DE69731981T2 - Neue verbesserte formulierung zur behandlung von thromboembolismus - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Formulierung, die den Thrombininhibitor HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab in Kombination mit einem oder mehreren mittelkettigen Glyceridlipiden als Resorptionsverbesserer enthält, ein Verfahren zur Herstellung einer deratigen pharmazeutischen Formulierung und die Verwendung des Thrombininhibitors und des Resorptionsverbesserers zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Thromboembolie.
- Hintergrund
- Die Blutgerinnung ist als Schlüsselprozeß sowohl an der Hämostase (d. h. Verhinderung von Blutverlust aus einem beschädigten Gefäß) als auch an der Thrombose (d. h. dem pathologischen Verschluß eines Blutgefäßes durch ein Blutgerinnsel) beteiligt. Die Gerinnung ist das Ergebnis einer komplizierten Reihe enzymatischer Reaktionen, wobei in einem der letzten Schritte das Proenzym Prothrombin in das aktive Enzym Thrombin umgewandelt wird.
- Das Thrombin spielt bei der Koagulation eine zentrale Rolle. Es aktiviert Thrombozyten, wandelt Fibrinogen in Fibrinmonomere um, die spontan zu Fäden polymerisieren, und aktiviert den Faktor XIII, der wiederum das Polymer zu unlöslichem Fibrin vernetzt. Thrombin aktiviert außerdem in einer positiven Rückkopplungsreaktion den Faktor V und den Faktor VIII. Von Thrombin-Inhibitoren wird daher erwartet, daß sie wirksame Antikoagulantien darstellen, indem sie Thrombozyten, die Fibrinbildung und die Fibrinstabilisierung inhibieren. Durch Inhibierung des positiven Rückkopplungsmechanismus sollen sie die Inhibierung in einer frühen Phase der zur Gerinnung und Thrombose führenden Ereigniskette ausüben.
- Peptidische oder peptidähnliche Thrombininhibitoren zeigen wie viele andere peptidähnliche Substanzen bei oraler Verabreichung häufig eine begrenzte oder variable Resorption. Dies ist auf den Einfluß verschiedener Barrieren mit metabolischem und physikalischem Charakter zurückzuführen, wie z. B. enzymatischen Abbau, Neigung zur Bildung von Komplexen mit Komponenten aus der Formulierung oder der biologischen Umgebung, Beschränkungen der Transportmöglichkeiten über die Darmmembranen usw. Eine Aufgabe der pharmazeutischen Formulierung besteht darin, die Überwindung derartiger Barrieren für den Wirkstoff zu erleichtern und eine verbesserte und reproduzierbare Resorption des Wirkstoffs zu erhalten. Formulierungskomponenten, die einen derartigen Einfluß haben und somit eine Hilfe für den Wirkstoff darstellen können, werden als Resorptionsverbesserer bezeichnet.
- Stand der Technik
- Über die Verwendung von Resorptionsverbesserern lipiden Ursprungs in pharmazeutischen Formulierungen gibt es in der Literatur einige Berichte und Übersichtsartikel. Umfassende Übersichtsartikel wurden von E. J. van Hoogdalem et al., Pharmac. Theor., Band 44, 407–443 (1989), S. Muranishi, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., Band 7, 1–3 (1990), E. S. Swenson und W. J. Curatolo, Adv. Drug Deliv. Rev., Band 8, 39–92 (1992), sowie in Drug Absorption Enhancement (Hrsg.: A. B. G. de Boer), Harwood Academic Publishers 1994, vorgelegt. Insbesondere sind in einer Rehie von Publikationen mittelkettige Glyceride untersucht und als Resorptionsverbesserer beschrieben worden; siehe die obigen Literaturstellen und die hier angegebenen Literaturstellen. Das Hauptinteresse lag auf der Verwendung von Gemischen von Mono-, Di- und Triglyceriden mit 6–12 Kohlenstoffatomen in den Kettem, d. h. Mono-, Di- und Triacylglyceriden. Es wurden mehr oder weniger gut definierte Proben von Glyceriden verwendet, z. B. Glycerylmonooctanoat (Tramedico), Capmul MCM (Karlshamns Lipidteknik), Nikkol MGK (Nikko Chemicals), Sunsoft (Taiyo Kagaku), Imwitor (Hüls), Labrasol (Gattefossé), LAS (Gattefossé) und Labrafac Lipo (Gattefossé). Nur wenige Berichte beschäftigen sich mit den bei peroraler Verabreichung der Glyceride erhaltenen Effekten (Sekine et al., J. Pharmacobio-Dyn. 8, 286 (1985); Beskid et al., Chemotherapy 34, 77 (1988)). In einigen anderen Studien wird über Ergebnisse bei rektaler Verabreichung der Glyceride (Sekine et al., J. Pharmacobio-Dyn. 7, 856 (1984); ibid. 8, 633, 645 und 653 (1985); van Hoogdalem et al., J. Pharm. Pharmacol. 40, 329 (1988), Pharm. Res. 5, 453 (1988); Unowsky et al., Chemotherapy 34, 272 (1988); Watanabe et al., J. Pharm. Sci. 77, 847 (1988); Matsumoto et al., Chem. Pharm. Bull. 37, 2477 (1989)) oder direkter Verabreichung in Form von Lösungen oder Emulsionen durch Infusion oder Bolus an verschiedene Teile des Dünndarms (Petty et al. „Interci. Conf. on Antimicrobial Agents and Chemotherapy", New Orleans 1986, Abstract 1245; Higaki et al., J. Pharmacobio-Dyn. 9, 532 (1986), Int. J. Pharm. 36, 131 (1987); Yeh et al., Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. (CRS), 20, 176 (1993); Constantinides et al., CRS 20, 184 (1993); CRS 21, 62 (1994); Marks et al., CRS 22 (1995); Yeh et al., Pharm. Res. 11, 1148 (1994); Constantinides et al., Pharm. Res. 11, 1385 (1994), J. Controlled Release 34, 109 (1995); Yeh et al., J. Controlled Release 36, 109 (1995); Constantinides et al., Pharm. Res. 12, 1561 (1995)) berichtet. Die Glyceride wurden entweder als solche oder in Gemischen mit Dispergiermitteln wie Lecithinen und Tensiden zur Bildung von Aggregaten wie gemischten Mizellen, Mikroemulsionen, dispergierten lamellaren Phasen usw. oder zur Bildung von selbstemulgierenden Systemen verwendet. In einigen Patentschriften wurde auch die Verwendung derartiger Glyceride in Formulierungen, z. B. als Komponenten in Mikroemulsionen (Constantinides WO 94/19003 und darin angegebene Literaturstellen), und in selbstemulgierenden Systemen mit Lecithinen (Herslöf WO 92/05771 und darin angegebene Literaturstellen) beansprucht.
- Kurze Darstellung der Erfindung
- Es wurde gefunden, daß die Resorption des Thrombininhibitors HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (der in der
EP 701 568 - Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Bereitstellung von neuen pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend den Thrombininhibitor HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab in Kombination mit einem oder mehreren mittelkettigen Glyceridlipidagentien und eines Verfahrens zur Herstellung derartiger pharmazeutischer Formulierungen.
- Die verbesserten Formulierungen dieses therareutisch wirksamen Arzneistoffs beruhen auf der Verwendung von mittelkettigen Glyceriden zur Erzielung von positiven synergistischen Effekten, die zu einer verbesserten und/oder weniger variablen Resorption führen.
- Die Formulierung kann mit dem wirksamen peptidischen Thrombininhibitor HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab in der üblicherweise verwendeten Salzform oder in der Basenform hergestellt werden. Der Thrombininhibitor kann auch in anderen stereoisomeren Konfigurationen als der obigen vorliegen.
- Bei den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen neuen pharmazeutischen Formulierungen handelt es sich um einzigartige Kombinationen aus dem Thrombininhibitor HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab und den mittelkettigen Glyeridlipidagentien als Resorptionsverbesserer.
- Somit wurde erstens die Verwendung dieser Resorptionsverbesserer in Kombinationen mit Thrombininhibitoren noch nicht vorbeschrieben.
