DE69722020T2

DE69722020T2 - Azaheterocyclylmethyl-derivate von 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

Info

Publication number: DE69722020T2
Application number: DE69722020T
Authority: DE
Inventors: Paul Gary STACK
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1996-10-15
Filing date: 1997-10-10
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2017-10-11
Also published as: DE69722020D1; JP2001502327A; CA2268195A1; ES2196312T3; EP0932609B1; AU4813897A; DK0932609T3; ATE240335T1; CA2268195C; WO1998016530A1; PT932609E; EP0932609A1

Description

Hintergrund der Erfindung
PCT Int. Anm. WO-91-13872 offenbart Dioxino[2,3-e]indolderivate der Formel I, worin R¹ für H, Alkyl, CO₂R², CONHR², Cyano, Halogen, CHO usw. steht; R² für H, Alkyl, (CH₂)_mY steht; Y Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, (substituiertes) Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Indolyl darstellt; m 0–6 ist; A und B für 0, CH₂, S stehen und X durch die Formeln a, b oder c definiert wird, worin R² und m wie oben definiert sind, R³ für Wasserstoff, -CO₂R², -CONHR², -CN, -NHR², -CHO, -((CH₂)_m-Ar, -NR²Ar oder 1-Benzimidazol-2-on steht und R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, -(CH₂)m-(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, -(CH₂)_m-Ar, -CO₂R², -CONHR², -CN oder CHO steht, als serotonerge oder dopaminerge Wirkstoffe, welche bei der Behandlung von CNS und kardiovaskulären Störungen brauchbar sind.
US-5318988 offenbart 2-Aminomethyl-chromane der Formel II als brauchbar zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. In dieser Gruppe von Verbindungen sind A, B und D identisch oder unterschiedlich und stehen für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Azido, Nitro, Di- oder Trifluormethyl, Di- oder Trifluormethoxy, Hydroxyl oder Carboxyl, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, Alkenyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl oder ein mono- oder disubstituiertes oder unsubstituiertes Amino, Amido oder Sulfonamido oder A kann so definiert sein und B und D werden zusammengenommen, um einen 5 bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring
mit bis zu zwei S, N oder O-Atomen zu bilden, gegebenenfalls ein oder zwei Carbonylfunktionen in dem Ring und gegebenenfalls Ring-substituiert durch Alkyl, verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl; E steht für eine direkte Bindung oder stellt geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen dar; G stellt Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5 bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring dar, welcher nicht durch N gebunden ist und bis zu 3 Heteroatome aus der Serie, umfassend N, 0 oder S hat, an welchen ein weiterer gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer 6-gliedriger Ring gegebenenfalls auch kondensiert werden kann, oder Cycloalkyl oder ein verbrückter bicarbocyclischer Ring. US-5371094, verwandt mit dem Obigen, ersetzt NR¹-E-G in Formel II durch substituiertes Piperidin, substituiertes Tetrahypyridin oder substituiertes Dihydroisoindol und beansprucht Nützlichkeit bei der Behandlung von Angstzuständen.
Beschreibung der Erfindung.
Gemäß dieser Erfindung wird eine Gruppe von neuartigen, antipsychotischen Wirkstoffen der Formel I:
vorgesehen, worin
X für H₂ oder O steht;
R¹ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
Z definiert ist durch
worin
R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert; ω-Phenylalkyl oder ω-Diphenylalkyl darstellt, worin die Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit R¹ wie oben definiert, oder R² für Naphthyl, Indolyl, Indazolyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl steht, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert;
R³ Wasserstoff darstellt, und R⁴ Wasserstoff, 1-Benzimidazo-lyl-2-on, Indolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazol darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, oder R⁴ für -Y-Ar steht, worin Y für C=O, CHOH oder (CH₂)_m steht, worin m 0 bis 4 ist und Ar Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert,
oder R³ und R⁴ zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind
bilden,
R⁵ Wasserstoff darstellt und R⁶ Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Indolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert,
oder R⁵ und R⁶, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring vervollständigen, gegebenenfalls substituiert mit R¹; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Von diesen Verbindungen sind die bevorzugten Mitglieder jene, worin x und R¹ wie oben definiert sind, R² Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Indazolyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, R³ Wasserstoff darstellt und R⁴ 1-Benzimidazolyl-2-on, Indolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, oder R⁴ für -Y-Ar steht, worin Y für C=O steht und Ar Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, R⁵ Wasserstoff darstellt und R6 Phenyl, Indolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, oder R⁵ und R⁶ zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring vervollständigen, gegebenenfalls substituiert mit R¹, wie oben definiert.
Wenn entweder R¹ oder R² für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder die R¹- oder R²-Gruppe Alkyl enthält, enthält die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist geeigneterweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl. Wenn R¹ Halogen darstellt, stellt es vorzugsweise Fluor oder Chlor dar, insbesondere Fluor. R¹ steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Halogen.
Am meisten bevorzugt sind jene Mitglieder, worin X für Hz steht und R¹ wie oben definiert ist, R² Phenyl, Indolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R1 wie oben definiert, R³ Wasserstoff darstellt und R⁴ 1-Benzimidazolyl-2-on, Indolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, oder R⁴ für -Y-Ar steht, worin Y für C=O steht, und Ar für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, R⁵ Wasserstoff darstellt und R⁶ Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring vervollständigen, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert. Diese Erfindung betrifft sowohl R-, als auch S-Stereoisomere der Aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-one, als auch Gemische der R- und S-Stereoisomere. Innerhalb dieser Anmeldung ist der Name des Produkts die ser Erfindung, wo die absolute Konfiguration der Aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-one nicht angezeigt ist, so beabsichtigt, dass er die einzelnen R- und S-Enantiomere, als auch Gemische aus den beiden umfasst.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren hergeleitet werden wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Toluolsulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
Die 2-Azaheterocyclylmethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-one werden wie unten veranschaulicht hergestellt für Beispiele, in welchen Z für substituiertes Piperazin steht. Speziell wird das passend substituierte Nitroguajacol mit Allylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid alkyliert und dann

