ES2197983T3 - Imidazoles sustituidos con heterociclo para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents

Imidazoles sustituidos con heterociclo para el tratamiento de la inflamacion.

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ES2197983T3 ES97901952T ES97901952T ES2197983T3 ES 2197983 T3 ES2197983 T3 ES 2197983T3 ES 97901952 T ES97901952 T ES 97901952T ES 97901952 T ES97901952 T ES 97901952T ES 2197983 T3 ES2197983 T3 ES 2197983T3
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Richard M. Weier
Paul W. Collins
Ui Yu
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Renee M. Huff
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Abstract

SE DESCRIBE UNA CLASE DE COMPUESTOS DE IMIDAZOLILO PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIONES. LOS COMPUESTOS DE INTERES PARTICULAR QUEDAN DEFINIDOS POR LA FORMULA (V), EN LA QUE R 3 ES UN RADICAL SELECCIONADO DEL HIDRIDO, ALQUILO, HALOALQUILO, ARALQUILO, HETEROCICLOALQUILO, HETEROARALQUILO, ACILO, CIANO, ALCOXI, ALQUILTIO, ALQUILTIOALQUILO, ALQUILSULFONILO, CICLOALQUILTIO, CICLOALQUILTIOALQUILO, CICLOAQUILSULFONILO, CICLOALQUILSULFONILALQUILO, CICLOALQUILSULFONILO, CILCALQUILSULFONILALQUILO, HALOALQUILSULFONILO, ARILSULFONILO, HALO, HIDROXIALQUILO, ALCOXIALQUILO, ALQUILCARBONILO, ARILCARBONILO, ARALQUILCARBONILO, HETEROCICLOCARBONILO, CIANOALQUILO, AMINOALQUILO, ALQUILAMINOALQUILO, N - ARILAMINOALQUILO, N - ALQUIL - N ARILAMINOALQUILO, CARBOXIALQUILO, ALCOXICARBONILALQUILO, ALCOXICARBONILO, HALOALQUILCARBONILO, CARBOXILO, AMINOCARBONILO, ALQUILAMINOCARBONILO, ALQUILAMINOCARBONILALQUILO, HETEROARILALCOXIALQUILO, HETEROARILOXIALQUILO, HETEROARILTIOALQUILO, ARALCOXI, ARALQUILTIO, HETEROARALCOXI, HETEROARALQUILTIO, HETEROARILALQUILTIOALQUILO, HETEROARILOXI, HETEROARILTIO, ARILTIOALQUILO, ARILOXIALQUILO, ARILTIO, ARILOXI, ARALQUILTIOALQUILO, ARILO Y HETEROARILO; EN LA QUE R 4 ES UN RADICAL SELECCIONADO DEL HID RIDO, ALQUILO Y HALO; Y EN LA QUE R 13 Y R 14 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE DEL ARILO O HETEROCICLO, EN LA QUE R 13 Y R 14 SON OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS EN UNA POSICION ADECUADA POR UNO O MAS RADICALES INDEPENDIENTEMENTE SELECCIONADOS DEL ALQUILSULFONILO, AMINOSULFONILO, HALO, ALQUILTIO, ALQUILO, CIANO, CARBOXILO, ALCOXICARBONILO, HALOALQUILO, HIDROXILO, ALCOXI, HIDROXIALQUILO, ALCOXIALQUILO, AMINO, ALQUILAMINO, ARILAMINO Y NITRO; SIEMPRE QUE AL MENOS UNO DE ENTRE R SUP,13 Y R 14 SEA ARILO SUSTITUIDO CON ALQUILSULFONILO O AM INOSULFONILO; O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LA MISMA.

Description

Imidazoles sustituidos con heterociclo para el tratamiento de la inflamación.
Campo de la invención
Esta invención está dentro del campo de los agentes farmacéuticos antiinflamatorios y se refiere específicamente a compuestos, composiciones y el uso de los mismos para preparar un medicamento para tratar la inflamación y trastornos asociados con la inflamación, tales como la artritis.
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas juegan un papel principal en el proceso de inflamación y la inhibición de la producción de prostaglandinas, especialmente la producción de PGG_{2}, PGH_{2} y PGE_{2}, ha sido un objetivo común del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) comunes que son activos para reducir el dolor y la hinchazón inducidos por prostaglandinas asociados con el proceso de la inflamación también son activos para afectar a otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados con el proceso de inflamación. Así, el uso de altas dosis de los NSAIDs más comunes puede producir efectos secundarios graves, incluyendo úlceras que ponen en peligro la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los NSAIDs es el uso de corticosteroides, que tienen efectos secundarios aún más drásticos, especialmente cuando está implicada una terapia a largo plazo.
Se ha encontrado que los NSAIDs previos previenen la producción de prostaglandinas inhibiendo enzimas en la ruta humana del ácido araquidónico/las prostaglandinas, incluyendo la enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente descubrimiento de una enzima inducible asociada con la inflamación (llamada ''ciclooxigenasa-2 (COX-2)'' o ''prostaglandina G/H-sintasa II'') proporciona un objetivo viable de inhibición que reduce más eficazmente la inflamación y produce menos efectos secundarios y menos drásticos.
Las referencias ulteriores que describen actividad antiinflamatoria muestran esfuerzos que continúan para encontrar un agente antiinflamatorio seguro y eficaz. Los nuevos imidazoles descritos aquí son tales agentes antiinflamatorios seguros y también eficaces que promueven tales esfuerzos. Se encuentra que los compuestos de la invención muestran utilidad in vivo como agentes antiinflamatorios con efectos secundarios mínimos. Los imidazoles sustituidos descritos aquí, preferiblemente, inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2 sobre ciclooxigenasa-1.
Se han descrito en la publicación de patente WO WO94/27980 diariloxazoles que tienen actividad antiinflamatoria. Se han descrito en WO95/00501 y en la solicitud de EE.UU. en tramitación conjunta 08/281.903 4,5-diarilimidazoles sustituidos.
Se han descrito 2-alquilimidazoles que tienen actividad de angiotensina II. Por ejemplo, véanse la Patente de EE.UU. Nº 5.185.351 y WO 91/00277.
La Patente de EE.UU. Nº 5.207.820 de Wriede y otros describe ésteres carboxílicos de 1-arilimidazol como aseguradores de herbicidas. Específicamente, se describe el [1-[2,6-dinitro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metil-1H-imidazol-3-il]carboxilato de etilo.
WO 93/14082, publicada el 22 de Julio de 1993, describe derivados de 1-piridil-2-fenil-imidazol para el tratamiento de enfermedades mediadas por interleuquina-1. Se describe el 1-(4-piridil-2-(4-fluorofenil)-4-metilimidazol. WO 95/02591, publicada el 26 de Enero de 1995, describe imidazoles trisustituidos para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.
La Patente de EE.UU. Nº 3.487.087, de Sarett y otros, describe un método de nitración de imidazoles y específicamente el 1-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-nitroimidazol.
La Patente de EE.UU. Nº 5.112.532, de Ninomiya y otros, describe imidazoles como un material óptico no lineal orgánico. Específicamente, se describe el 4 -(4-hidroxifenil)-2-[2-formil-4-(metilsulfonil)fenil]-imidazol.
Las Patentes de EE.UU. Nº 3.682.949 y 3.719.759, de Sarett y otros, describen 2-aril-nitroimidazoles como agentes para el tratamiento de parásitos y bacterias. Específicamente, se describe el 1-(2-hidroxietil)-2-(4-sulfonamidofenil)-5-nitroimidazol.
La Patente de EE.UU. Nº 4.822.805, de Takasugi y otros, describe piridilimidazoles como agentes antiinflamatorios. Específicamente, se describe el 2-[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-5-(3-piridil)imidazol.
Se encuentra que los compuestos de imidazolilo de la invención muestran utilidad in vivo como agentes antiinflamatorios con efectos secundarios mínimos.
WO.A. 95/00501 describe un conjunto de compuestos heterocíclicos útiles como agentes antiinflamatorios, en el que son posibles heterociclos de nitrógeno, azufre y oxígeno y se prefieren los que contienen oxígeno.
EPAO 772 600 (WO A 96/03388), que se presentó el 27 de Julio de 1995, que reivindica una prioridad del 28 de Julio de 1994 y publicada después de la presente prioridad, se refiere a pirazoles sustituidos útiles como agentes antiinflamatorios.
Descripción de la invención
Una clase de compuestos de imidazolilo sustituidos útil en el tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación se define mediante la Fórmula I:
1
en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrido, ciano, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo y 2-metilfeniltiometilo; en la que R^{1} es fenilo sustituido con metilsulfonilo o aminosulfonilo; y en la que R^{2} se selecciona de imidazolilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, pirazolilo y piridilo, en donde R^{2} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados independientemente de metiltio, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, metoxi, metilendioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo y trifluorometoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una familia de compuestos específicos de particular interés dentro de la Fórmula (I) consiste en compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, como sigue:
3-[4-[[(metilfenil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(piridin-3-il)-[4-[[(metilfenil)tio]metil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(4-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
1-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]isoquinolina;
4-[2-(3-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]quinolina;
4-[2-(2-tienil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
3-bromo-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
2-(2-metiloxazol-4-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(5-bromopiridin-3-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(5-metilpiridin-3-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
3-[4-difluorometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[4-difluorometil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-ciano-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-ciano-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-quinolinil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]-1H-pirazol;
4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metiltiazol-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-metiltiazol-5-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(2-metiltiazol-5-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]isoxazol;
4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]pirimidina;
4-[2-(5-pirimidinil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(pirazin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(quinol-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]-1H-indol;
4-[2-(1-metilindol-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(isoquinol-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metiloxazol-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(oxazol-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(1-metilpirazol-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiofeno;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiofeno;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-fluoro-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
3-cloro-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-cloropiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metoxi-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
5-metoxi-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-metoxi-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-cloro-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
5-cloro-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-cloro-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-fluoro-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-fluoro-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-fluoro-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(6-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(6-cloropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-cloropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(6-fluoropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-fluoropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-metoxi-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
1-óxido de 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
3-[4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-H-imidazol-2-il]piridina;
5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-2 -(metiltio)piridina;
3-[4-(difluorometil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-metoxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-metil-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-óxido de 4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-(4-fluorofenil)-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-óxido de 4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-(4-fluorofenil)-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[6-(metiltio)piridin-3-il]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-(difluorometil)-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
yoduro de 1-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridinio;
1-óxido de 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
3-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metoxi-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-[4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
1-oxido de 3-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
3-metoxi-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(3-metoxipiridin-5-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]quinolina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]pirazina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiazol; y
4-[2-(5-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
Los compuestos de Fórmula (I), especialmente cuando R^{2} es piridilo, pueden formar N-óxidos, que pueden ser formas activas o profármacos que se convertirán en compuestos de Fórmula (I) in vivo.
Los compuestos de Fórmula I serían útiles para, pero no estarían limitados a, el tratamiento de la inflamación en un sujeto, y para el tratamiento de otros trastornos asociados con la inflamación, tales como, como un analgésico en el tratamiento del dolor y las cefaleas, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la invención serían útiles para tratar la artritis, incluyendo, pero no limitada a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento del asma, la bronquitis, los calambres menstruales, la tendinitis, la bursitis, y estados relacionados con la piel tales como la psoriasis, el eczema, las quemaduras y la dermatitis. Los compuestos de la invención también serían útiles para tratar estados gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerativa y para la prevención del cáncer. Los compuestos de la invención serían útiles para tratar la inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, cefaleas migrañosas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, miastenia grave, una enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón que se produce después de una lesión, isquemia de miocardio y similares. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, uveitis, y de una lesión aguda en el tejido del ojo. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones virales y fibrosis cística. Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener efectos secundarios significativamente menos perjudiciales. Estos compuestos también serían útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, el síndrome de la fatiga respiratoria, el síndrome del choque endotóxico, la aterosclerosis y un daño del sistema nervioso central resultante de apoplejía, isquemia y trauma.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de mamíferos, incluyendo animales de compañía y animales de granja, tales como, pero no limitados a, caballos, perros, gatos, vacas, ovejas y cerdos.
Los presentes compuestos también pueden usarse en co-terapias, parcialmente o completamente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, tal como junto con esteroides, NSAIDs, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de LTA_{4} hidrolasa.
Inhibidores de LTB_{4} adecuados incluyen, entre otros, ebseleno, Bay-x-1005 de Bayer, el compuesto de Ciba Geigy CGS-25019C, el compuesto de Leo Denmark ETH-615, el compuesto de Lilly LY-293111, el compuesto de Ono ONO-4057, el compuesto de Terumo TMK-688, los compuestos de Lilly LY-213024, 264086 y 292728, el compuesto de ONO ONO-LB457, el compuesto de Searle SC-53228, calcitrol, los compuestos de Lilly LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283, el compuesto de ONO ONO-LB-448, los compuestos de Searle SC-41930, SC-50605 y SC-51146 y el compuesto de SK&F SKF-104493. Preferiblemente, los inhibidores de LTB_{4} se seleccionan de ebseleno, Bay-x-1005 de Bayer, el compuesto de Ciba Geigy CGS-25019C, el compuesto de Leo Denmark ETH-615, el compuesto de Lilly LY-293111, el compuesto de Ono ONO-4057 y el compuesto de Terumo TMK-688.
Inhibidores de 5-LO adecuados incluyen, entre otros, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, hidrocloruro de flezelastina, fosfato de enazadrem y bunaprolast.
La presente invención incluye preferiblemente compuestos que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2 sobre ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, los compuestos tienen una IC_{50} de ciclooxigenasa-2 igual a o menor que aproximadamente 0,2 \muM y también tienen una relación de selectividad de inhibición de ciclooxigenasa-2 sobre inhibición de ciclooxigenasa-1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Aún más preferiblemente, los compuestos tienen una IC_{50} de ciclooxigenasa-1 de más de aproximadamente 1,0 \muM y más preferiblemente de más de 10 \muM. Tal selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de efectos secundarios inducidos por NSAID comunes.
Otros compuestos de particular interés consisten en compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como sigue:
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-[(4-metilfenoxi)metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(metiltio)metil]-1H-imidazol;
1,2-bis[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3,4-difluorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxaldehído;
2-(4-clorofenil)-4-[[(4-metilfenil)tiometil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(fluorometil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(2-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(fenilmetoximetil)-1H-imidazol;
4-[2-(2-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
N,N-dimetil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]bencenamina;
2-(4-clorofenil)-4-[[(1-metiletil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-[[(ciclohexil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-[3-(metoximetil)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-fluoro-N,N-dimetil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]bencenamina;
2-(3-bromofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[4-(trifluorometil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-4-[[(2-clorofenil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-nitrofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-[[(2-metilfenil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil-1H-imidazol;
N-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]bencenamina;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]bencenamina;
N,N-dimetil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]bencenamina;
N-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]bencenamina;
2-fluoro-N-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]bencenamina;
2-(4-clorofenil)-4-[[(2,6-diclorofenil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-[[(2-(1-metiletil)fenil]tio]metil]-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-[2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]etanona;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[3-(metiltio)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-bromofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-(2-(3-cloro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-acetonitrilo;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
ácido 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-acético;
4-[2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-4-trifluorometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-difluorometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil)-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-etil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-fenil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-bromofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(2-naftil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(3-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(3-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-fenoximetil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-clorofenoxi)metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenoxi)metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-feniltiometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(N-fenil-N-metilamino)metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(2-quinolil)metoximetil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-metoximetil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-metoxibenciloxi)metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-metanol;
2-(4-clorofenil)-4-formil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
2-(4-clorofenil)-4-bencil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-feniletil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-hexil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-hexilcarbonil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-fenilcarborlil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-bencilcarbonil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(1-hidroxi-1-fenilmetil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(1-hexanol)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-octil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-metoxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-butoxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-metiltio-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometilsulfonil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometilcarbonil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(2-tienil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(3-furil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-cloro-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-fluoro-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
[2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxilato de metilo;
[2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxamida;
[2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxamida de metilo;
4-[2-(4-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-difluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-metil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-etil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-fenil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil-)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(2-naftil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-fenoximetil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-clorofenoxi)metil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenoxi)metil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-feniltiometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(N-fenil-N-metilamino)metil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(2-quinolil)metoximetil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-metoximetil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-metoxibenciloxi)metil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-hidroximetil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-formil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-ciano-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-bencil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-feniletil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-hexil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-hexilcarbonil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-fenilcarbonil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-bencilcarbonil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(1-hidroxi-1-fenilmetil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(1-hexanol)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-octil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-metoxi-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-butoxi-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-metiltio-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(2-tienil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(3-furil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-cloro-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)-4-fluoro-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
ácido [2-(4-clorofenil)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxílico;
[2-(4-clorofenil)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxilato de metilo;
[2-(4-clorofenil)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxamida;
[2-(4-clorofenil)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxamida de metilo;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(2-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]1-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-cloro-3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-cloro-3-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(3-cloro-4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-midazol;
2-(3-cloro-4-metiltiofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-fluoro-3-metiltiofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-cloro-3-metiltiofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(3,4-dimetilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(3,5-diclorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3-cloro-4-metiltiofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluoro-3-metiltiofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-cloro-4-metiltiofenil)-4-triflubrometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3,4-dimetilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3,5-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
[2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxilato de etilo;
[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-2-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il]carboxilato de etilo;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metil-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]-l,3-benzodioxol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
l-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-bromofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-etilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-butilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(difluorometil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-butoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(metiltio)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metoxi-3,5-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
l-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metil-3,5-difluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2,4-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-trifluorometoxi-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3,4-dimetilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-aminofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metil-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]-l,3-benzodioxol;
4-[2-(4-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-bromofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-etilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-butilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[4-(difluorometil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-butoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[4-(metiltio)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3,5-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metil-3,5-difluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2,4-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3,4-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3,4-dimetilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida; y
4-[2-(4-aminofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
Otros compuestos de particular interés consisten en compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se indica:
1-(4-clorofenil)-4-trifluorometil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-difluorometil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-etil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-fenil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(4-bromofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(2-naftil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(3-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(3-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-fenoximetil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(4-clorofenoxi)metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenoxi)metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-feniltiometil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(N-fenil-N-metilamino)metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(2-quinolil)metoximetil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-metoximetil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(4-metoxibenciloxi)metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-hidroximetil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-formil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-ciano-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-bencil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-feniletil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-hexil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-hexilcarbonil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-fenilcarbonil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-bencilcarbonil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(1-hidroxi-2-fenil-metil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(1-hexanol)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-2-[(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-octil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-metoxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-butoxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-metiltio-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(2-tienil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(3-furil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
1-(4-clorofenil)-4-fluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
ácido [1-(4-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxílico;
[1-(4-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxilato de metilo
[1-(4-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxamida;
[1-(4-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxamidade metilo;
4-[1-(4-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-difluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-metil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-etil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(2-naftil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-fenoximetil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(4-clorofenoxi)metil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenoxi)metil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-feniltiometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(N-fenil-N-metilamino)metil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(2-quinolil)metoximetil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-metoximetil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(4-metoxibenciloxi)metil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-hidroximetil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-formil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-ciano-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-bencil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-feniletil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-hexil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-hexilcarbonil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-fenilcarbonil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-bencilcarbonil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(1-hidroxi-2-fenil-metil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(1-hexanol)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-octil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-metoxi-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-butoxi-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-metiltio-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(3-tienil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(2-furil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-(3-piridil)-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-4-fluoro-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
ácido [1-(4-clorofenil)-2-(4-(aminosulfonil)fenil)-1H-imidazol-4-il]carboxílico;
[1-(4-clorofenil)-2-[4-(aminosulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxilato de metilo;
[1-(4-clorofenil)-2-[4-(aminosulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxamida;
[1-(4-clorofenil)-2-[4-(aminosulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxamida de metilo;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metil-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
5-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]-l,3-benzodioxol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(3-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-bromofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-etilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-butilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(difluorometil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-butoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(metiltio)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-metoxi-3,5-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-metil-3,5-difluorofenil)-4-tri-luorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2,4-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(3,4-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-4-trifluorometoxi-1H-imidazol
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(3,4-dimetilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(4-aminofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[1-(4-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-metil-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
5-[2-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]-l,3-benzodioxol;
4-[1-(3-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-metoxi-3-fluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-[4-(trifluorometil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-bromofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(2-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-etilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-butilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-[4-(difluorometil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-butoxifenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-[4-(metiltio)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-metoxi-3,5-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-metil-3,5-difluorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(2,4-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(3,4-diclorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(3,4-dimetilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida; y
4-[1-(4-aminofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]bencenosulfonamida.
Los compuestos de Fórmula I también serían capaces de inhibir citoquinas, tales como TNF, IL-1, IL-6 e IL-8. Como tales, los compuestos pueden usarse en la fabricación de un medicamento o en un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades mediadas por citoquinas, tales como TNF, IL-1, IL-6 e IL-8.