- Zweitens wurde gefunden, daß sich Glyceride aus verschiedenen Quellen verschieden verhalten, wobei die effizienteste Verbesserungswirkung mit reinem Glycerylmonooctanoat (1-Monocaprylin) erhalten wird. Die Verbesserungswirkungen sind vermutlich auf Kombinationen einiger Wechselwirkungen sowohl zwischen den Glyceriden und den Gastrointestinalmembranen als auch zwischen den Glyceriden und dem Thrombininhibitor zurückzuführen. So ist der (wasserlösliche) Thrombininhibitor in derartigen Glyceriden ohne Zusatz von (zusätzlich hinzugefügtem) Wasser löslich. Außerdem zeigt das Phasendiagramm von z. B. Glycerylmonooctanoat in Wasser (Larsson, Zeitschrift Phys. Chem. Neue Folge 56, 173–198 (1967), daß sich bei geringem Wassergehalt eine fluide isotrope Phase (L2) bildet. Diese invertierten Micellen werden dann mit dem Thrombininhibitor resorptionsbereite Aggregate bilden, wobei die Resorptionsereignisse durch die Gegenwart der fusogenen Lipide verstärkt werden. Aus den Phasendiagrammen längerer mittelkettiger Glyceride, z. B. 1-Monocaprin, kann man die Schlußfolgerung ziehen, daß die für den Erhalt einer fluiden isotropen Phase benötigte höhere Temperatur es für derartige Glyceride schwieriger machen würde, als Resorptionsverbesserer zu fungieren.
- Drittens wurde in Versuchen mit verschiedenen Spezies (Ratte, Hund, Mensch) gefunden, daß eine wesentliche Verbesserungswirkung nur bei direkter Verabreichung des Thrombininhibitors zusammen mit den mittelkettigen Glyceridlipidagentien an den Dünndarm, d. h. bei intraduodenaler Verabreichung über eine Duodenalsonde, eine Hg- oder wolframbeschwerte Sonde oder eine Endoskopiesonde, oder mit Hilfe von magensaftresistent beschichteten Formulierungen beobachtet wird. Dagegen führt die direkte Verabreichung an den Magen oder das Colon nur zu unwesentlichen Verbesserungseffekten. Dies steht in krassem Gegensatz zu den meisten anderen Berichten über die Verbesserungseffekte von mittelkettigen Glyceriden.
- Viertens beruhen die hier beschriebenen Formulierungen auf der Verwendung von mittelkettigen Glyceriden und Gemischen davon, ohne daß die Lipide mit anderen Agentien, wie Emulgatoren zur Herstellung von Mikroemulsionen, Lecithinen zur Bereitstellung von selbstemulgierenden Systemen oder einem anderen ähnlichen Agens dispergiert werden müssen. Des weiteren sei darauf hingewiesen, daß in der erfindungsgemäßen Formulierung kein Wasser benötigt wird.
- Mittelkettige Glyceride sind erfindungsgemäß definiert als Verbindungen der Formelworin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 6–12 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen R1, R2 und R3 für eine Acylgruppe steht.
- Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind in den Ansprüchen angegeben.
- Als Dosierungsform kann man eine nach an sich bekannten Methoden hergestellte feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung verwenden. Der Wirkstoff macht üblicherweise zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Zubereitung aus.
- Geeignete Tagesdosen des therapeutisch wirksamen Arzneistoffs bei der therapeutischen Behandlung von Menschen betragen etwa 0,001–100 mg/kg Körpergewicht bei peroraler Verabreichung.
- Der Resorptionsverbesserer bzw. Kombinationen von Resorptionsverbesserern machen zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Zubereitung aus. Die so erhaltenen Formulierungen verbessern die Resorption und/oder minimieren die Variabilität der Resorption des therapeutisch wirksamen Arzneistoffs durch verschiedene Mechanismen.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen, die das modifizierte Dipeptid HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab und den Resorptionsverbesserer enthalten, sind zur Prophylaxe und Behandlung bei arterieller sowie venöser Thromboembolie vorgesehen.