durch ein Reagenz wie Natriumhydroxid entmethyliert. Das sich ergebende 4-Nitro-2-allyloxyphenol wird dann mit Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid alkyliert und in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Mesitylen oder Xylol erhitzt, um sowohl die Umlagerung der Allylgruppe, als auch die Cyclisierung des Dioxanrings zu bewirken. Der sich ergebende primäre Alkohol wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin in das Tosylat umgewandelt, oder alternativ durch Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff oder Tetrachlorkohlenstoff in Verbindung mit Triphenylphosphin in ein Halogenid. Die Allylseitenkette wird durch oxidative Spaltung mit Kaliumpermanganat in eine Essigsäurekomponente umgewandelt und die Nitrogruppe wird mit Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff zu einem Amin reduziert und mit wässeriger Salzsäure zum Lactam cyclisiert. Ersetzung des Tosylats oder Halogenids mit dem passend substituierten Azaheterozyklus in etwas hoch siedendem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
Das in (1) beschriebene Oxindoldioxan-methyltosylat kann ebenfalls wie in (1a) oben hergestellt werden: das passend substituierte Salicylaldehyd wird mit Allylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid alkyliert. Die Aldehydkomponente wird dann durch Behandlung mit m-Chlorperoxybenzoesäure in ein Phenol umgewandelt, gefolgt von Spaltung der Formatester-Zwischenverbindung mit basischer Tonerde in Methanol. Das sich ergebende 2-Allyloxyphenol wird dann mit Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid alkyliert und in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Mesitylen oder Xylol erhitzt, um Umlagerung der Allylgruppe zu bewirken. Cyclisierung zum Benzodioxanmethanol wird durch Behandlung mit Natriumbicarbonat in Ethanol vervollständigt. Nach Umwandlung des Alkohols in ein Tosylat durch p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin wird die Allylseitenkette oxidativ zu einer Essigsäurekomponente mit Kaliumpermanganat gespalten und die Nitrogruppe durch Behandlung mit Salpetersäure in Dichlorethan eingeführt. Reduktion der Nitrogruppe und Cyclisierung des Lactam werden wie in (1) bewirkt. Ein Katalysator wie Platinoxid oder Platin auf sulfidiertem Kohlenstoff wird für die Reduktion bevorzugt, wenn R¹ ein Halogen darstellt.
Das Oxindoldioxan-methyltosylat kann auch aus dem passend substituierten Benzodioxanmethanol wie in (1b) oben hergestellt werden. Der Umwandlung des Alkohols zum Tosylat folgend, wie oben beschrieben, wird die Nitro-Funktion durch Behandlung mit Salpetersäure in Dichlorethan eingeführt und mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Platinoxid oder Platin auf sulfidiertem Kohlenstoff reduziert. Das Oxindol wird durch Modifikation des Verfahrens von Gassman et. al. [J. Amer. Chem. Soc. 96, 5512 (1974)] erarbeitet und der sich ergebende Thiomethylether durch Behandlung mit Raney-Nickel abgespalten.
Verbindungen der Erfindung, worin X für Sauerstoff steht (also Isatine) können durch Oxidation der entsprechenden Oxindole hergestellt werden. Die passenden Nitroguajacole sind bekannte Verbindungen oder können durch einen Fachmann hergestellt werden. Alternativ können die oben beschriebenen, in Verfahren (1) genutzten 4-Nitro-2-allyloxyphenole aus dem passenden 5- oder 6-substituierten Salicylaldehyd durch Verfahren (2) unten oder aus dem passenden 3- oder 4-substituierten Salicylaldehyd durch Verfahren (3) unten hergestellt werden, wobei [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methylchlorid (SEMCl) als Hydroxy-Schutzgruppe während der Umwandlung des Aldehyds in den Formatester mit Meta chlorperbenzoesäure eingesetzt wird, gefolgt von Hydrolyse der Hydroxygruppe. Die substituierten Azaheterocyclen sind bekannte Verbindungen oder können leicht durch einen Fachmann hergestellt werden. Die Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren in ihre Enantiomere aufgespalten werden oder sie können vorzugsweise durch Substitution von (2R)-(-)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das S-Benzodioxan-methanamin) oder (2S)-(+)-(Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das R-Enantiomer) anstelle von Epihalogenhydrin oder racemischem Glycidyltosylat in den Verfahren oben direkt hergestellt werden.
Die hierin für die Herstellung von neuartigen Verbindungen der Formel I beschriebenen Verfahren bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind Dopamin-Autorezeptor-Agonisten; das bedeutet, sie dienen dazu, die Synthese und Abgabe des Neurotransmitters Dopamin zu modulieren. Diese Verbindun gen sind ebenfalls Teilagonisten an dem postsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptor, welche in der Lage sind, entweder als Agonisten oder Antagonisten zu funktionieren, je nach Grad der dopaminergen Simulation. Sie dienen somit dazu, dopaminerge Neurotransmission zu modulieren und sind dadurch brauchbar für die Behandlung von Störungen des dopaminergen Systems wie Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, Parkinson-Erkrankung, Tourette-Syndrom und Hyperprolaktinämie und bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit wie der Abhängigkeit von Ethanol oder Cocain und verwandten Erkrankungen.
Die antipsychotische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung wurde durch eine Bestimmung der funktionalen Antagonismen von Dopaminrezeptoren in vivo begründet, speziell die Fähigkeit der Verbindungen, lokomotorische Aktivität der Maus zu reduzieren, gemäß dem Verfahren von Martin und Bendensky, J. Pharmacol. Exp. Therap. 229: 706–711, 1984, in welchen Mäusen (männlich, CF-1, Charles River, 20–30 g) Vehikel oder verschiedene Dosen jeder Arznei injiziert wurden und die lokomotorische Wirksamkeit unter Verwendung von automatisierten Infrarot-Aktivitätsmonitoren (Omnitech 8 × 8 Inch, offenes Feld), lokalisiert in einem verdunkelten Raum, für 30 Minuten gemessen wurde. ED₅₀'s wurden aus den horizontalen Aktivitätszählungen berechnet, welche von 10 bis 20 Minuten nach Dosieren unter Verwendung von nicht linearer Regressionsanalyse mit Umkehrvorhersage gesammelt wurden. Wenn sie in diesem Test untersucht wurden, erzeugten die Verbindungen dieser Erfindung EDso's von weniger als 5 mg/kg, sc.
Affinität für den Dopamin-D₂-Rezeptor wurde durch eine Modifikation des experimentellen Standardtestverfahrens von Seemen und Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105–109, 1991 begründet, worin homogenisiertes Striatum-Hirngewebe von Ratten mit ³H-Quinpirol und verschiedenen Konzentrationen von Testverbindung inkubiert, filtriert und gewaschen und in einem Betaplate-Szintillationszähler gemessen wurde. Die Ergebnisse dieser Tests mit repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung werden unten angegeben.

