JP2000511526A - 血栓症の処置のための新規改良組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トロンビン阻害剤HOOC-CH₂-(R)-Cgl-Aze-Pabを中間鎖グリセライドと配合してなる新規医薬組成物、このような医薬組成物の製造方法、このような医薬組成物の血栓症の処置のための使用、ならびに上記組成物を用いるこのような処置を必要とする患者の処置方法。

Description

【発明の詳細な説明】 血栓症の処置のための新規改良組成物発明の分野 本発明は、トロンビン阻害剤HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze-Pabを、１種または２ 種以上の吸収増強中間鎖グリセライド脂質剤と配合してなる新規医薬組成物、こ のような医薬組成物の製法、血栓症の処置用医薬組成物の製造のためのトロンビ ン阻害剤および吸収増強剤の使用、ならびにこのような処置を必要とする患者の 上記組成物を用いる処置方法に関する。発明の背景 血液の凝固は，止血（すなわち、傷害をうけた血管からの血液の喪失の防止） および血栓症（すなわち、血餅による血管の病的閉塞）両者に関与する主要過程 である。血液凝固は複雑な一連の酵素反応の結果であり、その最終工程の１つは プロ酵素プロトロンビンの活性な酵素トロンビンへの変換である。 トロンビンは血液凝固において中心的な役割を果たしている。それは血小板を 活性化し、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに変換する。それが自動的に フィラメントに重合し、それが血液凝固ＸIII因子を活性化し、それが続いてポ リマーを不溶性のフィブリンに架橋する。トロンビンはさらに血液凝固Ｖ因子お よびXIII因子を正のフィードバック反応により活性化する。トロンビンの阻害剤 にはしたがって、血小板、フィブリン形成およびフィブリンの安定化の阻害によ って有効な抗血液凝固剤となることが期待される。その正のフィードバック機構 の阻害により、それらには血液凝固および血栓症を招く一連の現象の初期に阻害 作用を発揮することが期待される。 ペプチド性またはペプチド様トロンビン阻害剤は多くの他のペプチド様物質と 同様に、経口的に投与された場合、吸収の限界および変動が起こりやす い。これは、酵素的分解、組成物または生物学的環境からの成分との複合体の形 成傾向、腸管の膜を通過する輸送の限界等のような代謝的および物理的特性の様 々な障害からの影響によるものである。医薬組成物の目的の１つは、活性な薬剤 によるこのような障害の克服を容易にし、活性薬剤の高い、再現性のある吸収を 得ることにある。このような影響を有し、したがって活性薬剤の補助できる組成 物成分を吸収増強剤と呼ぶ。従来技術 医薬組成物における脂質起源の吸収増強剤の使用に関しては、存在する文献中 にいくつかの報告ならびに総説がある。包括的な総説はEJ von Hoogdalemらに よるPharmac Theor，44:407-443，1989;S MuranishiによるCrit Rev Ther Drug Carrier Syst 7:1-33,1990;ES SwensonおよびWJ CuratoloによるAdv Drug Deliv Rev，8:39-92，1992;DrugAbsorption Enhancement(編:A B G de Boer)，Harwoo d Academic Publisher，1994によって提供されている。特に中間鎖グリセライド は吸収増強剤として研究され、多くの論文に報告されている(上述の参考文献お よびそれに引用された文献参照)。主たる興味は、鎖内に炭素原子６〜１２個を 有するモノ、ジおよびトリグリセライド、すなわちモノ、ジおよびトリアシルグ リセライドの使用にある。程度に差はあれ明瞭に定義されたグリセライドのサン プルたとえばグリセリルモノ−オクタノエート(Tramedico)，Capmul MCM(Karlsh amus Lipidteknik)，Nikkol MGK(Nikko Chemical)，Sunsoft(Taiyo Kagaku)， 場合に得られる作用を取扱った報告は数報のみである(Sekineら，J．Pharmacobi o-Dyn 8:286，1985;Beskidら，Chemotherapy 34:77，1988)。他の数グループの 研究からグリセライド液体組成物を経直腸投与した場合 の結果(Sekineら，J．Pharmacobio-Dyn 7:856，1984;同誌8:633，645 & 653，19 85;von Hoogdalemら，J．Pharm Pharmacol 40:329，1988;PharmRes．