El término ''hidrido'' indica un átomo de hidrógeno simple (H). Este radical hidrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH_{2}-). Cuando se usa, solo o dentro de otros términos tales como ''haloalquilo'', ''alquilsulfonilo'', ''alcoxialquilo'' e ''hidroxialquilo'', el término ''alquilo'' abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno a doce átomos de carbono. Radicales alquilo más preferidos son radicales ''alquilo inferior'' que tienen de uno a diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquilo inferior que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo y hexilo. El término ''halo'' significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término ''haloalquilo'' abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halo según se define previamente. Se abarcan específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo-y polihalo-alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. ''Haloalquilo inferior'' abarca radicales que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término ''hidroxialquilo'' abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a diez átomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales ''hidroxialquilo inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los términos ''alcoxi'' y ''alcoxialquilo'' abarcan radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquílicas de uno a diez átomos de carbono. Radicales alcoxi más preferidos son radicales ''alcoxi inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono''. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término ''alcoxialquilo'' también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Radicales alcoxialquilo más preferidos son radicales ''alcoxialquilo inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o dos radicales alcoxi. Ejemplos de tales radicales incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxibutilo y metoxipropilo. Los radicales ''alcoxi'' o ''alcoxialquilo'' pueden estar sustituidos además con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales ''haloalcoxi'' o ''haloalcoxialquilo''. Radicales haloalcoxi más preferidos son radicales ''haloalcoxi inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo.
Ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término ''cianoalquilo'' abarca radicales que tienen un radical ciano o nitrilo (-CN) unido a un radical alquilo según se describe previamente. Radicales cianoalquilo más preferidos son radicales ''cianoalquilo inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales cianoalquilo inferior incluyen cianometilo, cianopropilo, cianoetilo y cianobutilo. El término ''cicloalquilo'' abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Radicales cicloalquilo más preferidos son radicales ''cicloalquilo inferior'' que tienen de tres a ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término ''cicloalquenilo'' abarca radicales cíclicos insaturados que tienen de tres a diez átomos de carbono. Radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales ''cicloalquenilo inferior'' que tienen de cinco a ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término ''arilo'', solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera colgante o pueden estar condensados. El término ''arilo'' abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Tales radicales arilo pueden estar sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo y haloalcoxi. Los términos ''heterocíclico'' y ''heterociclo'' abarcan radicales con conformación de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterociclo saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; un grupo heteromonocílico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo, etc.]; y un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.] Ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. El término ''heteroarilo'' abarca radicales heterocíclicos insaturados. Ejemplos de radicales ''heteroarilo'' incluyen un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo (quinolinilo), isoquinolilo (isoquinolinilo), indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo o 1,2,5-tiadiazolilo; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo o benzotiadiazolilo]. El término también abarca radicales en los que radicales heterocíclicos están condensados con radicales arilo. Ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano o benzotiofeno. Dicho heterociclo puede estar sustituido en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo y haloalquilo, Radicales heteroarilo más preferidos incluyen radicales heteroarilo de cinco a seis miembros. El término ''heterocicloalquilo'' abarca radicales alquilo sustituidos con heterociclo. Radicales heterocicloalquilo más preferidos son radicales ''heterocicloalquilo inferior'' que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y un radical heterocíclico. Ejemplos incluyen radicales tales como pirrolidinilmetilo. El término ''heteroarilalquilo'' abarca radicales alquilo sustituidos con heteroarilo. Radicales heteroarilalquilo más preferidos son radicales ''heteroarilalquilo inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo. Ejemplos incluyen radicales heteroarilalquilo tales como piridilmetilo y tienilmetilo. El término ''alquiltio'' abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Radicales alquiltio más preferidos son radicales ''alquiltio inferior'' que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquiltio inferior son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término ''alquiltioalquilo'' abarca radicales alquiltio unidos a un radical alquilo. Radicales alquiltioalquilo más preferidos son radicales ''alquiltioalquilo inferior'' que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical alquiltio como el descrito previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen metiltiometilo. El término ''ariltio'' abarca radicales que contienen un radical arilo, unido a un átomo de azufre divalente, tales como un radical feniltio. El término ''ariltioalquilo'' abarca radicales ariltio unidos a un radical alquilo. Radicales ariltioalquilo más preferidos son radicales ''ariltioalquilo inferior'' que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical ariltio según se describe previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen feniltiometilo, donde el radical fenilo puede estar sustituido como se describe previamente. El término ''alquilsulfinilo'' abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un radical-S(=O)-divalente. Radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales ''alquilsulfinilo inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfinilo inferior incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término ''sulfonilo'', ya se use solo o conectado a otros términos, tal como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales divalentes-SO_{2}-. ''Alquilsulfonilo'' abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el alquilo se define como previamente. Radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales ''alquilsulfonilo inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los radicales ''alquilsulfonilo'' pueden estar sustituidos además con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales ''haloalquilsulfonilo''. Radicales haloalquilsulfonilo más preferidos son radicales ''haloalquilsulfonilo inferior'' que tienen uno o más átomos de halo unidos a radicales alquilsulfonilo inferior como los descritos previamente. Ejemplos de tales radicales haloalquilsulfonilo inferior incluyen fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo y clorometilsulfonilo. El término ''arilsulfonilo'' abarca radicales alquilo como los definidos previamente, unidos a un radical sulfonilo. Ejemplos de tales radicales incluyen fenilsulfonilo. Los términos ''sulfamilo'', ''aminosulfonilo'' y ''sulfonamidilo'' indican NH_{2}O_{2}S-. El término ''acilo'' indica un radical proporcionado por el residuo después de la retirada de hidroxilo de un ácido orgánico. Ejemplos de tales radicales acilo incluyen radicales formilo, alcanoílo y aroílo. Los radicales alcanoílo pueden estar sustituidos o no sustituidos, tales como formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, isobutanoílo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo o similares. Los términos ''carboxi'' o ''carboxilo'', ya se usen solos o con otros términos, tales como ''carboxialquilo'', indican-CO_{2}H. El término ''carbonilo'', ya se use solo o con otros términos, tal como ''alcoxicarbonilo'', indica -(C=O)-. El término ''alcoxicarbonilo'' significa un radical que contiene un radical alcoxi, según se define previamente, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Preferiblemente, ''alcoxicarbonilo inferior'' abarca radicales alcoxi que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales de éster de ''alcoxicarbonilo inferior'' incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos. El término ''aralquilo'' abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Radicales aralquilo preferibles son radicales ''aralquilo inferior'' que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales fenilalquilo incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo en dichos radicales aralquilo puede estar sustituido en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilo, ciano, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. Los términos ''alquilcarbonilo'', ''arilcarbonilo'' y ''aralquilcarbonilo'' incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo, respectivamente, según se definen previamente, unidos a un radical carbonilo. Radicales alquilcarbonilo más preferidos son radicales ''alquilcarbonilo inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Radicales aralquilcarbonilo más preferidos son radicales ''aralquilcarbonilo inferior'' que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales aralquilcarbonilo incluyen bencilcarbonilo. Un ejemplo de un radical arilcarbonilo es fenilcarbonilo. El término ''alcoxicarbonilalquilo'' abarca radicales que tienen ''alcoxicarbonilo'', según se define previamente, unido a un radical alquilo. Radicales alcoxicarbonilalquilo más preferidos son ''alcoxicarbonilalquilo inferior'' que tienen radicales alcoxicarbonilo inferior, según se define previamente, unidos a de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alcoxicarbonilalquilo inferior incluyen metoxicarbonilmetilo. El término ''haloalquilcarbonilo'' abarca radicales que tienen un radical haloalquilo como el descrito previamente unido a un radical carbonilo. Radicales más preferidos son radicales ''haloalquilcarbonilo inferior'' en los que radicales haloalquilo inferior, como los descritos previamente, están unidos a un radical carbonilo. El término ''carboxialquilo'' abarca radicales que tienen un radical carboxi, según se define previamente, unido a un radical alquilo. Radicales carboxialquilo más preferidos son radicales ''carboxialquilo inferior'' que tienen uno o más radicales carboxi unidos a un radical alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. El término ''heteroaralquilo'' abarca radicales alquilo sustituidos con heteroarilo. Radicales heteroaralquilo más preferidos son radicales ''heteroaralquilo inferior'' que tienen radicales heteroarilo de cinco a seis miembros unidos a de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término ''ariloxi'' abarca radicales arilo, según se definen previamente, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi. El término ''heteroariloxi'' abarca radicales heteroarilo, según se definen previamente, unidos a un radical oxígeno. Radicales heteroariloxi más preferidos son radicales ''heteroariloxi inferior'' que tienen radicales heteroarilo de cinco a seis miembros. El término ''aralcoxi'' abarca radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través del átomo de oxígeno a otros radicales. El término ''aralcoxialquilo'' abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales aralcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoaralquiloxialquilo y diaralquiloxialquilo. Los radicales ''aralcoxi'' o ''aralcoxialquilo'' pueden estar sustituidos además en la porción de anillo arílico del radical. Radicales aralcoxialquilo más preferidos son ''aralcoxialquilo inferior'' que tiene un alcoxi unido a de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales aralcoxialquilo inferior incluyen benciloximetilo. El término ''cicloalquiltio'' abarca radicales que tienen un radical cicloalquilo, de tres a aproximadamente diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Radicales cicloalquiltio más preferidos son radicales ''cicloalquiltio inferior'' que tienen radicales cicloalquilo de cuatro a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales cicloalquiltio inferior son ciclobutiltio, ciclopentiltio y ciclohexiltio. El término ''cicloalquiltioalquilo'' abarca radicales que contienen un radical cicloalquiltio, como el descrito previamente, unido a un radical alquilo. Radicales cicloalquiltioalquilo más preferidos son radicales ''cicloalquiltioalquilo inferior'' que tienen radicales cicloalquilo de cuatro a seis átomos de carbono y radicales alquilo de uno a seis carbonos. El término ''cicloalquilsulfonilo'' abarca radicales que contienen un radical cicloalquilo, de tres a aproximadamente diez átomos de carbono, unido a un radical sulfonilo divalente. Radicales cicloalquilsulfonilo más preferidos son radicales ''cicloalquilsulfonilo inferior'' que tienen radicales cicloalquilo de cuatro a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales cicloalquilsulfonilo inferior son ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo y ciclohexilsulfonilo. El término ''cicloalquilsulfonilalquilo'' abarca radicales que contienen un radical cicloalquilsulfonilo, según se describe previamente, unido a un radical alquilo. Radicales cicloalquilsulfonilalquilo más preferidos son radicales ''cicloalquilsulfonilalquilo inferior'' que tienen radicales cicloalquilo de cuatro a seis átomos de carbono y radicales alquilo de uno a seis carbonos. El término ''cicloalquiloxi'' abarca radicales que contienen un radical cicloalquilo de, tres a aproximadamente diez átomos de carbono, unido a un átomo de oxígeno divalente. Radicales cicloalquiloxi más preferidos son radicales ''cicloalquiloxi inferior'' que tienen radicales cicloalquilo de cuatro a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales cicloalquiloxi inferior son ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. El término ''ciclohexiloxialquilo'' abarca radicales que contienen un radical ciclohexiloxi, como el descrito previamente, unido a un radical alquilo. Radicales cicloalquiloxialquilo más preferidos son radicales ''cicloalquiloxialquilo inferior'' que tienen radicales cicloalquilo de cuatro a seis átomos de carbono y radicales alquilo de uno a seis carbonos. El término ''heteroariltio'' abarca radicales que tienen radicales heteroarilo unidos a un radical azufre. Radicales heteroariltio más preferidos son radicales ''heteroariltio inferior'' que tienen radicales heteroarilo de cinco a seis miembros. Ejemplos de tales radicales incluyen 2-furiltio, 2-tieniltio, 3-tieniltio, 4-piridiltio y 3-piridiltio. El término ''heteroarilalquiltio'' indica radicales que tienen un radical heteroarilo unido a un radical alquiltio. Radicales heteroarilalquiltio más preferidos son radicales ''heteroarilalquiltio inferior'' que tienen radicales heteroarilo unidos a radicales alquiltio inferior como los descritos previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen furilmetiltio y quinolilmetiltio. El término ''heteroarilalquiltioalquilo'' indica radicales que tienen un radical heteroarilo unido a un radical alquiltio unido además a través del átomo de azufre a un radical alquilo. Radiales heteroarilalquiltioalquilo más preferidos son radicales ''heteroarilalquiltioalquilo inferior'' que tienen radicales heteroarilalquilo inferior como los descritos previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen furilmetiltiometilo y quinolilmetiltioetilo. El término ''heteroariltioalquilo'' indica radicales que tienen un radical heteroarilo unido a un átomo de azufre unido además a través del átomo de azufre a un radical alquilo. Radicales heteroariltioalquilo más preferidos son ''heteroariltioalquilo inferior'' que tiene radicales heteroariltio inferior como los descritos previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen tieniltiometilo y piridiltiohexilo. El término ''aralquiltio'' abarca radicales que tienen radicales aralquilo unidos a un átomo de azufre de puente. Radicales aralquiltio más preferidos son radicales ''aralquiltio inferior'' que tienen los radicales arilo unidos a de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen benciltio y feniletiltio. El término ''aralquiltioalquilo'' abarca radicales que tienen radicales aralquilo unidos a radicales alquilo a través de un átomo de azufre de puente. Radicales aralquiltoalquilo más preferidos son radicales ''aralquiltioalquilo inferior'' que tienen los radicales aralquiltio unidos a de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen benciltiometilo y feniletiltiometilo. El término ''heteroariloxialquilo'' indica radicales que tienen un radical heteroarilo unido a un átomo de oxígeno unido además a través del átomo de oxígeno a un radical alquilo. Radicales heteroariloxialquilo más preferidos son radicales ''heteroariloxialquilo inferior'' que tienen radicales heteroarilo de cinco a seis miembros. Ejemplos de tales radicales incluyen furiloxietilo, piridiloximetilo y tieniloxihexilo. El término ''aminoalquilo'' abarca radicales alquilo sustituidos con radicales amino. Radicales aminoalquilo más preferidos son ''aminoalquilo inferior'' que tiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos incluyen aminometilo, aminoetilo y aminobutilo. El término ''alquilaminoalquilo'' abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con al menos un radical alquilo. Radicales alquilaminoalquilo más preferidos son ''alquilaminoalquilo inferior'' que tiene de uno a seis átomos de carbono unidos a un radical aminoalquilo inferior según se describe previamente. El término ''alquilamino'' indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo. Radicales alquilamino más preferidos son radicales ''alquilamino inferior'' que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. ''Alquilamino'' adecuado puede ser mono-o di-alquilamino, tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares. El término ''aminocarbonilo'' indica un grupo amida de la fórmula-C(=O)NH_{2}. El término ''alquilaminocarbonilo'' abarca radicales alquilamino, según se describen previamente, unidos a un radical carbonilo. Radicales alquilaminocarbonilo más preferidos son ''alquilaminocarbonilo inferior'' que tiene radicales alquilamino inferior, según se describen previamente, unidos a un radical carbonilo. Ejemplos de tales radicales incluyen N-metilaminocarbonilo y N,N-dimetilaminocarbonilo. El término ''arilamino'' indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales ''arilamino'' pueden estar sustituidos además en la porción del anillo arílico del radical. Los términos ''N-arilaminoalquilo'' y ''N-aril-N-alquilaminoalquilo'' indican grupos amino que se han sustituido con un radical arilo o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un radical alquilo. Radicales arilaminoalquilo más preferidos son ''arilaminoalquilo inferior'' que tiene el radical arilamino unido a de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenil-N-metilaminometilo. El término ''alquilaminocarbonilalquilo'' indica un grupo alquilaminocarbonilo que está unido a un radical alquilo. Se prefiere más ''alquilaminocarbonilalquilo inferior'' que tiene radicales alquilaminocarbonilo inferior'', según se describen previamente, unidos a de uno a seis átomos de carbono. El término ''ariloxialquilo'' abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales ariloxi, radicales arilo unidos a un átomo de oxígeno divalente, unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoariloxialquilo y diariloxialquilo. Los radicales ariloxialquilo más preferidos son radicales ''ariloxialquilo inferior'' que tienen radicales ariloxi unidos a de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos incluyen fenoximetilo. El término ''heteroarilalcoxi'' abarca radicales que tienen uno o más radicales heteroarilo unidos a un radical alcoxi. Radicales heteroarilalcoxi más preferidos son radicales ''heteroarilalcoxi inferior'' que tienen radicales heteroarilo de cinco a seis miembros. Ejemplos de tales radicales incluyen 2-tienilmetoxi, 3-tienilmetoxi, 2-furilmetoxi, 3-furilmetoxi y 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi. El término ''heteroarilalcoxialquilo'' abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales heteroarilo unidos a un radical alcoxi, unidos además al radical alquilo. Radicales heteroarilalcoxialquilo más preferidos son radicales ''heteroarilalcoxialquilo inferior'' que tienen radicales heteroarilo de cinco a seis miembros. Ejemplos de tales radicales incluyen 2-tienilmetoximetilo. El término ''azidoalquilo'' indica radicales alquilo sustituidos con grupos azido (-N_{3}). Radicales azidoalquilo más preferidos son ''azidoalquilo inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos incluyen azidometilo, azidoetilo y aminopropilo.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende el uso de compuestos de Fórmula (I) para preparar un medicamento para tratar la inflamación o trastornos asociados con la inflamación en un sujeto, comprendiendo el uso tratar al sujeto que tiene o es susceptible de tal inflamación o trastorno con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
También se incluyen en la familia de compuestos de Fórmula (I) los estereoisómeros de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y son así capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. De acuerdo con esto, algunos de los compuestos de esta invención pueden estar presentes en mezclas racémicas que también se incluyen en esta invención. Los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante la resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoisómeras mediante el tratamiento con un ácido o una base ópticamente activos. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico, y a continuación la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisómeras covalentes haciendo reaccionar una funcionalidad de amina de precursores de compuestos de Fórmula (I) con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Alternativamente, pueden prepararse derivados diastereoisómeros haciendo reaccionar una funcionalidad carboxilo de precursores de compuestos de Fórmula (I) con una base de amina ópticamente pura. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y a continuación hidrolizarse para suministrar el compuesto enantiómeramente puro. Los compuestos ópticamente activos de Fórmula (I) pueden obtenerse asimismo utilizando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
También se incluyen en la familia de compuestos de Fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término ''sales farmacéuticamente aceptables'' abarca sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con tal de que sea farmacéuticamente aceptable. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de Fórmula I pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Acidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carbocíclica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etilsulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de Fórmula I incluyen sales metálicas elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas a partir de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de Fórmula I haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de Fórmula I.
Los compuestos que contienen alcoholes racémicos pueden resolverse en sus enantiómeros simples mediante el siguiente procedimiento. El tratamiento de los alcoholes racémicos con un agente acetilante, tal como acetato de vinilo o acetato de isopropenilo, en presencia de una enzima apropiada, da como resultado la acetilación selectiva de uno de los alcoholes enantiómeros constituyentes, conduciendo a un producto en bruto que consiste esencialmente en el alcohol enatiómeramente puro. Enzimas apropiadas incluyen, pero no se limitan a, lipasas (tales como AMANO Lipase PS30), colinesterasas y proteasas. La reacción puede controlarse hasta la acetilación completa de uno de los enantiómeros usando HPLC. El alcohol enantiómeramente puro puede separarse del acetato enantiómeramente puro mediante cromatografía en columna. La saponificación del acetato usando base acuosa proporciona el otro alcohol enantiómeramente puro.
Alternativamente, los alcoholes pueden resolverse a través de procedimientos esbozados en E. Eliel y S. Wilen, Stereochemistry of Organic compounds, 337-340 (1994).
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas I-XV, en los que los sustituyentes R^{1}-R^{14} son como se definen para las Fórmulas I-V, previamente, excepto cuando se apunte otra cosa.
Esquema I
2 
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Esquema I (continua)
200
El Esquema I muestra la preparación en tres etapas de los 4,5-dihidroimidazoles (5) y los imidazoles sustituidos (6) de la presente invención. En la etapa 1, la reacción de nitrilos sustituidos (R^{2}CN) (1) con aminas primarias (R^{1}NH_{2}) (2) en presencia de reactivos de alquilaluminio, tales como trimetil-aluminio, trietilaluminio, cloruro de dimetilaluminio, cloruro de dietilaluminio, en presencia de disolventes inertes, tales como tolueno, benceno y xileno, da las amidinas (3). En la etapa 2, la reacción de la amidina (3) con 2-halo-cetonas (4) (donde X es Br o Cl), en presencia de bases, tales como bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico o aminas terciarias impedidas tales como N,N'-diisopropiletilamina, da los 4,5-dihidroimidazoles (5) (donde R^{5} es hidroxilo y R^{6} es hidrido). Algunos de los disolventes adecuados para esta reacción son isopropanol, acetona y dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC. En la etapa 3, los 4,5-dihidroimidazoles (5) pueden deshidratarse en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido 4-toluenosulfónico o ácidos minerales, para formar los imidazoles disustituidos en 1,2 (6) de la invención. Disolventes adecuados para esta etapa de deshidratación son, por ejemplo, tolueno, xileno y benceno. Puede usarse ácido trifluoroacético como disolvente y catalizador para esta etapa de deshidratación.