Da-Rezeptoraffinität

Verbindung (IC₅₀ (nM))

Beispiel 1 0,35

Beispiel 2 0,73

Beispiel 3 3,20

Beispiel 4 4,08

Beispiel 5 1,20

Beispiel 6 4,06

Beispiel 7 0,23
Somit haben die Verbindungen dieser Erfindung wirkkräftige Affinität für Dopaminrezeptoren und erzeugen einen funktionalen Antagonismus von Dopaminrezeptoren in vivo und sind somit brauchbar bei der Behandlung von dopaminergen Störungen wie Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom, Hyperprolaktinämie und Drogenabhängigkeit.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden.
Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (teilweise Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate und Öle, (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen mit steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können durch zum Beispiel intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder flüssige oder feste Zusammensetzungsform haben.
Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche die passenden Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.
Die bei der Behandlung einer speziellen Psychose zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die Variablen schließen die spezielle Psychose und die Größe, das Alter und Responsmuster des Patienten ein. Basierend auf dem Wirksamkeitsprofil und der Wirkkraft der Verbindungen dieser Erfindung im Vergleich mit dem klinisch brauchbaren Antipsychotikum Risperidon wird es erwogen, dass eine Anfangsdosis von etwa 10 mg pro Tag mit allmählicher Steigerung der täglichen Dosis auf etwa 200 mg pro Tag den gewünschten Dosierungsgrad im Menschen vorsehen wird.
Somit wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, welche eine Verbindung der Formel (I) umfasst, wie hierin definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür. In noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I zur Verwendung als pharmazeutische therapeutische Substanz vorgesehen, insbesondere bezüglich von Krankheiten des dopaminergen Systems, insbesondere Schizophrenie oder schizoaffektive Störungen.
Ferner wird ein Verfahren zum Behandeln von Erkrankungen von Dopamin-Fehlsteuerung des Gehirns vorgesehen, zum Beispiel zur Behandlung von Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung, welches Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oral oder parenteral an eine Person umfasst, welche an solch einer Störung des dopaminergen Systems leidet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
Zwischenverbindung 1
3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol
97,5 g (0,51 mol) des Natriumsalzes von 5-Nitroguajacol wurden in einem Liter DMF gelöst und 1,5 Äquivalente Allylbromid wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für zwei Stunden auf 65°C erhitzt, nach welcher Zeit viel der dunklen Farbe zerstört worden war und TLC (1 : 1 CH₂Cl₂/Hexan) Verlust an Ausgangsmaterial anzeigte. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und in einem Vakuum getrocknet. Dies ergab 112 g eines blassgelben Feststoffs. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe ergab Fp. 93–94°C.
Zwischenverbindung 2
2-Allyloxy-4-nitrophenol
Zu einem Liter aus Dimethylsulfoxid wurden 750 ml 2N wässeriges Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde auf 65°C erhitzt. Der oben hergestellte blassgelbe Feststoff 3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol wurde in Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und die Temperatur wurde dann auf 95°C gesteigert und für 3 Stunden gehalten, nach welcher Zeit das Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Das Gemisch durfte abkühlen und wurde in ein Gemisch aus 1 1 Eis und 1 1 2N HCl gegossen. 75 Gramm des rohen, aber homogenen (durch TLC 1 : 1 CH₂Cl₂/Hexan) gewünschten Produkts wurden als hellbrauner Feststoff durch Filtration isoliert. Dieses Material wurde nachfolgend in 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid gelöst und durch Silicagel filtriert, um 68 g blassgelben Feststoff zu ergeben, welcher, wenn er aus Ethyl/Acetat/Hexan umkristallisierte, Fp. 61–62°C ergab. Die wässerigen Stammflüssigkeiten aus der Anfangskristallisation oben wurden mit 2 1 Ethylacetat extrahiert. Dies wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl eingedampft. Säulenchromatographie an Silica mit 1 : 1 CH₂Cl₂/Hexan ergab zusätzliche 12 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. Elution mit 2% MeOH in CHCl₃ ergab 12 g eines dunklen Öls, welches langsam in Vakuum kristallisierte. Dies erwies sich als das Claisen-Produkt, 3-Allyl-4-nitrocatechin.
Zwischenverbindung 3
2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran
20 g (0,50 mol) von 60% NaH/Mineralöl wurden in einem zwei Liter-Kolben platziert und mit 500 ml Hexan gewaschen. 1 l DMF wurde zugegeben, gefolgt von 77 g (0,40 mol) des im vorhergehenden Schritt hergestellten 2-Allyloxy-4-nitrophenols. Zugabe des Phenols wurde in Portionen unter Argon durchgeführt. Nach Rühren des Gemisches für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon wurden 108 g (0,48 mol) (R)-Glycidyltosylat zugegeben und das Gemisch bei 70–75°C unter Stickstoff über Nacht erhitzt. Nach Kühlen wurde das DMF in Vakuum entfernt und mit einem Liter Methylenchlorid ersetzt. Dies wurde mit 500 ml Portionen von 2N HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, zu einem Öl in Vakuum konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert. Dies ergab 43 g Produkt, verunreinigt mit Spuren der zwei Ausgangsmaterialien, gefolgt von 21 g reinem Produkt als blassgelber Feststoff. Das unreine Material wurde aus 1,2 1 von 10% Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 34 g reines (homogen an Silicagel TLC mit 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid) (R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran (Fp. 64°C) zu ergeben.
