2 (0,85 g, 2,2 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,12 g) in Toluol (150 ml) wird am Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Aceton (96/4) gereinigt, wobei reines 4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (330 mg, 41%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 197°C. Anal. berechnet für C16H12N3SO2F3: C, 52,30, H, 3,29, N, 11,44, S, 8,73. Gefunden: C, 52,19, H, 3,26, N, 11,25, S, 8,99.
  • Beispiel 31
    Figure 00690001
  • 2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyll-5-pyridin-carboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (8,8 g, 42,3 mmol) in Toluol (150 ml) wird bei 0°C Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 42,3 ml, 84,6 mmol) im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 6-Methyl-4-cyanopyridin (10 g, 84,6 mmol) in Toluol (150 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird bei 80 bis 85°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit Ethylacetat gerührt und filtriert. Der schwachgelbe Feststoff (9,8 g, 80%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Anal. berechnet für C14H15N3SO2·H2O: C, 54,71, H, 5,57, N, 13,67. Gefunden: C, 54,62, H, 5,24, N, 13,67.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-Methyl-5-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4- (trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einem Gemisch aus dem Amidin der Stufe 1 (9,8 g, 33,9 mmol) und Natriumbicarbonat (5,7 g, 67,8 mmol) in Isopropanol (700 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5,3 ml, 50,8 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 80 bis 85°C während 24 Stunden wird das Reakti onsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten organischen Fraktionen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial (25,7 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Aceton, 98/2) gereinigt, wobei 2-Methyl-5-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin (6,3 g, 46%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Anal. berechnet für C17H16N3SO3F3: C, 50,55, H, 4,12, N, 10,40. Gefunden: C, 50,51, H, 3,91, N, 10,25.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyll-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 4,5-Dihydroimidazol von der Stufe 2 (6,2 g, 15,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,6 g, 8,4 mmol) in Toluol (550 ml) wird am Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (8,2 g) wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Aceton (98/2) gereinigt, wobei reines 2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (3,9 g, 66%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 163°C. Anal. berechnet für C17H14N3SO2F3: C, 53,54, H, 3,70, S, 8,41, N, 11,02. Gefunden: C, 53,12, H, 3,56, N, 11,00, S, 8,50.
  • Beispiel 32
    Figure 00700001
  • 2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-pyridin-carboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (4,2 g, 20,3 mmol) in Toluol (100 ml) wird bei 0°C Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 12 ml, 24 mmol) im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von 6-Methyl-2-cyanopyridin (3,6 g, 30,5 mmol) in Toluol (100 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird auf 85 bis 90°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit Hexan und Ethylacetat (1000 ml) gerührt und filtriert. Der farblose Feststoff (5,1 g, 87%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Anal. berechnet für C14H16N3SClO2· 0,2 H2O: C, 51,05; H, 5,02, N, 12,76. Gefunden: C, 50,97, H, 4,78, N, 12,80.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-Methyl-6-[4-Hydroxy-1-f4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einem Gemisch aus dem Amidin der Stufe 1 (4,9 g, 16,95 mmol) und Natriumbicarbonat (2,85 g, 33,9 mmol) in Isopropanol (300 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (2,65 ml, 25,4 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 80 bis 85°C während 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Gemisch (9 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid, 95/5/0,5) gereinigt, wobei 2-Methyl-6-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin (1,4 g, 21%) als farbloser Feststoff erhalten wird. Anal. berechnet für C17H16N3SO3F3: C, 51,12, H, 4,02, N, 10,52. Gefunden: C, 51,43, H, 3,96, N, 10,06.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 4,5-Dihydroimidazol von der Stufe 2 (1,3 g, 3,26 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,26 g, 1,36 mmol) in Toluol (200 ml) wird am Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (1,56 g) wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Aceton (98/2) gereinigt, wobei reines 2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluorinethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (0,48 g, 38%) als farbloser Feststoff erhalten wird. Fp. (DSC) 205°C. Anal. berechnet für C17H14N3SO2F3·0,25 H2O: C, 52,91, H, 3,79, N, 10,89, S, 8,31. Gefunden: C, 52,67, H, 3,55, N, 10,64, S, 8,68.
  • Beispiel 33
    Figure 00710001
  • 5-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 5-Methyl-2-cyanopyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Fluor-5-methylpyridin (39 g, 351,5 mmol) in 141 ml Dimethylsulfoxid wurden 17,23 g Natriumcyanid (351,5 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren während 3 Tagen bei 150°C wurden weitere 3 g Natriumcyanid zugegeben, und es wurde weitere 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und dann in 525 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde durch einen groben Frittentrichter filtriert, und ein dunkelbrauner Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet, wobei 17 g des gewünschten Cyanopyridin erhalten wurden. Ana1. berechnet für C7H6N2: C, 71,17, H, 5,12, N, 23,71. Gefunden: C, 69,91, H, 5,24, N, 23,26.
  • Stufe 2: Herstellung von 5-Methyl-N-[4-(methylthio)phenyl]-2-pyridincar-boximidamid
  • Zu einer Lösung von 4-Thiomethylanilin (8,25 g, 59 mmol) in 1,2-Dichlorethan (164 ml) bei 0°C wird Triethylaluminium (1,9M Lösung in Toluol, 31,2 ml, 59 mmol) im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 5-Methyl-2-cyanopyridin (Stufe 1) (59 mmol) in 1,2-Dichlorethan (62 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und 50 g Silicagel werden zugegeben. Die Suspension wird 1 bis 2 Stunden bei 25°C gerührt, und 12 ml Methanol werden zugegeben, und dann wird bei 25°C gerührt. Nach dem Filtrieren durch Celite® wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der entstehende Feststoff wird mit Hexan/Ethylacetat (1000 ml) gerührt und filtriert. Der erhaltene Feststoff (7 g) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Anal. berechnet fiir C14H15N3·0,3 H2O: C, 63,99, H, 5,98, N, 15,99. Gefunden: C, 64,05, H, 6,06, N, 16,11.
  • Stufe 3: Herstellung von 5-Methyl-2-[4-hydroxy-1-f4-(methylthio)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einem Gemisch aus dem Amidin der Stufe 2 (10 g, 52,41 mmol) und Natriumbicarbonat (8,6 g, 103 mmol) in Isopropanol (1200 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (10 g, 52 mmol) zugegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 22 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das rohe Gemisch wird durch Chromatographie (Silicagel, 100% Ethylacetat) gereinigt, wobei das gewünschte Dihydroimidazol (5,1 g) erhalten wird: Anal. berechnet für C17H16N3SOF3: C, 55,58, H, 4,39, N, 11,44. Gefunden: C, 55,54, H, 4,35, N, 11,20.
  • Stufe 4: Herstellung von 5-Methyl-2-[1-[4-(methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Das Gemisch des Dihydroimidazols der Stufe 3 (3,95 g, 13,9 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (785 mg, 4 mmol) in Toluol (500 ml) wird am Rückfluss 4 bis 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und 10 ml Triethylamin werden zugegeben, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird, welches bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Stufe 5: Herstellung von 5-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfony)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einer Lösung der Methylthioverbindung der Stufe 4 (3,95 g, 11,5 mmol) in 45 ml Methanol wird eine wässrige Lösung von OXONE° (6,94 g, gelöst in 28 ml Wasser) gegeben. Nach dem Rühren bei 25°C während 4 bis 5 Stunden wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt, in 50 ml Methylenchlorid wieder gelöst und mit 50 ml einer wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird durch Chromatographie (Silicagel, 50% Ethylacetat/Toluol) gereinigt, wobei 1,6 g des gewünschten Produkts erhalten werden: Fp. 196°C. Anal. berechnet für C17H14N3SO2F3: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02; S, 8,41. Gefunden: C, 53,09, H, 3,43, N, 10,75, S, 8,69.
  • Beispiel 34
    Figure 00730001
  • 4-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Cyano-4-methyl]pyridin
  • Zu einer Suspension aus 4-Picolin-N-oxid (13,64 g, 0,124 mol) in 82 ml THF unter Inertatmosphäre wird Trimethylsilylcyanid (20,1 ml, 0,15 mol), gefolgt von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (4,4 ml, 0,028 mol), gegeben. Nach dem Rühren bei 25°C während 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss erhitzt. Nach 4,5 Stunden wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt, und die rohe Probe wird mit Methylenchlorid durch eine Schicht aus Florisil° eluiert. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt, wobei (8,7 g, 60%) 2-Cyano-4-methylpyridin als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wird: Fp. 88–89°C. Anal. berechnet für C7H6N2: C, 71,17, H, 5,12, N, 23,71. Gefunden: C, 70,17, H, 5,12, N, 23,44.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-pyridincarboximidamid
  • Zu einer Lösung von 4-Methylsulfonylanilin (7,62 g, 44,5 mmol) in 40 ml 1,2-Dichlorethan werden 23,4 ml 1,9 M Lösung Triethylaluminium in Toluol gegeben. Nach dem Rühren während 1,5 Stunden bei 0°C wird 2-Cyano-4-methylpyridin von Stufe 1 (5,26 g, 44,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss 20 Stunden erhitzt und auf eine Schicht aus Silicagel in einen Frittenfilter gegeben, vorbefeuchtet und mit 50% Methanol/Methylenchlorid gewaschen. Die Filtrate werden bei verringertem Druck eingedampft, wobei 11,05 g (85%) des gewünschten Amidins als hellbrauner Feststoff erhalten werden: Fp. 180-184°C. Anal. berechnet für C14H15N3O2S: C, 58,11, H, 5,23, N, 14,52. Gefunden: C, 57,56, H, 5,15, N, 14,35.
  • Stufe 3: Herstellung von 4-Methyl-2-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu dem Amidin der Stufe 2 (12,9 g, 44,67 mmol) und Natriumbicarbonat (7,15 g, 85,1 mmol) in 1 1 Isopropanol wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (12,3 g, 64,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt, und der entstehende Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Salzlösung verteilt. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt, wobei ein dunkelbraunes Öl erhalten wird, welches durch Flashchromatographie (SiO2, 5% Isopropanol/Methylenchlorid) gereinigt wird, wobei 3,81 g (24%) des 4,5-Dihydroimidazol als brauner Feststoff erhalten werden.