- Nähere Beschreibung der Erfindung
- Die folgende Beschreibung dient zur Erläuterung von Aspekten der Erfindung. Experimenteller Teil Herstellung der Formulierungen
Formulierung A: HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (Base) 0,43 mg/ml Akoline (Capmul MCM) Phosphatpuffer 0,1 M, pH 8,0 - 1 ml Formulierung enthält 0,9 g Akoline + 0,1 g Puffer + 0,43 g Arzneistoff. Das Akoline wurde auf 30°C erhitzt und mit dem den Thrombininhibitor HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab enthaltenden Puffer in Akoline : Wasser-Anteilen von 90 : 10 vermischt.
Formulierung B: HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (Base) 0,43 mg/ml Akoline (Capmul MCM) - 1 ml Formulierung enthält 1 g Akoline + 0,43 g Arzneistoff. Das Akoline wurde auf 30°C erhitzt und mit dem Thrombininhibitor HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (Base) vermischt.
Formulierung C: HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (Base) 0,43 mg/ml Monoglycerid C8:0 Monoglycerid C10:0 Phosphatpuffer 0,1 M, pH 8,0 - 1 ml Formulierung enthält 0,7 g C8:0 + 0,26 g C10:0 + 0,04 g Puffer + 0,43 g Arzneistoff. Das Monoglycerid C8:0 wurde auf 35°C erhitzt, und das Monoglycerid C10:0 wurde auf 70°C erhitzt. Das Mono-010:0 wurde in Anteilen von 26 : 70 mit dem Mono-C8:0 vermischt, wonach die den Thrombininhibitor HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab enthaltende Pufferlösung bis zu einem Anteil von insgesamt 4% in die Mischung gegeben wurde. Dann wurde die Mischung vor der Verabreichung geschüttelt und warm gehalten (30°C).
Formulierung D: HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (Base) 0,43 mg/ml Monoglycerid C8:0 Phosphatpuffer 0,1 M, pH 8,0 - 1 ml Formulierung enthält 0,95 g C8:0 + 0,05 g Puffer + 0,43 g Arzneistoff. Das Monoglycerid C8: 0 wurde auf 30°C erhitzt, wonach der Thrombininhibitor HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab in Phosphatpuffer bis zu einer Gesamtmenge von 5% zu der Mischung gegeben wurde. Dann wurde die Mischung vor der Verabreichung geschüttelt.
- Die Formulierungen A bis D wurden in vivo im Rattenmodell an intraduodenal katheterisierten, nicht anästhetisierten Tieren getestet. Die Formulierungen wurden als Bolus verabreicht. An bestimmten Zeitpunkten bis zu 4 Stunden nach der Verabreichung der verschiedenen Formulierungen wurden Blutproben entnommen. Dann wurde die HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab-Konzentration im Plasma analysiert und anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) nach Standardmethoden der Pharmakokinetik (Rowland und Tozer, Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, 1980) die Bioverfügbarkeit berechnet.
- Die Ergebnisse der getesteten Formulierungen A bis D in vivo an der Ratte sind in Tabelle 1 als Formulierungen 2–5 aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit nahm bei Verwendung der verschiedenen in der Erfindung erwähnten Formulierungen im Vergleich zum Kontrollversuch, bei dem nur Phosphatpuffer pH 8 verwendet wurde (1), um das Zehn- bis Zwanzigfache zu. Die Formulierung B wurde auch an gesunden menschlichen Probanden unter Verwendung von magensaftresistent beschichteten Kapseln für die direkte Verabreichung an das Duodenum getestet. Die Ergebnisse der Studie am Menschen ergaben ebenfalls eine im Vergleich zu einer Kontrolltablette oder -lösung der Thrombininhibitorbase alleine eine zehnfach erhöhte Resorption.
- Alle getesteten Formulierungen mit den Mono- und/oder Diglyceriden C8 und C10 erhöhten die Bioverfügbarkeit des Thrombininhibitors HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab aus dem oberen GI-Trakt überraschend gut.