Elementaranalyse für C₁₂H₁₃NO₅
Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
Gefunden: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43.
Zwischenverbindung 4
(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-yl)-methanol
(R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran (20 g, 80 mmol), hergestellt wie oben, wurde bei 155°C in Mesitylen für 24 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Filtration des schwarzen Fest stoffs, welcher sich bildete, ergab 1,5 g an sehr polarem Material. Abdampfung des Lösungsmittels in Vakuum, gefolgt von Säulenchromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent ergab 10 g an gewonnenem Ausgangsmaterial und 7,5 g des gewünschten, umlagerten (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanols, welches langsam bei Stehen in Vakuum kristallisierte (Fp. 67°C). Die Ausbeute, basierend auf gewonnenen Ausgangsmaterial, beträgt 75%.
Elementaranalyse für C₁₂H₁₃NO₅
Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
Gefunden: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35.
Zwischenverbindung 5
Toluol-4-sulfonsäure-allyl-7-nitro-2.3-dihvdro-benzo(1,4)dioxin-2-yl-methylester
9,55 g (38,0 mmol) von (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol wurden in 465 ml Pyridin gelöst, 29,0 g (152 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Wasser wurde dann zugegeben, um das überschüssige Tosylchlorid zu löschen, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und mit Methylenchlorid ersetzt. Diese Lösung wurde mit 2N HCl, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, Eindampfen in Vakuum und Säulenchromatographie an Silicagel mit 1 : 1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent ergab 12,6 g (92%) Toluol-4-sulfonsäure-(R)-allyl-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester, welcher langsam zu einem gelbbraunen Feststoff beim Stehen kristallisierte (Fp. 60–62°C).
Elementaranalyse für C₁₉H₁₉NO₇S
Berechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45;
Gefunden: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44.
Zwischenverbindung 6
(6-Nitro-3-(toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-5-yl)-essigsäure
Kaliumpermanganat (11,7 g, 0,074 mol) wurde in einem Kolben platziert, welcher mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter und einem Eisbad ausgestattet war. Zu diesem wurden 150 ml H₂O und Tetrabutylammoniumchlorid (1,0 g, 3,7 mmol) unter Rühren zugegeben. Der oben hergestellte Toluol-4-sulfonsäure-(R)allyl-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester, gelöst in 100 ml Benzol, wurde langsam durch einen Tropftrichter zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde für 30 Minuten in einem Eisbad weiter gerührt. Das Eisbad wurde dann entfernt und das Gemisch für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 30 g Natriumbisulfit wurden zu dem Gemisch unter gutem Rühren in einem Eisbad zugegeben und mit konzentrierter HCl bis pH < 3 gesäuert. Die gesäuerte klare gelbe Lösung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der konzentrierte Rückstand wurde an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um 6,3 g (60%) (R)-(6-Nitro-3-(toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3-dihydro-benzo(1,4)-dioxin-5-yl)essigsäure als einen blassgelben Feststoff zu ergeben. Kristallisation aus Methylenchlorid ergab einen hellgelben Feststoff mit Fp. 158–159°C.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₇NO₉S·1/4H₂O
Berechnet: C, 50,52; H, 4,12; N, 3,27;
Gefunden: C, 50,51; H, 3,83; N, 3,12.
Zwischenverbindung 7
2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]-indol-8-on
Die oben erhaltene Carbonsäure (6,0 g, 0,0142 mol) wurde zu einem feinen Pulver zermahlen. Zu diesem wurden 300 ml Wasser und 5 ml 2,5 N NaOH zugegeben, bis der pH 8 betrug, und die heterogene Lösung wurde für 30 Minute gerührt, bis der Feststoff gleichmäßig dispergiert war. 1,0 g von 10% Pd auf Kohlenstoff wurden dann zugegeben und das Gemisch wurde an einem Parr-Schüttler für 24 Stunden bei 52 psi Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Volumen des Filtrats wurde dann um die Hälfte reduziert und mit 15 ml konzentrierter HCl gesäuert, während es in einem Eisbad gerührt wurde, um ein weißes festes Säureprodukt, (R)-(6-Amino-3-(toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-5-yl)essigsäure auszufällen. Diese heterogene Lösung wurde dann bei 50°C für 24 Stunden erhitzt. Als die Zeit verstrich, zeigte TLC (5% Methanol/CH₂Cl₂ an Silicagel), dass die Aminosäure langsam mit Lactam ersetzt wurde und das Umsetzungsgemisch wurde kurz klar und dann fing die Titelverbindung an, als weißer Feststoff auszufällen. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und für eine zusätzliche Stunde gerührt worden war, wurde der weiße Feststoff filtriert, mit Diethylether gewaschen und in einem Va kuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt (R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (Fp. 225–227°C) war rein ohne weitere Umkristallisation und wog 4,2 g (79%).