  • Stufe 4: Herstellung von 4-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einer Suspension des 4,5-Dihydroimidazols der Stufe 3 (3,82 g, 10,78 mmol) in 700 ml Toluol werden 0,62 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 12 Stunden werden weitere 0,3 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 12 Stunden werden 2,7 ml Triethylamin zugegeben, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt, wobei 5,17 g rohe Verbindung erhalten werden. Die rohe Verbindung wird zweimal durch Chromatographie (SiO2 30% Heptan/Ethylacetat) gemäß HPLC gereinigt, wobei 263 mg der gewünschten Verbindung erhalten werden. Unreine Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden wieder vereinigt und erneut durch Chromatographie unter Verwendung von HPLC (SiO2; 50% Ethylacetat/Toluol) gereinigt, wobei weitere 639,5 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden: Fp. (DSC) 195°C. Anal. berechnet für C17H14F3N3O2S: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Gefunden: C, 53,21, H, 3,71, N, 10,77, S, 8,63.
  • Beispiel 35
    Figure 00740001
  • 2-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methoxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-pyridincarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (1,8 g, 8,7 mmol) in To-luol (50 ml) wird bei 0°C Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 5,2 ml, 10,4 mmol) im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von 6-Methoxy-3-cyanopyridin (1,75 g, 13 mmol) in To-luol (100 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf 85 bis 90°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chlorform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol und später mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der entstehende gelbliche Feststoff wird mit Ethylacetat (1000 ml) gerührt und filtriert. Der farblose Feststoff (2 g, 75%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Anal. berechnet fiir C14H16N3SClO3·0,5 H2O: C, 47,93, H, 4,88, N, 11,98. Gefunden: C, 48,01, H, 4,82, N, 11,32.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-Methox-5-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einem Gemisch aus dem Amidin der Stufe 1 (1,9 g, 6,23 mmol) und Natriumbicarbonat (1,05 g, 12,46 mmol) in Isopropanol (150 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (0,97 ml, 9,34 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 85 bis 90°C während 40 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Gemisch (4,25 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid, 95/5/0,5) gereinigt, wobei 4,5-Dihydroimidazol (1,1 g, 42%) als farbloser Feststoff erhalten wird. Anal. berechnet fiir C17H16N3SO4F3·0,5 EtOAc: C, 49,67, H, 4,39, N, 9,15. Gefunden: C, 49,80, H, 4,06, N, 9,33.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyll-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yllpyridin
  • Ein Gemisch des 4,5-Dihydroimidazol der Stufe 2 (0,8 g, 1,93 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,2 g, 1,04 mmol) in Toluol (150 ml) wird am Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (1,1 g) wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Toluol (1/1) gereinigt, wobei reines 2-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (0,38 g, 49%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 166°C. Anal. berechnet für C17H14N3SO3F3: C, 51,38, H, 3,55, N, 10,57. Gefunden: C, 51,38, H, 3,25, N, 10,41.
  • Beispiel 36
    Figure 00760001
  • 4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer klaren Lösung von Beispiel 31 (2,4 g, 6,3 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wird bei 0°C n-BuMgCl (2M Lösung in THF, 15,7 ml, 31,5 mmol) im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 20 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung 2 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C wieder abgekühlt, und Triethylboran (1M Lösung in THF, 38 ml, 38 mmol) wird zugegeben. Nach dem Rühren während 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit wässrigem Natriumacetat (5,5 g in 22 ml Wasser) behandelt. Nach dem Rühren während 5 Minuten wird feste Hydroxylamin-O-sulfonsäure (5,5 g) zugegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff (13,3 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Isopropanol, 7/3) gereinigt, wobei 4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid (298 mg, 12%) erhalten wird: Fp. (DSC) 203°C. Anal. berechnet für C16H13N4SO2F3·0,25 H2O C, 49,68, H, 3,52, N, 14,48, S, 8,29. Gefunden: C, 49,88, H, 3,39, N, 13,94, S, 8,47.
  • Beispiel 37
    Figure 00760002
  • 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer klaren Lösung von Beispiel 32 (10 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C wird n-BuMgCI (2 MLösung in THF, 25 ml, 50 mmol) im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 20 Minuten wird das Eisbad entfernt, und die Lösung wird 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C wieder abgekühlt, und Triethylboran (1M Lösung in THF, 60 ml, 60 mmol) wird zugegeben. Nach dem Rühren während 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wässrigem Natriumacetat (5,5 g in 22 ml Wasser) behandelt. Nach dem Rühren während 5 Minuten wird feste Hydroxylamin-O-sulfonsäure (5,5 g) zugegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Hexan und Isopropanol gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
  • Beispiel 38
    Figure 00770001
  • 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-pyridincarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 5,00 g (24,0 mmol) 4-Methylsulfonylanilinhydrochlorid in 150 ml Toluol werden unter Rühren in einem Eisbad und unter Stickstoff tropfenweise 18,0 ml (enthaltend 36,0 mmol) einer 2M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol gegeben. Nach dem Rühren während 30 Minuten wird eine Lösung von 3,75 g (36,0 mmol) 2-Cyanopyridin in 20 ml Toluol zugegeben. Die entstehende Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur und dann bei 85°C 4 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Toluol abdekantiert und eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen und zurück in den Reaktionskolben gegeben. Methanol (150 ml) wird vorsichtig zugegeben, und das Gemisch wird durch eine Schicht aus Silicagel unter Verwendung von 50–50 Methanol/Methylenchlorid als Eluierungsmittel filtriert. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt das Amidin (6,85 g) als gelben Feststoff, der bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyll-1Himidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch des Amidins der Stufe 1 (2,00 g, 7,27 mmol), 2 Brom-4'-fluoracetophenon (3,16 g, 14,5 mmol) und Natriumbicarbonat (1,22 g, 14,5 mmol) in Isopropanol (70 ml) wird am Rückfluss zwei Tage unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumchlorid verteilt, und die wässrige Schicht wird weiter mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Toluol, gefolgt von einer zweiten Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Methylenchlorid als Eluierungsmittel, ergibt 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin (190 mg) als hellbraunen Feststoff: Fp. 99 bis 91°C. Anal. berechnet für C21H16FN3O2S: C, 64,11, H, 4,10, N, 10,68. Gefunden: C, 63,80, H, 4,16, N, 10,23.
  • Beispiel 39
    Figure 00780001
  • 3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 5-Methylnikotinsäure
  • Die 5-Methylnikotinsäure wurde gemäß dem Verfahren von E. P. Kyba et al., J. Org. Chem., 53, 3513–3521 (1988)] hergestellt. Zu einer Lösung von KMnO4 in Wasser (1,1 1) wird Lutidin (25,0 g, 0,233 mol) gegeben, und das Gemisch wird mechanisch bei 45°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Celite® zur Entfernung von MnO2 filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 150 ml konzentriert und mit 2N HCl-Lösung angesäuert. Ein farbloser Feststoff wird präzipitiert, und er wird durch Filtration entfernt und mit Wasser (2× 50 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird wiederholt mit Ethanol (200 ml) gekocht und filtriert. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, wobei 5-Methylnikotinsäure als farbloser Feststoff erhalten wird.
  • Stufe 2: Herstellung von 5-Methylpyridinylcarboxamid
  • Eine Lösung der 5-Methylnikotinsäure von Stufe 1 (14,5 g, 0,106 mol) in 125 ml Thionylchlorid wird am Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird in 75 ml Dichlorethan suspendiert. Ammoniak wird in das Gemisch bei –30°C während einer halben Stunde geleitet, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird mit Methanol behandelt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird mit kochendem, heißen Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert um das Produkt vom Ammoniumchlorid abzutrennen. Die Extrakte werden filtriert und konzentriert, wobei 10,6 g 5-Methylpyridinylcarboxamid als brauner Feststoff erhalten werden (73%): Fp. 160 bis 163°C.
  • Stufe 3: Herstellung von 3-Cyano-5-methylpyridin
  • Zu einer Suspension von 5-Methylpyridinylcarboxamid aus der Stufe 2 (10,5 g, 0,077 mol) in Triethylamin (23,3 g, 0,23 mol) und 400 ml Methylenchlorid wird Trifluoressigsäureanhyrid (21,0 g, 0,100 mol) schnell bei 0°C zugegeben. Die Reaktion ist nach einigen Minuten beendigt. Wasser wird zugegeben, und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat konzentriert, wobei 9,18 g rohes 3-Cyano-5-methylpyridin erhalten werden, das bei der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wird.
  • Stufe 4: Herstellung von 3-Methyl-5-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yllpyridin
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (10,5 g, 0,051 mol) in Toluol (500 ml) wird Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 75 ml, 0,150 mol) im Verlauf von 15 Minuten bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von 3-Cyano-5-methylpyridin der Stufe 3 in 90 ml Toluol wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird bei 85 bis 90°C während 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel filtriert. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit Methanol (800 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ether und Hexan behandelt (2/1, 1000 ml). Der bräunliche Feststoff wird filtriert und mit weiterem Ether und Hexan gewaschen, wobei 11,8 g N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-methylnikotinamidin (80%) erhalten werden. Zu einem Gemisch des obigen rohen Amidin (11,3 g, 0,039 mol) und Natriumbicarbonat (9,83 g, 0,12 mol) in Isopropanol (400 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (11,2 g, 0,059 mol) schnell bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 75 bis 80°C während 16 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei verringertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 98 : 2) gereinigt, wobei reines 3-Methyl-5-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihyro-1H-imidazol-2-yl]pyridin als gelber Feststoff (3,85 g, 25%) erhalten wird: Fp. (DSC) 237 bis 239°C; Anal. berechnet für C17H16F3N3O3S: C, 51,12, H, 4,04, N, 10,52, S, 8,03. Gefunden: C, 51,02, H, 3,94, N, 10,19, S, 8,11.
  • Stufe 5: Herstellung von 3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyll-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 3-Methyl-5-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihyro-1H-imidazol-2-yl]pyridin von der Stufe 4 (3,8 g, 9,5 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,91 g, 4,8 mmol) in 150 ml Toluol wird am Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie an Silicagel (Ethylacetat/ Aceton, 98 : 2) gerenigt, wobei 3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-2-yl]pyridin als gelber Feststoff (1,7 g, 47%) erhalten wird: Fp. (DSC) 196 bis 198°C. Anal. berechnet für C17H14F3N3O2S: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Gefunden: C, 53,50, H, 3,65, N, 10,82, S, 8,55.