En algunos casos (por ejemplo, cuando R^{3} = metilo o fenilo), el producto intermedio (5) no puede aislarse fácilmente. La reacción, bajo las condiciones descritas previamente, avanza para dar los imidazoles buscados directamente.
Esquema II
3 
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El Esquema II muestra métodos alternativos para formar amidinas (3). Las amidinas (3) también están disponibles mediante la conversión en dos etapas de la amida (7) (R^{2}CONHR^{1} formada mediante la conversión de la amina primaria (2). En la Etapa 1; la amida (7) se convierte en el correspondiente cloruro de imidoílo mediante el tratamiento con un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo. En la etapa dos, el tratamiento del cloruro de imidoílo con amoníaco forma la amidina (3) deseada. Además, las amidinas (3) también pueden obtenerse mediante la conversión de amidas primarias (8) (por ejemplo, R^{2}CONH_{2}) o nitrilos (1) (R^{2}CN) en sus correspondientes iminotioéteres o iminoéteres (9), donde X es azufre y oxígeno, respectivamente) seguido por reacción con la amina (2).
Esquema III
4
El Esquema III muestra el método en dos etapas para preparar ciertas 2-halo-cetonas (12) (compuesto (4) del Esquema I donde X es bromo o cloro, R^{3} es-CH_{2}YR' [Y es oxígeno, azufre o-NH] y R^{4} es hidrido) que no están disponibles comercialmente, a partir de 1,2-dihalo-propenos (10). En la etapa 1, se añade 2,3-dicloro-1-propeno (10) a una mezcla de alcohol, amina o mercaptano (R'YH) y base, tal como carbonato potásico en acetona, para formar el 2-cloropropeno (11), donde R' es un grupo alquilo o arilo e Y es un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. En la etapa 2, el 2-cloropropeno (11) se convierte en 2-halocetonas (12) a través de un método como el descrito por H. E. Morton y M. R. Leanna (Tet. Letters), 34, 4481 (1993)).
Esquema IV
5
El Esquema IV muestra un método para formar 2-cloropropenos (14) (compuesto (11) en el Esquema III) en el que Y es oxígeno). El 2-cloro-2-propen-1-ol (13) se añade a una mezcla de un haluro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo (XR') y una base, tal como carbonato potásico en acetona, para formar el 2-cloropropeno (14).
Alternativamente, los 2-cloropropenos (14) pueden formarse a partir de los correspondientes 2,3-dicloro-1-propenos (10) (Esquema III) mediante la reacción con un alcóxido metálico en un disolvente apropiado. Metóxido sódico en metanol es un ejemplo de uno de tales alcóxidos y disolventes.
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Esquema V
6
El Esquema V muestra la preparación en tres etapas de 1,2-diarilimidazoles (20) de la presente invención. En la etapa 1, la reacción de benzonitrilos sustituidos (15) con anilinas sustituidas (16) en presencia de reactivos de alquilaluminio, tales como timetilaluminio, trietilaluminio, cloruro de dimetilaluminio o cloruro de dietilaluminio, da las amidinas (17). En la etapa 2, la reacción de las amidinas (17) con halocetonas (18) (compuesto (4) en el Esquema I donde X es Br o Cl y R^{4} es hidrido), en presencia de bases, tales como bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico o aminas terciarias impedidas tales como N,N'-diisopropiletilamina, da los 1,2-diaril-4,5-dihidro-imidazoles (19). Algunos de los disolventes adecuados para esta reacción son isopropanol, acetona y dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 90ºC. En la etapa 3, los 1,2-diaril-4,5-dihidro-imidazoles (19) pueden deshidratarse en presencia de un catalizador ácido tal como ácido 4-toluenosulfónico para formar los 1,2-diarilimidazoles (20) de la presente invención. Disolventes adecuados para esta etapa de deshidratación son, por ejemplo, tolueno, xileno y benceno. Puede usarse ácido trifluoroacético como disolvente y catalizador para esta etapa de deshidratación.
En algunos casos (por ejemplo, cuando R^{3} es metilo o fenilo), el producto intermedio (19) no puede aislarse fácilmente. La reacción, bajo las condiciones descritas previamente, avanza para dar directamente los imidazoles (20) buscados.
Esquema VI
7 
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Esquema VI (continuación)
700
El Esquema VI muestra la formación de 4-hidroximetil-imidazoles (22) y 4-formil-imidazoles (23) a partir de imidazoles protegidos con benciloxi (21) y de 4-carboalcoxi-imidazoles (23). En la Etapa 1, la desprotección oxidativa del grupo 4-metoxibencilo en (21), tal como con nitrato cérico amónico, da los hidroximetil-imidazoles (22). Alternativamente, el grupo alcoxicarbonilo de (23) puede reducirse hasta el grupo hidroximetilo. Agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de litio. En la Etapa 2, los hidroximetil-imidazoles (22) se oxidan, por ejemplo con clorocromato de piridinio, para dar los 4-formil-imidazoles (24).
Esquema VII
8
El Esquema VII muestra la formación de 4-difluorometil-imidazoles (25) a partir de 4-formil-imidazoles (24). Los 4-formil-imidazoles (24) se convierten en 4-difluorometil-imidazoles (25) deseados mediante fluoración directa usando los reactivos conocidos tales como SF_{4} o trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST). Para el análisis de la reacción y los procedimientos representativos, véanse, Organic Reactions, 24, 319 (1987), Organic Reactions, 35, 513 (1988), Organic Reactions, 21, 319 (1974) y Chem. Soc. Reviews, 16, 381 (1987). Alternativamente, los imidazoles (25) pueden sintetizarse mediante la reacción de hidrazonas de (24) con N-bromosuccinimida/poli(hidrogenofluoruro) de piridinio. La transformación ha sido desarrollada por Olah y colaboradores (véase, Synlett, 594 (1990).
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Esquema VIII
9
El Esquema VIII muestra la conversión de los 4-formil-imidazoles (24) en 4-cianoimidazoles (26). Los 4-formil-imidazoles (24) se convierten en los derivados de nitrilo (26) elegidos siguiendo los procedimientos de la literatura [véanse, por ejemplo, Chem. Letters, 773 (1984), Synthesis, 510 (1984), Tetrahedron Lett., 1781 (1976), Synthesis, 739 (1981), Synth. Communications, 18, 2179 (1988), Bull. Chem. Soc. Japan, 54, 1579 (1981), Synthesis, 201 (1985), Synthesis, 190 (1982), Synthesis, 56 (1979), y las referencias citadas en las mismas].
Esquema IX
10
El Esquema IX muestra otros 1,2-diarilimidazoles que pueden sintetizarse a partir de los 4-formil-imidazoles (24) en dos etapas. En la etapa 1, los 4-formil-imidazoles (24) se convierten en derivados de carbinol (donde R es aralquilo o alquilo) mediante la adición de reactivos de Grignard (RMgBr). En la etapa 2, los derivados hidroxilados (27) se reducen mediante hidrogenación catalítica (usando, por ejemplo, Pd/C o Pt/C), preferiblemente en presencia de una pequeña cantidad de ácido (por ejemplo, ácido acético o HCl acuoso) para formar los derivados de alquilo o aralquilo (28). Alternativamente, las cetonas (29) se sintetizan mediante la oxidación (por ejemplo, usando clorobromato de piridinio) de los derivados hidroxilados (27).
Esquema X
11
El Esquema Sintético X muestra el procedimiento en tres etapas usado para preparar agentes antiinflamatorios de sulfonamida (31) y el procedimiento en dos etapas usado para preparar agentes antiinflamatorios de fluorometilsulfona (32) a partir de sus correspondientes metilsulfonas (30). En la etapa uno, soluciones en THF de las metilsulfonas (30) a-78ºC se tratan con una base tal como reactivos de alquil-litio, amidas de litio y reactivos de Grignard. Ejemplos de tales bases incluyen n-butil-litio, metil-litio, diisopropilamida de litio (LDA), cloruro de butilmagnesio, bromuro de fenilmagnesio y cloruro de metilmagnesio. En la etapa dos, los aniones generados en la etapa uno se tratan con un organoborano, por ejemplo trietilborano, tributilborano, etc., a-78ºC, y a continuación se calientan hasta temperatura ambiente antes de agitar a reflujo. Una alternativa a la química del boro implica la alquilación a temperatura ambiente, tal como con haloalquiltrialquilsilanos, seguida por tratamiento con agentes de eliminación de sililalquilo. Ejemplos de tales haloalquiltrialquilsilanos incluyen haluros de trimetilsililmetilo tales como (yodometil)trimetilsilano y (clorometil)trimetilsilano. Agentes de eliminación de sililalquilo adecuados incluyen compuestos que producen un ion fluoruro. Ejemplos de tales compuestos incluyen fluoruros de alquilamonio y fluoruro de cesio. Se prefiere el fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF). La desprotonación de la sulfona se lleva a cabo convenientemente en el intervalo de temperatura de aproximadamente-70ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. La formación de sililalquilsulfona se lleva a cabo convenientemente en el intervalo de temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 35ºC, preferiblemente a aproximadamente 20ºC. En la etapa tres, una solución acuosa de acetato sódico y ácido hidroxilamino-O-sulfónico se añade para proporcionar los correspondientes agentes antiinflamatorios de sulfonamida (31) de esta invención. Alternativamente, las soluciones aniónicas generadas en la etapa uno pueden calentarse hasta 0ºC y tratarse con N-fluorodibencenosulfonamida para proporcionar los correspondientes agentes antiinflamatorios de fluorometilsulfona (32) de esta invención.
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Esquema XI
12
Se sintetizan 1-fenil-2-heterocicloimidazoles de la presente invención (37) siguiendo la síntesis genérica mostrada en el Esquema XI. La reacción de un heterociclonitrilosustituido (33) con anilinas sustituidas (34) (donde R^{b} es como se define previamente para radicales arilo y heteroarilo), en presencia de reactivos de alquilaluminio tales como trimetilaluminio, trietilaluminio, cloruro de dimetilaluminio, cloruro de dietilaluminio, da la amidina (35). La reacción de la amidina (35) con un derivado de 2-halo-cetona (18) (X' = Br o Cl), en presencia de bases, tales como bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico o N,N'-diisopropiletilamina, da el producto alquilado (36). Algunos de los disolventes adecuados para esta reacción son isopropanol, acetona y dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo a de 20 a 90ºC. El producto intermedio (36) puede deshidratarse en presencia de un catalizador ácido tal como ácido 4-toluenosulfónico para dar los 1,2-diarilimidazoles (37) buscados. Disolventes adecuados para esta etapa de deshidratación son, por ejemplo, tolueno, xileno y benceno. Alternativamente, puede usarse ácido trifluoroacético como disolvente y como catalizador en esta etapa de deshidratación.
Esquema XII
13
El Esquema XII muestra un método en dos etapas para formar sulfonilanilinas (39) a partir de nitrocompuestos (38). En la etapa uno, el 4-etiltionitrobenceno (38) se oxida hasta la sulfona con un reactivo oxidante tal como peróxido de hidrógeno, peroximonosulfato potásico (Oxone®) o ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA). En la etapa 2, el 4-metilsulfonilnitrobenceno se reduce hasta la correspondiente anilina (39).
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Esquema XIII
14
El Esquema Sintético XIII describe un método alternativo para formar 1-aril-2-piridil-imidazoles (44) a partir de 4-alquiltioanilinas (40). La reacción de una cianopiridina sustituida (33) (donde R^{a} es como se define previamente para los radicales arilo y heteroarilo) con anilinas sustituidas (40) en presencia de reactivos de alquilaluminio tales como trimetilaluminio, trietilaluminio, cloruro de dimetilaluminio, cloruro de dietilaluminio, da la amidina (41). Alternativamente, la amidina (41) puede sintetizarse mediante la reacción de la anilina (40) en primer lugar con una base adecuada y a continuación con el nitrilo (33). Ejemplos de bases adecuadas incluyen hidruro sódico, metóxido sódico, n-butil-litio y diisopropilamida de litio. Estas reacciones pueden realizarse en disolventes tales como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dimetoxietano y metanol o similares. La reacción de la amidina (41) con un derivado de 2-halo-cetona (18) (X' = Br o Cl), en presencia de bases tales como bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina, da el producto alquilado (42). Algunos de los disolventes adecuados para esta reacción son isopropanol, acetona y dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo a de 20ºC a 90ºC. El producto intermedio (42) se deshidrata en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido 4-toluenosulfónico, para dar los 1-(4-alquiltio)aril-2-piridilimidazoles (43). Disolventes adecuados para esta etapa de deshidratación son, por ejemplo, tolueno, xileno y benceno. La oxidación del alquiltio (43) con un reactivo oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, Oxone® o MCPBA, da las sulfonas (44).
Esquema XIV
15
El Esquema XIV muestra un método para formar sulfonas y sulfonamidas (46) a partir de los correspondientes 1-fenilimidazoles (45), donde X es un grupo de salida tal como halo. El tratamiento de (45) con base, tal como butil-litio, seguido por la adición de dióxido de azufre y un alquilo o una amina sustituidos, da la correspondiente sulfona o sulfonamida (46) (donde R^{a} es alquilo o amino).
Esquema XV
16 
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Esquema XV (continuación)
160
El Esquema Sintético XV describe un método alternativo para formar 1-aril-2-piridil-imidazoles (53) a partir de 4-nitrobencenosulfonamida (47). La protección de la 4-nitrobencenosulfonamida (47), tal como mediante la reacción con acetonilacetona con ácido p-toluenosulfónico como catalizador en un disolvente tal como tolueno, forma el pirrolilsulfonilo protegido (48). Un agente protector preferido es 2,5-alquil(inferior)-pirrol, y se prefiere más el 2,5-dimetilpirrol. La reducción del nitrocompuesto (48), tal como mediante hidrogenación catalizada por níquel Raney, da la bencenamina protegida (49). La amidina (50) se sintetiza mediante la reacción de la bencenamina (49) en primer lugar con una base adecuada y a continuación con el nitrilo (33). Ejemplos de bases adecuadas incluyen bis(trimetililsilil)amida sódica, hidruro sódico, metóxido sódico, n-butil-litio y diisopropilamida de litio. Esta reacción puede efectuarse en disolventes tales como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dimetoxietano, metanol o similares. La reacción de la anilina (50) con un derivado de 2-halocetona (18) (X' = Br o Cl) en presencia de bases, tales como bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico o N,N'-diisopropiletilamina, da el hidroxiimidazol (51). Algunos de los disolventes adecuados para esta reacción son isopropanol, acetona y dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo a de 20 a 90ºC. El producto intermedio (51) se deshidrata en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido 4-toluenosulfónico, para dar los 1-(4-sulfonil)arilimidazoles protegidos (52). Disolventes adecuados para esta etapa de deshidratación son, por ejemplo, tolueno, xileno y benceno. La desprotección con ácido de (52), tal como con ácido trifluoroacético (TFA) acuoso a temperatura de reflujo, produce las sulfonamidas (53).
Las siguientes solicitudes actualmente en tramitación se incorporan mediante referencia: Solicitud Internacional PCT/US95/09506, Solicitud de Patente Nº de Serie 08/464.154 y Solicitud de Patente Nº de Serie 08/282.395.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de Fórmula I-V. Estas descripciones detalladas están dentro del alcance de, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos Sintéticos Generales descritos previamente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan con propósitos ilustrativos solamente y no pretenden ser una restricción del alcance de la invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas son en grados centígrados a no ser que se indique otra cosa. Todos los compuestos mostraban espectros de NMR de acuerdo con sus estructuras asignadas. En algunos casos, las estructuras asignadas se confirmaron mediante experimentos de efecto de Overhauser nuclear (NOE).
Ejemplo 1
17
2-(4-Clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 30,5 ml, 61 mili-moles) a una suspensión de 4-(metilsulfonil)anilina (7 g, 41 milimoles) en tolueno (400 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Una solución de 4-clorobenzonitrilo (11,3 g, 82 milimoles) en tolueno (200 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 80-85ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol. Los filtrados combinados se concentraron a vacío y el sólido amarillento resultante se agitó con una mezcla de hexano/éter (2/1, 1000 ml). El producto intermedio se filtró y se lavó con más hexano/éter (2/1). La 4-cloro-N-[4-metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida sólida de color amarillo claro (10,93 g, 86%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: pf (DSC) 191ºC Análisis Calculado para C_{14}H_{13}N_{2}SO_{2}Cl: C, 54,46, H, 4,24, N, 9,07. Encontrado: C, 54,42, H, 4,30, N, 9,07.
Etapa 2 Preparación de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (5,4 ml, 52 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida de la Etapa 1 (8 g, 26 milimoles) y bicarbonato sódico (4,36 g, 52 milimoles) en isopropanol (240 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 24 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto (16,2 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 55/45) para dar 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol puro (6,7 g, 62%) como un sólido blanco: Análisis Calculado para C_{17}H_{14}N_{2}SO_{3}ClF_{3}: C, 48,75, H, 3,37, N, 6,69. Encontrado: C, 48,56, H, 3,22, N, 6,51.
Ejemplo 2
18
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol
Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol del Ejemplo 1 (6,2 g, 15,4 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,9 g, 4,7 milimoles) en tolueno (300 ml) se calentó hasta reflujo durante 84 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1/1) para dar 2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol puro (4,21 g, 71%) como un sólido blanco: pf (DSC) 183ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{12}N_{2}SO_{2}F_{3}Cl: C, 50,94, H, 3,02; N, 6,99. Encontrado: C, 50,64, H, 3,03, N, 6,85.
Ejemplo 3
19
1-(4-Fluorofenil)-4-hidroxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 4-metilsulfonil-N-[4-clorofenil]bencenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 21 ml, 42 milimoles) a una suspensión de 4-fluoroanilina (4 ml, 40 milimoles) en tolueno (120 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Una solución de 4-(metilsulfonil)benzonitrilo (7,65 g, 40 milimoles) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 70-75ºC. Después de 48 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol. Los filtrados combinados se concentraron a vacío y el producto intermedio en bruto resultante (7,7 g) se purificó mediante cromatografía [gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 25/75] para dar 4-metilsulfonil-N-[4-clorofenil]bencenocarboximidamida (4,1 g, 35%) como un sólido blanco: pf (DSC) 182ºC. Análisis Calculado para C_{14}H_{13}N_{2}SO_{2}F: C, 57,52, H, 4,48, N, 9,58, S, 10,97. Encontrado: C, 57,37, H, 4,69, N, 9,21, S, 10,69.
Etapa 2 Preparación de 1-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (5 g, 25 milimoles) a una mezcla de 4-metilsulfonil-N-[4-clorofenil]bencenocarboximidamida de la Etapa 1 (1 g, 3,42 milimoles) y bicarbonato sódico (575 mg, 6,85 milimoles) en isopropanol (30 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 80-90ºC durante 24 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto (2,34 g) se purificó mediante cromatografía [gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 1/1] para dar 1-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (650 mg, 47%) como un sólido blanco: pf (DSC) 209ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}N_{2}SO_{3}F_{4}: C, 50,75, H, 3,51, H, 6,96. Encontrado: C, 51,11, H, 3,86, N, 6,57.
Ejemplo 4
20
1-(4-Fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol 
\newpage
Una mezcla de 1-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (Ejemplo 3) (779 mg, 1,9 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (88 mg) en tolueno (80 ml) se calentó hasta reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto (520 mg) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1/1) para dar 1-(4-fluorofenil)-2-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol puro (328 mg, 44%) como un sólido blanco: pf (DSC) 183ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{12}N_{2}SO_{2}F_{4}: C, 53,13, H, 3,15, N, 7,29. Encontrado: C, 53,20, H, 3,22, N, 7,18.
Ejemplo 5
21
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol
Se añadió cloroacetona en exceso (1,5 ml) a una mezcla de 4-cloro-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (240 mg, 0,78 milimoles) y bicarbonato sódico (131 mg, 1,56 milimoles) en isopropanol (20 ml). Después de calentar hasta reflujo la mezcla de reacción durante 72 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto (370 mg) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 25/75) para dar 2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol puro (160 mg, 67%): pf (DSC) 166ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{15}N_{2}SO_{2}Cl C, 58,87, H, 4,36, N, 8,08. Encontrado: C, 58,78, H, 4,62, N, 7,99.
Ejemplo 6
22
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol
Se añadió 2-bromoacetofenona (780 mg, 3,87 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (400 mg, 1,29 milimoles) y bicarbonato sódico (216 mg, 2,59 milimoles) en isopropanol (25 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 55ºC durante 20 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto (1,2 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (75/25) para dar 2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol puro (300 mg, 57%) como un sólido blanco: pf (DSC) 202ºC. Análisis Calculado para C_{22}H_{17}N_{2}SO_{2}Cl: C, 63,78, H, 4,28; N, 6,76; S, 7,74. Encontrado: C, 63,69, H, 4,11, N, 6,68, S, 7,65.