- Abkürzungen
-
- Aze = (S)-Azetidin-2-carbonsäure
- Cgl = (S)-Cyclohexylglycin
- Pab = 1-Amidino-4-aminomethylbenzol
- Tabelle 1
Claims (22)
- Pharmazeutische Formulierung, enthaltend die therapeutisch wirksame Verbindung HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Resorptionsverbesserer aus der Gruppe bestehend aus Mono-, Di- oder Triglyceriden mit mindestens einer Acylgruppe mit einer Kettenlänge von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Resorptionsverbesserer nicht um Glycerylmonooctanoat handelt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der die Acylgruppe 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthält.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Resorptionsverbesserer um ein Monoglycerid mit 6 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe handelt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Resorptionsverbesserer um ein Monoglycerid mit 10 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe handelt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Resorptionsverbesserer um ein Monoglycerid mit 12 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe handelt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Resorptionsverbesserer um ein Diglycerid mit 6 Kohlenstoffatomen in den Acylgruppen handelt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Resorptionsverbesserer um ein Diglycerid mit 8 Kohlenstoffatomen in den Acylgruppen handelt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Resorptionsverbesserer um ein Diglycerid mit 10 Kohlenstoffatomen in den Acylgruppen handelt.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem Resorptionsverbesserer um ein Diglycerid mit 12 Kohlenstoffatomen in den Acylgruppen handelt.
- Pharmazeutische Formulierung, enthaltend die therapeutisch wirksame Verbindung HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Resorptionsverbesserer aus der Gruppe bestehend aus Mono-, Di- oder Triglyceriden mit mindestens einer Acylgruppe mit einer Kettenlänge von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; bei der der Resorptionsverbesserer aus Gemischen von Mono-, Di- oder Triglyceriden enthaltend Acylgruppen mit 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Formulierung, enthaltend die therapeutisch wirksame Verbindung HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Resorptionsverbesserer aus der Gruppe bestehend aus Mono-, Di- oder Triglyceriden mit mindestens einer Acylgruppe mit einer Kettenlänge von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; bei der der Resorptionsverbesserer aus Gemischen von Mono- oder Diglyceriden enthaltend Acylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, bei der der Resorptionsverbesserer aus Gemischen von Mono- oder Diglyceriden enthaltend Acylgruppen mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, bei der der Resorptionsverbesserer aus Gemischen von Mono- oder Diglyceriden enthaltend Acylgruppen mit 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Formulierung, enthaltend die therapeutisch wirksame Verbindung HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Resorptionsverbesserer aus der Gruppe bestehend aus Mono-, Di- oder Triglyceriden mit mindestens einer Acylgruppe mit einer Kettenlänge von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; bei der der Resorptionsverbesserer aus Gemischen von Monoglyceriden enthaltend Acylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 14, bei der der Resorptionsverbesserer aus Gemischen von Monoglyceriden enthaltend Acylgruppen mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Formulierung, enthaltend die therapeutisch wirksame Verbindung HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Resorptionsverbesserer aus der Gruppe bestehend aus Mono-, Di- oder Triglyceriden mit mindestens einer Acylgruppe mit einer Kettenlänge von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; bei der der Resorptionsverbesserer aus Gemischen von Diglyceriden enthaltend Acylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, bei der der Resorptionsverbesserer aus Gemischen von Diglyceriden enthaltend Acylgruppen mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
- Mischung, enthaltend die therapeutisch wirksame Verbindung HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere Resorptionsverbesserer aus der Gruppe bestehend aus Mono-, Di- oder Triglyceriden mit mindestens einer Acylgruppe mit einer Kettenlänge von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Resorptionsverbesserer nicht um Glycerylmonooctanoat handelt.
- Verwendung des Thrombininhibitors und des Resorptionsverbesserers nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von Thromboembolie durch direkte Verabreichung an den Dünndarm.
- Verwendung nach Anspruch 19, bei der die Formulierung für die Verabreichung über eine Duodenalsonde, eine quecksilber- oder wolframbeschwerte Sonde oder eine Endoskopiesonde ausgelegt ist.
- Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, bei der die Formulierung magensaftresistent beschichtet ist.
- Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der der Resorptionsverbesserer Micellen bildet, die mit dem Thrombininhibitor Aggregate liefern.
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