  • Beispiel 40
    Figure 00800001
  • 4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 34 (294,5 mg, 0,77 mmol) in 11 ml frisch destilliertem THF bei 0°C werden 1,54 ml Butylmagnesiumchlorid (2,0M Lösung in THF) im Verlauf von 6 Minuten gegeben. Nach dem Rühren bei 25°C während 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und 3,85 ml Triethylboran (1,0M Lösung in THF) werden im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C 1,5 Stunden gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach 72 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit wässrigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt, wobei 359 mg eines orangen Feststoffs erhalten werden, der durch Chromatographie (SiO2; 40% Toluol/Ethylacetat) gereinigt wird, wobei 68,1 mg eines hellgelben Feststoffs erhalten werden. Die präparative Dünnschichtchromatographie (SiO2; 50% Ethylacetat/Toluol) von 22 mg dieses Materials ergab 14 mg 4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid: Fp. (DSC) 283°C. Ana1. berechnet für C16H13F3N4O2S: C, 50,26, H, 3,43, N, 14,65, S, 8,50. Gefunden: C, 50,41, H, 3,37, N, 14,18, S, 8,51.
  • Beispiel 41
    Figure 00810001
  • 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-thiophencarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilin (10,4 g, 61,1 mmol) in Toluol (400 ml) wird bei 0°C Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 46,8 ml, 91,6 mmol) im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von 2-Thiophencarbonitril (10,0 g, 91,6 mmol) in Toluol (200 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird auf 80 bis 85°C erhitzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chlorform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der entstehende gelbe Feststoff wird mit Ethylacetat gerührt und filtriert. Der schwachgelbe Feststoff (9,8 g, 57%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Fp. (DSC) 182°C. Ana1. berechnet für C12H12N2S2O2: C, 51,41, H, 4,31, N, 9,99, S, 22,87. Gefunden: C, 51,02, H, 4,37, N, 9,80, S, 22,93.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yllthiophen
  • Zu einem Gemisch aus dem Amidin der Stufe 1 (2,0 g, 7,1 mmol) und Natriumbicarbonat (1,2 g, 14,3 mmol) in Isopropanol (200 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (1,1 ml, 10,7 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 80 bis 85°C während 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Gemisch (25,7 g) wird durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan, 55/45) gereinigt, wobei 4,5-Dihydroimidazol (1,1 g, 38%) als farbloser Feststoff erhalten wird. Fp. (DSC) 214°C. Anal. berechnet für C15H13N2S2O3F3: C, 46,15, H, 3,36, N, 7,18, S, 16,43. Gefunden: C, 46,09, H, 3,26, N, 7,07, S, 16,71.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-2-yl]thiophen
  • Ein Gemisch des 4,5-Dihydroimidazol der Stufe 2 (0,60 g, 1,54 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,12 g, 0,63 mmol) in Toluol (100 ml) wird am Rückfluss 4,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (1,2 g) wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (50/50) gereinigt, wobei reines 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen (0,47 g, 82%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 182°C. Anal. berechnet für C15H11N2S2O2F3: C, 48,38, H, 2,98, N, 7,52, S, 17,22. Gefunden: C, 48,36, H, 3,02, N, 7,42, S, 17,47.
  • Beispiel 42
    Figure 00820001
  • 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-thiophencarboximidamid
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilin (3,3 g, 19,5 mmol) in Toluol (200 ml) wird bei 0°C Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 14,7 ml, 29,3 mmol) im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von 3-Thiophencarbonitril (3,2 g, 29,3 mmol) in Toluol (50 ml) wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird auf 80 bis 85°C erhitzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Aufschlämmung aus Silicagel in Chlorform gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der entstehende gelbe Feststoff wird mit Ethylacetat gerührt und filtriert. Der schwachgelbe Feststoff (2,7 g, 49%) wird bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Fp. (DSC) 213°C. Anal. berechnet für C12H12N2S2O2: C, 51,41, H, 4,31, N, 9,99, S, 22,87. Gefunden: C, 51,28, H, 4,06, N, 9,86, S, 23,14.
  • Stufe 2: Herstellung von 3-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]thiophen
  • Zu einem Gemisch aus dem Amidin der Stufe 1 (3,5 g, 12,5 mmol) und Natriumbicarbonat (2,1 g, 25,0 mmol) in Isopropanol (200 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (1,96 ml, 18,7 mmol) gegeben. Nach dem Erhitzen bei 80 bis 85°C während 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Rohmaterial wird durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Toluol, 6/4) gereinigt, wobei 3-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-di-hydro-1H-imidazol-2-yl]thiophen (1,7 g, 35%) als farbloser Feststoff erhalten wird. Fp. (DSC) 226°C. Anal. berechnet für C15H13N2S2O3F3: C, 46,15, H, 3,36, N, 7,18, S, 16,43. Gefunden: C, 46,56, H, 3,39, N, 7,01, S, 16,88.
  • Stufe 3: Herstellung von 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-2-yl]thiophen
  • Ein Gemisch des 4,5-Dihydroimidazol der Stufe 2 (1,5 g, 3,8 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,30 g, 1,5 mmol) in Toluol (250 ml) wird am Rückfluss 40 Stunden erhitzt. Zusätzliches p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,15 mg, 0,78 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (3,5 g) wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Toluol (55/45) gereinigt, wobei reines 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen (0,90 g, 64%) als farbloser Feststoff erhalten wird: Fp. 194 bis 197°C. Anal. berechnet für C15H11N2S2O2F3: C, 48,38, H, 2,98, N, 7,52, S, 17,22. Gefunden: C, 48,74, H, 2,98, N, 7,56, S, 17,45.
  • Beispiel 43
    Figure 00830001
  • 4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-2-yl]pyridin (Beispiel 39) (1,9 mmol) in 25 ml trockenem THF wird n-BuMgCI (3,8 ml einer 2,0M THF-Lösung, 7,5 mmol) langsam bei 0°C zugegeben. Nach dem Rühren während weiterer 15 Minuten wird die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C wieder abgekühlt, und Triethylboran (9,5 ml einer 1,0M THF-Lösung, 9,5 mmol) wird zugegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Gemisch am Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer Lösung aus Natriumacetat (2,3 g) in 10 ml Wasser behandelt. Nach dem Rühren während 5 Minuten wird Hydroxylamin-O-sulfonsäure (2,3 g) zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert, die Etherschicht wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel (Isopropanol/Toluol, 5 : 95) gereinigt, wobei 0,07 g 4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten wird (8%): Fp. 242 bis 243°C. Anal. berechnet für C16H13F3N4O2S: C, 50,26, H, 3,43, N, 14,65, S, 8,39. Gefunden: C, 50,02, H, 3,63, N, 14,26, S, 8,41.
  • Beispiel 44
    Figure 00840001
  • 2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methylnikotinamid:
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 2-Methylnikotinsäure (15,0 g, 0,111 mol) und 1,1'-Carbonyldümidazol (36,0 g, 0,222 mol) werden 300 ml Methylenchlorid tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ammoniakgas wird in das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter Verwendung eines Tockeneiskühlers destilliert, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 500 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird auf die Hälfte des Volumens bei niedriger Temperatur konzentriert, und das Produkt präzipitiert als farbloser Feststoff aus. Das rohe Gemisch wird aus Ethanol/Ether umkristallisiert, wobei 11,5 g 2-Methylnikotinamid (76%) als farblose Kristalle erhalten werden: Fp. 160 bis 163°C. Anal. berechnet für C7H8N2O: C, 61,75, H, 5,92, N, 20,57. Gefunden: C, 61,44, H, 6,14, N, 20,66.
  • Stufe 2: Herstellung von 3-Cyano-2-methylpyridin
  • Zu einer Suspension aus 2-Methylnikotinamid von Stufe 1 (11,1 g, 0,081 mol) in Triethylamin (24,8 g, 0,243 mol) und 400 ml Methylenchlorid wird Trifluoressigsäureanhydrid (21,0 g, 0,100 mol) schnell bei 0°C zugegeben. Die Reaktion ist nach einigen Minuten bei dieser Temperatur beendigt. Wasser wird zugegeben, und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser, Salzlösung gewa schen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat konzentriert, und der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Hexan, 1 : 1) gereinigt, wobei 7,2 g 3-Cyano-2-methylpyridin als schwachgelber Feststoff erhalten werden (75%): Fp. (DSC) 56 bis 58°C.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Methyl-3-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (6,85 g, 0,040 mol) in Dichlorethan (400 ml) wird Triethylaluminium (1,9 M Lösung in Toluol, 32,0 ml, 60 mmol) im Verlauf von 15 Minuten bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von 3-Cyano-2-methylpyrtdin von Stufe 2 in 70 ml Dichlorethan wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird bei 75°C 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 50 g Silicagel behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat und die Waschlösungen werden bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird mit Ether gewaschen, wobei 7,3 g rohes 2-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridincarboximidamid (60%) erhalten werden. Zu einem Gemisch des obigen rohen Amidins (7,0 g; 0,024 mol) und Natriumbicarbonat (4,0 g, 0,048 mol) in Isopropanol (350 ml) wird 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (6,9 g, 0,036 mmol) schnell bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bei 75 bis 80°C während 16 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei verringertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatogrpahie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 98 : 2) gereinigt, wobei 4,02 g reines 2-Methyl-3-[4-hydroxy-l[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin als gelber Feststoff erhalten werden (25%): Fp. (DSC) 237 bis 239°C. Anal. berechnet für C17H16F3N3O3S: C, 51,12, H, 4,04, N, 10,52, S, 8,03. Gefunden: C, 50,92, H, 4,12, N, 10,04, S, 7,83.
  • Stufe 4: Herstellung von 2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 2-Methyl-3-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin von der Stufe 3 (3,97 g, 0,01 mol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,60 g, 0,0032 mol) in 250 ml Toluol wird am Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum verdampft, und das rohe Produkt wird durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 2,8 g 2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin (73%) erhalten werden: Fp. (DSC) 160 bis 161°C. Anal. berechnet fiir C17H14F3N3O2S: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Gefunden: C, 53,58, H, 3,88, N, 11,02, S, 8,51.