Ejemplo 7
23
2-(4-Clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió 2-cloro-4'-fluoroacetofenona (670 mg, 3,87 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (400 mg, 1,29 milimoles) y bicarbonato sódico (216 mg, 2,59 milimoles) en isopropanol (25 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 80-85ºC durante 48 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto (800 mg) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (200 mg, 36%) como un sólido amarillo claro: pf (DSC) 180ºC. Análisis Calculado para C_{22}H_{16}N_{2}SO_{2}FCl: C, 61,90, H, 3,78, N, 6,56, S, 7,51. Encontrado: C, 61,92, H, 3,74, N, 6,43, S, 7,62.
Ejemplo 8
24
4-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió 2,4'-dibromoacetofenona (720 mg, 2,58 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (400 mg, 1,29 milimoles) y bicarbonato sódico (216 mg, 2,59 milimoles) en isopropanol (30 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 80-85ºC durante 18 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto (810 mg) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 6/4) para dar 4-(4-bromofenil)-2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (400 mg, 64%) como un sólido amarillo claro: pf 145-48ºC. Análisis Calculado para C_{22}H_{16}N_{2}SO_{2}BrCl: C, 54,17, H, 3,31, N, 5,74, S, 6,57. Encontrado: C, 54,41, H, 3,33, N, 5,50, S, 6,52.
Ejemplo 9
25
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(2-naftil)-1H-imidazol
Se añadió 2-bromo-2'-acetonaftona (970 mg, 3,89 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (400 mg, 1,29 milimoles) y bicarbonato sódico (216 mg, 2,59 milimoles) en isopropanol (30 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 80-85ºC durante 20 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto (1,2 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 6/4) para dar 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(2-naftil)-1H-imidazol (318 mg, 54%) como un sólido amarillo claro: pf 204-206ºC. Análisis Calculado para C_{26}H_{19}N_{2}SO_{2}Cl: C, 68,04, H, 4,17, N, 6,10, S, 6,99. Encontrado: C, 67,65, H, 4,19, N, 5,96, S, 7,10.
Ejemplo 10
26
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-imidazol
Se añadió bromuro de 4-(trifluorometoxi)fenacilo (950 mg, 3,36 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (700 mg, 2,24 mili-moles) y bicarbonato sódico (376 mg, 4,48 milimoles) en isopropanol (25 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 80-85ºC durante 22 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 6/4) para dar 2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-imidazol (467 mg, 42%) como un sólido amarillo claro: pf 95-97ºC. Análisis Calculado para C_{23}H_{16}N_{2}SO_{3}F_{3}Cl: C, 56,05, H, 3,27, N, 5,68, S, 6,51. Encontrado: C, 55,90, H, 3,04, N, 5,62, S, 6,74.
Ejemplo 11
27
2,4-Bis(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió bromuro de 4-clorofenacilo (1,05 g, 4,48 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (700 mg, 2,24 milimoles) y bicarbonato sódico (376 mg, 4,48 milimoles) en isopropanol (30 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 80-85ºC durante 18 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 6/4) para dar 2,4-bis-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (545 mg, 55%) como un sólido amarillo claro: pf 169-171ºC. Análisis Calculado para C_{22}H_{16}N_{2}SO_{3}Cl_{2}: C, 59,60, H, 3,64, N, 6,32, S, 7,23. Encontrado: C, 59,86, H, 3,80, N, 6,10, S, 7,27.
Ejemplo 12
28
2-(4-Clorofenil)-4-(3-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió bromuro de 3-clorofenacilo (1,05 g, 4,48 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (700 mg, 2,24 milimoles) y bicarbonato sódico (376 mg, 4,48 milimoles) en isopropanol (35 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 80-85ºC durante 18 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 6/4) para dar 2-(4-clorofenil)-4-(3-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (525 mg, 53%) como un sólido amarillo claro: pf 156-159ºC. Análisis Calculado para C_{22}H_{16}N_{2}SO_{3}Cl_{2}: C, 59,60, H, 3,69, N, 6,32, S, 7,23. Encontrado: C, 59,43, H, 3,59, N, 6,15, S, 7,16.
Ejemplo 13
29
2-(4-Clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió bromuro de 4-metoxifenacilo (1,03 g, 4,48 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (700 mg, 2,24 milimoles) y bicarbonato sódico (376 mg, 4,48 milimoles) en isopropanol (50 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 20 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 6/4) para dar 2-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol (695 mg, 71%) como un sólido blanco: pf 110-113ºC. Análisis Calculado para C_{23}H_{19}N_{2}SO_{3}Cl: C, 62,94, H, 4,36, N, 6,38, S, 7,30. Encontrado: C, 62,54, H, 4,43, N, 6,17, S, 7,15.
Ejemplo 14
30
2-(4-Clorofenil)-4-(3-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió bromuro de 3-fluorofenacilo (0,97 g, 4,48 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (700 mg, 2,24 milimoles) y bicarbonato sódico (376 mg, 4,48 milimoles) en isopropanol (30 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 18 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 6/4) para dar 2-(4-clorofenil)-4-(3-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (481 mg, 50%) como un sólido blanco: pf 194-196ºC. Análisis Calculado para C_{22}H_{16}N_{2}SO_{2}FCl: C, 61,90, H, 3,78, N, 6,56, S, 7,51. Encontrado: C, 61,71, H ,3,59, N, 6,42, S, 7,69.
Ejemplo 15
31
2-(4-Clorofenil)-4-[(4-clorofenoxi)metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 1-(4-clorofenoxi)-2-cloro-2-propeno
Se añadió 2,3-dicloropropeno (6,6 ml, 71 milimoles) a una mezcla de 4-clorofenol (6,1 g, 47,4 milimoles) y carbonato potásico (13,1 g, 94,7 milimoles) en acetona (200 ml). Después de calentar hasta reflujo la mezcla de reacción durante 48 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con más acetona y los filtrados combinados se concentraron a vacío. El líquido marrón claro en bruto (11,5 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 85/15) para dar 1-(4-clorofenoxi)-2-cloro-2-propeno (8,9 g, 98%) como un líquido blanco: Análisis Calculado para C_{9}H_{8}OCl_{2}: C, 53,23, H, 3,97. Encontrado: C, 53,09, H, 3,95.
Etapa 2 Preparación de 1-bromo-3-[(4-clorofenoxi)fenil]-2-propanona
Se añadió en un lote N-bromosuccinimida (4, 84 g, 31,4 milimoles) a una solución turbia de 1-(4-clorofenoxi)-2-cloro-2-propeno de la Etapa 1 (3 g, 15,7 milimoles) en acetonitrilo/agua (4/1, 100 ml). Se añadió una cantidad catalítica de HBr al 48% (40 \mul) a la reacción y la mezcla naranja amarillento se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con 5% p/v de tiosulfato sódico. La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. Después del secado (MgSO4), la filtración y la concentración a vacío, el líquido en bruto (4,8 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 80/20) para dar 1-bromo-3-[(4-clorofenoxi)fenil]-2-propanona (2,3 g, 54%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 Preparación de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(4-clorofenoxi)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añadió 1-bromo-3-[(4-clorofenoxi)fenil]-2-propanona de la Etapa 2 (1,5 g, 5,8 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (1 g, 3,24 milimoles) y bicarbonato sódico (550 mg, 6,5 milimoles) en acetona (100 ml). Después de calentar hasta reflujo durante 24 horas, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con acetona y se concentró a vacío. La mezcla en bruto (2,5 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo, 1/1) para dar 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -[(4-clorofenoxi)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (565 mg, 35%) como un sólido blanco.
Etapa 4 Preparación de 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-imidazol
Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(4-clorofenoxi)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol de la Etapa 3 (750 mg, 1,5 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (135 mg) en tolueno (100 ml) se calentó hasta reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1/1) para dar 2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-imidazol como un sólido blanco: pf (DSC) 173ºC. Análisis Calculado para C_{23}H_{18}N_{2}Cl_{2}SO_{3}\cdot0,25 H_{2}O: C, 57,81, H, 3,90, N, 5,86, Cl, 14,84. Encontrado: C, 57,67, H, 3,83, N, 5,52, Cl, 15,17.
Ejemplo 16
32
2-(3-Cloro-4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 3-cloro-4-metil-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetialuminio (solución 2M en tolueno, 12,5 ml, 27,4 mili-moles) a una suspensión de 4-(metilsulfonil)anilina (2,82 g, 16,5 milimoles) en tolueno (150 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Una solución de 3-cloro-4-metilbenzonitrilo (5 g, 33 milimoles) en tolueno (100 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 90-95ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol (2/1). Los filtrados combinados se concentraron a vacío y el sólido amarillento resultante se agitó con una mezcla de hexano/éter (2/1, 700 ml). El producto intermedio se filtró y se lavó con más hexano/éter (2/1). La 3-cloro-4-metil-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (4,7 g, 88%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional: pf (DSC) 179ºC. Análisis Calculado para C_{15}H_{15}N_{2}SO_{2}Cl: C, 55,81, H, 4,68, N, 8,68. Encontrado: C, 55,65, H, 4,63, N, 8,59.
Etapa 2 Preparación de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-hidroxi-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona a una mezcla de 3-cloro-4-metil-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida de la Etapa 1 (2,35 g, 7,3 milimoles) y bicarbonato sódico (1,23 g, 14,6 milimoles) en isopropanol (100 ml). Después de calentar hasta reflujo la mezcla de reacción durante 24 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla en bruto (7,3 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo, 1/1) para dar 2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-hidroxi-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (0,79 g, 25%) como un sólido blanco: pf 201ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{16}N_{2}SO_{3}F_{3}Cl\cdot0,5 PhCH_{3}: C, 53,92, H, 4,21, N, 5,81. Encontrado: C, 54,20, H, 4,19, N, 5,67.
Etapa 3 Preparación de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-1H-imidazol
Una mezcla de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol de la Etapa 2 (725 mg, 1,7 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (150 mg) en tolueno (40 ml) se calentó hasta reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto (860 mg) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/acetato de etilo (1/1) para dar 2-(3-cloro-4-metilfeni)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol puro (660 mg, 95%) como un sólido blanco: pf (DSC) 206ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{14}N_{2}SO_{2}F_{3}Cl: C, 52,12, H, 3,40, N, 6,75, S, 7,73. Encontrado: C, 52,24, H, 3,45, N, 6,64, S, 7,83.
Ejemplo 17
33
5-[1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-benzodioxol Etapa 1 Preparación de 3,4-metilendioxi-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 12,5 ml, 24,7 mili-moles) a una suspensión de (4-metilsulfonil)anilina (2,82 g, 16,5 milimoles) en tolueno (150 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se añadió una solución de piperonilonitrilo (4,85 g, 33 milimoles) en tolueno (100 ml) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 90-95ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol (2/1). Los filtrados combinados se concentraron a vacío y el sólido amarillento resultante se agitó con una mezcla de hexano/éter (2/1, 1000 ml). El producto se filtró y se lavó con más hexano/éter (2/1). La 3,4-metilendioxi-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida sólida de color amarillo claro (4,8 g, 91%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional: pf (DSC) 214ºC. Análisis Calculado para C_{15}H_{14}N_{2}SO_{4}: C, 56,59, H, 4,43, N, 8,80. Encontrado: C, 56,33, H, 4,28, N, 8,66.
Etapa 2 Preparación de 5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-1,3-benzodioxol
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (5,4 ml, 52 milimoles) a una mezcla de 3,4-metilendioxi-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida de la Etapa 1 (2,32 g, 7,3 milimoles) y bicarbonato sódico (1,23 g, 14,6 milimoles) en isopropanol (100 ml). Después de calentar la mezcla de reacción hasta reflujo durante 24 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla en bruto (7,1 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo, 1/1) para dar 5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-1,3-benzodioxol (1,46 g, 47%) como un sólido blanco: pf 200-202ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{15}N_{2}SO_{5}F_{3} 0,25 PhCH_{3}: C, 52,55, H, 3,80, N, 6,21. Encontrado: C, 52,73, H, 3,78, N, 6,01.
Etapa 3 Preparación de 5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-benzodioxol
Una mezcla de 5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-hidroxi-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-1,3-benzodioxol de la Etapa 2 (1,26 g, 2,9 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (200 mg) en tolueno (50 ml) se calentó hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto (1,24 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/acetato de etilo (1/1) para dar 5-[1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-1,3-benzodioxol puro (940 mg, 80%) como un sólido blanco: pf (DSC) 165ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{13}N_{2}SO_{4}F_{3}: C, 52,68, H, 3,19, N, 6,83. Encontrado: C, 53,05, H, 3,19, N, 6,65.
Ejemplo 18
34
2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 3-fluoro-4-metoxi-N-[4- (metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetialuminio (solución 2M en tolueno, 12,5 ml, 24,7 milimoles) a una suspensión de 4-(metilsulfonil)anilina (2,82 g, 16,5 milimoles) en tolueno (150 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Una solución de 3-fluoro-4-metoxibenzonitrilo (5 g, 33 milimoles) en tolueno (100 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 80-85ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol (2/1). Los filtrados combinados se concentraron a vacío y el sólido amarillento resultante se agitó con una mezcla de hexano/éter (2/1, 1000 ml). El producto intermedio se filtró y se lavó con más hexano/éter (2/1). La 3-fluoro-4-metoxi-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida sólida de color amarillo claro (3,95 g, 74%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: pf (DSC) 195ºC. Análisis Calculado para C_{15}H_{15}N_{2}SO_{3}F: C, 55,89, H, 4,69, N, 8,69. Encontrado: C, 55,92, H, 4,74, N, 8,53.
Etapa 2 Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (4,8 ml, 45 milimoles) a una mezcla de 3-fluoro-4-metoxi-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida de la Etapa 1 (4,15 g, 12,9 milimoles) y bicarbonato sódico (2,16 g, 25,8 milimoles) en isopropanol (150 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 70-75ºC durante 20 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla en bruto (7,8 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo, 7/3) para dar 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (3,54 g, 64%) como un sólido blanco: pf (DSC) 210ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{16}N_{2}SO_{4}F_{4} 0,1 PhCH_{3}: C, 50,86, H, 3,83, N, 6,34. Encontrado: C, 50,61, H, 3,64, N, 6,16.
Etapa 3 Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol
Una mezcla de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol de la Etapa 2 (3,4 g, 7,9 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (700 mg) en tolueno (200 ml) se calentó hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto (3,6 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/acetato de etilo (8/2) para dar 2-(3-fluoro-4-metoxifeni)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol puro (2,12 g, 65%) como un sólido blanco: pf (DSC) 182ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{14}N_{2}SO_{3}F_{4}: C, 52,17, H, 3,41, N, 6,76, S, 7,74. Encontrado: C, 52,56, H, 3,65, N, 6,53, S, 8,01.
Ejemplo 19
35
2-(4-Clorofenil)-4-[(feniltio)metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 1-bromo-3-feniltio-2-propanona
Se sintetiza 1-bromo-3-feniltio-2-propanona mediante la reacción de tiofenol con 2,3-dicloropropeno seguida por el tratamiento del producto resultante con NBS acuosa según se describe para el Ejemplo 15.
Etapa 2 Preparación de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(feniltio)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añade 1-bromo-3-feniltio-2-propanona (1,5 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (1 milimol) y bicarbonato sódico (2 milimoles) en acetona (20 ml). Después de calentar hasta reflujo durante 24 horas, la mezcla de reacción se filtra, se lava con acetona y se concentra a vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo) para dar 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -[(feniltio)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol.
Etapa 3 Preparación de 2-(4-clorofenil)-4-[(feniltio)metil]-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -[(feniltio)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (1 milimol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (100 mg) en tolueno (70 ml) se calienta hasta reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfría y el disolvente se retira bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisuelve en cloruro de metileno y se lava con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para dar 2-(4-clorofenil)-4-[(feniltio)metil]-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol.
Ejemplo 20
36
2-(4-Clorofenil)-4-[(N-metil-N-fenilamino)metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 1-bromo-3-(N-metil-N-fenilamina)-2-propanona
Se sintetiza 1-bromo-3-(N-metil-N-fenilamina)-2-propanona mediante la reacción de N-metilanilina con 2,3-dicloropropeno seguido por el tratamiento del producto resultante con NBS acuosa según se describe para el Ejemplo 15.
Etapa 2 Preparación de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-4-[(N-metil-N-fenilamino)metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añade 1-bromo-3-(N-metil-N-fenilamina)-2-propanona de la Etapa 1 (1,5 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (1 milimol) y bicarbonato sódico (2 milimoles) en acetona (20 ml). Después de calentar hasta reflujo durante 24 horas, la mezcla de reacción se filtra, se lava con acetona y se concentra a vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo) para dar 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-4 -[(N-metil-N-fenilamino)metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol.
Etapa 3 Preparación de 2-(4-clorofenil)-4-[(N-metil-N-fenilamino)amino)metil]-1-[4-(metilsulfonil)-fenil]-1H-imidazol
Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-4-[(N-metil-N-fenilamino)metil]-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (1 milimol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (100 mg) en tolueno (70 ml) se calienta hasta reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfría y el disolvente se retira bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisuelve en cloruro de metileno y se lava con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para dar 2-(4-clorofenil)-4-[(N-metil-N-fenilamino)amino)metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol.
Ejemplo 21
37
2-(4-Clorofenil)-4-[(2-quinolilmetoximetil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 1-bromo-3-(2-quinolilmetoxi)-2-propanona
Se sintetiza el compuesto 1-bromo-3-(2-quinolilmetoxi)-2-propanona mediante la reacción de 2-clorometilquinolina con 2-cloro-2-propen-1-ol seguido por el tratamiento del éter quinolílico resultante con NBS acuosa.
Etapa 2 Preparación de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(2-quinolilmetoxi)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añade 1-bromo-3-(2-quinolilmetoxi)-2-propanona de la Etapa 1 (1,5 milimoles) a una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (1 milimol) y bicarbonato sódico (2 milimoles). Después de calentar hasta reflujo durante 24 horas, la mezcla de reacción se filtra, se lava con acetona y se concentra a vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo) para dar 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(2-quinolilmetoxi)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol.
Etapa 3 Preparación de 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(2-quinolilmetoxi)metil]-1H-imidazol
Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(2-quinolilmetoxi)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (1 milimol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (100 mg) en tolueno (70 ml) se calienta hasta reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfría y el disolvente se retira bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisuelve en cloruro de metileno y se lava con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para dar 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -[(2-quinolilmetoxi)metil]-1H-imidazol.
Ejemplo 22
38
2-(4-Fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 4-fluoro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (15,2 ml, solución 2M en tolueno, 30,2 milimoles) a una suspensión de (4-metilsulfonil)anilina (3,53 g, 20,2 milimoles) en tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Una solución de 4-fluorobenzonitrilo (5 g, 40,3 milimoles) en tolueno (100 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 80-85ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol (2/1). Los filtrados combinados se concentraron a vacío y el sólido amarillento resultante se agitó con una mezcla de hexano/éter (2/1, 1000 ml). El producto intermedio se filtró y se concentró. La 4-fluoro-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida sólida de color amarillo claro (5,25 g, 87%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional: pf (DSC) 206,2ºC. Análisis Calculado para C_{14}H_{13}N_{2}FSO_{3}\cdot1,25 H_{2}O: C, 53,41, H, 4,91, N, 8,90.Encontrado: C, 53,08, H, 4,50, N, 8,61.
Etapa 2 Preparación de 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (3,2 ml) a una mezcla de 4-fluoro-N -[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Etapa 1) (4,5 g, 15,4 milimoles) y bicarbonato sódico (2,59 g, 30,8 milimoles) en isopropanol (200 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 22 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla en bruto (7,2 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo, 1/1) para dar 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (3,28 g, 53%) como un sólido blanco: pf (DSC) 203ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}N_{2}F_{4}SO_{3}: C, 50,75, H, 3,51, N, 6,96. Encontrado: C, 51,16, H, 3,69, N, 6,54.
Etapa 3 Preparación de 2-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (Etapa 2) (2,8 g, 7 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (300 mg) en tolueno (200 ml) se calentó hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto (3,2 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/acetato de etilo (1/1) para dar 2-(4-fluorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol puro (1,38 g, 52%) como un sólido blanco: pf (DSC) 205,5ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{12}N_{2}F_{4}SO_{2}: C, 53,13, H, 3,15, N, 7,29, S, 8,34. Encontrado: C, 53,18, H, 3,17, N, 7,26, S, 8,57.