Elementaranalyse für C₁₈H₁₇NO₆S
Berechnet: C, 57,59; H, 4,57; N, 3,73;
Gefunden: C, 57,34; H, 4,55; N, 3,69.
Beispiel 1
2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (1,05 g, 2,80 mmol) und Tetrahydroisochinolin (1,60 ml, 12,6 mmol) wurden in 30 ml trockenem DMSO vereinigt und auf 85°C für 4,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt und in 400 ml 1 : 1 Hexan/Ethylacetat aufgenommen. Dieses wurde mit 200 ml Wasser, mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von 0,75 Methanol/ CH₂Cl₂ als Eluent säulenchromatographiert, um die freie Base der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (0,77 g, 82%). Dieses Öl wurde aus Ethanol mit Zugabe einer Lösung aus Fumarsäure in heißem Ethanol kristallisiert, um 0,61 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein hellgelbes, festes Fumarat zu ergeben, Fp. 195–196°C.
Elementaranalyse für C₂₀H₂₀N₂O₃·C₄H₄O₄
Berechnet: C, 63,71; H, 5,35; N, 6,19;
Gefunden: C, 63,39; H, 5,39; N, 6,01.
Beispiel 2
2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (1,03 g, 2,75 mmol), 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-p-toluolsulfonat (4,68 g, 12,4 mmol) und Diisopropylethylamin (2,15 ml, 12,3 mmol) wurden in 70 ml trockenem DMSO vereinigt und für 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt und in 400 ml von 1 : 1 Hexan/Ethylacetat aufgenommen. Dieses wurde mit 200 ml Wasser, mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu erge ben. Dieses Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von 0,75 Methanol/CH₂Cl₂ als Eluent säulenchromatographiert, um die freie Base der Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,40 g, 40%) zu ergeben. Dieses Öl wurde aus Ethanol mit Zugabe einer Lösung aus Fumarsäure in heißem Ethanol kristallisiert, um 0,37 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein hellgelbes festes Fumarat zu ergeben, Fp. 237–238°C.
Elementaranalyse für C₂₃H₂₃FN₂O₄·C₄H₄O₄
Berechnet: C, 61,59; H, 5,17; N, 5,32
Gefunden: C, 61,41; H, 4,95; N, 5,30.
Beispiel 3
2-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino-[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e)indol-8-on (1,04 g, 2,77 mmol) und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspirodecan-4-on (2,89 g, 12,5 mmol) wurden in 40 ml trockenem DMSO vereinigt und für 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt und in 400 ml 1 : 1 Hexan/Ethylacetat aufgenommen. Dieses wurde mit 200 ml Wasser, mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von 2,5% Methanol/CH₂Cl₂ als Eluent säulenchromatographiert, um die freie Base der Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,40 g, 33%) zu ergeben. Dieses Öl wurde aus Ethanol mit Zugabe einer Lösung aus Fumarsäure in heißem Ethanol kristallisiert, um 0,31 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein hellgelbes festes Hemifumarat, Hemihydrat zu ergeben, Fp. 264–265,5°C.
Elementaranalyse für C₂₄H₂₆N₄O₄·0,5 C₄H₄O₄·0,5 H₂O
Berechnet: C, 62,26; H, 5,83; N, 11,17;
Gefunden: C, 62,38; H, 5,75; N, 11,01.
Beispiel 4
2-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (1,04 g, 2,77 mmol) und 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-piperidin (2,71 g, 12,5 mmol) wurden in 40 ml trockenem DMSO vereinigt und für 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt und in 400 ml 1 : 1 Hexan/Ethylacetat aufgenommen. Dieses wurde mit 200 ml Wasser, mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von 1% Methanol/CH₂Cl₂ als Eluent säulenchromatographiert, um die freie Base der Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,65 g, 53%) zu ergeben. Dieses Öl wurde aus Ethanol mit Zugabe einer Lösung aus Fumarsäure in heißem Ethanol kristallisiert, um 0,61 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein hellgelbes festes Fumarat, Hemihydrat zu ergeben, Fp. 262–263,5°C.
Elementaranalyse für C₂₃H₂₄N₄O₄·C₄H₄O₄·0,5 H₂O
Berechnet: C, 59,44; H, 5,36; N, 10,27;
Gefunden: C, 56,11; H, 5,31; N, 10,24.
Beispiel 5
2-(4-Phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (1,04 g, 2,77 mmol), 4-Phenyltetrahydropyridin-hydrochlorid (2,45 g, 12,5 mmol) und Diisopropylethylamin (2,20 ml, 12,5 mmol) wurden in 50 ml trockenem DMSO vereinigt und für 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt und in 400 ml 1 : 1 Hexan/Ethylacetat aufgenommen. Dieses wurde mit 200 ml Wasser, mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von 1,5% Methanol/CH₂Cl₂ als Eluent säulenchromatographiert, um das (S)-Enantiomer der freien Base der Titelverbindung als ein hellgelbes festes Viertel-Hydrat zu ergeben, Fp. 264–265°C.
Elementaranalyse für C₂₂H₂₂N₂O₃·0,25 H₂O
Berechnet: C, 72,01; H, 6,18; N, 7,63;
Gefunden: C, 72,28; H, 6,08; N, 7,65.
Beispiel 6
2-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (1,0 g, 2,7 mmol) und 4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin (2,0 g, 10 mmol) wurden in 30 ml trockenem DMSO vereinigt und für 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 80°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 400 ml 1 : 1 Ethylacetat/Hexan verdünnt und mit 400 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zwei 250 ml Portionen Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches an Silicagel unter Verwendung von 0,5% Methanol/CHCl₃ als Eluent säulenchromatographiert wurde. Die so erhaltene freie Base der Titelverbindung (0,80 g) wurde aus Methanol mit der Zugabe von einem Äquivalent Fumarsäure kristallisiert, um 0,77 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißes, festes Fumarat zu ergeben, Fp. 237–238°C.