  • Beispiel 45
    Figure 00860001
  • 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methyl-3-[1-[4-[[2-(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,7 ml, 0,005 mol) in 9 ml trockenem THF wird Butyllithium (BuLi) (2,83 ml einer 1,62 M Lösung in Hexan, 4,6 mmol) bei 0°C gegeben. Die Lösung wird bei dieser Temperatur 2 Minuten gerührt und auf –78°C mit einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt. Eine Lösung von 2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin (Beispiel 44) (1,46 g, 3,8 mmol) in 12 ml trockenem THF wird im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei –78°C 1 Stunde gerührt. (Iodmethyl)trimethylsilan (1,23 g, 57 mmol) wird tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit 50 ml 1N HCl abgeschreckt, und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Gemisch wird durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Hexan, 65 : 35) gereinigt, wobei 1,30 g 2-Methyl-3-[1-[4-[[2-(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl]phenyl]-4-(trifluorrnethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin als farbloser Feststoff (74%) erhalten werden: Fp. (DSC) 155 bis 157°C. Anal. berechnet für C21H24F3N3O2SSi: C, 53,94, H, 5,17, N, 8,99, S, 6,86. Gefunden: C, 53,77, H, 4,94, N, 8,75, S, 6,98.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-3-[1-[4-[[2-(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin von der Stufe 1 (0,234 g, 0,5 mmol) in 1,5 ml trockenem THF wird n-BuN4F (1,5 ml von einer 1,0 M THF-Lösung, 1,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss 1 Stunde erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von Natriumcacetat (0,19 g, 2,3 mmol) in 3 ml Wasser und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (0,28 g, 2,5 mmol) wird nacheinander zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Wasser (7 ml) und Ethylacetat (7 ml) werden zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 95 : 5) gereinigt, wobei 0,16 g 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid als farbloser Feststoff (84%) erhalten wird: Fp. 235 bis 237°C. Anal. berechnet für C16H13F3N4O2S: C, 50,26, H, 3,43, N, 14,65, S, 8,39. Gefunden: C, 50,06, H, 3,29, N, 14,44, S, 8,52.
  • Beispiel 46
    Figure 00870001
  • 4-[2-(Pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • 3-[1-[4-[[2-(Trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin wird mit dem Produkt von Beispiel 28 gemäß einem Verfahren, ähnlich wie in Beispiel 45, Stufe 1, beschrieben, hergestellt. Zu einer Lösung von 3-[1-[4-[[2-(Trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin (0,200 g, 0,46 mmol) in 1,0 ml trockenem THF wird n-Bu4NF (1,38 ml einer 1,0 M THF-Lösung, 1,38 mmol) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss 1 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Eine Lösung von Natriumacetat (0,17 g, 2,1 mmol) in 3 ml Wasser und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (0,26 g, 2,3 mmol) wird nacheinander zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Wasser (7 ml) und Ethylacetat (7 ml) werden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 95 : 5) gereinigt, wobei 4-[2-(Pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid als farbloser Feststoff (87%) erhalten wird: Fp. (DSC) 213 bis 215°C. Anal. berechnet für C15H11F3N4O2S: C, 48,91, H, 3,01, N, 15,21, S, 8,71. Gefunden: C, 48,58, H, 2,99, N, 14,87, S, 8,85.
  • Die folgenden Imidazolderivate können gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 26 oder 45 beschrieben wird, hergestellt werden:
  • Beispiel 47: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 48: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 49: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 50: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 51: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 52: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(trifluormethoxy]phenyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 53: 4-[2,4-Bis(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 54: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 55: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methoxy)phenyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 56: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 57: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 58: 4-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 59: 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 60: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[(phenylthio)methyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 61: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[(N-methyl-N-phenylamin)methyl]-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 62: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[(2-chinolylmethoxy)methyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 63: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 64: 4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 65: 4-[2-Phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid und
  • Beispiel 66: 4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid.
  • Das folgende Imidazolderivat wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 28 hergestellt:
  • Beispiel 67: 1-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1H-indol.
  • Die folgenden Imidazolderivate in den Tabellen I bis IV wurden gemäß den Verfahren der Schemata I bis XV erhalten. Viele von diesen wurden unter Verwendung der Versuchsbedingungen, wie in den Beispielen 1 bis 5 und 44 beschrieben, synthetisiert. Die Sulfonamidderivate wurden aus den entsprechenden Sulfonen unter Verwendung der Versuchsverfahren der Beispiele 26 bis 27 und 45 und aus geschützten Nitrobenzolen, wie in Beispiel 179 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Beispiel 157
    Figure 00980001
  • Ethyl-[2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (12,1 g, 39,2 mmol), Natriumbicarbonat (6,58 g, 78,3 mmol) und 90% Ethylbrompyruvat (16,9 g) in 480 ml 2-Propanol wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird weiter mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Verreiben des Rückstands mit Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als Schwachbeigen, kristallinen Feststoff (6,61 g): Fp. (DSC) 218°C. Anal. berechnet für C19H17ClN2O4S (MW 404,87): C, 56,37, H, 4,23, N, 6,92. Gefunden: C, 56,28, H, 4,13, N, 6,80.
  • Beispiel 158
    Figure 00980002
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-methanol
  • Zu einer Lösung von 4,00 g (9,88 mmol) von Beispiel 157 in 125 ml Dichlormethan, die in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gerührt wird, werden 24,7 ml 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (enthaltend 24,7 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Das überschüssige Reagens wird mit Methanol abgeschreckt, und das entstehende Gemisch wird mit 15%iger wässriger Essigsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wird weiter mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen wird der Rückstand mit 50% Ethylacetat/Hexan verrieben, und der Alkohol wird als farbloser Feststoff erhalten: Fp. 205 bis 208°C. Anal. berechnet für C17H15ClN2O3S·½ H2O (MW 371,84): C, 54,91, H, 4,07, N, 7,53. Gefunden: C, 54,75, H, 3,96, N, 1,17.
  • Beispiel 159
    Figure 00990001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-methylphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)- phenyl]-1H-imidazol
  • Eine Suspension des Titelprodukts von Beispiel 158 (1,82 g, 4,96 mmol) in 10 ml Chloroform wird mit Thionylchlorid (1,18 g, 9,92 mmol) behandelt, und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss 1 Stunde gerührt. Weitere 1,18 g Thionylchlorid werden zugegeben, und dann wird 1 weitere Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand wird über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Chlormethylverbindung als sehr schwachgelber, kristalliner Feststoff erhalten wird (1,26 g): Fp. 166 bis 169°C.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl[(4-methylphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 122 mg (0,32 mmol) und 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Stufe 1), p-Cresol (69 mg, 0,64 mmol) und Kaliumcarbonat (110 mg, 0,8 mmol) in 5 ml Dimethylformamid wird bei 85 bis 90°C während 6 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zwischen Ethylacetat und wässrigem Natriumchlorid verteilt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Hexan ergibt 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-methylphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol als rein weißen Feststoff (118 mg): Fp. (DSC) 193°C. Anal. berechnet für C24H21ClN2O3S (MW 452,96): C, 63,64, H, 4,67, N, 6,18. Gefunden: C, 63,42, H, 4,64, N, 5,79.
  • Beispiel 160
    Figure 01000001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(4-methylphenoxy)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 159, Stufe 1) in 5 ml Dimethylformamid werden p-Thiocresol (98 mg, 0,79 mmol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (136 mg, 0,985 mmol) gegeben, und das Gemisch wird schnell über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel ergibt die Titelverbindung als glasartigen Feststoff: Fp. (DSC) 51°C. Anal. berechnet fiir C24H21ClN2O2S2 (MW 469,03): C, 61,46, H, 4,51, N, 5,67. Gefunden: C, 61,38, H, 4,68, N, 5,81.
  • Beispiel 161
    Figure 01000002
  • 2-(Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-methylthio)methyl]-1 H-imidazol
  • Zu einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 159, Stufe 1) (150 mg, 0,394 mmol) in 5 ml Dimethylformamid wird Natriumthiomethoxid (55 mg, 0,79 mmol) gegeben, und das Gemisch wird 3 Tage gerührt. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (64 mg): Anal. berechnet für C18H17ClN2O2S2·½ H2O (MW 401,93): C, 53,79, H, 4,26, N, 6,97. Gefunden: C, 53,97, H, 4,43, N, 6,84.
  • Beispiel 162
    Figure 01010001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxymethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einer Lösung von 46 mg (2,0 mmol) Natriummetall in 2 ml Methanol wird eine Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 159, Stufe 1) (167 mg, 0,438 mmol) gegeben, und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat Eluierungsmittel ergibt die Titelverbindung als farblosen, kristallinen Feststoff (72%): Fp. 171–172°C. Anal. berechnet für C18H17ClN2O3S (MW 376,86): C, 57,37, H, 4,55, N, 7,43. Gefunden: C, 57,29, H, 4,42, N, 7,33.
  • Beispiel 163
    Figure 01010002
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carboxaldehyd
  • Zu 8 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Dimethylsulfoxid und Dichlormethan, das in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gerührt wird, wird unter Stickstoff Oxalylchlorid (321 μl, 3,69 mmol) tropfenweise gegeben. Nach dem Rühren während 10 Minuten wird eine Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(inethylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-methanol (Beispiel 158) (670 mg, 1,85 mmol) in 25 ml 1 : 1-Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Dichlormethan gegeben. Das Rühren wird weitergeführt, während auf 0°C erwärmt wird, wobei hier 15 Minuten gehalten wird. Triethylamin (1,87 g, 18,5 mmol) wird gegeben, und das Gemisch wird über Nacht gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Das Gemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Schicht wird mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Hexan ergibt die Titelverbindung des fast weißen Feststoffs (330 mg): Fp. (DSC) 203°C. Anal. berechnet für C17H13ClN2O3S (MW 360,82): C, 56,59, H, 3,63, N, 7,76. Gefunden: C, 56,24, H, 3,62, N, 7,50.