5:453，198 8;Unowskyら，Chemotherapy 34:272，1988;Watanabeら，J Pham Sci 77：847，1 988;Matsumotoら，Chem Pharm Bull 37:2477，1989)、または溶液もしくは乳化 液として、注入もしくはボーラスにより小腸の様々な部分に直接投与した場合の 結果（Pettyら，"Interci Conf on Antimicrobial Agents and Chemotherapy" ，New Oreans 1986，abstract 1245，Higakiら，J Pharmacobio-Dyn 9:532，198 6;Int J Pharm 36:131，1987;Yehら，Proceed Intern Symp Control Rel Bioact Mater （CRS）20:176，1993;Constantinidesら，CRS 20:184，1993;CRS 21:62 ，1994;Marksら，CRS 22:1995;Yehら，Pharm Res 11:1148，1994;Constantinide sら，Pharm Res 11:1385，1994;J Controlled Release 34:109，1995;Yehら，J Controlled Release 36:109，1995;Constantinidesら，Pharm Res 12:1561，199 5）が報告されている。グリセライドはそのまま、またはレシチンおよび界面活 性剤のような分散剤と混合して、混合ミセル、マイクロエマルジョン、分散薄膜 相等を形成させるか、または自己乳化系を形成させて使用されていた。数報の特 許にはまた、このようなグリセライドのたとえばマイクロエマルジョンにおける 構成成分としての使用（Constantinides，WO 94／19003およびその引用文献）お よびレシチンとの 請求されている。発明の開示 トロンビン阻害剤HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pab（EP 701 568に開示されて いる）の吸収は、上述の治療的に活性な化合物を含有する医薬組成物中に中間鎖 グリセライド脂質剤を導入することによって有利に改変できる ことが見出された。 したがって、本発明の目的は、トロンビン阻害剤HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze− Pabを１種または２種以上の中間鎖グリセライド脂質剤と配合してなる新規医薬 組成物およびこのような医薬組成物の製造方法を提供することにある。 この治療的に活性な薬剤の改良された組成物は、治療的に活性な薬剤を様々な 投与経路たとえば経口、経直腸、経頬、経鼻または経肺経路等で与える場合、中 間鎖グリセライドの使用はその吸収の増大および／または吸収の変動の低下を生 じる正の相乗作用をもたらすことに基づいている。 この組成物は、一般に使用される塩またはその塩基型としての活性なペプチド 性トロンビン阻害剤HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pabにより製造できる。トロン ビン阻害剤は上記以外の立体的コンフィギュレーションであってもよい。 本発明において開示される新規な医薬組成物は、トロンビン阻害剤HOOC−CH₂ −(R)−Cgl-Aze−Pabおよび増強剤としての中間鎖グリセライド脂質剤とのユニ ークな配合物である。 すなわち、第一にこれらの吸収増強剤のトロンビン阻害剤との配合による使用 はこれまで報告されていない。 第二に、異なる起源からのグリセライドは異なる挙動を示し、最も効率的な増 強作用は純粋なグリセロールモノ−オクタノエート（１−モノカプリリン）によ り得られることが見出された。この増強作用は、多分、数種の相互作用、グリセ ライドと胃腸管膜およびグリセライドとトロンビン阻害剤の間のいずれもの組合 せによるものと考えられる。すなわち（水可溶性）トロンビン阻害剤は（外的に 添加される）水がなくてもこのようなグリセライドに溶解する。またたとえば、 水中のグリセロールモノオクタノエートにより表 される状態図（Larsson，ZeitschriftPhys Chem Neue Folge 56：173-198，1967 ）は水の低含量では液体等方相（Ｌ２）を形成することが示されている。これら の逆ミセルはついで、容易に吸収されるトロンビン阻害剤との凝集体を生成し、 この吸収現象は細菌性脂質の存在によって増強される。長い中間鎖グリセライド 、たとえば１−モノカプリンの状態図からは、水の低含量において液体等方相を 得るのに必要なより高温は、このようなグリセライドが増強剤として働くことを 益々困難にすると結論できる。 第三に、トロンビン阻害剤を中間鎖グリセライド脂質剤とともに小腸に直接、 すなわち十二指腸管、Ｈｇ−もしくはタングステン加重チューブもしくは内視鏡 チューブの使用または腸溶性皮膜を施した組成物による十二指腸内投与した場合 にのみ実質的な増強作用が認められることは、様々な種（ラット、イヌ、ヒト） を用いた実験で見出されている。他方、胃または結腸のいずれかへの直接投与で は、無視できる程度の増強作用しか生じない。これは中間鎖グリセライドからの 増強作用に関する他の大部分の報告とは著しく対照的である。 第四に、本明細書に開示された組成物は、中間鎖グリセライドおよびそれらの 混合物の使用に基づくものであり、他の物質、たとえばマイクロエマルジョンを 生成させるための乳化剤、自己乳化系を提供するためのレシチンまたは他の類似 の物質によって脂質を分散させる必要がない。