Elementaranalyse für C₂₃H₂₄N₄O₃·C₄H₄O₄
Berechnet: C, 62,30; H, 5,42; N, 10,76;
Gefunden: C, 62,02; H, 5,38; N, 10,70.
Zwischenverbindung 8
(R)-2-Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin
(S)-(6-Fluor-2,3-dihydrobenzo(1,4-dioxin-2-yl)-methanol (17 g, 92 mmol) wurde in einem Liter Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 38 g (0,20 mol) p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für drei Tage gerührt. Die Umsetzung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und es wurden langsam 10 ml Wasser dazu gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und mit 800 ml Methylenchlorid ersetzt. Diese Lösung wurde zweimal mit 500 ml von 1N HCl (aq), mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration, Eindampfen in Vakuum und Säulenchromatographie an Silicagel mit 50% Hexan in Dichlormethan als Eluent ergab 25,1 g (89%) der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff. ¹H (CDCl₃) Dublett, 7,86 δ (2H); Dublett, 7,32 δ (2H); Dublett von Doubletten, 6,65 δ (1H); Multiplett, 6,58 δ (2H); Multiplett, 4,34 δ (1H); Multiplett, 4,20 δ (3H); Multiplett, 4,00 δ (1H); Singulett, 2,43 δ (3H).
Zwischenverbindung 9
(R)-2-Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin
(R)-2-Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin (25,1 g, 74 mmol) wurde in 250 ml Dichlorethan gelöst und in einem Eis/Wasserbad auf 0°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Mi nuten eine Lösung aus Salpetersäure (sp. gr. 1,49) in 60 ml Dichlorethan zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C unter Stickstoff für zwei Stunden gerührt, nach welcher Zeit die Umsetzung mit der Zugabe von 500 g Eis gelöscht wurde. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid zu 700 ml verdünnt und mit gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen in Vakuum ergab 25 g des Rohprodukts. Dieses wurde an Silicagel unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/Ethylacetat als Eluent säulenchromatographiert, um 21 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H (CDCl₃) Dublett, 7,80 δ (2H); Dublett, 7,50 δ (1H); Dublett, 7,38 δ (2H); Dublett, 6,76 δ (1H); Multiplett, 4,40 δ (2H); Multiplett, 4,25 δ (2H); Multiplett, 4,15 δ (1H); Singulett, 2,43 δ (3H).
Zwischenverbindung 10
(R)-2-Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-7-amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin
(R)-2-Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin (21 g, 55 mmol) wurde zu einer Suspension aus 2,0 g von 10% Palladium auf Kohlenstoff in 250 ml Methanol zugegeben. Zu diesem wurden 15 ml von 4N isopropanolischer HCl zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Stunden unter Verwendung eines Parr-Apparats bei 50–60 psi Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wurde dann durch Celite filtriert und der Katalysator wurde mit zusätzlichem Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert, um 21,4 g der Titelverbindung als ein graues, festes Hydrochlorid zu ergeben. ¹H (DMSO-d₆) Dublett, 7,80 δ (2H); Dublett, 7,47 δ (2H); Dublett, 6,95 δ (1H); Dublett, 6,85 δ (1H); Multiplett, 4,40 δ (1H); Multiplett, 4,25 δ (3H); Multiplett, 4,00 δ (1H); Singulett, 2,40 δ (3H).
Zwischenverbindung 11
1R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
In einem Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Tropftrichter, Thermometer und einem Stickstoffeinlass, wurden 6,15 ml (48,0 mmol) Ethylmethylthioacetat und 65 ml trockenes Methylenchlorid platziert. Die Lösung wurde mittels eines Trockeneis/-Isopropanolbades auf –78°C gekühlt und dazu wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten eine Lösung aus 3,80 g (47,0 mmol) Sulfurylchlorid in 30 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Minuten bei –78°C gehalten. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde eine Lösung aus (R)-2-Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-7-amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin (15,7 g, 45,0 mmol) und Proton Sponge (11,7 g, 47,0 mmol) in 150 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für zwei Stunden gerührt, dann wurden 9,5 g (54 mmol) Diisopropylethylamin in 20 ml Dichlormethan tropfenweise über 10 Minuten zugegeben und Rühren wurde für eine zusätzliche Stunde bei –78°C fortgesetzt, wonach die Umsetzung Raumtemperatur erreichen durfte und für 8 Stunden unter Stickstoff gerührt wurde. Die sich ergebende Lösung wurde mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Dieses wurde in 200 ml kristallisierter Essigsäure gelöst und für 10 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann in Vakuum entfernt und mit 500 ml Methylenchlorid ersetzt. Das Gemisch wurde mit 300 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und 300 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert, welches an Silicagel unter Verwendung von 2% Methanol in Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert wurde. Der so erhaltene hellbraune Feststoff (13,0 g, 66%) wurde in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und zu einer Suspension aus 600 ml THF aus etwa 200 g Raney-Nickel (Ra-Ni, gewogen als Aufschlämmung in Wasser) zugegeben, welche mit Wasser, mit 0,5% wässeriger Essigsäure, wieder mit Wasser und zum Schluss mit THF gewaschen worden war. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt, dann wurde die Lösung dekantiert und der Katalysator gründlich mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden in Vakuum konzentriert und das Produkt an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert. Die Titelverbindung (4,54 g, 40%) wurde als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert, Fp. 205–206°C.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₆FNO₆S·0,25 H₂O