  • Beispiel 164
    Figure 01020001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-fluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einer Suspension aus 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-methanol (Beispiel 158) (250 mg, 0,689 mmol) in 5 ml Dichlormethan wird tropfenweise eine Lösung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (166 mg, 1,03 mmol), in 1 ml Dichlormethan gegeben. Beim Ablaufen der Addition wird das Gemisch homogen. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird Wasser zugegeben, die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 60% Ethylacetat in Hexan ergibt die Titelverbindung als sehr hellgelben Feststoff (106 mg): Fp. (DSC) 165°C. Anal. berechnet für C17H14ClFN2O2S·¼ H2O (MW 369,33): C, 55,29, H, 3,82, N, 7,59. Gefunden: C, 55,15, H, 3,82, N, 7,42.
  • Beispiel 165
    Figure 01030001
  • 4-Azidomethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol (Beispiel 159, Stufe 1) (500 mg, 1,31 mmol) und Natriumazid (256 mg, 3,94 mmol) in 5 ml Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf 80°C während 1 Stunde erhitzt und dann abgekühlt. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel ergibt die Titelverbindung als reinen, farblosen, kristallinen Feststoff (496 mg): Fp. (DSC) 186°C. Anal. berechnet für C17H1 4ClN5O2S (MW 387,85): C, 52,64, H, 3,64, N, 18,06. Gefunden: C, 52,46, H, 3,77, N, 17,84.
  • Beispiel 166
    Figure 01030002
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einer Suspension aus 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carboxaldehyd (Beispiel 163) (150 mg, 0,416 mmol) in 5 ml Dichlormethan wird tropfenweise eine Lösung von DAST (201 mg, 1,25 mmol) in 1 ml Dichlormethan gegeben, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel, gefolgt von der Kristallisation aus Ethylacetat und Hexan, ergibt die Titelverbindung als sehr kleine, schwachbeige Plättchen (21 mg): Fp. 179 bis 180°C. Anal. berechnet für C17H13ClF2N2O2S (MW 382,82): C, 53,34, H, 3,42, N, 7,32. Gefunden: C, 53,42, H, 3,26, N, 7,08.
  • Beispiel 167
    Figure 01040001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[[(4-phenylmethyl)thio]methyl]-1Himidazol
  • Zu einer Lösung von Benzylmercaptan (195 mg, 1,6 mmol) in 5 ml Dimethylformamid werden 63 mg einer 60%igen Dispersion aus Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufhört, wird 4-Chlonnethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 159, Stufe 1) (300 mg, 0,787 mmol) als Feststoff zugegeben, und es wird weiter über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Radialchromatographie des Rückstands auf einer 2 mm-Schicht aus Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel ergibt die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff (343 mg): Fp. (DSC) 41 °C. Anal. berechnet für C24H21ClN2O2S2 (MW 469,03): C, 61,46, H, 4,51, N, 5,97. Gefunden: C, 61,06, H, 4,34, N, 5,80.
  • Beispiel 168
    Figure 01040002
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(1-methylethyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 Himidazol
  • Die Titelverbindung wird als farbloser Feststoff gemäß dem Verfahren von Beispiel 167 hergestellt, ausgenommen, dass 2-Mercaptopropan anstelle von Benzylmercaptan verwendet wurde: Fp. (DSC) 118°C. Anal. berechnet für C20H21ClN2O2S2 (MW 420,98): C, 57,06, H, 5,03, N, 6,65. Gefunden: C, 56,72, H, 4,89, N, 6,42.
  • Beispiel 169
    Figure 01050001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(cyclohexyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol
  • Die Titelverbindung wird als farbloser Feststoff gemäß dem Verfahren von Beispiel 167 hergestellt, ausgenommen dass Cyclohexylmercaptan anstelle von Benzylmercaptan verwendet wird und dass 50% des Ethylacetat in Hexan als Chromatographie-Eluierungsmittel verwendet wird: Fp. (DSC) 48°C. Anal. berechnet für C23H25ClN2O2S2 (MW 461,05): C, 59,92, H, 5,47, N, 6,08. Gefunden: C, 59,63, H, 5,52, N, 5,69.
  • Beispiel 170
    Figure 01050002
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol
  • Zu einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 159, Stufe 1) (250 mg, 0,656 mmol) und 2-Chlorthiophenol (190 mg, 1,31 mmol) in 5 ml Dimethylformamid wird Kaliumcarbonat (226 mg, 1,64 mmol) gegeben. Das Gemisch wird schnell über Nacht bei Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und dann konzentriert. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel, gefolgt von der Kristallisation, ergibt die Titelverbindung als reinen, farblosen, kristallinen Feststoff (147 mg): Fp. (DSC) 153°C. Anal. berechnet für C23H18Cl2N2O2S2 (MW 489,44): C, 56,44, H, 3,54, N, 5,57. Gefunden: C, 56,51, H, 3,54, N, 5,57.
  • Beispiel 171
    Figure 01060001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2-methylphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol
  • Zu einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 159, Stufe 1) (250 mg, 0,656 mmol) und o-Thiocresol (163 mg, 1,31 mmol) in 5 ml Dimethylformamid wird wasserfreies Kaliumcarbonat (226 mg, 1,64 mmol) gegeben. Das Gemisch wird schnell über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird weiter mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und dann konzentriert. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 40% Ethylacetat in Hexan ergibt die Titelverbindung als sehr schwach-gelben Feststoff (210 mg): Fp. (DSC) 51°C. Anal. berechnet für C24H21ClN2O2S2 (MW 469,03): C, 61,46, H, 4,51, N, 5,97. Gefunden: C, 61,16, H, 4,50, N, 5,86.
  • Beispiel 172
    Figure 01070001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Zu einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol (Beispiel 159, Stufe 1) (250 mg, 0,656 mmol) und 2,6-Dichlorthiophenol in 5 ml Dimethylformamid (235 mg, 1,31 mmol) werden 226 mg (1,64 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das entstehende Gemisch wird schnell bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, und die wässrige Schicht wird weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan ergibt die Titelverbindung als reinen, farblosen Feststoff (282 mg): Fp. (DSC) 202°C. Anal. berechnet für C23H17Cl3N2O2S2 (MW 523,89): C, 52,73, H, 3,27, N, 5,35. Gefunden: C, 52,55, H, 2,98, N, 5,19.
  • Beispiel 173
    Figure 01070002
  • 2-(4-Chlorphenyl)-4-[[[2-(1-methylethyl)phenyl]thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wird als farbloser Feststoff gemäß dem Verfahren von Beispiel 172 hergestellt, ausgenommen dass 2-Isopropylthiophenol anstelle von 2,6-Dichlorthiophenol verwendet wird, und dass 40%iges Ethylacetat in Hexan als Chromatographie-Eluierungsmittel verwendet wird: Fp. 68 bis 70°C. Anal. berechnet für C26H25ClN2O2S2·¼H2O (MW 501,58): C, 62,26, H, 5,02, N, 5,59. Gefunden: C, 62,36, H, 5,11, N, 5,45.
  • Beispiel 174
    Figure 01080001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonitril
  • Eine Lösung von 82 mg (0,23 mmol) 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carboxaldehyd (Beispiel 163) und 51 mg (0,45 mmol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure in 10 ml absolutem Ethanol und 1 ml Pyridin wird am Rückfluss über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wird mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel ergibt die Titelverbindung, 71 mg, als reinen, farblosen, kristallinen Feststoff: Fp. (DSC) 205°C. Anal. berechnet für C17H12ClN3O2S·¼H2O (MW 362,32): C, 56,36, H, 3,34, N, 11,60. Gefunden: C, 56,49, H, 3,27, N, 11,45.
  • Beispiel 175
    Figure 01080002
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-acetonitril
  • Ein Gemisch aus 250 mg (0,656 mmol) 4-Chlorinethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 159, Stufe 1) und 86 mg (1,3 mmol) Kaliumcyanid in 4 ml Dimethylformamid wird bei 85°C 24 Stunden gerührt. Weitere 86 mg Kaliumcyanid werden zugegeben, und dann wird 8 Stunden weitergerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird weiter mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 60%igem Ethylacetat in Toluol, gefolgt von dem Verreiben mit Ethylacetat, ergibt die Titelverbindung, 59 mg, als schwachgelben, kristallinen Feststoff: Fp. (DSC) 197°C. Anal. berechnet für C18H14ClN3O2S (MW 371,85): C, 58,14, H, 3,80, N, 11,30. Gefunden: C, 57,92, H, 3,57, N, 11,01.
  • Beispiel 176
    Figure 01090001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-essigsäure
  • Ein Gemisch aus 50 mg (0,13 mmol) des Titelprodukts von Beispiel 175 und 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wird am Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung bis zur basischen Reaktion versetzt, und der pH wird dann auf 4 mit Essigsäure eingestellt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung eingedampft und der Rückstand azeotrop mit Toluol destilliert. Verreiben des Rückstands mit Ethylacetat ergibt die Titelverbindung, 31 mg, als farblosen Feststoff: Fp. 263 bis 264°C. Anal. berechnet für C18H15ClN2O4S·¼H2O (MW 395,35): C, 54,69, H, 3,82, N, 7,06. Gefunden: C, 54,39, H, 3,88, N, 6,72.
  • Beispiel 177
    Figure 01090002
  • 1-[2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]-1-ethanon
  • Stufe 1: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol-4-carbonsäure
  • Eine Suspension aus Ethyl-[2-(4-chlorphenyl)-1-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxylat (Beispiel 159) (929 mg, 2,29 mmol) in 16 ml Methanol und 16 ml 1N wässrigem Natriumhydroxid wird am Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch konzentriert, Wasser wird zugegeben, und das entstehende Gemisch wird mit Essig säure angesäuert. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Essigsäure wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt, wobei die Titelverbindung, 520 mg, als farbloser, kristalliner Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 121°C. Anal. berechnet für C17H13ClN2O4S H2O (MW 394,83): C, 51,71, H, 3,32, N, 7,10. Gefunden: C, 51,89, H, 3,29, N, 6,97.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenol)-N-methoxy-N-methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carboxamid
  • Oxalylchlorid (0,34 g, 2,65 mmol) in 5 ml Acetonitril wird zu 16 ml Acetonitril, enthaltend Dimethylformamid (0,25 g, 3,46 mmol), gekühlt auf 0°C, gegeben. Nach 15 Minuten wird 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonsäure von Stufe 1 (1,0 g, 2,65 mmol) mit 20 ml Acetonitril zugegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden N,O-Dimethylhydroxylamin · HCl (0,28 g, 2,92 mmol) und Pyridin (0,42 g, 5,31 mmol) zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, wobei ein öliger Feststoff erhalten wird. Das Amid wird durch Silicagelchromatographie gereinigt: Anal. berechnet für C19H18N3O4SCl (419,89): C, 54,35, H, 4,32, N, 10,01. Gefunden: C, 53,96, H, 4,30, N, 9,68.
