DE69738145T2 - Illudin Analoge verwendet als Antitumormittel - Google Patents

Illudin Analoge verwendet als Antitumormittel Download PDF

Info

Publication number
DE69738145T2
DE69738145T2 DE69738145T DE69738145T DE69738145T2 DE 69738145 T2 DE69738145 T2 DE 69738145T2 DE 69738145 T DE69738145 T DE 69738145T DE 69738145 T DE69738145 T DE 69738145T DE 69738145 T2 DE69738145 T2 DE 69738145T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
alkyl
cho
dosage form
unit dosage
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69738145T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69738145D1 (de
Inventor
Trevor C. Mcmorris
Michael J. Kelner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California, University of California Berkeley, University of California San Diego UCSD filed Critical University of California
Publication of DE69738145D1 publication Critical patent/DE69738145D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69738145T2 publication Critical patent/DE69738145T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Eine Auflistung der menschlichen Krebsarten, für die Chemotherapie eine beherrschende Rolle für die Verlängerung der Lebensspanne gespielt hat, so dass sie sich der normalen Lebenserwartung annähert, schließt Burkitt-Lymphom, akute lymphozytische Leukämie und Morbus Hodgkin sowie ungefähr 10–15 andere Tumorarten ein. Siehe z.B. A. Golden et al., Eur. J. Cancer, 17, 129 (1981) (Tabelle 1). Während die Heilungsrate dieser Krebsarten das Ausmaß des Erfolges von Screeningsystemen bei der Auswahl von Antitumorverbindungen, die beim Menschen wirksam sind, veranschaulicht, stellen diese ansprechenden Tumore nur einen kleinen Bruchteil der verschiedenen Krebsarten dar und insbesondere gibt es verhältnismäßig wenige Wirkstoffe, die gegen klinische feste Tumore in hohem Maße aktiv sind. Solche Wirkstoffe schließen Cyclophosphamid, Adriamycin, 5-FU, Hexamethylmelamin und dergleichen mit ein. So besteht für Patienten mit vielen Arten bösartiger Tumore weiterhin ein signifikantes Risiko für Rezidive und Sterblichkeit.
  • Nach einem Rezidiv kann bei einigen Patienten mit der ursprünglichen Behandlungsmethode erneut eine Remission erreicht werden. Jedoch werden häufig höhere Dosen des ursprünglichen chemotherapeutischen Mittels oder der Gebrauch zusätzlicher Mittel erforderlich sein, was die Entwicklung einer mindestens teilweisen Wirkstoffresistenz anzeigt. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich gleichzeitig Wirkstoffresistenzen gegenüber mehreren Mitteln entwic kein können, einschließlich solcher, denen der Patient nicht ausgesetzt war. Die Entwicklung mehrfach wirkstoffresistenter („multiple-drug resistant" – mdr) Tumore kann eine Funktion der Tumormasse sein und stellt eine Hauptursache des Scheiterns einer Behandlung dar. Um diese Wirkstoffresistenz zu überwinden, können hochdosierte Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung und allogene oder autologe Knochenmarktransplantation eingesetzt werden. Die hochdosierte Chemotherapie kann den bzw. die ursprünglichen Wirkstoff(e) einsetzen oder abgeändert werden, um zusätzliche Mittel mit einzuschließen. Die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die keine Kreuzresistenz bei mdr Phänotypen zeigen, ist erforderlich, um das heilende Potential der gegenwärtigen Behandlungsmethoden zu fördern und Heileingriffe bei vorher behandelten Patienten zu erleichtern.
  • Vor kurzem wurde die in vitro Antitumoraktivität einer neuen Klasse von Naturstoffen, die Illudine genannt werden, untersucht von Kelner, M. et al., Cancer Res., 47, 3186 (1987). Illudin M wurde gereinigt und zur Auswertung durch das in vivo Wirkstoffscreeningprogramm der Abteilung für Krebsbehandlung des Nationalen Krebsinstituts (National Cancer Institute Division of Cancer Treatment (NCI DCT)) eingereicht. Illudin M erhöhte die Lebensspanne von Ratten mit Dunning-Leukämie signifikant, hatte aber einen niedrigen therapeutischen Index in Systemen mit festen Tumoren. Die extreme Giftigkeit von Illudinen hat jegliche Anwendungen in der Tumortherapie beim Menschen verhindert. Kürzlich sind synthetische Analoga der Illudine entwickelt worden, die vielversprechende Antitumoraktivität zeigen, einschließlich US Patente Nr. 5 439 936 und 5 523 490 , und McMorris et al., Experientia 52 (1996): 7–80.