Berechnet: C, 54,34; H, 4,18; N, 3,52;
Gefunden: C, 54,12; H, 4,24; N, 3,41.
Beispiel 7
2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (1,0 g, 2,5 mmol) und Tetrahydroisochinolin (1,3 g, 10 mmol) wurden in 30 ml trockenem DMSO vereinigt und bei 80–90°C für 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 500 ml von 1 : 1 Ethylacetat/Hexan verdünnt und mit 250 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und mit zwei 250 ml Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 0,5% Methanol/CHCl₃ als Eluent säulenchromatographiert, um die freie Base der Titelverbindung als ein blassgelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde mit Zugabe von einem Äquivalent Fumarsäure aus Ethanol kristallisiert, um 0,79 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein blassoranges festes Fumarat zu ergeben, Fp. 219–220°C.
Elementaranalyse für Ca₂₀H₁₉FN₂O₃·C₄H₄O₄
Berechnet: C, 61,27; H, 4,93; N, 5,95;
Gefunden: C, 61,12; H, 4,84; N, 5,83.
Beispiel 8
2-[4-(1H-Indol-3-yl)-1-piperidinylmethyl]-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (1,0 g, 2,5 mmol) und 4-(1H-Indol-3-yl)piperidin (2,0 g, 10 mmol) werden in 30 ml trockenem DMSO vereinigt und bei 80–90°C für 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 500 ml von 1 : 1 Ethylacetat/Hexan verdünnt und mit 250 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und mit zwei 250 ml Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel unter Verwendung von 0,5% Methanol/CHCl₃ als Eluent säulenchromatographiert, um die freie Base der Titelverbindung zu ergeben. Das Produkt wird mit der Zugabe von einem Äquivalent Fumarsäure aus Ethanol kristallisiert, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als ein Fumaratsalz zu ergeben.
Beispiel 9
2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylmethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (1,0 , 2,7 mmol) und 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin (2,2 g, 10 mmol) werden in 30 ml trockenem DMSO vereinigt und bei 80–90°C für 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 500 ml von 1 : 1 Ethylacetat/Hexan verdünnt und mit 250 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und mit zwei 250 ml Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel unter Verwendung von 0,5% Methanol/CHCl₃ als Eluent säulenchromatographiert, um die freie Base der Titelverbindung zu ergeben. Das Produkt wird mit der Zugabe von einem Äquivalent Fumarsäure aus Ethanol kristallisiert, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als ein Fumaratsalz zu ergeben.
Beispiel 10
2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinylmethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino-[2,3-e]indol-8-on (1,0 g, 2,7 mmol) und 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidin (2,2 g, 10 mmol) werden in 30 ml trockenem DMSO vereinigt und bei 80–90°C für 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 500 ml von 1 : 1 Ethylacetat/Hexan verdünnt und mit 250 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und mit zwei 250 ml Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel unter Verwendung von 0,5% Methanol/CHCl₃ als Eluent säulenchromatographiert, um die freie Base der Titelverbindung zu ergeben. Das Produkt wird mit der Zugabe von einem Äquivalent Fumarsäure aus Ethanol kristallisiert, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als ein Fumaratsalz zu ergeben.
Beispiel 11
4-Fluor-8-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-1,3,7,8-tetrahydro-6,9-dioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin-2-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on (0,92 g, 2,34 mmol), 4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin (1,30 g, 6,6 mmol) wurden in 40 ml trockenem DMSO vereinigt und für 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 0,4% Methanol in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem roten Öl konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst 10% Dichlormethan/Hexan, dann Dichlormethan und zum Schluss 2% Methanol in Dichlormethan säulenchromatographiert, um das gewünschte Produkt als ein mit DMSO verunreinigtes Öl zu ergeben. Das Öl wurde wieder in Ethylacetat gelöst und drei Mal mit 150 ml Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert in in Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Zugabe von Ethanol zu dem Öl ergab 0,25 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als einen gelben Feststoff, Fp. 230°C.
Elementaranalyse für C₂₄H₂₂FN₃O₃·0,5 H₂O
Berechnet: C, 67,28; H, 5,41; N, 9,81;
Gefunden: C, 67,18; H, 5,34; N, 9,86.