  • Stufe 3: Herstellung von 1-[2-(4-Chlorphenol)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol-4-yl]-1-ethanon
  • Methyllithium·LiBr-Komplex (1,5 M in Ethylether) (0,47 ml, 0,7 mmol) wird mit einer Spritze in eine kalte (–70°C) Lösung von 2-(4-Chorphenyl)-N-methoxy-N-methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carboxamid von Stufe 2 (250 mg, 0,6 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C erwärmt und wieder auf –60°C abgekühlt, bevor weiteres Methyllithium (0,47 ml) zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach dem Rühren während 2 Tagen werden 50 ml 10%ige Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wird zu einem Gummi konzentriert. Der Gummi wird in 50 ml Ethylacetat gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wird durch Silicagelchromatographie gereinigt: Anal. berechnet für C18H15N2O3SCl·¼ H2O: C, 56,99, H, 4,12, N, 7,38. Gefunden: C, 56,88, H, 4,05, N, 7,6838.
  • Beispiel 178
    Figure 01100001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(phenylmethoxymethyl)-1 H-imidazol
  • Zu einer Suspension aus 58 mg 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl (enthaltend 35 mg, 1,4 mmol) in 2 ml Dimethylformamid wird eine Lösung aus 142 mg (1,31 mmol) Benzylalkohol in 0,5 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird unter Erhitzen auf 40°C gerührt. Nach 15 Minuten werden 250 mg (0,656 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 158 als Feststoff zugegeben, und dann wird unter Erhitzen auf 85°C gerührt. Die Temperatur wird 6 Stunden gehalten, und dann wird das Gemisch abgekühlt. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrige Schicht wird weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel ergibt die Titelverbindung, 60 mg, als reinen, farblosen, kristallinen Feststoff: Fp. 64 bis 65°C. Anal. berechnet für C24H21ClN2O3S·¼H2O (MW 457,56): C, 63,01, H, 4,63, N, 6,12. Gefunden: C, 62,76, H, 4,43, N, 6,20.
  • Beispiel 179
    Figure 01110001
  • 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Stufe 1: Herstellung von 4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]nitrobenzol
  • Ein Gemisch aus 4-Nitrobenzolsulfonamid (30,3 g, 0,15 mol), Acetonylaceton (34,2 g, 0,30 mol) und 4-Toluolsulfonsäure (3,0 g, Katalysator) in 200 ml Toluol wird am Rückfluss unter Stickstoff unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle während 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Silicagel (700 g) unter Eluierung mit Gemischen aus Ethylacetat und Hexan filtriert. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt einen rohen, braunen Feststoff. Das Rohprodukt in Ethylacetat wird mit Aktivkohle behandelt und aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]nitrobenzol (32,5 g, 77%) als hellgelber Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 101 bis 103°C. Anal. berechnet für C12H12N2O4S: C, 51,42, H, 4,32, N, 9,99, S, 11,44. Gefunden: C, 51,62, H, 4,18, N, 9,96, S, 11,31.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]benzolamin
  • Ein Gemisch aus 4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]nitrobenzol (Stufe 1) (7,3 g, 26 mmol) und Raney-Nickel (0,7 g) in 70 ml Methanol wird in einer Parr-Vorrichtung bei ei nem Druck von 50 psi hydriert. Nach 3 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat konzentriert, wobei 4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]benzolamin (6,4 g) als schwachgelber Feststoff erhalten wird: Fp. (DSC) 110 bis 111°C. Anal. berechnet für C12H14N2O2S: C, 57,58, H, 5,64, N, 11,16, S, 12,81. Gefunden: C, 57,44, H, 5,78, N, 11,11, S, 12,30.
  • Stufe 3: Herstellung von 1-[4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]phenyl]-4,5-dihydro-2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4-ol
  • Zu einer Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (120 ml von 1,0M in Tetrahydrofuran, 0,12 mol) wird tropfenweise eine Lösung von 4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-lyl)sulfonyl]benzolamin (Stufe 2) (28,43 g, 0,114 mol) in 35 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben. Die dunkle Lösung wird 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 3-Cyano-2-methylpyridin in 20 ml Tetrahydrofuran wird schnell zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt, in 1 1 Wasser gegossen und mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, wobei 22,0 g rohes Amidin als schwachgelber Feststoff erhalten wird, der bei der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wird. Zu einer Suspension des rohen Amidins (21,9 g, 0,065 mol) und Natriumbicarbonat (8,20 g, 0,098 mol) in 600 ml Isopropanol bei 50°C wird eine Lösung aus 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (18,6 g, 0,098 mol) in 30 ml Isopropanol im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei 80°C 4 Stunden gerührt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird mit Ethylacetat/Hexan behandelt, wobei 28,6 g 1-[4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]phenyl]-4,5-dihydro-2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4-ol als gelblicher Feststoff erhalten werden (53%): Fp. (DSC) 213 bis 216°C. Anal. berechnet für C22H19F3N4O3S: C, 55,46, H, 4,02, N, 11,76, S, 6,73. Gefunden: C, 54,71, H, 4,40, N, 11,21, S, 6,78.
  • Stufe 4: Herstellung von 3-[1-[4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpyridin
  • Ein Gemisch aus 1-[4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]phenyl]-4,5-dihydro-2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4-o1 (Stufe 3) (18,0 g, 38 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (1,8 g) in 400 ml Toluol wird am Rückfluss mit einer Dean-Stark-Falle unter Stickstoffatmosphäre 36 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniumhydroxid bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Hexan, 95 : 5) gereinigt, wobei 3-[1-[4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpyridin als farbloser Feststoff erhalten wird (11,86 g, 72%): Fp. (DSC) 141 bis 143°C. Anal. berechnet für C22H19F3N4O2S: C, 57,64, H, 3,74, N, 12,22, S, 6,99. Gefunden: C, 57,27, H, 4,03, N, 11,79, S, 7,05.
  • Stufe 5: Herstellung von 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Ein Gemisch aus 3-[1-[4-[(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpyridin (Stufe 4) (4,6 g, 0,01 mol) in 75 ml TFA und 25 ml Wasser wird am Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit 400 ml Wasser behandelt und mit Natriumbicarbonat und in einer basischen Reaktion bei pH 8 versetzt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, und das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 95 : 5) gereinigt, wobei 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten wird (3,0 g, 78%): Fp. (DSC) 235 bis 237°C. Anal. berechnet für C16H13F3N3O2S: C, 50,26, H, 3,43, N, 14,65, S, 8,39. Gefunden: C, 50,06, H, 3,29, N, 14,04, S, 8,52.
  • BIOLOGISCHE BEWERTUNG
  • Ratten-Carrageenan-Fuß-Pfoten-Ödemtest
  • Der Carrageenan-Fuß-Ödemtest wurde mit Materialien, Reagentien und Verfahren durchgeführt, die im Wesentlichen von Winter et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)) beschrieben werden. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in jeder Gruppe ausgewählt, so dass das durchschnittliche Körpergewicht so nahe wie möglich war. Die Ratten mussten mit freiem Zugang zu Wasser im Verlauf von 16 Stunden vor dem Test fasten. Den Ratten wurden oral (1 ml) Verbindungen in einem Träger, enthaltend 0,5% Methylcellulose und 0,025% grenzflächenaktives Mittel, oder dem Trager allein, verabreicht. Eine Stunde später wurde eine subplantare Injektion von 0,1 ml einer 1%igen Lösung aus Carageenan/steriler 0,9% Salzlösung verabreicht, und das Volumen des injizierten Fußes wurde mit einem Ersatz-Plethysmometer, verbunden mit einem Druckwandler mit einem digitalen Anzeigegerät, gemessen. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurde das Volumen des Fußes erneut gemessen. Das durchschnittliche Fußschwellen in einer Gruppe von mit Arzneimittel behandelten Tieren wurde mit der Gruppe der Placebo-behandelten Tiere verglichen, und der Prozentghalt der Inhibierung an Ödem wurde bestimmt (Otterness und Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-lnflammatory Drugs, (J. Lombardino, Hrsg. 1985)). Die %-Inhibierung zeigt die %-Abnahme vom Kontroll-Pfotenvolumen, bestimmt gemäß diesem Verfahren, und die Werte für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle V zusammengefasst.
  • Ratten-Carrageenan-induzierter Analgesie-Test
  • Der Ratten-Carrageenan-Analgesia-Test wurde mit Materialien, Reagentien und Verfahren durchgeführt, wie sie im Wesentlichen von Hargreaves et al., (Pain, 32, 77 (1988)) beschrieben werden. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden, wie zuvor beschrieben, für den Carrageenan-Fußpfoten-Ödemtest behandelt. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurden die Ratten in einen Spezial-Plexiglasbehälter mit einem transparenten Boden mit Hochintensitätslampe als Bestrahlungswärmequelle, die unter dem Boden angebracht war, gegeben. Nach einer Anfangszeit von 20 Minuten begann die thermische Stimulierung an einem der injizierten Füße oder an dem kontralateralen, einmal injizierten Fuß. Eine photoelektrische Zelle stellte die Lampe und das Zeitgebungsintervall ab, wenn das Licht durch Pfotenentnahme unterbrochen wurde. Die Zeit, bis die Ratte ihren Fuß wegzieht, wurde gemessen. Die Wegziehlatenz in Sekunden wurde für die Vergleichs- und die mit Arzneimittel behandelten Gruppen bestimmt, und die Prozentinhibierung des hyperalgetischen Wegziehens wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt.
  • TABELLE V
    Figure 01150001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Inhibierung in vitro von COX-2. Die COX-2-Inhibierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele wurde gemäß den folgenden Verfahren bestimmt.