Ejemplo 23
39
1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (52,5 ml, solución 2M en tolueno, 0,1 moles) a una suspensión de 4-(metilsulfonil)anilina (12 g, 70 milimoles) en tolueno (400 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 horas. Una solución de benzonitrilo (14,5 g, 0,14 moles) en tolueno (300 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 70-75ºC. Después de 17 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lava con una mezcla de cloruro de metileno/metanol (2/1). Los filtrados combinados se concentran a vacío y el sólido amarillento resultante se agita con una mezcla de hexano/éter (2/1, 1000 ml). El producto intermedio se filtra y se lava con más hexano/éter (2/1). La N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida sólida amarillenta (16,7 g, 87%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2 Preparación de 4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (8,7 ml, 84 milimoles)) a una mezcla de N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Etapa 1) (16,5 g, 60,1 milimoles) y bicarbonato sódico (10,1 g, 0,12 moles) en isopropanol (900 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 20 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 45/55) para dar 4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (13,6 g, 59%) como un sólido blanco: pf 189-190ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{15}N_{2}F_{3}SO_{3}: C, 53,12, H, 3,93, N, 7,29, S, 8,34. Encontrado: C, 53,05, H, 3,90, N, 7,14, S, 8,38.
Etapa 3 Preparación de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol
Una mezcla de 4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (Etapa 2) (5,43 g, 14,1 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,63 g) en tolueno (500 ml) se calentó hasta reflujo durante 96 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (65/35) para dar 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol puro (3,12 g, 60%) como un sólido blanco: pf (DSC) 233ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{13}N_{2}F_{3}SO_{2}: C, 55,73, H, 3,58, N, 7,65, S, 8,75. Encontrado: C, 55,49, H, 3,47, N, 7,46, S, 8,95.
Ejemplo 24
40
2-(4-Metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (15,6 ml, solución 2M en tolueno, 31,4 milimoles) a una suspensión de 4-(metilsulfonil)anilina (3,57 g, 20,9 milimoles) en tolueno (150 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Una solución de 4-metilbenzonitrilo (5 ml, 41,8 milimoles) en tolueno (100 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 80-85ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol (2/1). Los filtrados combinados se concentraron a vacío y el sólido amarillento resultante se agitó con una mezcla de hexano/éter (2/1, 600 ml). El producto intermedio se filtró y se lavó con más hexano/éter (2/1). La 4-metil-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida sólida de color amarillo claro (5,3 g, 88%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional: pf (DSC) 213ºC. Análisis Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}SO_{2}: C, 62,48, H, 5,59, N, 9,71. Encontrado: C, 62,00, H, 5,52, N, 9,60.
Etapa 2 Preparación de 2-(4-metilfenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (3,6 ml, 34,7 milimoles)) a una mezcla de 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Etapa 1) (5 g, 17,4 milimoles) y bicarbonato sódico (2,9 g, 34,7 moles) en isopropanol (200 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 20 horas, el disolvente se retiró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla en bruto (8,9 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo 6/4) para dar 2-(4-metilfenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (3,28 g, 47%) como un sólido blanco: pf 198-199ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{17}N_{2}F_{3}SO_{3}\cdot0,3 PhMe: C, 56,67, H, 4,59, N, 6,58. Encontrado: C, 56,95, H, 4,68, N, 6,13.
Etapa 3 Preparación de 2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol
Una mezcla de 2-(4-metilfenil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (Etapa 2) (0,9 g, 2,3 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (150 mg) en tolueno (100 ml) se calentó hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/acetato de etilo (1/1) para dar 2-(4-metilfenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol puro (462 mg, 54%) como un sólido blanco: pf (DSC) 190ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{15}N_{2}F_{3}SO_{2}: C, 56,84, H, 3,97, N, 7,36, S, 8,43. Encontrado: C, 56,66, H, 3,82, N, 7,23, S, 8,45.
Ejemplo 25
41
1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 4-(trifluorometil)-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida
Se añade durante 15 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 15 milimoles) a una suspensión de 4-(metilsulfonil)anilina (10 milimoles) en tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 2,5 horas. Una solución de 4-trifluorometilbenzonitrilo (20 milimoles) en tolueno (50 ml) se añade durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calienta hasta 80-85ºC. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lava con una mezcla de cloruro de metileno/metanol (2/1). Los filtrados combinados se concentran a vacío y el sólido amarillento resultante se agita con una mezcla de hexano/éter (2/1, 1000 ml). El producto intermedio se filtra y se lava con más hexano/éter (2/1). La 4-(trifluorometil)-N-[4 -(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida sólida de color amarillo claro se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2 Preparación de 4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se añade 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (20 milimoles)) a una mezcla de 4 -(trifluorometil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (10 milimoles) y bicarbonato sódico (20 milimoles) en isopropanol (100 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 70-75ºC durante 20 horas, el disolvente se retira. El residuo se redisuelve en cloruro de metileno y se lava con agua. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo, 7/3) para dar 4-hidroxi-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-2-(4-trifluorometilfenl)-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol.
Etapa 3 Preparación de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol
Una mezcla de 4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-imidazol (10 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1 milimoles) en tolueno (100 ml) se calienta hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfría y el disolvente se retira bajo presión reducida. El residuo en bruto se redisuelve en cloruro de metileno y se lava con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración a vacío, la mezcla en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/acetato de etilo para dar 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol puro.
Ejemplo 26
42
4-[2-(4-Clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
Se añade durante 10 minutos n-BuMgCl (solución 2M en THF, 2 ml, 4 milimoles) a una solución transparente de 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-1H-imidazol del Ejemplo 2 (400 mg, 1 milimol) en tetrahidrofurano (THF) (8 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 10 minutos adicionales, el baño de hielo se retiró y la solución se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se reenfrió hasta 0ºC y se añadió trietilborano (solución 1M en THF, 5 ml, 5 milimoles). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se calentó hasta reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con acetato sódico acuoso (1 g en 4 ml de agua). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió ácido hidroxilamino-O-sulfónico sólido (1 g) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter (2 x 250). La capa etérea se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El sólido en bruto (568 mg) se purificó mediante cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo/tolueno (3/7)] para dar 4-[2-(4-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (260 mg, 65%): pf (DSC) 225ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{11}N_{3}SO_{2}F_{3}Cl: C, 47,83, H, 2,76, N, 10,46, S, 7,98. Encontrado: C, 48,00, H, 2,83, N, 10,14, S, 7,94.
Ejemplo 27
43
4-[2-(3-Cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
Se añadió durante 10 minutos n-BuMgCl (solución 2M en THF, 2,4 ml, 4,8 milimoles) a una solución transparente de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (Ejemplo 16) (500 mg, 1,2 milimoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 10 minutos adicionales, el baño de hielo se retiró y la solución se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se reenfrió hasta 0ºC y se añadió trietilborano (solución 1M en THF, 6 ml, 6 milimoles). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se calentó hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con acetato sódico acuoso (1 g en 4 ml de agua). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió ácido hidroxilamino-O-sulfónico sólido (1 g) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter (2 x 250). La capa etérea se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto (710 mg) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/tolueno 3/7) para dar 4 -[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida pura (180 mg, 36) como un sólido blanco: pf (DSC) 222ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{13}N_{3}SO_{2}F_{3}Cl: C, 49,10, H, 3,15, N, 10,11. Encontrado: C, 49,42, H, 3,19, N, 9,75.
Ejemplo 28
44
3-[1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1 Preparación de N-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridincarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 21,6 ml, 43,2 milimoles) a una suspensión de hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)anilina (6 g, 28,8 milimoles) en tolueno (150 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Una solución de 3-cianopiridina (6 g, 57,6 milimoles) en tolueno (150 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 90-95ºC. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol y más tarde metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el sólido amarillento resultante se agitó con acetato de etilo (1000 ml) y se filtró. La amidina de color amarillo claro (4,5 g, 34%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: pf (DSC) 265ºC. Análisis Calculado para C_{13}H_{14}N_{3}SO_{2}Cl\cdot0,5 H_{2}O: c, 48,67, H, 4,71, N, 13,10. Encontrado: C, 48,34, H, 4,26, N, 12,77.
Etapa 2 Preparación de 3-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (2,5 ml, 24 milimoles)) a una mezcla de la amidina de la Etapa 1 (4,4 g, 16 milimoles) y bicarbonato sódico (2,68 g, 32 milimoles) en isopropanol (400 ml). Después de calentar a 60-65ºC durante 36 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto (16,2 g) se purificó mediante cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo/acetona (98:2)] para dar el compuesto (3,7 g, 60%) como un sólido blanco. Análisis Calculado para C_{16}H_{14}N_{3}SO_{3}F_{3}\cdot0,5 H_{2}O: C, 48,18, H, 3,92, N, 10,53. Encontrado: C, 48,52, H, 3,61, N, 9,79.
Etapa 3 Preparación de 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla del compuesto de la Etapa 2 (3,6 g, 9,35 milimoles) y monohidrato de ácido p-touenosulfónico (0,52 g, 2,7 milimoles) en tolueno (280 ml) se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/acetona (98/2) para dar 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina puro (790 mg, 23%) como un sólido blanco: pf (DSC) 193ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{12}N_{3}SO_{2}F_{3}: C, 52,30, H, 3,29, N, 11,44, S, 8,73. Encontrado: C, 52,38, H, 3,26, H, 11,30, S, 8,76.
Ejemplo 29
45
2-[1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1 Preparación de N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-piridincarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 21,6 ml, 43,2 milimoles) a una suspensión de hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)anilina (6 g, 28,8 milimoles) en tolueno (150 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Una solución de 2-cianopiridina (6 g, 57,6 milimoles) en tolueno (150 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 85-90ºC. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol y más tarde metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el sólido amarillento resultante se agitó con acetato de etilo (1500 ml) y se filtró. El sólido amarillo claro (5,2 g, 66%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2 Preparación de 2-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (2,5 ml, 24 milimoles)) a una mezcla de la amidina de la Etapa 1 (4,4 g, 16 milimoles) y bicarbonato sódico (2,7 g, 32 milimoles) en isopropanol (400 ml). Después de calentar a 75-80ºC durante 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto (16,2 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/tolueno 1/1) para dar 2-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina (1,1 g, 18%) como un sólido blanco: pf 195-198ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{14}N_{3}SO_{3}F_{3}: C, 49,87, H, 3,66, N, 10,90. Encontrado: C, 50,13, H, 3,66, N, 10,30.
Etapa 3 Preparación de 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla de 2-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina de la Etapa 2 (1,0 g, 2,6 milimoles) y monohidrato de ácido p-touenosulfónico (0,2 g, 2,7 milimoles) en tolueno (100 ml) se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla en bruto (1,2 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/tolueno (1/1) para dar 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina pura (620 mg, 65%) como un sólido blanco: pf (DSC) 184ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{12}N_{3}SO_{2}F_{3}: C, 52,30, H, 3,29, N, 11,44. Encontrado: C, 52,23, H, 3,23, H, 11,19.
Ejemplo 30
46
4-[1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1 Preparación de N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-piridincarboximidamida
Se añadió durante 10 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 36,1 ml, 72,2 milimoles) a una suspensión de hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)anilina (10 g, 48,1 milimoles) en tolueno (250 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Una solución de 4-cianopiridina (10 g, 96,2 milimoles) en tolueno (250 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla se calentó hasta 70ºC. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol y más tarde con metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el sólido amarillento resultante se agitó con acetato de etilo y se filtró. El sólido amarillo claro (4,8 g, 36%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Análisis Calculado para C_{13}H_{14}N_{3}SClO_{2} H_{2}O: C, 47,34, H, 4,89, N, 12,74; S, 9,72. Encontrado: C, 47,69, H, 4,35, N, 12,77, S, 9,74.
Etapa 2 Preparación de 4-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (2,7 ml, 26 milimoles) a una mezcla de la amidina de la Etapa 1 (4,75 g, 16 milimoles) y bicarbonato sódico (2,86 g, 34,4 milimoles) en isopropanol (400 ml). Después de calentar a 75-80ºC durante 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto (16,2 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/isopropanol (95/5)) para dar 4-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina (1,55 g, 23%) como un sólido blanco: pf 319ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{14}N_{3}SO_{3}F_{3}: C, 49,87, H, 3,66, N, 10,90, S, 8,32. Encontrado: C, 49,93, H, 3,51, N, 10,79, S, 8,66.
Etapa 3 Preparación de 4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla del 4,5-dihidro-imidazol de la Etapa 2 (0,85 g, 2,2 milimoles) y monohidrato de ácido p-touenosulfónico (0,12 g) en tolueno (150 ml) se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/acetona (96/4) para dar 4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina pura (330 mg, 41%) como un sólido blanco: pf (DSC) 197ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{12}N_{3}SO_{2}F_{3}: C, 52,30, H, 3,29, N, 11,44, S, 8,73. Encontrado: C, 52,19, H, 3,26, N, 11,25, S, 8,99.
Ejemplo 31
47
2-Metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1 Preparación de 2-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-piridincarboximidamida
Se añadió durante 10 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 42,3 ml, 84,6 milimoles) a una suspensión de hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)anilina (8,8 g, 42,3 milimoles) en tolueno (150 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Una solución de 6-metil-4-cianopiridina (10 g, 84,6 milimoles) en tolueno (150 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla se calentó hasta 80-85ºC. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol y más tarde con metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el sólido amarillento resultante se agitó con acetato de etilo y se filtró. El sólido amarillo claro (9,8 g, 80%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Análisis Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}SO_{2}\cdotH_{2}O: C, 54,71, H, 5,57, N, 13,67. Encontrado: C, 54,62, H, 5,24, N, 13,67.
Etapa 2 Preparación de 2-metil-5-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (5,3 ml, 50,8 milimoles)) a una mezcla de la amidina de la Etapa 1 (9,8 g, 33,9 milimoles) y bicarbonato sódico (5,7 g, 67,8 milimoles) en isopropanol (700 ml). Después de calentar a 80-85ºC durante 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El material en bruto (25,7 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/acetona, 98/2) para dar 2-metil-5-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina (6,3 g, 46%) como un sólido blanco: Análisis Calculado para C_{17}H_{16}N_{3}SO_{3}F_{3}: C, 50,55, H, 4,12, N, 10,40. Encontrado: C, 50,51, H, 3,91, N, 10,25.
Etapa 3 Preparación de 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla del 4,5-dihidro-imidazol de la Etapa 2 (6,2 g, 15,5 milimoles) y monohidrato de ácido p-touenosulfónico (1,6 g, 8,4 milimoles) en tolueno (550 ml) se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla en bruto (8,2 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/acetona (98/2) para dar 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina pura (3,9 g, 66%) como un sólido blanco: pf (DSC) 163ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}N_{3}SO_{2}F_{3}: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02,, S, 8,41. Encontrado: C, 53,12, H, 3,56, N, 11,00, S, 8,50.
Ejemplo 32
48
2-Metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1 Preparación de 2-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-piridincarboximidamida
Se añadió durante 10 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 12 ml, 24 milimoles) a una suspensión de hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)anilina (4,2 g, 20,3 milimoles) en tolueno (100 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Una solución de 6-metil-2-cianopiridina (3,6 g, 30,5 milimoles) en tolueno (100 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla se calentó hasta 85-90ºC. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol y más tarde con metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el sólido amarillento resultante se agitó con hexano y acetato de etilo (1000 ml) y se filtró. El sólido blanco (5,1 g, 87%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Análisis Calculado para C_{14}H_{16}N_{3}SClO_{2} 0,2 H_{2}O: C, 51,05, H, 5,02, N, 12,76. Encontrado: C, 50,97, H, 4,78, N, 12,80.
Etapa 2 Preparación de 2-metil-6-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (2,65 ml, 25,4 milimoles)) a una mezcla de la amidina de la Etapa 1 (4,9 g, 16,95 milimoles) y bicarbonato sódico (2,85 g, 33,9 milimoles) en isopropanol (300 ml). Después de calentar a 80-85ºC durante 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto (9 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/isopropanol/hidróxido amónico 95/5/0,5) para dar 2-metil-6-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina (1,4 g, 21%) como un sólido blanco: Análisis Calculado para C_{17}H_{16}N_{3}SO_{3}F_{3}: C, 51,12, H, 4,02, N, 10,52. Encontrado: C, 51,43, H, 3,96, N, 10,06.
Etapa 3 Preparación de 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla del 4,5-dihidro-imidazol de la Etapa 2 (1,3 g, 3,26 milimoles) y monohidrato de ácido p-touenosulfónico (0,26 g, 1,36 milimoles) en tolueno (200 ml) se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla en bruto (1,56 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/acetona (98/2) para dar 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina pura (0,48 g, 38%) como un sólido blanco: pf (DSC) 205ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}N_{3}SO_{2}F_{3}: C, 52,91, H, 3,79, N, 10,89, S, 8,31. Encontrado: C, 52,67, H, 3,55, N, 10,64, S, 8,68.
Ejemplo 33
49
5-Metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Etapa 1 Preparación de 5-metil-2-cianopiridina
Se añadieron 17,23 g de cianuro sódico (351,5 milimoles) a una solución de 2-fluoro-5-metilpiridina (39 g, 351,5 milimoles) en 141 ml de dimetilsulfóxido. Después de agitar durante 3 días a 150ºC, se añadieron 3 g adicionales de cianuro sódico y el calentamiento se continuó durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25ºC y a continuación se vertió en 525 ml de agua de hielo. La solución se filtró a través de un embudo fritado grueso y se recogió una solución de color marrón oscuro. El sólido se secó al aire para dar 17 g de la cianopiridina deseada: Análisis Calculado para C_{7}H_{6}N_{2}: C, 71,17, H, 5,12, N, 23,71. Encontrado: C, 69,91, H, 5,24, N, 23,26.
Etapa 2 Preparación de 5-metil-N-[4-(metiltio)fenil]-2-piridincarboximidamida
Se añadió durante 10 minutos trietilaluminio (solución 1,9M en tolueno, 31,2 ml, 59 milimoles) a una solución de 4-tiometilanilina (8,25 g; 59 milimoles) en 1,2-dicloroetano (164 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. Una solución de 5-metil-2-cianopiridina (Etapa 1) (59 milimoles) en 1,2-dicloroetano (62 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 50 g de gel de sílice. La suspensión se agitó durante 1-2 horas a 25ºC y se añadieron 12 ml de metanol y se agitó a 25ºC. Después de la filtración a través de Celite®, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol y más tarde con metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el sólido resultante se agitó con hexano/acetato de etilo (1000 ml) y se filtró. El sólido obtenido (7 g) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional: Análisis Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}\cdot0,3 H_{2}O: C, 63,99, H, 5,98, N, 15,99. Encontrado: C, 64,05, H, 6,06, N, 16,11.
Etapa 3 Preparación de 5-metil-2-[4-hidroxi-1-[4-(metiltio)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (10 g, 52 milimoles) a una mezcla de la amidina de la Etapa 2 (10 g, 52,41 milimoles) y bicarbonato sódico (8,6 g, 103 milimoles) en isopropanol (1200 ml). Después de calentar a reflujo durante 22 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua y a continuación con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 100%) para dar el dihidro-imidazol deseado (5,1 g): Análisis Calculado para C_{17}H_{16}N_{3}SOF_{3}: C, 55,58, H, 4,39, N, 11,44. Encontrado: C, 55,54, H, 4,35, N, 11,20.
Etapa 4 Preparación de 5-metil-2-[1-[4-(metiltio)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla del dihidro-imidazol de la Etapa 3 (3,95 g, 13,9 milimoles) y monohidrato de ácido p-touenosulfónico (785 mg, 4 milimoles) en tolueno (500 ml) se calentó hasta reflujo durante 4-5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadieron 10 ml de trietilamina y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo para dar el producto deseado que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 5 Preparación de 5-metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió una solución acuosa de Oxone® (6,94 g disueltos en 28 ml de agua) a una solución del compuesto de metiltio de la Etapa 4 (3,95 g, 11,5 milimoles) en 45 ml de metanol. Después de agitar a 25ºC durante 4-5 horas, el disolvente se retiró bajo presión reducida, se redisolvió en 50 ml de cloruro de metileno y se extrajo con 50 ml de una solución acuosa de bicarbonato sódico. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo al 50%/tolueno) para proporcionar 1,6 g del producto deseado: pf 196ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}N_{3}SO_{2}F_{3}: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Encontrado: C, 53,09, H, 3,43, N, 10,75, S, 8,69.
Ejemplo 34
50
4-Metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1 Preparación de 2-ciano-4-metilpiridina
Se añadió cianuro de trimetilsililo a una suspensión de N-óxido de 4-picolina (13,64 g, 0,124 moles) en 82 ml de THF, bajo una atmósfera inerte, seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (4,4 ml, 0,028 moles). Después de agitar a 25ºC durante 12 horas, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Después de 4,5 horas, el disolvente se retiró bajo presión reducida y la muestra en bruto se eluyó con cloruro de metileno a través de un bloque de Florisil®. El disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar 8,7 g (60%) de 2-ciano-4-metilpiridina, un sólido cristalino blanco: pf 88-89ºC. Análisis Calculado para C_{7}H_{6}N_{2}: C, 71,17, H, 5,12, N, 23,71. Encontrado: C,70,17, H, 5,12, N, 23,44.