  • Jedoch besteht weiterhin ein Bedarf für chemotherapeutische Mittel, die das Tumorwachstum, insbesondere das Wachstum fester Tumore, hemmen und die einen ausreichenden therapeutischen Index haben, um wirksam für eine in vivo Behandlung zu sein.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Illudin-Analoga der allgemeinen Formel (I) bereit:
    Figure 00030001
    worin R1 (CH2)n(Y) ist;
    worin n 0 bis 4 ist; und
    Y CHO, NH2, COOH, (C2-C4)-Alkenyl-CHO, CH(O(C1-C4)-Alkyl)2 ; (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5-gliedriges Heteroaryl ist, das ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, S oder nicht peroxidischem O, worin das Cycloalkyl oder Heteroaryl optional mit 1-2 (C1-C4)-Alkyl, CHO, OH oder Halogen substituiert ist;
    R3 (C1-C4)-Alkyl oder H ist;
    R4 SCH2CO2(C1-C4)-Alkyl oder H ist;
    R5 H, OH oder abwesend ist;
    R6 (C1-C4)-Alkyl oder H ist;
    R7 OH ist;
    R6 und R7 zusammen Ethylendioxy sind;
    R8 (C1-C4)-Alkyl ist, optional substituiert mit OH oder Halogen; und
    die durch ---- dargestellte Bindung anwesend oder abwesend ist;
    und
    die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  • Vorzugsweise ist n 2 bis 4.
  • Diese Verbindungen sind als antineoplastische Wirkstoffe nützlich, d.h. um das Wachstum von Tumorzellen in vitro oder in vivo zu hemmen, in Säugetierwirten wie beispielsweise Menschen oder Haustieren, und sind besonders wirksam gegen feste Tumore und mehrfachresistente Tumore.
  • So stellt die vorliegende Erfindung eine therapeutische Methode zur Behandlung von Krebs zur Verfügung, d.h. um das Wachstum von Tumorzellen in vitro oder vorzugsweise in vivo zu hemmen, durch Verabreichung an ein Säugetier, wie beispielsweise einen menschlichen Krebspatienten, einer Menge einer Verbindung der Formel I, die wirksam ist, das Wachstum der besagten Krebszellen, d.h. Tumorzellen, zu hemmen. Die vorliegenden Verbindungen können besonders nützlich sein für die Behandlung von festen Tumoren, für die verhältnismäßig wenige Heilbehandlungen verfügbar sind. Solche Tumore schließen Epidermoide und myeloide Tumore, akut (AML) oder chronisch (CML), sowie Karzinome der Lunge, der Eierstöcke, der Brust und des Kolons mit ein. Die vorliegenden Verbindungen können auch gegen endometriale Tumore, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Lymphom, Morbus Hodgkins, Prostatakrebs, Sarkome und Hodenkrebs eingesetzt werden, sowie gegen Tumore des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Gehirntumore, Neuroblastome und Krebs der blutbildenden Zellen wie beispielsweise Leukämie/Lymphome der B-Zellen, Myelome, Leukämie/Lymphome der T-Zellen und kleinzellige Leukämie/Lymphome. Diese Leukämien/Lymphome können entweder akut (ALL) oder chronisch (CLL) sein.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch gezielt gegen einen bestimmten Tumor eingesetzt werden, indem man die Verbindung an einem Reagens anbringt, das dazu fähig ist, an ein mit dem Tumor assoziiertes Antigen zu binden. Das Antigen kann sich auf einem Tumor oder im Bereich der Tumorzellen befinden. Verwendbare Reagenzien schließen polyklonale und monoklonale Antikörper mit ein. Der Komplex aus Verbindung und Reagens kann zusätzlich einen Linker für die Befestigung der Verbindung an dem Reagens enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, wie beispielsweise pharmazeutische Verabreichungsformen für Einzeldosen, die eine antineoplastisch wirksame Menge eines oder mehrerer der vorliegenden Illudin-Analoga in Verbindung mit einem unter pharmazeutischen Gesichtspunkten akzeptablen Träger enthalten.
  • Wie hierin in Bezug auf die vorliegende Methode verwendet, bedeutet der Begriff „hemmen" entweder das Verringern der Wachstumsrate der Tumorzellen gegenüber der Rate, die ohne Behandlung auftreten würde oder das Verringern der Größe der Tumorzellenmasse. Hemmen schließt auch das Verursachen einer kompletten Rückbildung des Tumors mit ein. So können die vorliegenden Analoga entweder cytostatisch oder cytotoxisch auf die Tumorzellen wirken.