さらに本発明の組成物では、水を 必要としないことは強調される価値がある。 本発明による中間鎖グリセライドは、式 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同種または異種であり、それぞれ水素原子また は６〜１２個の炭素原子を有するアシル基であるが、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少な くとも１つはアシル基である）の化合物として定義される。 使用される剤形はそれ自体既知の方法で調製される固体、半固体または液体製 剤である。通常、活性物質は製剤の０.１〜９９重量％を構成する。 ヒトの治療的処置における治療的に活性な薬剤の適当な１日用量は経口投与の 場合体重１kgあたり約0.001〜100mg／kgである。 増強剤または増強剤の配合物は，プレパレーションの０.１〜９９重量％を構 成する。このようにして得られた組成物は、様々な機構によって治療的に活性な 薬剤の吸収の増大および／または吸収の変動の最少化をもたらす。 改良されたジペプチドHOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pabおよび吸収増強剤から なる本発明の医薬組成物は、動脈ならびに静脈の血栓症の予防および処置を意図 するものである。発明の詳述 以下の説明は本発明の態様を例示する。実験の部 組成物の調製 組成物Ａ： HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pab（塩基） ０.４３mg／ml アコリン（Campul MCM） リン酸塩緩衝液 ０.１Ｍ、ｐＨ８.０ 組成物１mlは０.９ｇのアコリン＋０.１ｇの緩衝液＋０.４３ｇの薬剤を含有 する。アコリンを30℃に加熱しトロンビン阻害剤HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pa bを含有する緩衝液と、アコリン：水を９０：１０の比率で混合した。 組成物Ｂ： HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pab（塩基） ０.４３mg／ml アコリン（Campul MCM） 組成物１mlは１ｇのアコリン＋０.４３ｇの薬剤を含有する。アコリンを３０ ℃に加熱し、トロンビン阻害剤HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pab（塩基）と混合 した。 組成物Ｃ： HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pab（塩基） ０.４３mg／ml モノグリセライドＣ8：0 モノグリセライドＣ10：0 リン酸塩緩衝液 0.1Ｍ、pH8.0 組成物１mlは０.７ｇのＣ8：0＋０.２６ｇのＣ10：0＋０.０４ｇの緩衝液＋０ .４３ｇの薬剤を含有する。モノグリセライドＣ８：0を３５℃に加熱し、モノグ リセライドＣ10：0を７０℃に加熱した。モノ−Ｃ10：0をモノ−Ｃ8：0にそれぞ れ2２６：７０の比率で添加し、トロンビン阻害剤HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−P abを含有する緩衝液を上記混合物に全体の４％加えた。ついで混合物を投与前に 振盪し、加温（30℃）保持した。 組成物Ｄ： HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pab（塩基） ０.４３mg／ml モノグリセライドＣ8：0 リン酸塩緩衝液 0.1Ｍ、pH8.0 組成物１mlは０.９５ｇのＣ8：0+０.０５ｇの緩衝液＋０.４３ｇの薬剤を含む 。モノグリセライドＣ8：0を３０℃に加熱し、混合物に総量の５％になるように 、リン酸塩緩衝液中トロンビン阻害剤HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pabを添加し た。ついで混合物を投与前に振盪した。 組成物Ａ〜Ｄそれぞれについて、十二指腸にカテーテルを挿管した非麻酔動物 のラットモデルを用いてインビボで試験した。組成物はボーラスとして与えた。 各種組成物の投与後４時間まで、ある時点で血液サンプルを採取した。血漿中の HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pabの濃度を分析し、標準的薬物動態学的方法（Row land & Tozer，Clinical Pharmacokinetics，concept and application，1980） を用いて曲線下面積（AUC）から生物学的利用性を計算した。 ラットにおいてインビボで試験した組成物Ａ〜Ｄからの結果は、組成物２〜５ として表１に示す。本発明に記載の各種組成物を用いると、ｐＨ８のリン酸緩衝 液のみを用いた対照実験(１)に比較して、生物学的利用性は１０〜２０倍に上昇 した。組成物Ｂについては、十二指腸への直接投与のために腸溶性コーティング カプセルを用いてヒト健常対象でも試験した。ヒト試験からの結果も、対照錠剤 またはトロンビン塩基単独の溶液と比較して、１０倍程度の吸収の増大を指示し ている。 モノおよびジ／またはジグリセライドＣ８およびＣ10を含有する試験した組成 物はすべて、トロンビン阻害剤HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pabの上部胃腸管か らの生物学的利用性を驚くほど良好に増大させた。 略号： Ａze＝(Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸 Ｃgl＝(Ｓ)−シクロヘキシルグリシン Ｐab＝１−アミノ−４−アミノメチルベンゼン 表１：本発明記載のモノグリセライドまたはモノおよびジグリセライド 混合物を含有する組成物をラットに十二指腸内投与したのちのイン ビボにおけるHOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pabの生物学的利用能 生物学的利用能（％） 組成物 平均 ＳＤ Ｎ １．リン酸塩緩衝液0.1Ｍ，pH8.0 3.0 2.5 4 ２．Capmul：水 90：10 37.2 9.2 4 ３．Capmul 100％ 55.5 14.6 4 ４．モノ−Ｃ８／Ｃ10：水 96：４ 47.8 8.6 3 ５．モノ−Ｃ８：水 95：５ 73 5.1 3 数字は±ＳＤの平均値を表わし、Ｎは使用した動物数を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療的に活性な化合物HOOC−CH₂−(R)−Cgl−Aze−Pabまたはその生理学的 に許容される塩ならびに鎖長６〜１２炭素原子のアシル基少なくとも１個を含有 するモノ−、ジ−またはトリグリセライドの群から選択される１種または２種以 上の吸収増強剤から構成される医薬組成物。 ２．アシル基は８〜１０個の炭素原子を含む請求項１記載の医薬組成物。 ３．吸収増強剤は８個の炭素原子を含有するアシル基を有するモノ−、ジ−また はトリグリセライドの混合物から選択される請求項１記載の医薬組成物。 ４．吸収増強剤は６〜１２個の炭素原子のアシル基を有するモノ−またはジグリ セライドの混合物から選択される請求項１記載の医薬組成物。 ５．吸収増強剤は８〜１０個の炭素原子のアシル基を有するモノ−またはジグリ セライドの混合物から選択される請求項１記載の医薬組成物。 ６．吸収増強剤は８個の炭素原子のアシル基を有するモノ−またはジグリセライ ドの混合物から選択される請求項１記載の医薬組成物。 ７．吸収増強剤は６〜１２個の炭素原子のアシル基を有するモノグリセライドの 混合物から選択される請求項１記載の医薬組成物。 ８．吸収増強剤は８〜１０個の炭素原子のアシル基を有するモノグリセライドの 混合物から選択される請求項１記載の医薬組成物。 ９．吸収増強剤はそのアシル基が６個の炭素原子を有するモノグリセライドであ る請求項１記載の医薬組成物。 10．吸収増強剤はそのアシル基が８個の炭素原子を有するモノグリセライドであ る請求項１記載の医薬組成物。 11．吸収増強剤はそのアシル基が１０個の炭素原子を有するモノグリセライドで ある請求項１記載の医薬組成物。 12．吸収増強剤はそのアシル基が１２個の炭素原子を有するモノグリセライドで ある請求項１記載の医薬組成物。 13．吸収増強剤は６〜１２個の炭素原子のアシル基を有するジグリセライドの混 合物から選択される請求項１記載の医薬組成物。 14．吸収増強剤は８〜１０個の炭素原子のアシル基を有するジグリセライドの混 合物から選択される請求項１記載の医薬組成物。 15．吸収増強剤はそのアシル基が６個の炭素原子を有するジグリセライドである 請求項１記載の医薬組成物。 16．吸収増強剤はそのアシル基が８個の炭素原子を有するジグリセライドである 請求項１記載の医薬組成物。 17．吸収増強剤はそのアシル基が１０個の炭素原子を有するジグリセライドであ る請求項１記載の医薬組成物。 18．吸収増強剤はそのアシル基が１２個の炭素原子を有するジグリセライドであ る請求項１記載の医薬組成物。 19．治療的に活性な化合物HOOC-CH₂-(R)-Cgl-Aze-Pabまたはその生理学的に許容 される塩ならびに鎖長６〜12炭素原子のアシル基少なくとも１個を含有するモノ −、ジ−またはトリグリセライドの群から選択される１種または２種以上の吸収 増強剤から構成される混合物。 20．請求項１〜１９のいずれかに定義されたトロンビン阻害剤および吸収増強剤 の、小腸への直接投与による血栓症の処置用の医薬組成物の製造のための使用。 21．組成物は十二指腸チューブ、水銀もしくはタングステン加重チューブまたは 内視鏡チューブによる投与に適合された請求項２０記載の使用。 22．組成物は腸溶性コーティングを施されている請求項２０または２１記載の使 用。 23．抗血栓症処置を必要とする患者の処置方法において、請求項１〜１９のいず れかに定義された医薬組成物を小腸へのに直接投与により上記患者に投与するこ とからなる方法。 24．投与には十二指腸チューブ、水銀もしくはタングステン加重チューブまたは 内視鏡チューブを使用する請求項２３記載の方法。 25．組成物は腸溶性コーティングを施されている請求項２３または２４記載の方 法。 26．吸収増強剤は、トロンビン阻害剤との凝集体を提供するミセルを形成する請 求項１記載の医薬組成物。