Etapa 2 Preparación de 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-piridincarboximidamida
Se añadieron 23,4 ml de una solución 1,9 M de trietilaluminio en tolueno a una solución de 4-metilsulfonilanilina (7,62 g, 44,5 milimoles) en 40 ml de 1,2-dicloroetano. Después de agitar durante 1,5 horas a 0ºC, se añadió 2-ciano-4-metil-piridina de la Etapa 1 (5,26 g, 44,5 milimoles). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 20 horas y se vertió sobre un bloque de gel de sílice, en un embudo filtrante fritado, se prehumedeció y se lavó con metanol al 50%/cloruro de metileno. Los filtrados se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 11,05 g (85%) de la amidina deseada como un sólido marrón claro: pf 180-184C. Análisis Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}S: C, 58,11, H, 5,23, H, 14,52. Encontrado: C, 57,56, H, 5,15, N, 14,35.
Etapa 3 Preparación 4-metil-2-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoro-acetona (12,3 g, 64,4 milimoles) a la amidina de la Etapa 2 (12,9 g, 44,67 milimoles) y bicarbonato sódico (7,15 g, 85,1 milimoles) en 1N de isopropanol. La mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 24 horas, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se sometió a reparto entre cloruro de metileno y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón oscuro que se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, isopropanol al 5%/cloruro de metileno) para proporcionar 3,81 g (24%) del 4,5-dihidro-imidazol como un sólido marrón.
Etapa 4 Preparación de 4-metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadieron 0,62 g de ácido p-toluenosulfónico a una suspensión del 4,5-dihidro-imidazol de la Etapa 3 (3,82 g, 10,78 milimoles) en 700 ml de tolueno. Después de calentar a reflujo durante 12 horas, se añadieron 0,3 g adicionales de ácido p-toluenosulfónico. Después de 12 horas, se añadieron 2,7 ml de trietilamina y el disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar 5,17 g de compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía dos veces (SiO_{2}; heptano al 30%/acetato de etilo) mediante HPLC para proporcionar 263 mg del compuesto elegido. Las fracciones impuras que contenían el producto deseado se recombinaron y se repurificaron mediante cromatografía usando HPLC (SiO_{2}; acetato de etilo al 50%/tolueno) para proporcionar 639,5 mg adicionales del compuesto deseado: pf (DSC) 195ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Encontrado: C, 53,21, H, 3,71, N, 10,77, S, 8,63.
Ejemplo 35
51
2-Metoxi-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1
Preparación de 2-metoxi-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-piridincarboximidamida
Se añadió durante 10 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 5,1 ml, 10,4 milimoles) a una suspensión de hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)anilina (1,8 g, 8,7 milimoles) en tolueno (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Una solución de 6-metoxi-3-cianopiridina (1,75 g, 13 milimoles) en tolueno (100 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla se calentó hasta 85-90ºC. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno y metanol y más tarde con metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el sólido amarillento resultante se agitó con acetato de etilo (1000 ml) y se filtró. El sólido blanco (2 g, 75%) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Análisis Calculado para C_{14}H_{16}N_{3}SClO_{2} 0,5 H_{2}O: C, 47,93, H, 4,88, N, 11,98. Encontrado: C, 48,01, H, 4,82, N, 11,32.
Etapa 2 Preparación de 2-metoxi-5-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (0,97 ml, 9,34 milimoles) a una mezcla de la amidina de la Etapa 1 (1,9 g, 6,23 milimoles) y bicarbonato sódico (1,05 g, 12,46 milimoles) en isopropanol (150 ml). Después de calentar a 85-90ºC durante 48 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto (4,25 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (95/5/0,5) para dar el 4,5-dihidro-imidazol (1,1 g, 42%) como un sólido blanco: Análisis Calculado para C_{17}H_{16}N_{3}SO_{4}F_{3}\cdot0,5 EtOAC: C, 49,67, H, 4,39, N, 9,15. Encontrado: C, 49,80, H, 4,06, N, 9,33.
Etapa 3 Preparación de 2-metoxi-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla del 4,5-dihidro-imidazol de la Etapa 2 (0,8 g, 1,93 milimoles) y monohidrato de ácido p-touenosulfónico (0,2 g, 1,04 milimoles) en tolueno (150 ml) se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla en bruto (1,1 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/tolueno (1/1) para dar 2-metoxi-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina pura (0,38 g, 49%) como un sólido blanco: pf (DSC) 166ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}N_{3}SO_{3}F_{3}: C, 51.,38, H, 3,55, N, 10,57. Encontrado: C, 51,38, H, 3,25, N, 10,41.
Ejemplo 36
52
4-[2-(6-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
Se añadió durante 10 minutos n-BuMgCl (solución 2M en THF, 15,7 ml, 31,5 milimoles) a una solución transparente del Ejemplo 31 (2,4 g, 6,3 milimoles) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 20 minutos adicionales, el baño de hielo se retiró y la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se reenfrió hasta 0ºC y se añadió trietilborano (solución 1M en THF, 38 ml, 38 milimoles). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se calentó hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con acetato sódico acuoso (5,5 g en 22 ml de agua). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió ácido hidroxilamino-O-sulfónico sólido (5,5 g) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa etérea se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El sólido en bruto (13,3 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/isopropanol, 7/3) para dar 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida pura (298 mg, 12%): pf (DSC) 203ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{13}N_{4}SO_{2}F_{3}\cdot0,25 H_{2}O: C, 49,68, H, 3,52, N, 14,48, S, 8,29. Encontrado: C, 49,88, H, 3,39, N, 13,94, S, 8,47.
Ejemplo 37
53
4-[2-(6-Metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
Se añade durante 10 minutos n-BuMgCl (solución 2M en THF, 25 ml, 50 milimoles) a una solución transparente del Ejemplo 32 (10 milimoles) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 20 minutos adicionales, el baño de hielo se retira y la solución se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se reenfría hasta 0ºC y se añade trietilborano (solución 1M en THF, 60 ml, 60 milimoles). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se calienta hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se trata con acetato sódico acuoso (5,5 g en 22 ml de agua). Después de agitar durante 5 minutos, se añade ácido hidroxilamino-O-sulfónico sólido (5,5 g) y la mezcla se agita durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con éter. La capa etérea se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El sólido en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de hexano e isopropanol para dar el producto deseado.
Ejemplo 38
54
2-[4-(4-Fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1 Preparación de N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-piridincarboximidamida
Se añadieron gota a gota 18,0 ml (que contenían 36,0 milimoles) de una solución 2M de trimetilaluminio en tolueno a una suspensión de 5,00 g (24,0 milimoles) de hidrocloruro de 4-metilsulfonilanilina en 150 ml de tolueno que se agita en un baño de hielo bajo nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió una solución de 3,75 g (36,0 milimoles) de 2-cianopiridina en 20 ml de tolueno. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación a 85ºC durante cuatro horas. Después de enfriar, el tolueno se decantó y se evaporó. El residuo se recogió en 150 ml de cloruro de metileno y se añadió de nuevo al matraz de reacción. Se añadió cuidadosamente metanol (150 ml) y la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno 50-50 como eluyente. La evaporación del disolvente daba la amidina (6,85 g) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2 Preparación de 2-[4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla de la amidina de la Etapa 1 (2,00 g, 7,27 milimoles), 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (3,16 g, 14,5 milimoles) y bicarbonato sódico (1,22 g, 14,5 milimoles) en isopropanol (70 ml) se agitó a reflujo durante dos días. Después de enfriar, el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a reparto entre cloruro de metileno y cloruro sódico acuoso y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 40%/tolueno, seguida por una segunda cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 40%/cloruro de metileno como eluyente, daba 2-[4-(4-fluorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina (190 mg) como un sólido de color canela claro: p.f. 88-91ºC. Análisis Calculado para C_{21}H_{16}FN_{3}O_{2}S (P.M. 393,44): C, 64,11, H, 4,10, N, 10,68. Encontrado: C, 63,80, H, 4,16, N, 10,23.
Ejemplo 39
55
3-Metil-5-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1 Preparación de ácido 5-metilnicotínico
El ácido 5-metilnicotínico se preparó mediante el método de E. P. Kyba y otros, J.Org. Chem., 53, 3513-3521 (1988). Se añadió lutidina (25,0 g, 0,233 moles) a una solución de KMnO_{4} en agua (1,1 l) y la mezcla se agitó mecánicamente a 45ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Celite® para retirar MnO_{2}. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 150 ml y se acidificó con una solución de HCl 2N. Precipitó un sólido blanco y se retiró mediante filtración y se lavó con agua (2 x 50 ml). El filtrado y los lavados se evaporaron hasta sequedad. El residuo se hirvió con etanol (200 ml) y se filtró repetidamente. El filtrado combinado se concentró para dar ácido 5-metilnicotínico como un sólido blanco (14,8 g, 46%): pf 213-215ºC.
Etapa 2 Preparación de 5-metilpiridinilcarboxamida
Una solución de ácido 5-metilnicotínico de la Etapa 1 (14,5 g, 0,106 moles) en 125 ml de cloruro de tionilo se calentó hasta reflujo durante 5 horas. El cloruro de tionilo en exceso se retiró mediante destilación y el residuo se suspendió en 75 ml de dicloroetano. Se burbujeó amoníaco en la mezcla a-30ºC durante media hora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con metanol y se filtró. El filtrado se concentró el residuo se extrajo con acetato de etilo caliente a ebullición (3 x 150 ml) para separar el producto del cloruro amónico. Los extractos se filtraron y se concentraron para proporcionar 10,6 g de 5-metilpiridinilcarboxamida como un sólido marrón (73%): pf 160-163ºC.
Etapa 3 Preparación de 3-ciano-5-metilpiridina
Se añadió anhídrido trifluoroacético (21,0 g, 0,100 moles) rápidamente a 0ºC a una suspensión de 5-metilpiridilcarboxamida de la Etapa 2 (10,5 g, 0,077 moles) en trietilamina (23,3 g, 0,23 moles) y 400 ml de cloruro de metileno. La reacción se completó después de unos pocos minutos. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar 9,18 g de 3-ciano-5-metilpiridina en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4 Preparación de 3-metil-5-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 75,0 ml, 0,150 moles) durante 15 minutos a 0ºC a una suspensión de hidrocloruro de 4- (metilsulfonil)anilina (10,5 g, 0,051 moles). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Una solución de 3-ciano-5-metilpiridina de la Etapa 3 en 90 ml de tolueno se añadió durante 10 minutos y la mezcla se agitó a 85-90ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una suspensión de gel de sílice. Después de la filtración, el residuo se lavó con metanol (800 ml). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una mezcla de éter y hexano (2/1, 1000 ml). El sólido pardusco se filtró y se lavó con más éter y hexano para dar 11,8 g de N-[4 -(metilsulfonil)fenil]-5-metilnicotinamidina (80%). Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (11,2 g, 0,059 moles) rápidamente a temperatura ambiente a una mezcla de la amidina en bruto previa (11,3 g, 0,039 moles) y bicarbonato sódico (9,83 g, 0,12 moles) en isopropanol (400 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 16 horas, el disolvente se retiró y el residuo se sometió a reparto entre agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/acetona, 98:2) para dar 3-metil-5-[4-hidroxi-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina pura como un sólido amarillo (3,85, 25%): pf (DSC) 237-239ºC; Análisis Calculado para C_{17}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}S: C, 51,12, H, 4,04, N, 10,52, S, 8,03. Encontrado: C, 51,02, H, 3,94, N, 10,19, S, 8,11.
Etapa 5 Preparación de 3-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla de 3-metil-5-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina de la Etapa 4 (3,8 g, 9,5 milimoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,91 g, 4,8 milimoles) en 150 ml de tolueno se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se sometió a reparto entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (acetato de etilo/acetona, 98:2) para dar 3-metil-5-[1-[4- (metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina como un sólido amarillo (1,7 g, 47%): pf (DSC) 196-198ºC; Análisis Calculado para C_{17}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Encontrado: C, 53,50, H, 3,65, N, 10,82, S, 8,55.
Ejemplo 40
56
4-[2-(4-Metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
Se añadieron 1,54 ml de cloruro de butilmagnesio (solución 2,0 M en THF) durante un período de 6 minutos a una solución agitada del producto del Ejemplo 34 (294,5 mg, 0,77 milimoles) en 11 ml de THF recientemente destilado, a 0ºC. Después de agitar a 25ºC durante 2,5 horas, la reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 3,85 ml de trietilborano (solución 1,0 M en THF) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1,5 horas y se calentó hasta reflujo. Después de 72 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar 359 mg de un sólido naranja, que se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}; tolueno al 40%/acetato de etilo) para proporcionar 68,1 mg de un sólido amarillo claro. La cromatografía en capa fina preparativa (SiO_{2}; acetato de etilo al 50%/tolueno) de 22 mg de este material daba 14 mg de 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida: pf (DSC) 283ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{13}F_{3}N_{4}O_{2}S: C, 50,26, H, 3,43, N, 14,65, S, 8,50. Encontrado: C, 50,41, H, 3,37, N, 14,18, S, 8,51.
Ejemplo 41
57
2-[1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiofeno Etapa 1 Preparación de N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 46,8 ml, 91,6 milimoles) a una suspensión de 4-(metilsulfonil)anilina (10,4 g, 61,1 milimoles) en tolueno (400 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Una solución de 2-tiofenocarbonitrilo (10,0 g, 91,6 milimoles) en tolueno (200 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla se calentó hasta 80-85ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol y más tarde con metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el sólido amarillo resultante se agitó con acetato de etilo y se filtró. El sólido amarillo claro (9,8 g, 57%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: p.f. (DSC) 182ºC. Análisis Calculado para C_{12}H_{12}N_{2}S_{2}O_{2}: C, 51,41, H, 4,31, N, 9,99, S, 22,87. Encontrado: C, 51,02, H, 4,37, N, 9,80, S, 22,93.
Etapa 2 Preparación de 2-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]tiofeno
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (1,1 ml, 10,7 milimoles)) a una mezcla de la amidina de la Etapa 1 (2,0 g, 7,1 milimoles) y bicarbonato sódico (1,2 g, 14,3 milimoles) en isopropanol (200 ml). Después de calentar a 80-85ºC durante 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto (25,7 g) se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 55/45) para dar el 4,5-dihidro-imidazol (1,1 g, 38%) como un sólido blanco: pf (DSC) 214ºC. Análisis Calculado para C_{15}H_{13}N_{2}S_{2}O_{3}F_{3}: C, 46,15, H, 3,36, N, 7,18, S, 16,43. Encontrado: C, 46,09, H, 3,26, N, 7,07, S, 16,71.
Etapa 3 Preparación de 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiofeno
Una mezcla del 4,5-dihidro-imidazol de la Etapa 2 (0,60 g, 1,54 milimoles) y monohidrato de ácido p-touenosulfónico (0,12 g, 0,63 milimoles) en tolueno (100 ml) se calentó hasta reflujo durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla en bruto (1,2 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (50/50) para dar 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]tiofeno puro (0,47 g, 82%) como un sólido blanco: pf (DSC) 182ºC. Análisis Calculado para C_{15}H_{11}N_{2}S_{2}O_{2}F_{3}: C, 48,38, H, 2,98, N, 7,52, S, 17,22. Encontrado: C, 48,36, H, 3,0, N, 7,42, S, 17,47.
Ejemplo 42
58
3-[1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiofeno Etapa 1 Preparación de N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboximidamida
Se añadió durante 15 minutos trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 14,7 ml, 29,3 milimoles) a una suspensión de 4-(metilsulfonil)anilina (3,3 g, 19,5 milimoles) en tolueno (200 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Una solución de 3-tiofenocarbonitrilo (3,2 g, 29,3 milimoles) en tolueno (50 ml) se añadió durante 10 minutos y la mezcla se calentó hasta 80-85ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de gel de sílice en cloroformo. Después de la filtración, el residuo se lavó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol y más tarde con metanol. Los filtrados combinados se concentraron y el sólido amarillo resultante se agitó con acetato de etilo y se filtró. El sólido amarillo claro (2,7 g, 49%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: p.f. (DSC) 213ºC. Análisis Calculado para C_{12}H_{12}N_{2}S_{2}O_{2}: C, 51,41, H, 4,31, N, 9,99, S, 22,87. Encontrado: C, 51,28, H, 4,06, N, 9,86, S, 23,14.
Etapa 2 Preparación de 3-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]tiofeno
Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (1,96 ml, 18,7 milimoles) a una mezcla de la amidina de la Etapa 1 (3,5 g, 12,5 milimoles) y bicarbonato sódico (2,1 g, 25,0 milimoles) en isopropanol (200 ml). Después de calentar a 80-85ºC durante 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/tolueno (6/4)) para dar 3-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]tiofeno (1,7 g, 35%) como un sólido blanco: pf (DSC) 226ºC. Análisis Calculado para C_{15}H_{13}N_{2}S_{2}O_{3}F_{3}: C, 46,15, H, 3,36, N, 7,18, S, 16,43. Encontrado: C, 46,56, H, 3,39, N, 7,01, S, 16,88.
Etapa 3 Preparación de 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiofeno
Una mezcla del 4,5-dihidro-imidazol de la Etapa 2 (1,5 g, 3,8 milimoles) y monohidrato de ácido p-touenosulfónico (0,30 g, 1,5 milimoles) en tolueno (250 ml) se calentó hasta reflujo durante 40 horas. Se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico adicional (0,15 g, 0,78 milimoles). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La mezcla en bruto (3,5 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/tolueno (55/45) para dar 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]tiofeno puro (0,90 g, 64%) como un sólido blanco: pf 194-197ºC. Análisis Calculado para C_{15}H_{11}N_{2}S_{2}O_{2}F_{3}: C, 48,38, H, 2,98, N, 7,52, S, 17,22. Encontrado: C, 48,74, H, 2,98, N, 7,56, S, 17,45.
Ejemplo 43
59
4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
Se añadió n-BuMgCl (3,8 ml de solución en THF 2,0 M, 7,5 milimoles) lentamente a 0ºC a una solución de 3-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina (Ejemplo 39) (1,9 milimoles) en 25 ml de THF seco. Después de agitar durante 15 minutos adicionales, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se reenfrió hasta 0ºC y se añadió trietilborano (9,5 ml de una solución en THF 1,0 M, 9,5 milimoles). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se calentó hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con una solución de acetato sódico (2,3 g) en 10 ml de agua. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió ácido hidroxilamino-O-sulfónico (2,3 g) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se extrajo con éter (2 x 100 ml). La capa etérea se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (isopropanol/tolueno, 5:95) para dar 0,07 g de 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida como un sólido incoloro (8%): pf 242-243ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{13}F_{3}N_{4}O_{2}S: C, 50,26, H, 3,43, N, 14,65, S, 8,39. Encontrado: C, 50,02, H, 3,63, N, 14,26, S, 8,41.
Ejemplo 44
60
2-Metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina Etapa 1 Preparación de 2-metilnicotinamida
Se añadieron 300 ml de cloruro de metileno gota a gota a una mezcla agitada de ácido 2-metilnicotínico (15,0 g, 0,111 moles) y 1,1'-carbonildiimdazol (36,0 g, 0,222 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se destiló amoníaco gaseoso en la mezcla de reacción durante 30 minutos usando un condensador de hielo seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. El disolvente se retiró bajo vacío y el residuo se disolvió con 500 ml de acetonitrilo. La solución se concentró hasta la mitad del volumen a baja temperatura y el producto precipitó como un sólido blanco. La mezcla en bruto se recristalizó en etanol/éter para dar 11,5 g de 2-metilnicotinamida como un cristal incoloro (76%): pf 160-163ºC. Análisis Calculado para C_{7}H_{8}N_{2}O: C, 61,75, H, 5,92, N, 20,57. Encontrado: C, 61,44, H, 6,14, N, 20,66.
Etapa 2 Preparación de 3-ciano-2-metilpiridina
Se añadió anhídrido trifluoroacético (21,0 g, 0,100 moles) rápidamente a 0ºC a una suspensión de 2-metilnicotinamida de la Etapa 1 (11,1 g, 0,081 moles) en trietilamina (24,8 g, 0,243 moles) y 400 ml de cloruro de metileno. La reacción era completa después de unos pocos minutos a esta temperatura. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:1) para dar 7,2 g de 3-ciano-2-metilpiridina como un sólido amarillo claro (75%): pf (DSC) 56-58ºC.
Etapa 3 Preparación de 2-metil-3-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió trietilaluminio (solución 1,9M en tolueno, 32,0 ml, 60 moles) durante 15 minutos a 0ºC a una suspensión de hidrocloruro de 4-(metilsulfonil)anilina (6,85 g, 0,040 moles) en dicloroetano (400 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Una solución de 3-ciano-2-metilpiridina, de la Etapa 2, en 700 ml de dicloroetano se añadió durante 10 minutos y la mezcla se agitó a 75ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con 50 g de gel de sílice. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró. El filtrado y los lavados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se lavó con éter para dar 7,3 g de 2-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridincarboximidamida en bruto (60%). Se añadió 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (6,9 g, 0,036 moles) rápidamente a temperatura ambiente a una mezcla de la amidina en bruto previa (7,0 g, 0,024 moles) y bicarbonato sódico (4,0 g, 0,048 moles) en isopropanol (350 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 16 horas, el disolvente se retiró y el residuo se sometió a reparto entre agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/acetona, 98:2) para dar 4,02 g de 2-metil-3-[4-hidroxi-1-[4- (metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina pura como un sólido amarillo (25%): pf (DSC) 237-239ºC; Análisis Calculado para C_{17}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}S: C, 51,12, H, 4,04, N, 10,52, S, 8,03. Encontrado: C, 50,92, H, 4,12, N, 10,04, 7,83.