  • a. Herstellung von rekombinanten COX-Baculoviren
  • Rekombinantes COX-1 und COX-2 wurde wie von Gierse et al. [J. Biochem., 305, 479– 84 (1995)] beschrieben hergestellt. Ein 2,0 kb-Fragment, enthaltend den Codierungsbereich von entweder humanem oder Mäuse-COX-1 oder humanem oder Mäuse-COX-2, wurde in einer BamH1-Stelle des Baculovirus-Transfervektors pVL1393 (Invitrogen) zur Erzeugung des Baculovirus-Transfervektors für COX-1 und COX-2 in einer Art, ähnlich gemäß dem Verfahren von D. R. Reilly et al. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual(1992)) cloniert. Rekombinante Baculoviren wurden durch Transfektion von 4 μg Baculovirus-Transfervektor-DNA in SF9-Insektzellen (2 × 108) zusammen mit 200 ng linearisierter Baculovirus-Plasmid-DNA gemäß dem Calciumphosphat-Verfahren (vergleiche M. D. Sommers und G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987)) isoliert. Die rekombinanten Viren wurden mit drei Runden der Plättchenreinigung gereinigt, und es wurden Hochtiter (107–108 pbF/ml)-Stammlösungen von Virus hergestellt. Für die Produktion in großem Maßstab wurden SF9-Insektenzellen in 10 Liter Fermentatoren (0,5 × 106/ml) mit der rekombinanten Baculovirus-Stammlösung infiziert, so dass die Multiplizität der Infektion 0,1 betrug. Nach 22 Stunden wurden die Zellen zentrifugiert und die Zellpellets in Tris/Saccharose (50 nM: 25%, pH 8,0), enthaltend 1% 3-[(3-Cholamidopropyl)dimethyl-ammonio]-1-propansulfonat (CHAPS), homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 10.000 × G während 30 Minuten zentrifugiert, und der entstehende Überstand wurde bei –80°C gelagert, bevor er auf COX-Aktivität analysiert wurde.
  • b. Assay auf COX-1- und COX-2-Aktivität
  • Die COX-Aktivität wurde als PGE2 gebildet/μg Protein/Zeit unter Verwendung von ELISA zur Detektion des freigesetzten Prostaglandins analysiert. CHAPS-solubilisierte Insektenzellmembranen, enthaltend das geeignete COX-Enzym, wurden in einem Kaliumphosphatpuffer (50 mM, pH 8,0), enthaltend Epinephrin, Phenol und Hem, unter Zugabe von Arachidonsäure (10 μM) inkubiert. Die Verbindungen wurden mit dem Enzym 10 bis 20 Minuten vor der Addition der Arachidonsäure präinkubiert. Irgendeine Reaktion zwischen der Arachidonsäure und dem Enzym wurde nach 10 Minuten bei 37°C Raumtemperatur durch Übertragung von 40 μl des Reaktionsgemisches in 160 μl ELISA-Puffer und 25 μM Indomethacin beendigt. Das gebildete PGE2 wurde gemäß Standard-ELISA-Technologie (Cayman Chemical) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI angegeben.
  • TABELLE VI
    Figure 01170001
  • TABELLE VI. (Forts.)
    Figure 01180001
  • TABELLE VI. (Forts.)
    Figure 01190001
  • TABELLE VI. (Forts.)
    Figure 01200001
  • TABELLE VI. (Forts.)
    Figure 01210001
  • Biologische Beispiele für das Testen der Cytokin-Inhibierungsaktivität dieser Verbindungen finden sich in W095/13067, publiziert am 18. Mai 1995.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Klasse pharmazeutischer Zubereitungen oder Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen dieser Kombinationstherapie in Assoziation mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (im Folgenden kollektiv als "Trägermaterialien" bezeichnet) und gegebenenfalls andere aktive Bestandteile enthalten. Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können auf irgendeinem geeigneten Weg, bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die für einen solchen Weg geeignet ist, und in einer Dosis, die für die gewünschte Behandlung wirksam ist, verabreicht werden. Die aktiven Verbindungen und Zubereitungen können beispielsweise oral, intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
  • Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, einer Suspension oder einer Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zubereitung wird bevorzugt in Form einer Dosiseinheit, die eine besondere Menge an aktivem Bestandteil enthält, zubereitet. Beispiele solcher Dosiseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls durch Injektion als Zubereitung verabreicht werden, wobei beispielsweise Salzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden können.
  • Die Menge an therapeutisch aktiven Verbindungen, die verabreicht wird, und das Dosierungsschema bei Behandlung eines Krankheitszustands mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zubereitungen hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Al-ter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Subjekts, der Ernsthaftigkeit der Krankheit, dem Weg und der Frequenz der Verabreichung und der besonders verwendeten Verbindung, und kann somit stark variieren. Die pharmazeutischen Zubereitungen können aktive Bestandteile im Bereich von etwa 0,1 bis 2000 mg, bevorzugt im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg, am meisten bevorzugt zwischen etwa 1 und 100 mg, enthalten. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt zwischen etwa 0,5 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper gewicht, kann geeignet sein. Die tägliche Dosis kann als eine oder in Form von vier Dosiseinheiten pro Tag verabreicht werden.
  • Im Falle von Psoriasis und anderen Hautzuständen kann es bevorzugt sein, ein topisches Präparat der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die befallene Fläche zwei- oder viermal täglich anzuwenden.
  • Für die Entzündung des Auges oder anderer äußerer Gewebe, beispielsweise des Mundes und der Haut, werden die Zubereitungen bevorzugt als topische Salbe oder Creme oder als Suppositorien, enthaltend den aktiven Bestandteil in einer Menge von beispielsweise 0,075 bis 30% Gew./Gew., bevorzugt 0,2 bis 20% Gew./Gew., und am meisten bevorzugt von 0,4 bis 15% Gew./Gew., verabreicht. Wenn sie als Salbe formuliert werden, kann der aktive Bestandteil mit entweder einem Paraffin oder mit einem mit Wasser mischbaren Salbengrundstoff verwendet werden. Alternativ kann der aktive Bestandteil zu einer Creme mit einem Öl-in-Wasser-Cremegrundstoff verabeitet werden. Gewünschtenfalls kann die wässrige Phase des Cremegrundstoffs beispielsweise umfassen mindestens 30% Gew./Gew. eines mehrwertigen Alkohols, wie Propylenglykol, Butan-l,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und deren Gemische. Die topische Zubereitung kann wünschenswerterweise eine Verbindung umfassen, die die Absorption oder Penetration des aktiven Bestandteils durch die Haut oder anderer befallener Flächen verstärkt. Beispiele solcher dermalen Penetrationsverstärker umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoge. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls mit einer transdermalen Vorrichtung verabreicht werden. Die bevorzugte topische Verabreichung wird unter Verwendung eines Pflasters beziehungsweise einer Binde, entweder auf einem Reservoir oder des porösen Membrantyps oder aus einer festen Matrixvarietät, durchgeführt. In jedem Fall wird der aktive Bestandteil kontinuierlich aus dem Reservoir oder aus Mikrokapseln durch eine Membran in den Klebstoff, der für das aktive Mittel permeabel ist, der im Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut des Rezipienten ist, abgegeben. Wenn der aktive Bestandteil durch die Haut absorbiert wird, wird dem Rezipienten ein kontrollierter und vorbestimmter Strom an aktivem Bestandteil verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel als Membran wirken.
  • Die ölige Phase der erfindungsgemäßen Emulsion kann aus bekannten Bestandteilen in an sich bekannter Weise zusammengesetzt werden. Obgleich die Phase nur ein Emulgiermittel enthalten kann, kann sie ein Gemisch aus mindestens einem Emulgiermittel mit einem Fett oder Öl oder mit beidem, einem Fett und einem Öl, enthalten. Bevorzugt ist ein hydrophiles Emulgiermittel zusammen mit einem lipophilen Emulgiermittel, das als Stabilisator wirkt, vorgesehen. Es ist weiterhin bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuarbeiten. Zusammen mit dem oder den Emulgiermittel(n) mit oder ohne einen oder mehrere Stabilisatoren) wird das sogenannte Emulgierwachs hergestellt, und das Wachs zusammen mit dem Öl und dem Fett ergibt den sogenannten Emulgiersalbengrundstoff der die ölige, dispergierte Phase der Cremezubereitung bildet. Emulgiermittel und Emulsionsstabilisatoren, die für die erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet sind, umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat, unter anderem.
  • Die Wahl der geeigneten Öle oder Fette für die Zubereitungen beruht darauf, dass die gewünschten kosmetischen Eigenschaften erhalten werden, da die Löslichkeit der aktiven Verbindungen in den meisten Ölen, die in pharmazeutischen Emulsionszubereitungen verwendet werden, sehr niedrig ist. Die Creme sollte bevorzugt ein nicht-fettiges, nicht-fleckenbildendes und waschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, so dass ein Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältern vermieden wird. Geradkettige oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch aus verzweigtkettigen Estern kann verwendet werden. Diese können allein oder in Kombination, abhängig von den gewünschten Eigenschaften, verwendet werden. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin und/oder Mineralöle, verwendet werden.
  • Zubereitungen, die für die topische Verabreichung für das Auge geeignet sind, umfassen ebenfalls Augentropfen, wobei die aktiven Bestanteile in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die aktiven Bestandteile, gelöst oder suspendiert sind. Die antünflammatorischen aktiven Bestandteile sind bevorzugt in solchen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorteilhafter 0,5 bis 10 Gew.-%, und insbesondere etwa 1,5 Gew.-% vorhanden.
  • Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen dieser Kombination üblicherweise mit einem oder mehreren Adjuvantien, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind, kombiniert. Wenn sie per Os verabreicht werden, können die Verbindungen vermischt werden mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseester von Al-kansäuren, Cellulosealkylester, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Kalziumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und oder Polyvinylalkohol, und dann können sie für eine zweckdienliche Verabreichung in Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Zubereitung mit kontrollierter Freigabe enthalten, wie sie durch Dispersion der aktiven Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose erhalten wird. Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können in Form wässriger oder nicht-wässriger, isotonischer, steriler Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren Trägern oder Verdünnungsmitteln, die für die Verwendung der Zubereitung für die orale Verabreichung erwähnt wurden, hergestellt werden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvantien und Arten der Verabreichung sind auf dem pharmazeutischen Gebiet gut und vielfach bekannt.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01240001
    worin R3 eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Peetyl, Hexyl, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl und 2-Methylphenylthiomethyl; worin R1 Phenyl, substituiert mit Methylsulfonyl oder Aminosulfonyl, bedeutet; und R2 ausgewählt wird aus Imidazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin R2 gegebenenfalls an einer substituierbaren Stelle mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Methylthio, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fhuormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Di-chlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlor-ethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Trifluormethoxy; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen der Gruppe, bestehend aus 3-[4-[[(Methylphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-[4-Methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(6-Methylpyrindin-2-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(2-Methylthiazol-4-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Methylpyrindin-3-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-Methyl-2-[1-([4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 1-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]isochinolin; 4-[2-(3-Methylpyridin-2-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]chinolin; 4-[2-(2-Thienyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 3-Brom-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-pyridinyl)-1Himidazol-4-carbonitril; 2-(2-Methyloxazol-4-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(5-Brompyrindin-3-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(5-Methylpyridin-3-yl)-1-(4-methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonitril; 3-[4-Difluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol-2-yl]pyridin; 4-[4-Cyano-2-(5-methylpyrindin-3-yl]-1H-imidazol-lyl]benzosulfonamid; 4-[2-(2-Chinolinyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Methoxypyridin-5-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]isochinolin; 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyrazin; 2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiazol; 1-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1H-indol; 4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen; 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen; 4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-Fluor-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-Chlor-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(5-Fluorpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Chlorpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 5-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methoxy-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 5-Methoxy-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Methoxy-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4- (trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Chlor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 5-Chlor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Chlor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Fluor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Fluor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Fluor-2-(1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(5-Methylpyridin-2-1)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(6-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(6-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(6-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methylthio-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-[4-(Difluormethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(5-Methoxypyridin-3-y1)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-2-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-Methyl-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 4-[2-(Pyridin-3-y1)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 4-[2-(6-(Methylthio)pyridin-3-yl]-4-trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-(Difluormethyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; und 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, ausgewählt aus Verbindungen der Gruppe, bestehend aus 3-[4-[[(Methylphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(Pyrindin-3-yl)-4-[[(methylphenyl)thio]methyl]-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 3-[4-Methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(4-Methylpyridin-3-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 1-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]isochinolin; 4-[2-(3-Methylpyridin-2-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]chinolin; 4-[2-(2-Thienyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 3-Brom-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-pyridinyl)-1Himidazol-4-carbonitril; 2-(2-Methyloxazol-4-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(5-Brompyridin-3-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(5-Methylpyridin-3-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonitril; 3-[4-Difluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1Himidazol-2-yl]pyridin; 4-[4-Difluormethyl-2-(pyridin-3-yl)-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 4-[4-Cyano-2-(pyridin-3-yl)-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 4-[4-Cyano-2-(5-methylpyridin-3-yl)-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 4-[2-(2-Chinolinyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-lyl]benzolsulfonamid; 1-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1H-pyrazol; 4-[2-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl)benzolsulfonamid; 2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methylthiazol-2-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(4-Methylthiazol-2-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2-methylthiazol-5-yl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(2-Methylthiazol-5-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 5-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]isoxazol; 4-[2-(5-Methylisoxazol-3-yl)-4-trifluormethyl-1Himidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyrimidin; 4-[2-(5-Pyrimidinyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(Pyrazin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-y1]benzolsulfonamid; und 4-[2-(Chinol-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  4. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Familie von Verbindungen nach Anspruch 1; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  5. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Familie von Verbindungen nach Anspruch 2; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  6. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Familie von Verbindungen nach Anspruch 3.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündung oder einer Entzündungs-assoziierten Störung in einem Subjekt.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündung oder einer Entzündungs-assoziierten Störung in einem Subjekt.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündung oder einer Entzündungs-assoziierten Störung in einem Subjekt.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Behandlung von Entzündung.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Behandlung einer Entzündungs-assoziierten Störung.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Entzündungsassoziierte Störung Arthritis ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Entzündungsassoziierte Störung Schmerz ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Entzündungsassoziierte Störung Fieber ist.
DE69720428T 1996-01-26 1997-01-24 Heterocyclisch substituierte imidazole zur behandlung von entzündungen Expired - Fee Related DE69720428T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59216796A 1996-01-26 1996-01-26
US592167 1996-01-26
PCT/US1997/000300 WO1997027181A1 (en) 1996-01-26 1997-01-24 Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69720428D1 DE69720428D1 (de) 2003-05-08
DE69720428T2 true DE69720428T2 (de) 2004-02-12

Family

ID=24369588

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69737042A Expired - Fee Related DE69737042D1 (de) 1996-01-26 1997-01-24 Ein Verfahren zur Herstellung von 4-i2-(Aryl oder Heterocyclo)-1H-imidazol-1-ylöbenzolsulfonamiden
DE69737042T Active DE69737042T8 (de) 1996-01-26 1997-01-24 Ein Verfahren zur Herstellung von 4-[2-(Aryl oder Heterocyclo)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamiden
DE69720428T Expired - Fee Related DE69720428T2 (de) 1996-01-26 1997-01-24 Heterocyclisch substituierte imidazole zur behandlung von entzündungen

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69737042A Expired - Fee Related DE69737042D1 (de) 1996-01-26 1997-01-24 Ein Verfahren zur Herstellung von 4-i2-(Aryl oder Heterocyclo)-1H-imidazol-1-ylöbenzolsulfonamiden
DE69737042T Active DE69737042T8 (de) 1996-01-26 1997-01-24 Ein Verfahren zur Herstellung von 4-[2-(Aryl oder Heterocyclo)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamiden

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP1193265B1 (de)
JP (1) JP2000503987A (de)
AT (2) ATE236130T1 (de)
AU (1) AU730642B2 (de)
DE (3) DE69737042D1 (de)
DK (2) DK0880504T3 (de)
ES (2) ES2197983T3 (de)
HK (1) HK1045843B (de)
NZ (1) NZ327022A (de)
PT (2) PT880504E (de)
WO (1) WO1997027181A1 (de)
ZA (1) ZA97670B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
EP1052238A4 (de) 1998-01-28 2007-05-02 Shionogi & Co Neue trizyklische verbindung
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6410562B1 (en) 1998-12-18 2002-06-25 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
AU2001256705A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Grelan Pharmaceutical Co. Ltd. 1-(benzothiazol-2-yl)pyrazole derivatives and cox-2 inhibitors containing the same
US6555563B1 (en) * 2001-11-16 2003-04-29 Medinox, Inc. Heteroaryl substituted amidinyl and imidazolyl compounds and methods employing same for the treatment of inflammation
WO2003084936A2 (en) * 2002-04-10 2003-10-16 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Amino substituted pyrimidinone derivatives useful in the treatment of inflammation and immunological
US6878735B2 (en) * 2002-05-31 2005-04-12 Board Of Trustees Of Michigan State University Multi-substituted imidazolines and method of use thereof
US7211598B2 (en) 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
ES2275218T3 (es) 2003-05-07 2007-06-01 Osteologix A/S Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
BRPI0508552A (pt) * 2004-03-08 2007-08-14 Wyeth Corp moduladores de canal de ìon
CN102584695B (zh) * 2012-01-13 2014-02-19 江苏中邦制药有限公司 一种5-甲基烟酸的制备方法
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3264492B2 (ja) * 1992-01-13 2002-03-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジル置換イミダゾール
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5475018A (en) * 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
PT880504E (pt) 2003-08-29
EP0880504A1 (de) 1998-12-02
DK0880504T3 (da) 2003-07-21
DE69737042T2 (de) 2007-07-19
NZ327022A (en) 1999-06-29
ZA97670B (en) 1998-04-16
DE69720428D1 (de) 2003-05-08
EP1193265A3 (de) 2002-04-10
HK1045843B (en) 2007-03-02
HK1045843A1 (en) 2002-12-13
DE69737042T8 (de) 2007-11-22
PT1193265E (de) 2007-03-30
ES2274843T3 (es) 2007-06-01
AU730642B2 (en) 2001-03-08
ATE346849T1 (de) 2006-12-15
DE69737042D1 (de) 2007-01-11
JP2000503987A (ja) 2000-04-04
ES2197983T3 (es) 2004-01-16
WO1997027181A1 (en) 1997-07-31
EP1193265B1 (de) 2006-11-29
AU1573997A (en) 1997-08-20
DK1193265T3 (da) 2007-02-19
ATE236130T1 (de) 2003-04-15
EP1193265A2 (de) 2002-04-03
EP0880504B1 (de) 2003-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69528273T2 (de) 1,2-substituierte imidazolylverbindungen zur behandlung von entzündungen
DE69528274T2 (de) 4,5-substituierte imidazolylverbindungen zur behandlung von entzundungen
EP0880504B1 (de) Heterocyclisch substituierte imidazole zur behandlung von entzündungen
DE69622894T2 (de) Substituierte Sulfonylphenylheterocyclen als Cyclooxygenase-2 und 5- Lipoxygenase Inhibitoren
DE69524600T2 (de) 3,4-substituierte pyrazole zur behandlung von entzündungen
DE69434316T2 (de) Verfahren zur Herstellung von trisubstituierten Imidazolverbindungen mit mehreren therapeutischen Eigenschaften
DE69611354T2 (de) 2,3-substituierte pyridine zur behandlung von entzündung
DE69626513T2 (de) Imidazolverbindungen
DE69608096T2 (de) 3,4-diarryl substituierte pyridine zur behandlung von entzündungen
CZ297430B6 (cs) Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru
AU2009217518A1 (en) 2-aminoimidazole beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1251126A2 (de) Fluor-substituierte benzensulfonyl-derivate zur behandlung von entzündungen
US6613789B2 (en) Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
AU767993B2 (en) Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
CA2244837A1 (en) Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US20030050330A1 (en) 4,5-subtstituted imdazolyl compounds for the treatment of inflammation
HK1042693A (en) 3,4 - substituted pyrazoles for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee