DE69733169T2 - Verwendung von Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments für die Vorbeugung und die Behandlung von Krebs - Google Patents

Verwendung von Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments für die Vorbeugung und die Behandlung von Krebs Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von α1-Adrenorezeptorantagonisten oder pharmazeutisch zulässiger Säureanlagerungssalze davon für die Behandlung oder Verhütung mit der Bildung von Krebs. Spezieller betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Verhüten der Bildung oder Verkleinerung derartiger Krebsgeschwulste in Mammalia, indem dem Mammalia eine wirksame Menge eines α1-Adrenorezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureanlagerungssalzes davon verabreicht wird.
  • 2. Allgemeiner Hintergrund
  • Das Auftreten von Krebs befindet sich gegenwärtig auf einem Stand, wo vorhergesagt wird, dass er bis zum Jahr 2000 die Haupttodesursache in den Vereinigten Staaten sein wird. Obgleich einige Fortschritte in der Behandlung von Krebs erreicht worden sind, hat sich die Sterblichkeit des Einzelnen bei denen im Alter über 65 nichts geändert. Prostatakrebs, der bei Männern im Alter über 65 Jahren vorherrschte, ist in den entwickelten Ländern der Welt, wo die Menschen ein höheres Alter erreichen, zu einem weiter zunehmenden Problem geworden. Unter Männern ist es gegenwärtig die zweithäufigste Ursache für den Krebstod. 1993 war er in den Vereinigten Staaten die Ursache von etwa 3% aller Todesfälle (etwa 35.000). Es ist vorhergesagt worden, dass die Zahl der Prostatakrebspatienten im Verlaufe der nächsten 10 Jahre in Folge demographischer Änderungen in der Bevölkerung dramatisch zunehmen wird.
  • Erste Untersuchungen von Phenoxybenzamin (ein nicht selektiver α1- und α2-Adrenorezeptorantagonist) und Prazosin (ein selektiver α1-Adrenorezeptorantagonist) zeigten Wirksamkeit in der Behandlung von Schäden des glatten Muskelgewebes von BPH mit dem selektiven α1-Mittel, das weniger und eher tolerierbare Nebenwirkungen erzeugte als das nicht selektive Phenoxybenzamin.
  • Kenny, B. et al. ("α1-Adrenoreceptor Antagonists As Treatments For Benign Prostatic Hyperplasia", Exp. Opin. Invest. Drugs, (1995), 4(10), 915–23), die hiermit in ihrer Gesamtheit als Fundstelle einbezogen ist, haben die Verwendung einer Reihe von α1-Adrenorezeptorantagonisten für die Behandlung von Symptomen der BPH diskutiert, wie beispielsweise Terazosin, Doxazosin, Indoramin und Tamsulosin. Allerdings wurde von ihnen nicht vorgeschlagen, dass die α1-Adrenorezeptorantagonisten verwendet werden könnten, um die Bildung von Krebsgeschwulsten zu verhindern oder, sofern diese sich gebildet haben, deren Behandlung zur Verringerung der Tumoren.
  • Kaplan, S. A. et al., (Urology, 46(4), 1995, 512–17), Kirby, R. S. (Urology, 46(2), 1995, 182–6) und Fawzy, A. et al. (The Journal of Urology, 154, 105–9 (1995)) haben die Wirkung von Doxazosin auf den Blutdruck von normotensiven Männern diskutiert, die mit Doxazosin zur Vermittlung der dynamischen Komponente des glatten Muskelgewebes bei der Prostata-Abflussbehinderung behandelt werden.
  • Doxazosin, 4-Amino-2-[4-(1-4-bezodioxan-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxychinazolin und dessen pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalze wurden in der US-P-4 188 390 zusammen mit deren Verwendung als Regulatoren des cardiovaskulären Systems und speziell in der Behandlung von Bluthochdruck beschrieben.
  • Die US-P-4 758 569 beansprucht die Verwendung von Doxazosin bei der Verzögerung der Entwicklung von Atherosklerose bei einem Vertreter der Säugetiere. Die Verwendung von Trimazosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Säuresalzes davon zum Verzögern der Atherosklerose wurde in der US-P-4 582 832 beschrieben und beansprucht.
  • Die US-P-4 868 216 und 4 987 152 beanspruchen die Verwendung von Tamsulosin und dessen Hydrochlorid zur Erzeugung einer α1-Adrenorezeptorantagonistischen Wirkung bzw. Behandlung einer Funktionsstörung des Harnweges in einem Wirt.
  • α1-Adrenorezeptorantagonisten, wie beispielsweise 2,4,6,7-Tetra-substituierte Chinazoline wurden in den US-P-3 511 836, 4 001 237 und 4 188 390 zur Verwendung als hypertensive Mittel offenbart. Die US-P-4 112 097 beansprucht ebenfalls die Verwendung von Terazosin und dessen Tetrahydropyran-2-carbonyl-Homolog zur Behandlung von Bluthochdruck in Mammalia.
  • Die PCT-Patentveröffentlichung WO95/28932 (Flora Inc.) beschreibt ein Pflaster für die transdermale Freisetzung einer als Rec15/2739 bekannten Verbindung. Eine der Erkrankungen, die zur Behandlung mit diesem Material angegeben ist, ist die benigne Prostata-Hyperplasie.
  • Die PCT-Patentveröffentlichung WO95/28157 (Synpatic Pharmaceutical Corporation) beschreibt die Behandlung der benignen Prostata-Hyperplasie mit Hilfe der Verwendung bestimmter α1c-Antagonisten, die an den Human-α1c-adrenergen-Rezeptoren binden.
  • Die EP-P-582 502 (Synthelabo) beschreibt ebenfalls ein transdermales pharmazeutisches Präparat, das in diesem Fall Alfuzosin aufweist.
  • Die EP-P-564 093 (Pfizer Inc.) beschreibt die Verwendung von hydroxyliertem Metaboliten und Derivaten von Doxazosin zum Verzögern der Entwicklung von Atherosklerose.
  • Ein Artikel von Devendrak Agrawal et al., der veröffentlicht wurde in Biochemical and Biophysical Research Communications, Bd. 185 #1, S. 176–184, beschreibt das Charakteristikum von α1-Adrenorezeptoren in kolorektalen Krebszelllinien des Menschen.
  • Ein Artikel von Wen-Hsin Tsai et al. in Carcinogenesis, Bd. 10, S. 73–78 beschreibt Untersuchungen, die gezeigt haben, dass ein α1-adrenergischer-Rezeptor in den anfänglichen Vorgängen beteiligt ist, die nach teilweisen Hepatektomien ein mitogenes Signal an Hepatozyten abgeben können.
  • Burney et al. beschreiben in den British Cancer Journal, Bd. 64, S. 683 688 das Potential von Prazosin beim Hervorrufen von Hypoxie in Tumoren. Das Handbuch "Merck Manual" beschreibt die Pathologie der benignen Prostata-Hyperplasie.
  • Die PCT-Patentveröffentlichung WO96/22992 beschreibt eine Klasse von α1-adrenergen-Antagonisten, von denen gesagt wird, dass sie bei der Behandlung der benignen Prostata-Hyperplasie anwendbar sind.
  • Die PCT-Patentveröffentlichung WO92/14453 (Campbell) beschreibt die Behandlung sympathetischer Schmerzen durch topische Verabreichung eines α1-adrenergen-Antagonisten oder eines α2-adrenergen-Agonisten.
  • Die EP-P-430 287 (Abbott Laboratories) beschreibt die Verwendung von Arneimitteln, wie beispielsweise Terazosin, in Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung.
  • Natasha Kyprianou et al. beschreiben in Cancer Research, Bd. 60, S. 4550–4555 die Unterdrückung des humanen Prostata-Krebszellwachstums durch α1-Adrenorezeptorantagonisten, wie beispielsweise Doxazosin und Terazosin durch Einleiten einer Apoptose.
  • Trotz der zahlreichen Patentschriften und Untersuchungen, wie sie beispielsweise vorstehend ausgeführt wurden, im Zusammenhang mit der Verwendung von α1-Adrenorezeptorantagonisten in der Behandlung von Bluthochdruck, Atherosklerose, Fehlfunktionen der Harnwege und des Tonus des glatten Muskelgewebes in der BPH, hat es keine Veröffentlichung irgendwelcher Lehren oder Vorschläge dafür gegeben, dass α1-Adrenorezeptorantagonisten, Metabolite oder deren pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalze verwendet werden könnten, um die Bildung von Krebsgeschwulsten in einem Vertreter der Mammalia zu verhüten oder zu verringern.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist jetzt festgestellt worden, dass α1-Adrenorezeptorantagonisten oder deren pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalze aufweisende Arzneimittel bei Verabreichung an einen Vertreter der Mammalia vor dem Auftreten von Krebs dessen Bildung verhindern können oder nach dem Auftreten von Krebs die Erkrankung verringern können. Krebsgeschwulste, die auf derartige Behandlungen ansprechen, schließen die festen Tumor-Krebsgeschwulste ein, wie beispielsweise die der Prostata, Blase, Nieren, Brust und Darm, sowie vaskuläre Krebsformen, wie beispielsweise das Non-Hodgkin-Lymphom.
  • Spezieller verhindern die Arzneimittel bei Verabreichung in therapeutisch wirksamen Dosismengen die Bildung von Krebs oder erhöhen, wenn der Krebs bereits vorhanden ist, die Geschwindigkeit der Apoptose der anomalen Zellen. Vorzugsweise werden die α1-Adrenorezeptorantagonisten ausgewählt aus der Gruppe, die Terazosin, Doxazosin und deren 6'- und 7'-Hydroxy-Metabolite umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Arzneimitteln, die bestimmte α1-Adrenorezeptorantagonisten, ihre Metabolite und ihre pharmazeutisch zulässigen Säureanlagerungssalze aufweisen, für die Herstellung eines Medikaments zur Verhütung der Bildung von Krebsgeschwulsten oder, sofern sie sich gebildet haben, deren Behandlung zur Verringerung der Tumore. α1-Adrenorezeptorantagonisten, die in der Praxis der Erfindung verwendbar sind, schließen Terazosin, Doxazosin und dessen 6'- und 7'-Hydroxy-Metabolite und deren pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalze ein. Die am meisten bevorzugten α1-Adrenorezeptorantagonisten sind Doxazosin und deren 6'- und 7'-Hydroxy-Metabolite und dessen pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalze.
  • Die bevorzugten pharmazeutisch zulässigen Säureanlagerungssalze der α1-Adrenorezeptorantagonisten zur Verwendung in der Praxis der Erfindung sind solche, die aus Mineralsäuren hergestellt sind, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, aus organischen Säuren, wie beispielsweise Sulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure (auch "besylic acid"), p-Toluolsulfonsäure (PtSA, auch "tosylic acid"), Methansulfonsäure (MSA, auch "mesylic acid") und Trifluormethansulfonsäuren (auch "triflic acid"); Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propansäure, Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure und Äpfelsäure. Im Fall von mehrbasischen Säuren, wie beispielsweise Schwefelsäure und Phosphorsäure, können die Salze von jeder beliebige dissoziierten Form davon gebildet werden, z.B. im Fall von Phosphorsäure aus deren ein-, zwei- und dreibasischen Formen. Die am meisten bevorzugte Säure ist Salzsäure.
  • Bei der Behandlung von Krebs der Harnwege können die α1-Adrenorezeptorantagonisten oder deren pharmazeutisch zulässige Säureanlagerungssalze (nachfolgend bezeichnet als "aktive Verbindungen") können über die oralen oder parenteralen Wege und einschließlich transdermalen Wege verabreicht werden. Allerdings werden die aktiven Verbindungen in der Regel bevorzugt oral verabreicht. Am meisten bevorzugt werden die aktiven Verbindungen in Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2,0 mg/kg pro Tag verabreicht. Allerdings werden in der Regel Änderungen in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten erforderlich sein. Die geeignete Dosierung zur Behandlung oder Verhütung der Bildung von Krebs bei einem speziellen Patienten lässt sich mühelos von einem auf dem Fachgebiet des Verschreibens und/oder Verabreichens solcher Verbindungen vertrauten Fachmann ermitteln. Im Fall von Doxazosin betragen die wirksamen Dosierungen zur Behandlung von Bluthochdruck von etwa 0,02 bis etwa 0,60 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei der bevorzugte maximale orale Bereich beim Mann bei etwa 0,15 bis etwa 0,30 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegt. Es gilt als selbstverständlich, dass sich andere Änderungen ergeben können, was von der Besonderheit des Patienten abhängt, von dessen individuellem Ansprechen auf eine spezielle aktive Verbindung und der Formulierung für die Zeitdauer und den Zeitabstand der Verabreichung der Zusammensetzung. Es ist gelegentlich festgestellt worden, dass Dosierungen unterhalb der vorgenannten unteren Werte ausreichend sind, und dass zu anderen Zeitpunkten größere Dosierungen erforderlich sein können und ohne unerwünschte Nebenwirkungen verabreicht werden. Im letzteren Fall können die höheren Dosierungen in kleinere Dosismengen unterteilt werden, die über den ganzen Tag verabreicht werden, oder das Arzneimittel kann in einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung verabreicht werden.
  • Für die Aufgaben der oralen Verabreichung können Tabletten, die Arzneimittelträger enthalten, wie beispielsweise Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln eingesetzt werden, wie beispielsweise Stärke und bevorzugt Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, zusammen mit Bindemitteln, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Arabin. Zusätzlich sind oftmals Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Zwecke des Tablettierens sehr nützlich. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs lassen sich auch in festen elastischen und gefüllten Hartgelatinekapseln einsetzen. Sofern für die orale Verabreichung wässrige Suspensionen und/oder Elixiere gewünscht werden, lässt sich die aktive Verbindung mit verschiedenen Süßungsmittel oder Geschmacksmitteln, färbenden Substanzen und nach Erfordernis Mitteln zum Emulgieren und/oder Suspendieren zusammen mit Streckmittel kombinieren, wie beispielsweise Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon.
  • Obgleich die bevorzugte Art der Verabreichung der aktiven Verbindung oral ist, kann sie auch gut parenteral verabreicht werden.
  • Für die Aufgaben der parenteralen Verabreichung können Lösungen der aktiven Verbindungen in Sesamöl oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol eingesetzt werden sowie als sterile wässrige Lösungen der zuvor aufgezählten wasserlöslichen Säureanlagerungssalze. Diese wässrigen Lösungen sollten nach Erfordernis in geeigneter Weise gepuffert sein und das flüssige Streckmittel mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch ausgeführt werden. Diese speziellen wässrigen Lösungen eignen sich besonders für intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektionen. In diesem Zusammenhang lassen sich die eingesetzten sterilen wässrigen Medien leicht mit Hilfe von Methoden erhalten, die in der Fachwelt gut bekannt sind. Beispielsweise wird normalerweise als das wässrige Streckmittel destilliertes Wasser verwendet und das fertige Präparat durch ein geeignetes Bakterienfilter geschickt, wie beispielsweise eine Glasfritte oder ein Filter aus porösem Porzellan oder Kieselgur. Bevorzugte Filter dieses Typs schließen die Filter von Berkefeld (Warenzeichen), das ChamberlandTM-Filter und die Asbestos DiskMetal Sets (Warenzeichen) ein, worin das Fluid mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter gezogen wird. Es muss nicht betont werden, dass die erforderlichen Schritte während der gesamten Herstellung dieser Injektionslösungen eingehalten werden sollten, um zu gewährleisten, dass die Endprodukte in einem sterilen Zustand erhalten werden.
  • Die aktiven Verbindungen lassen sich auch transdermal verabreichen. Für die Aufgaben der transdermalen Verabreichung kann die Dosierungsform der speziellen Verbindung beispielsweise einschließen: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Formulierungen mit geschwindigkeitsbegrenzter, verzögerter Freisetzung und Mittel dafür. Derartige Dosierungsformen umfassen die spezielle Verbindung und können Ethanol einschließen, Wasser, Penetrationsverstärker und inerte Träger, wie beispielsweise Gel erzeugende Materialien, Mineralöl, Emulgiermittel, Benzylalkohol und dergleichen. Spezielle, den transdermalen Fluss verstärkende Zusammensetzungen wurden in der anhängigen US-Patentanmeldung mit Aktenzeichen 925 641 offenbart, die dem Anmelder der vorliegenden Erfindung erteilt wurde und deren Lehren hiermit als Fundstelle einbezogen sind.
  • Die Wirkung der Arzneimittel auf Apoptose der Krebszellen wird mit Hilfe des Maus-Prostatarekonstitutions(MPR)-Systems bestimmt. (Siehe hierzu Slawin et al., Cancer Research, 53, 4461–5 (1993)).
  • Um zu ermitteln, ob eine TFG-β1-Überexpression in der Krebspathogenese beteiligt ist, wurde von uns ein Modell unter Anwendung des MPR-Systems eingesetzt. Es wurden rekombinante Retroviren, welche die Maus-TGF-β1-cDNS (Babe-TGF-β1-Gal und Babe-TGF-β1-Neo) oder ein Kontrollvirus (BAG-α) verwendet, um Urogenitalsinuszellen (UGS) die von 17 Tage alten C57βL/6-Mausembryos abgetrennt wurden. Die UGS-Zellen wurden sodann unter den Nierenzellen erwachsener männlicher Mäuse implantiert, wo sie sich unter normalen Bedingungen zu Krebsgewebe entwickeln. Im Verhältnis zu den BAG-a-Kontrollen enthielten die mit Babe-TGF-β1-infizierten MPR erhöhte Zahlen an Fokalläsionen, die sich aus benigner Epithelzellenhyperplasie sowie aus Stromazellenhyperplasie zusammensetzten. Das Immunfärben dieser Läsionen mit K-14 und TGF-β1-Antiseren ergab überwiegend Basalepithelzellen, die von hyperplastischen Stroma mit TGF-β1-Akkumulation umgeben waren. Darüber hinaus waren auch signifikant erhöhte Zahlen von neuronalen Zellen, überwiegend catecholaminerg, mit Babe-TGF-β1-infizierten MPR assoziiert.
  • Unter Anwendung des vorstehend ausgeführten Modells wurden die Wirkungen von Doxazosin, einem α1-Adrenorezeptorblocker, auf die Bildung oder Zerstörung von Krebsläsionen ausgewertet.

Claims (5)

  1. Verwendung eines α1-Adrenorezeptorantagonisten, ausgewählt aus Terazosin, Doxazosin, dessen 6'-Hydroxy-Metabolit, dessen 7'-Hydroxy-Metabolit und pharmazeutisch zulässige Salze davon, die zur Behandlung oder Verhütung von Krebs wirksam sind, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Krebs in Mammalia.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament so formuliert ist, dass es oral verabreicht wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament so formuliert ist, dass es intraperitoneal verabreicht wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament so formuliert ist, dass es transdermal verabreicht wird.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament so formuliert ist, dass es parenteral verabreicht wird.
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