Etapa 4 Preparación de 2-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina
Una mezcla de 2-metil-3-[4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]piridina de la Etapa 3 (3,97 g, 0,01 moles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,60 g, 0,0032 milimoles) en 200 ml de tolueno se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se sometió a reparto entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío y el producto en bruto se purificó mediante recristalización en acetato de etilo/hexano para dar 2,8 g de 2-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4 -(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina (73%): pf 160-161ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Encontrado: C, 53,58, H, 3,88, N, 11,02, S, 8,51.
Ejemplo 45
61
4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida Etapa 1 Preparación 2-metil-3-[1-[4-[[2-(trimetilsilil)etil]sulfonil]fenil]-4 -(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina
Se añadió butil-litio (BuLi) (2,83 ml de solución 1,62 M en hexano, 4,6 milimoles) a 0ºC a una solución de diisopropilamina (0,7 ml, 0,005 moles) en 9 ml de THF seco. La solución se agitó a esta temperatura durante 5 minutos y se enfrió hasta-78ºC con un baño de hielo seco/isopropanol. Una solución de 2-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina (Ejemplo 44) (1,46 g, 3,8 milimoles) en 12 ml de THF seco se añadió durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a-78ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota (yodometil)trimetilsilano (1,23 g, 57 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con 50 ml de HCl 1 N y la fas acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 65:35) para dar 1,30 g de 2-metil-3-[1-[4-[[2 -(trimetilsilil)etil]sulfonil]fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina como un sólido blanco (74%): pf (DSC) 155-157ºC. Análisis Calculado para C_{21}H_{24}F_{3}N_{3}O_{2}SSi: C, 53,94, H, 5,17, N, 8,99, S,, 6,86. Encontrado: C, 53,77, H, 4,94, N, 8,75, S, 6,98.
Etapa 2 Preparación de 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
Se añadió n-Bu_{4}NF (1,5 ml de solución en THF 1,0M, 1,5 milimoles) a una solución de 2-metil-3-[1-[4-[[2-(trimetilsilil)etil]sulfonil]fenil]-4 -(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina de la Etapa 1 (0,234 g, 0,5 milimoles) en 1,5 ml de THF seco. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente una solución de acetato sódico (0,19 g, 2,3 milimoles) en 3 ml de agua y ácido hidroxilamino-O-sulfónico (0,28 g, 2,5 milimoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron agua (7 ml) y acetato de etilo (7 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/acetona, 95:5) para dar 0,16 g de 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida como un sólido incoloro (84%): pf 235-237ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{13}F_{3}N_{4}O_{2}S: C, 50,26, H, 3,43, N, 14,65, S, 8,39. Encontrado: C, 50,06, H, 3,29, N, 14,44, S, 8,52.
Ejemplo 46
62
4-[2-(Piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
Se preparó 3-[1-[4-[[2-(trimetilsilil)etil]sulfonil]fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina con el producto del Ejemplo 28 con un método similar al descrito en el Ejemplo 45, Etapa 1. Se añadió n-Bu_{4}NF (1,38 ml de solución en THF 1,0M, 1,38 milimoles). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente una solución de acetato sódico (0,17 g, 2,1 milimoles) en 3 ml de agua y ácido hidroxilamino-O-sulfónico (0,26 g, 2,3 milimoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron agua (7 ml) y acetato de etilo (7 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/acetona, 95:5) para dar 0,147 g de 4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida como un color incoloro (87%): pf (DSC) 213-215ºC. Análisis Calculado para C_{15}H_{11}F_{3}N_{4}O_{2}S: C, 48,91, H, 3,01, N, 15,21, S, 8,71. Encontrado: C, 48,58, H, 2,99, N, 14,87, S, 8,85.
Los siguientes derivados de imidazol podían prepararse mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 26 ó 45:
Ejemplo 47: 4-[2-(4-clorofenil)-4-metil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 48: 4-[2-(4-clorofenil)-4-fenil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 49: 4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 50: 4-[2-(4-clorofenil)-4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 51: 4-[2-(4-clorofenil)-4-(2-naftil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 52: 4-[2-(4-clorofenil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida;
Ejemplo 53: 4-[2,4-bis-(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 54: 4-[2-(4-clorofenil)-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 55: 4-[2-(4-clorofenil)-4-[4-(metoxi)fenil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 56: 4-[2-(4-clorofenil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 57: 4-[2-(4-clorofenil)-4-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida;
Ejemplo 58: 4-[2-(3,4-metilendioxifenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida;
Ejemplo 59: 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida;
Ejemplo 60: 4-[2-(4-clorofenil)-4-[(feniltio)metil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 61: 4-[2-(4-clorofenil)-4-[(N-metil-N-fenilamina)metil]-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida;
Ejemplo 62: 4-[2-(4-clorofenil)-4-[(2-quinolilmetoxi)metil]-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida;
Ejemplo 63: 4-[2-(4-clorofenil)-4-metoximetil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 64: 4-[2-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
Ejemplo 65: 4-[2-fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida; y
Ejemplo 66: 4-[2-(4-trifluorometilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida.
El siguiente derivado de imidazol se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 28:
Ejemplo 67: 1-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]-1H-imidazol.
Los siguientes derivados de imidazol de las Tablas I-IV se obtuvieron de acuerdo con los procedimientos de los Esquemas I-XV. Muchos de éstos se sintetizaron usando las condiciones experimentales dadas en los Ejemplos 1-5 y 44. Los derivados de sulfonamida se sintetizaron a partir de las sulfonas correspondientes usando el procedimiento experimental dado para los Ejemplos 26-27 y 45 y a partir de nitrobencenos protegidos como en el Ejemplo 179.
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Ejemplo 157
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[2-[4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]bencenocarboximidamida (Ejemplo 1, Etapa 1) (12,1 g, 39,2 milimoles), bicarbonato sódico (6,58 g, 78,3 milimoles) y bromopiruvato de etilo al 90% (16,9 g) en 480 ml de 2-propanol se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró. El residuo se sometió a reparto entre diclorometano y agua la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La trituración del residuo con acetato de etilo daba el compuesto del título como un sólido cristalino beige claro (6,61 g): pf (DSC) 218ºC. Análisis Calculado para C_{19}H_{17}ClN_{2}O_{4}S (PM 404,87): C, 56,37, H, 4,23, N, 6,92. Encontrado: C, 56,28, H, 4,13, N, 6,80.
Ejemplo 158
72
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-metanol
Se añadieron 24,7 ml de hidruro de diisobutilaluminio 1M en tolueno (que contenía 24,7 milimoles) a una solución de 4,00 g (9,88 milimoles) del Ejemplo 157 en 125 ml de diclorometano agitando en un baño de hielo/isopropanol. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. El reactivo en exceso se extinguió con metanol y la mezcla resultante se lavó con ácido acético acuoso al 15%. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se trituró con acetato de etilo al 50%/hexano y el alcohol se obtuvo como un sólido blanco: pf. 205-208ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{3}S\cdot1/2 H_{2}O (PM 371,84): C, 54,91, H, 4,07, N, 7,53. Encontrado: C, 54,75, H, 3,96, N, 7,17.
Ejemplo 159
73
2-(4-Clorofenil)-4-[(4-metilfenoxi)metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol Etapa 1 Preparación de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Una suspensión del producto del título del Ejemplo 158 (1,82, 4,96 milimoles) en 10 ml de cloroformo se trató con cloruro de tionilo (1,18 g, 9,92 milimoles) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 hora. Se añadieron otros 1,18 g de cloruro de tionilo y el reflujo continuó durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50%/hexano como eluyente para dar el compuesto de clorometilo como un sólido cristalino de color amarillo muy claro (1,26 g). p.f. 166-169ºC.
Etapa 2 Preparación de 2-(4-clorofenil)-4-[(4-metilfenoxi)metil]-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Una mezcla de 122 mg (0,32 milimoles) de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Etapa 1), p-cresol (69 mg, 0,64 milimoles) y carbonato potásico (110 mg, 0,8 milimoles) en 5 ml de dimetilformamida se agitó a 85-90ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y cloruro sódico acuoso y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano daba 2 -(4-clorofenil)-4-[(4-metilfenoxi)metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol como un sólido blanco puro (118 mg): p.f. (DSC) 193ºC. Análisis Calculado para C_{24}H_{21}ClN_{2}O_{3}S (PM 452,96): C, 63,64, H, 4,67, N, 6,18. Encontrado: C, 63,42, H, 4,64, N, 5,79.
Ejemplo 160
74
2-(4-Clorofenil)-4-[[(4-metilfenoxi)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadieron p-tiocresol (98 mg, 0,79 milimoles) y carbonato potásico anhidro (136 mg, 0,985 milimoles) a una solución de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Ejemplo 159, Etapa 1) en 5 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó rápidamente durante la noche. La mezcla se agitó a reparto entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyente daba el compuesto del título como un sólido vítreo: p.f. (DSC) 51ºC. Análisis Calculado para C_{24}H_{21}ClN_{2}O_{2}S_{2} (PM 469,03): C, 61,46, H, 4,51, N, 5,97. Encontrado: C, 61,38, H, 4,68, N, 5,81.
Ejemplo 161
75
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[(4-metiltio)metil]-1H-imidazol
Se añadió tiometóxido sódico (55 mg, 0,79 milimoles) a una solución de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Ejemplo 159, Etapa 1) (150 mg, 0,394 milimoles) en 5 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes daba el compuesto del título como un aceite amarillo claro (64 mg): Análisis Calculado para C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{2}S_{2}\cdot1/2 H_{2}O (PM 401,93): C, 53,79, H, 4,26, N, 6,97. Encontrado: C, 53,97, H, 4,43, N, 6,84.
Ejemplo 162
76
2-(4-Clorofenil)-4-(4-metoximetil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió una solución de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Ejemplo 159, Etapa 1) (167 mg, 0,438 milimoles) a una solución de 46 mg (2,0 milimoles) de sodio metálico en 2 ml de metanol y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente daba el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (72%): pf 171-172ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{3}S (PM 376,86): C, 57,37, H, 4,55, N, 7,43. Encontrado: C, 57,29, H, 4,42, N, 7,33.
Ejemplo 163
77
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxaldehído
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (321 \mul, 3,69 milimoles) a 8 ml de una mezcla 1:1 de dimetilsulfóxido y diclorometano agitando en un baño de hielo seco/isopropanol bajo nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-metanol (Ejemplo 158) (670 mg, 1,85 milimoles) en 25 ml de una mezcla 1:1 de dimetilsulfóxido y diclorometano. La agitación se continuó mientras se calentaba hasta 0ºC, donde se mantuvo durante 15 minutos. Se añadió trietilamina (1,87 g, 18,5 milimoles) y la mezcla se agitó durante la noche mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reparto entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lavó con agua y a continuación con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y hexano daba el compuesto del título como un sólido blanquecino (330 mg): pf (DSC) 203ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{13}ClN_{2}O_{3}S (PM 360,82): C, 56,59, H, 3,63, N, 7,76. Encontrado: C, 56,24, H, 3,62, N, 7,50.
Ejemplo 164
78
2-(4-Clorofenil)-4-fluorometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió gota a gota una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (166 mg, 1,03 milimoles) en 1 ml de diclorometano a una suspensión de 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-metanol (Ejemplo 158) (250 mg, 0,689 milimoles) en 5 ml de diclorometano. A medida que avanzaba la adición, la mezcla se hacía homogénea. Después de agitar durante dos horas, se añadió agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 60% en hexano daba el compuesto del título como un sólido muy ligeramente amarillo (106 mg): pf (DSC) 165ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}ClFN_{2}O_{2}S\cdot1/4 H_{2}O (PM 369,33): C, 55,29, H, 3,82, N, 7,59. Encontrado: C, 55,15, H, 3,82, N, 7,42.
Ejemplo 165
79
4-Azidometil-2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Una mezcla de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Ejemplo 159, Etapa 1) (500 mg, 1,31 milimoles) y azida sódica (256 mg, 3,94 milimoles) en 5 ml de dimetilformamida se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50% en hexano como el eluyente daba el compuesto del título como un sólido cristalino blanco puro (496 mg): pf (DSC) 186ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{14}ClN_{5}O_{2}S (PM 387,85): C, 52,64; H, 3,64; N, 18,06. Encontrado: C, 52,46; H, 3,77; N, 17,84.
Ejemplo 166
80
2-(4-Clorofenil)-4-difluorometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió gota a gota una solución de DAST (201 mg, 1,25 milimoles) en 1 ml de diclorometano a una suspensión de 2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxaldehído (Ejemplo 163) (150 mg, 0,416 milimoles) en 5 ml de diclorometano, produciendo una solución homogénea. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se sometió a reparto entre diclorometano y agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50% en hexano como el eluyente, seguida por cristalización en acetato de etilo y hexano, daba el compuesto del título como placas de color beige muy pequeñas (21 mg): p.f. 179-180ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{13}ClF_{2}N_{2}O_{2}S (PM 382,82): C, 53,34, H, 3,42, N, 7,32. Encontrado: C, 53,42, H, 3,26, N, 7,08.
Ejemplo 167
81
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-[[(4-fenilmetil)tio]metil]-1H-imidazol
Se añadieron 63 mg de una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral a una solución de bencilmercaptano (195 mg, 1,6 milimoles) en 5 ml de dimetilformamida. Después de que cesara el desprendimiento de gas, se añadió 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Ejemplo 159, Etapa 1) (300 mg, 0,787 milimoles) como un sólido y la agitación continuó durante la noche. La mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía radial del residuo sobre una placa de 2 mm de gel de sílice usando acetato de etilo al 50% en hexano como el eluyente daba el compuesto del título como un sólido amarillo claro (343 mg): pf (DSC) 41ºC. Análisis Calculado para C_{24}H_{21}ClN_{2}O_{2}S_{2} (PM 469,03): C, 61,46, H, 4,51, N, 5,97. Encontrado: C, 61,06, H, 4,34, N, 5,80.
Ejemplo 168
82
2-(4-Clorofenil)-4-[[(1-metiletil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 167, excepto que se usó 2-mercaptopropano en lugar de bencilmercaptano: pf (DSC) 118ºC. Análisis Calculado para C_{20}H_{21}ClN_{2}O_{2}S_{2} (PM 420,98): C, 57,06, H, 5,03, N, 6,65. Encontrado: C, 56,72, H, 4,89, N, 6,42.
Ejemplo 169
83
2-(4-Clorofenil)-4-[[(ciclohexil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 167, excepto que se usó ciclohexilmercaptano en lugar de bencilmercaptano y que se usó acetato de etilo al 40% en hexano como el eluyente de cromatografía: pf (DSC) 48ºC. Análisis Calculado para C_{23}H_{25}ClN_{2}O_{2}S_{2} (PM 461,05): C, 59,92, H, 5,47, N, 6,08. Encontrado: C, 59,63, H, 5,52, N, 5,96.
Ejemplo 170
84
2-(4-Clorofenil)-4-[[(2-clorofenil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió carbonato potásico (226 mg, 1,64 milimoles) a una solución de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Ejemplo 159, Etapa 1) (250 mg, 0,656 milimoles) y 2-clorotiofenol (190 mg, 1,31 milimoles) en 5 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó rápidamente durante la noche a temperatura ambiente y se sometió a reparto ente acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La solución se filtró y a continuación se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50% en hexanos como el eluyente seguido por cristalización daba el compuesto del título como un sólido cristalino blanco puro (147 mg): pf (DSC) 153ºC. Análisis Calculado para C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}S_{2} (PM 489,44): C, 56,44, H, 3,71, N, 5,72. Encontrado: C, 56,51, H, 3,54, N,5,57.
Ejemplo 171
85
2-(4-Clorofenil)-4-[[(2-metilfenil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadió carbonato potásico anhidro (226 mg, 1,64 milimoles) a una solución de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Ejemplo 159, Etapa 1) (250 mg, 0,656 milimoles) y o-tiocresol (163 mg, 1,31 milimoles) en 5 ml de dimetilformamida anhidra. La mezcla se agitó rápidamente durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La solución se filtró y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 40% en hexano daba el compuesto del título como un sólido amarillo muy claro (210 mg): pf (DSC) 51ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{2}1ClN_{2}O_{2}S_{2} (PM 469,03): C, 61,46; H, 4,51; N, 5,97. Encontrado: C, 61,16; H, 4,50; N, 5,86.
Ejemplo 172
86
2-(4-Clorofenil)-4-[[(2,6-diclorofenil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
Se añadieron 26 mg (1,64 milimoles) de carbonato potásico anhidro a una solución de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Ejemplo 159, Etapa 1) (250 mg, 0,656 milimoles) y 2,6-diclorotiofenol en 5 ml de dimetilformamida (235 mg, 1,31 milimoles). La mezcla se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50% en hexano daba el compuesto del título, 282 mg, como un sólido blanco puro: pf (DSC) 202ºC. Análisis Calculado para C_{23}H_{17}Cl_{3}N_{2}O_{2}S_{2} (PM 523,89): C, 52,73, H, 3,27, N, 5,35. Encontrado: C, 52,55, H, 2,98, N, 5,19.
Ejemplo 173
87
2-(4-Clorofenil)-4-[[[2-(1-metiletil)fenil]tio]metil]-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol
El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 172, excepto que se usó 2-isopropiltiofenol en lugar de 2,6-diclorotiofenol y que se usó acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente de cromatografía: p.f. 68-70ºC. Análisis Calculado para C_{26}H_{25}ClN_{2}O_{2}S_{2}\cdot1/4 H_{2}O (PM 501,58): C, 62,26, H, 5,02, N, 5,59. Encontrado: C, 62,36, H, 5,11, N, 5,45.
Ejemplo 174
88
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo
Una solución de 82 mg (0,23 milimoles) de 2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxaldehído (Ejemplo 163) y 51 mg (0,45 milimoles) de ácido hidroxilamino-O-sulfónico en 10 ml de etanol absoluto y 1 ml de piridina se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y el residuo se recogió en diclorometano. La solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50% en hexano como el eluyente daba el compuesto del título, 71 mg, como un sólido cristalino blanco puro: pf (DSC) 205ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{12}ClN_{3}O_{2}S\cdot1/4 H_{2}O (PM 362,32): C, 56,36, H, 3,34, N, 11,60. Encontrado: C, 56,49, H, 3,27, N, 11,45.
Ejemplo 175
89
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-acetonitrilo
Una mezcla de 250 mg (0,656 milimoles) de 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol (Ejemplo 159, Etapa 1) y 86 mg (1,3 milimoles) de cianuro potásico y 4 ml de dimetilformamida se agitó a 85ºC durante 24 horas. Se añadieron 86 mg adicionales de cianuro potásico y la agitación continuó durante 8 horas. Después de enfriar, la mezcla se sometió a reparto entre diclorometano y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 60% en tolueno, seguida por trituración con acetato de etilo, daba el compuesto del título, 59 mg, como un sólido cristalino de color amarillo muy claro: pf (DSC) 197ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{14}ClN_{3}O_{2}S (PM 371,85): C, 58,14, H, 3,80, N, 11,30. Encontrado: C, 57,92, H, 3,57, N, 11,01.
Ejemplo 176
90
Acido 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-acético
Una mezcla de 50 mg (0,13 milimoles) del producto del título del Ejemplo 175 y 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y el residuo se recogió en agua. La mezcla se basificó en solución acuosa de bicarbonato sódico y el pH se ajustó a continuación hasta 4 con ácido acético. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. Después de la filtración, la solución se evaporó y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. La trituración del residuo con acetato de etilo daba el compuesto del título, 31 mg, como un sólido blanco: p.f. 263-264ºC. Análisis Calculado para C_{18}H_{15}ClN_{2}O_{4}S\cdot1/4 H_{2}O (PM 395,35): C, 54,69, H, 3,82, N, 7,09. Encontrado: C, 54,39, H, 3,88, N, 6,72.
Ejemplo 177
91
1-[2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]-1-etanona Etapa 1 Preparación de ácido 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxílico
Una suspensión de [2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]carboxilato de etilo (Ejemplo 159) (929 mg, 2,29 milimoles) en 16 ml de metanol y 16 ml de hidróxido sódico acuoso 1N se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla se concentró, se añadió agua y la mezcla resultante se acidificó con ácido acético. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Se retiró ácido acético mediante destilación azeotrópica con tolueno para dar el compuesto del título, 520 mg, como un sólido cristalino blanco: pf (DSC) 121ºC. Análisis Calculado para C_{17}H_{13}ClN_{2}O_{4}S\cdotH_{2}O (PM 394,83): C, 51,71, H, 3,32, N, 7,10. Encontrado: C, 51,89, H, 3,29, N, 6,97.