Claims

Verbindung der Formel I
worin X für H₂ oder 0 steht; R¹ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminosäure, Mono- oder Di-alkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; Z definiert ist durch
worin R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert; ω-Phenylalkyl oder ω-Diphenylalkyl darstellt, worin die Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist mit R¹ wie oben definiert, oder R² für Naphthyl, Indolyl, Indazolyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl steht, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert; R³ Wasserstoff darstellt, und R⁴ Wasserstoff, 1-Benzimida zolyl-2-on, Indolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazol darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, oder R⁴ für -Y-Ar steht, worin Y für C=O, CHOH oder (CH₂)_m steht, worin m 0 bis 4 ist und Ar Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, oder R³ und R⁴ zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind
bilden, R⁵ Wasserstoff darstellt und R⁶ Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Indolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, oder R⁵ und R⁶, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring vervollständigen, gegebenenfalls substituiert mit R¹; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Indazolyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie in Anspruch 1 definiert, R3 Wasserstoff darstellt und R⁴ 1-Benzimidazolyl-2-on, Indolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie in Anspruch 1 definiert, oder R4 für -Y-Ar steht, worin Y für C=O steht und Ar Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie in Anspruch 1 definiert, R⁵ Wasserstoff darstellt und R⁶ Phenyl, Indolyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie in Anspruch 1 definiert, oder R⁵ und R⁶ zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring vervollständigen, gegebenenfalls substituiert mit R1 ; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin x für H₂ steht, R² Phenyl, Indolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Benzoisothiazolyl oder Benzisoxazolyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie in Anspruch 1 definiert, R⁵ Wasserstoff darstellt und R⁶ Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R¹ wie oben definiert, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Benzolring vervollständigen, gegebenenfalls substituiert mit R¹; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-2,3,3,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]-indol-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-[4-(4-Fluor-benzoyl)piperidin-1-ylmethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazo-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-[4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indo7-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-(4-Phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-[4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-[4-(1H-Indol-3-yl)-1-piperidinylmethyl]-6-fluor-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylmethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-[4-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinylmethyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-Fluor-8-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-ylmethyl]-1,3,7,8-tetrahydro-6,9-dioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin-2-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen von Dopamin-Fehlsteuerung des Gehirns, welche Behandlung Verabreichen des Arzneimittels oral oder parenteral an eine Person umfasst, welche an solch einer Störung des dopaminergen Systems leidet.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 15 zur Behandlung von Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung, welche Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oral oder parenteral an eine Person umfasst, welche an Fehlsteuerung des dopaminergen Systems leidet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfasst.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, zur Verwendung als Pharmazeutikum oder therapeutische Substanz.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen von Dopamin-Fehlsteuerung des Gehirns.
Verbindung gemäß Anspruch 19 zur Verwendung bei der Behandlung von Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, welches umfasst: a. Alkylieren eines passend substituierten Nitroguajacols mit einem Allylhalogenid; b. Demethylieren der sich ergebenden Verbindung, um die Verbindung der Formel:
zu bilden; c. Alkylieren mit einem Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base, um die Verbindung der Formel:
zu bilden; d. Erhitzen der sich ergebenden Verbindung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel:
zu bilden; e. Umwandeln in ein Tosylat durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder alternierend in ein Halogenid durch Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff oder Tetrachlorkohlenstoff in Verbindung mit Triphenylphosphin; f. Umwandeln der Allyl-Seitenkette in eine Essigsäurekomponente durch oxidative Spaltung; g. Reduzieren der Nitrogruppe zu einem Amin; h. Cyclisieren des Amins und der Säuregruppe zu Lactam unter Verwendung einer verdünnten Säure; i. Ersetzen des Tosylats oder Halogenids mit dem passenden Azaheterozyklus in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden; und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, welches umfasst: a. Alkylieren eines passend substituierten Salicylaldehyds mit einem Allylhalogenid, um die Verbindung der Formel:
zu bilden; b. Umwandeln des Aldehyds in ein Phenol durch Behandlung mit einer Peroxybenzoesäure, gefolgt von Spaltung des Ester-Zwischenverbindung;
c. Alkylieren mit Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base, um die Verbindung der Formel:
zu bilden; d. Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel gefolgt von Cyclisierung, um die Verbindung der Formel
zu bilden; e. Umwandeln in ein Tosylat durch Umsetzen mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder alternierend in ein Halogenid durch Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff oder Tetrachlorkohlenstoff in Verbindung mit Triphenylphosphin; f. Umwandeln der Allyl-Seitenkette in eine Essigsäuregruppe durch oxidative Spaltung; g. Einführen einer Nitrogruppe durch Behandlung mit Salpetersäure in einem Lösungsmittel; h. Reduzieren der Nitrogrupe zu einem Amin; i. Cyclisieren des Amins und der Säuregruppe in das entsprechende Lactam; j. Ersetzen des Tosylats oder Halogenids mit dem passenden Azaheterozyklus in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, um die Verbindung der Formel I zu bilden; und gegebenenfalls bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, welches umfasst: a. Umwandeln eines passend substituierten Benzodioxanmethanols der Formel:
in ein Methyltosylat durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin; b.Umsetzen der sich ergebenden Verbindung mit Salpetersäure in einem Lösungsmittel, um die entsprechende Nitro-substituierte Verbindung der Formel:
zu erhalten; c. Reduzieren mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, um das entsprechende Amin zu bilden; d. Bilden der Verbindung der Formel: durch Umsetzung mit Ethylmethylthioacetat in Gegenwart eines Lösungsmittels;
e. Spalten des Thiomethylethers durch Behandlung mit Raney-Nickel; f. Ersetzen des Tosylats oder Halogenids mit dem passenden Azaheterozyklus in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden; und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff steht, welches umfasst: Herstellung der Verbindung durch ein Verfahren, wie in einem der Ansprüche 21, 22 und 23 definiert, und bei einem geeigneten Schritt in dem Verfahren, Oxidieren des entsprechenden Oxindols.
Verfahren gemäß Anspruch 21, worin Schritt a. und b. ersetzt werden mit entweder: A. Alkylieren eines passend substituierten 5- oder 6-Salicylaldehyds mit einem Allylhalogenid, um die Verbindung der Formel
zu bilden, Umwandeln des Aldehyds in ein Phenol durch Behandlung mit einer Peroxybenzoesäure, gefolgt von Spaltung der Ester-Zwischenverbindung:
und Umsetzen mit Salpetersäure, um die Verbindung der Formel:
zu bilden; oder B. Schützen der Hydroxylgruppe an einem passend substituierten 3- oder 4-Salicylaldehyd mit [2-(Trimethylsilyl)ethoxy)methylchlorid (SEMCl) durch Bilden der Verbindung der Formel:
während das Aldehyd in das Hydroxyl umgewandelt wird durch Behandlung mit einer Perbenzoesäure, gefolgt von Hydrolyse, und dann Umsetzen mit Salpetersäure, um die Verbindung der Formel:
zu bilden; dann Alkylieren mit einem Alylhalogenid, um die Verbindung der Formel:
zu bilden.