Etapa 2 Preparación de 2-(4-clorofenil)-N-metoxi-N-metil-1-[4 -(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxamida
Se añadió cloruro de oxalilo (0,34 g, 2,65 milimoles) en 5 ml de acetonitrilo a 16 ml de acetonitrilo que contenía dimetilformamida (0,25 g, 3,46 milimoles) enfriada hasta 0ºC. Después de 15 minutos, se añadió ácido 2-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxílico de la Etapa 1 (1,0 g, 2,65 milimoles) con 20 ml de acetonitrilo. Después de calentar hasta temperatura ambiente, se añadieron HCl de N,O-dimetilhidroxilamina (0,28 g, 2,92 milimoles) y piridina (0,42 g, 5,31 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido aceitoso. La amida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice: Análisis Calculado para C_{19}H_{18}N_{3}O_{4}SCl (419,89); C, 54,35, H, 4,32, N, 10,01. Encontrado: C, 53,96, H, 4,30, N, 9,68.
Etapa 3 Preparación de 1-[2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-il]-1-etanona
Se añadió complejo de metil-litio\cdotLiBr (1,5 M en éter etílico) (0,47 ml, 0,7 milimoles) mediante una jeringa a una solución fría (-70ºC) de 2-(4-clorofenil)-N-metoxi-N-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carboxamida de la Etapa 2 (250 mg, 0,6 milimoles) en 50 ml de tetrahidrofurano. La reacción se calentó hasta 0ºC y se reenfrió hasta-60ºC antes de que se añadiera metil-litio adicional (0,47 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 días, se añadieron 50 ml de ácido acético al 10% y la mezcla se concentró hasta una goma. La goma se disolvió en 50 ml de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice: Análisis Calculado para C_{18}H_{15}N_{2}O_{3}SCl\cdot1/4 H_{2}O: C, 56,99, H, 4,12, N, 7,38. Encontrado: C, 56,88, H, 4,05, N, 7,6838.
Ejemplo 178
92
2-(4-Clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(fenilmetoximetil)-1H-imidazol
Se añadió una solución de 142 mg (1,31 milimoles) de alcohol bencílico en 0,5 ml de dimetilformamida a una suspensión de 58 mg de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (que contenía 35 mg, 1,4 milimoles) en 2 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó mientras se calentaba hasta 40ºC. Después de 15 minutos, se añadieron 250 mg (0,656 milimoles) del producto del título del Ejemplo 158 como un sólido y se agitaron mientras se calentaba hasta 85ºC. La temperatura se mantuvo durante 6 horas y a continuación la mezcla se enfrió. La mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente daba el compuesto del título, 60 mg, como un sólido cristalino blanco puro, p.f. 64-65ºC. Análisis Calculado para C_{24}H_{21}ClN_{2}O_{3}S\cdot1/4 H_{2}O (PM 457,56): C, 63,01, H, 4,63, N, 6,12. Encontrado: C, 62,76, H, 4,43, N, 6,20.
Ejemplo 179
93
4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida Etapa 1 Preparación de 4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]nitrobenceno
Una mezcla de 4-nitrobencenosulfonamida (30,3 g, 0,15 moles), acetonilacetona (34,2 g, 0,30 moles) y ácido 4-toluenosulfónico (3,0 g, catalizador) en 200 ml de tolueno se calentó a reflujo bajo nitrógeno usando un separador de Dean-Stark durante 18 horas. La reacción se enfrió y se filtró a través de gel de sílice (700 g), eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexano. La retirada del disolvente a vacío daba un sólido marrón en bruto. El producto en bruto en acetato de etilo se trató con carbón vegetal activado y se recristalizó en acetato de etilo y hexano para proporcionar 4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]nitrobenceno (32,5 g, 77%) como un sólido amarillo claro: pf (DSC): 101-103ºC. Análisis Calculado para C_{12}H_{12}N_{2}O_{4}S: C, 51,42; H, 4,32; N, 9,99; S, 11,44. Encontrado: C, 51,62; H, 4,18; N, 9,96; S, 11,31.
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Etapa 2 Preparación de 4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]bencenamina
Una mezcla de 4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]nitrobenceno (Etapa 1) (7,3 g, 26 milimoles) y níquel Raney (0,7 g) en 70 ml de metanol se hidrogenó en un aparato de Parr a una presión de 50 psi. Después de 3 horas, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar 4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]bencenamina (6,4 g) como un sólido amarillo claro: pf (DSC): 110-111ºC. Análisis Calculado para C_{12}H_{14}N_{2}O_{2}S: C, 57,58; H, 5,64; N, 11,16; S, 12,81. Encontrado: C, 57,44; H, 5,78; N, 11,11; S, 12,30.
Etapa 3 Preparación de 1-[4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]fenil]-4,5-dihidro-2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-ol
Se añadió gota a gota una solución de 4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]bencenamina (Etapa 2) (28,43 g, 0,114 moles) en 35 ml a temperatura ambiente a una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica (120 ml de 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,12 moles). La solución oscura se agitó durante 10 minutos. Una solución de 3-ciano-2-metilpiridina en 20 ml de tetrahidrofurano se añadió rápidamente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se mezcló en 1 l de agua y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se concentró para dar 22,0 g de amidina en bruto como un sólido amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Se añadió una solución de 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (18,6 g, 0,098 moles) en 30 ml de isopropanol durante 30 minutos a una suspensión de la anilina en bruto (21,9 g, 0,065 moles) y bicarbonato sódico (8,20 g, 0,98 moles) en 600 ml de isopropanol a 50ºC. La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trató con acetato de etilo/hexano para dar 28,6 g de 1-[4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]fenil]-4,5-dihidro-2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-ol como un sólido amarillo (53%): pf (DSC) 213-216ºC. Análisis Calculado para C_{22}H_{19}F_{3}N_{4}O_{3}S: C, 55,46; H, 4,02; N, 11,76; S, 6,73. Encontrado: C, 54,71; H, 4,40; N, 11,21; S, 6,78.
Etapa 4 Preparación de 3-[1-[4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]fenil]-4 -(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-2-metilpiridina
Una mezcla de 1-[4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]fenil]-4,5-dihidro-2 -(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-ol (Etapa 3) (18,0 g, 38 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico (1,8 g) en 400 ml de tolueno se calentó a reflujo con un separador de Dean-Stark bajo una atmósfera de nitrógeno durante 36 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se basificó con hidróxido amónico y se extrajo con acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 95:5) para dar 3-[1-[4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-2-metilpiridina como un sólido blanco (11,86 g, 72%): pf (DSC): 141-143ºC. Análisis Calculado para C_{22}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2}S: C, 57,64; H, 3,74; N, 12,22; S, 6,99. Encontrado: C, 57,27; H, 4,03; N, 11,79; S, 7,05.
Etapa 5 Preparación de 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida
Una mezcla de 3-[1-[4-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)sulfonil]fenil]-4,5-dihidro-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-2-metilpiridina (Etapa 4) (4,6 g, 0,01 moles) en 75 ml de TFA y 25 ml de agua se agitó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió, se trató con 400 ml de agua y se basificó con bicarbonato sódico hasta pH 8. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/acetona, 95:5) para proporcionar 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida como un sólido blanco (3,0 g, 78%): pf (DSC): 235-237ºC. Análisis Calculado para C_{16}H_{13}F_{3}N_{3}O_{2}S: C, 50,26; H, 3,43; N, 14,65; S, 8,39. Encontrado: C, 50,06; H, 3,29; N, 14,4; S, 8,52.
Evaluación biológica Ensayo del edema en la almohadilla de pata de rata con carragenano
El ensayo de edema de pata con carragenano se realizó con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los descritos por Winter y otros, (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111¿, 544 (1962)). Ratas Sprague-Dawley macho se seleccionaron en cada grupo de modo que el peso corporal medio estuviera tan cercano como fuera posible. Las ratas se mantuvieron en ayunas con acceso libre a agua durante más de dieciséis horas antes del ensayo. Las ratas fueron dosificadas oralmente (1 ml) con compuestos suspendidos en vehículo que contenía 0,5% de metilcelulosa y 0,025% de tensioactivo, o con vehículo solo. Una hora después, se administró una inyección subplantar de 0,1 ml de solución al 1% de carragenano/solución salina estéril al 0,9% y el volumen de la pata inyectada se midió con un pletismómetro de desplazamiento conectado a un transductor de presión con un indicador digital. Tres horas después de la inyección del carragenano se midió de nuevo el volumen de la pata. El hinchamiento medio de las patas en un grupo de animales tratados con fármaco se comparó con el de un grupo de animales tratados con placebo y se determinó el porcentaje de inhibición del edema (Otterness y Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, en Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed 1985)). El % de inhibición muestra el % de disminución desde el volumen de la pata de control determinado en este procedimiento y los datos para los compuestos seleccionados en esta invención se resumen en la Tabla V.
Ensayo de Analgesia en Ratas Inducida por Carragenano
El ensayo de analgesia en ratas con carragenano se realizó con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los descritos por Hargreaves y otros,(Pain, 32, 77 (1988)). Ratas Sprague-Dawley macho fueron tratadas como se describe previamente para el ensayo de Edema de Almohadilla de Pata con Carragenano. Tres horas después de la inyección del carragenano, las ratas se pusieron en un recipiente de plexiglás especial con un suelo transparente que tenía una lámpara de alta intensidad como una fuente de calor radiante, posicionable bajo el suelo. Después de un período inicial de veinte minutos, la estimulación térmica se comenzó sobre la pata inyectada o sobre la pata contralateral no inyectada. Una célula fotoeléctrica desconectaba la lámpara y el temporizador cuando la luz era interrumpida por la retirada de la pata. El tiempo hasta que la rata retira la pata se midió a continuación. La latencia de retirada en segundos se determinó para los grupos de control y tratado con fármaco, y se determinó el porcentaje de inhibición de la retirada de pata hiperalgésica. Los resultados se muestran en la Tabla V.
TABLA V
Edema de pata de rata Analgesia
% de Inhibición % de Inhibición
a 30 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal
Ejemplo
2 9
5 21
6 23,5
7 27
18 36 13
23 38 25
24 24 19
26 51 47
27 40 21
28 57 51
29 37
31 28 36
32 30
36 68
40 42
43 45* 18
45 49 47
59 34 27
69 43 32
70 34* 35
72 55 28
74 48
83 25
84a 36 8
86 36 7
87 28* 5
91 16
93 16 4
117 51
*10 mg/kg
Evaluación de actividad de COX-1 y COX-2 in vitro
Los compuestos de esta invención exhibían inhibición in vitro de COX-2. La actividad de inhibición de COX-2 de los compuestos de esta invención ilustrados en los Ejemplos se determinó mediante los siguientes métodos.
a. Preparación de baculovirus de COX recombinantes
Se prepararon COX-1 y COX-2 recombinantes como se describe por Gierse y otros [J. Biochem. 305, 479-84 (1995)]. Un fragmento de 2,0 kb que contenía la región de codificación de COX-1 humana o murina o COX-2 humana o murina se clonó en un sitio BamH1 del vector de transferencia baculovírico pVL1393 (Invitrogen) para generar los vectores de transferencia baculovíricos para COX-1 y COX-2 de una manera similar al método de D.R. O'Reilly y otros (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Los baculovirus recombinantes se aislaron transfectando 4 \mug de DNA de vector de transferencia baculovírico en células de insecto SF9 (2 x 10^{8}) junto con 200 ng de DNA plasmídico baculovírico linealizado mediante el método del fosfato cálcico. Véase M.D. Summers y G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Los virus recombinantes se purificaron mediante tres rondas de purificación por calvas y se prepararon reservas de virus de alta concentración (10^{7}-10^{8} pfu/ml). Para la producción a gran escala, células de insecto SF9 se infectaron en fermentadores de 10 litros (0,5 x 10^{6}/ml) con la reserva de baculovirus recombinante de modo que la multiplicidad de infección era 0,1. Después de 72 horas las células se centrifugaron y el nódulo celular se homogeneizó en Tris/sacarosa (50 mM: 25%, pH 8,0) que contenía 1% de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS). El homogenado se centrifugó a 10.000 x G durante 30 minutos y el sobrenadante resultante se almacenó a-80ºC antes de ensayarse con respecto a la actividad de COX.
b. Ensayo de la actividad de COX-1 y COX-2
La actividad de COX se ensayó como PGE_{2} formada/\mug de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Membranas celulares de insecto solubilizadas en CHAPS que contenían la enzima COX apropiada se incubaron en un tampón de fosfato potásico (50 mM, pH 8,0) que contenía epinefrina, fenol y heme con la adición de ácido araquidónico (10 \muM). Los compuestos se pre-incubaron con la enzima durante 10-20 minutos antes de la adición de ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detuvo después de 10 minutos a 37^{o}C/temperatura ambiente transfiriendo 40 \mul de mezcla de reacción a 160 \mul de tampón para ELISA y 25 \muM de indometacina. La PGE_{2} formada se midió mediante tecnología de ELISA estándar (Cayman Chemical). Los resultados se muestran en la Tabla VI.
TABLA VI
Ejemplo COX-2 Humana ID_{50}\muM COX-1 Humana ID_{50}\muM
1 4 >100
2 0,1 23
3 40 >100
4 4,7 >100
5 0,2 >100
6 0,3 >100
7 0,1 >100
9 0,3 >100
10 0,5 >100
12 0,2 >100
13 1,6 >100
14 0,2 >100
16 <0,1 >100
17 0,2 1,0
18 0,2 49
23 0,1 >100
24 0,2 26
26 <0,1 1,6
27 <0,1 0,6
28 1,8 >100
29 1,5 >100
30 >100 >100
31 1,8 >100
32 2,9 >100
TABLA VI (continuación)
Ejemplo COX-2 Humana ID_{50}\muM COX-1 Humana ID_{50}\muM
34 0,5 >100
35 1,2 49
36 0,3 88,5
40 0,4 >100
41 0,5 >100
43 0,5 >100
45 9,6 >100
56 0,1 3,6
57 <0,1 0,9
59 <0,1 3,6
67 1,1 >100
68 0,2 4,6
69 <0,1 2,8
70 <0,1 6,2
72 <0,1 19,3
73 <0,1 29,8
74 <0,1 5,8
75 <0,1 67,7
76 <0,1 8,6
78 <0,1 2,7
79 0,1 31,2
80 <0,1 7,0
81 <0,1 3,6
82 <0,1 >100
83 <0,1 82,0
85 0,1 >100
86 <0,1 78,1
87 <0,1 >100
88 <0,1 >100
89 0,2 24,1
90 0,2 >100
91 0,2 >100
93 0,1 >100
94 0,2 29,9
95 0,6 3,0
96 0,4 >100
97 0,3 >100
98 1,0 >100
99 0,2 2,1
101 0,7 >100
103 0,5 >100
104 0,9 >100
105 0,8 4,5
106 0,3 17,1
107 <0,1 >100
108 0,6 >100
109 1,48 53,5
112 0,7 >100
113 0,3 >100
114 <0,1 >100
115 0,1 >100
TABLA VI (continuación)
Ejemplo COX-2 Humana ID_{50}\muM COX-1 Humana ID_{50}\muM
116 0,1 >100
117 0,1 >100
118 <0,1 7,9
119 0,3 1,6
120 <0,1 >100
122 3,0 42,2
129 9,7 >100
130 49,4 >100
132 37,6 >100
133 1,2 32
135 1,0 >100
136 0,7 >100
137 79 >100
138 0,4 >100
139 54 >100
140 0,5 >100
141 51 >100
142 5,8 >100
143 1,71 >100
144 1,5 >100
145 0,6 82
146 <0,1 47
147 1,0 >100
149 <0,3 >100
151 33 >100
152 24,4 >100
153 45 >100
155 10,7 >100
161 <0,1 >100
162 <0,1 >100
163 0,6 >100
165 1,6 >100
166 0,4 >100
168 0,6 >100
169 0,1 >100
170 0,6 >100
171 0,1 >100
172 <0,1 >100
173 <0,1 >100
174 <0,1 13,7
175 <0,1 >100
176 0,3 >100
177 1,5 >100
180 0,5 100
Paradigmas biológicos para probar la actividad inhibidora de citoquinas de estos compuestos se encuentran en WO-A-9513067, publicada el 18 de Mayo de 1995.
También se abarca dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de esta terapia de combinación en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes (denominados colectivamente aquí materiales ''portadores'') farmacéuticamente aceptables, atóxicos, y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos activos y la composición pueden administrarse, por ejemplo, oralmente, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente o tópicamente.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son tabletas o cápsulas. El ingrediente activo también puede administrarse mediante inyección como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como un portador adecuado.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado, y así pueden variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 100 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 20 mg/kg de peso corporal y lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.
En el caso de la psoriasis y otros estados de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día.
Para inflamaciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o una crema tópicas, o como un supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0,075 a 30% p/p, preferiblemente de 0,2 a 20% p/p y lo más preferiblemente de 0,4 a 15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o una miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que mejora la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica puede efectuarse usando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo se aporta continuamente desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante también puede funcionar como la membrana.
La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender solamente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o los emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones de crema. Emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato sódico, entre otros.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en alcanzar las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites propensos a ser usados en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Así, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no mancha y lavable con una consistencia adecuada para evitar la pérdida desde los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono-o di-básicos, de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster propilenglicólico de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas oculares en las que los ingredientes activos están disueltos o suspendidos en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente de 0,5 a 10% y particularmente aproximadamente 1,5% p/p.
Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención de combinación se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, óxido magnésico, sales sódica y cálcica de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), y a continuación formarse como tabletas o encapsularse para una administración cómoda. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección, estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica.

Claims (14)

1. Un compuesto de Fórmula (I)
94
en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrido, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo y 2-metilfeniltiometilo; en la que R^{1} es fenilo sustituido con metilsulfonilo o aminosulfonilo; y en la que R^{2} se selecciona de imidazolilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, pirazolilo y piridilo, en donde R^{2} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados independientemente de metiltio, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, metoxi, metilendioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo y trifluorometoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste en
3-[4-[[(metilfenil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
3-[4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
1-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]isoquinolina;
4-[2-(3-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]quinolina;
4-[2-(2-tienil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida
3-bromo-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
2-(2-metiloxazol-4-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(5-bromopiridin-3-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(5-metilpiridin-3-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
3-[4-difluorometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[4-ciano-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-quinolinil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(3-metoxipiridin-5-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]isoquinolina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]pirazina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiazol;
1-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]-1H-indol;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiofeno;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]tiofeno;
4-[2-(5-metipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-fluoro-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
3-cloro-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-fluoropiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-cloropiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metoxi-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
5-metoxi-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-metoxi-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-cloro-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
5-cloro-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-cloro-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-fluoro-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-fluoro-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-fluoro-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(6-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxipiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(6-cloropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-cloropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-cloropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(6-fluoropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-fluoropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-metoxi-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
3-[4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metiltio-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
3-[4-(difluorometil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-metoxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-metil-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-(4-fluorofenil)-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-[6-(metiltio)piridin-3-il]-4-trifluorometil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-(difluorometil)-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metoxi-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina y
2-[4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionado de compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste en
3-[4-[[(metilfenil)tio]metil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(piridin-3-il)-4-[[(metilfenil)tio]metil]-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[4-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(4-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-metil-2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
1-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]isoquinolina;
4-[2-(3-metipiridin-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]quinolina;
4-[2-(2-tienil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-bromo-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-piridinil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
2-(2-metiloxazol-4-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(5-bromopiridin-3-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(5-metilpiridin-3-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo;
3-[4-difluorometil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[4-difluorometil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-ciano-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-ciano-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-quinolinil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]-1H-pirazol;
4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-metiltiazol-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-metiltiazol-5-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(2-metiltiazol-5-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-metil-3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]isoxazol;
4-[2-(5-metilisoxazol-3-il)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]pirimidina;
4-[2-(5-pirimidinil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(pirazin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida y
4-[2-(quinol-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, dicho compuesto seleccionado de una familia de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, dicho compuesto seleccionado de una familia de compuestos de acuerdo con la reivindicación 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, dicho compuesto seleccionado de una familia de compuestos de acuerdo con la reivindicación 3.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la inflamación o un trastorno asociado con la inflamación en un sujeto.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la inflamación o un trastorno asociado con la inflamación en un sujeto.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la inflamación o un trastorno asociado con la inflamación en un sujeto.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9 en el tratamiento de la inflamación.
11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9 en el tratamiento de un trastorno asociado con la inflamación.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno asociado con la inflamación es la artritis.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno asociado con la inflamación es el dolor.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno asociado con la inflamación es la fiebre.
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