  • Das Subjekt kann jedes Säugetier sein, das einen beeinflussbaren Krebs hat, d.h. eine bösartige Zellpopulation oder einen Tumor. Die Analoga sind sowohl gegenüber menschlichen Tumoren in vivo als auch gegenüber menschlichen Tumorzelllinien in vitro wirksam.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine schematische Darstellung repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Illudin-Analoga der allgemeinen Formel (I) bereit:
    Figure 00060001
    worin R1 (CH2)n(Y) ist;
    worin n 0 bis 4 ist; bevorzugt ist n 2–4; und
    Y CHO, NH2, COOH, (C2-C4)-Alkenyl-CHO, CH (O(C1-C4)Alkyl)2 ; (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5-gliedriges Heteroaryl ist, das ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, S oder nicht peroxidischem O, worin das Cycloalkyl oder Heteroaryl optional mit 1–2(C1-C4)-Alkyl, CHO, OH oder Halogen substituiert ist;
    R3 (C1-C4)-Alkyl oder H ist;
    R4 SCH2CO2(C1-C4)-Alkyl oder H ist;
    R5 H, OH oder abwesend ist;
    R6 (C1-C4)-Alkyl oder H ist;
    R7 OH ist;
    R6 und R7 zusammen Ethylendioxy sind;
    R8 (C1-C4)-Alkyl ist, optional substituiert mit OH oder Halogen; und
    die durch ---- dargestellte Bindung anwesend oder abwesend ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist n 1 und Y ist CHO oder Cyclohexyl.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind R3, R6 und R8 CH3; R4 ist H; und R7 ist OH.
  • Entsprechend einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist n 2 und Y ist CHO.
  • Wie er hierin verwendet wird, schließt der Begriff „Alkyl" verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen ein.
  • Die in I gezeigten Verbindungen sind repräsentativ für die vorliegende Erfindung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können abgeleitet werden von Illudin S. 6-Hydroxymethylacylfulven (HMAF, d.h. die Verbindung der Formel (I), worin R1 CH2OH ist, R3 CH3 ist, R4 H ist, R5 abwesend ist, R6 CH3 ist, R7 OH ist und R8 CH3 ist) und Fulven (d.h. die Verbindung der Formel (I), worin R1 H ist, R3 CH3 ist, R4 H ist, R5 abwesend ist, R6 CH3 ist, R7 OH ist und R8 CH3 ist), deren Synthesen dem Fachmann bekannt sind (siehe z.B. WO 91/04754 ; WO 94/18151 ).
  • Verbindungen der Formel (I) können wie folgt hergestellt werden. Verbindungen, in denen n 2 ist und Y CHO ist, d.h. Verbindung 10, können erhalten werden, indem man Acrolein einer sauren Lösung von Fulven hinzufügt. Verbindung 11, worin n 1 ist und Y CHO ist, wurde über Oxidation von HMAF mit Dess Martin Reagens hergestellt.
  • Verbindungen, worin Y CH (O (C1-C4)-Alkyl)2 ist, können durch Reduktion von Verbindung 10 in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Zum Beispiel wurde Verbindung 39, worin Y CH(OMe)2 ist, erhalten, indem man Verbindung 10 mit Natriumborhydrid im Methanol umsetzte. Verbindung 40, worin Y CH(OEt)2 ist, wurde hergestellt, indem man Verbindung 10 mit Natriumborhydrid in Ethanol umsetzte.
  • Verbindungen, in denen Y -(C2-C4)-Alkenyl-CHO ist, können erhalten werden, indem man den geeigneten Alkinylaldehyd einer sauren Lösung von HMAF hinzufügt. Zum Beispiel wurde Verbindung 41, worin Y -CH=CHCH(O) ist, erhalten, indem man eine saure Lösung von HMAF mit Propargylaldehyd behandelte.
  • Verbindungen, in denen Y (C3-C6)-Cycloalkyl ist, können durch dem Fachmann bekannte Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel wurde Verbindung 13 bei der Synthese von Verbindung 10 hergestellt.
  • Wenn Y Heteroaryl ist, wird das in geeigneter Weise substituierte Aryl- oder Heteroarylreagens saurem, basischem oder neutralem HMAF hinzugefügt. Zum Beispiel wurde Verbindung 36, worin Y eine Imidazolgruppe ist, durch das Behandeln einer neutralen Lösung von HMAF in THF mit Imidazol hergestellt.
  • Verbindung 38, worin Y COOH ist, wurde hergestellt, indem man Verbindung 10 mit Jones Reagens oxidierte.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze schließen, wo dies anwendbar ist, Salze wie beispielsweise durch Addition von Säuren an Amine erhaltene Salze und die Mono-, Di- und Triphosphate von freien Hydroxylgruppen mit ein. Aminsalze schließen Salze von anorganischen und organischen Säuren, einschließ lich Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate, Malate, Maleate, Bicarbonate und dergleichen mit ein. Alkalimetallamin- oder -ammoniumsalze können gebildet werden, indem man Hydroxyarylgruppen mit Metallhydroxiden, Aminen oder Ammonium umsetzt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden und einem Säugetierwirt, wie beispielsweise einem menschlichen Krebspatienten, in einer Vielzahl von Formen verabreicht werden, die dem gewählten Verabreichungsweg angepasst sind, d.h. oral oder parenteral, über intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre oder subkutane Wege.
  • So können die vorliegenden Verbindungen oral verabreicht werden, z.B. in Verbindung mit einem unter pharmazeutischen Gesichtspunkten akzeptablen Vehikel wie beispielsweise einem inerten Verdünnungsmittel oder einer assimilierbaren essbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln mit harter oder weicher Schale eingeschlossen werden, können zu Tabletten gepresst werden oder können direkt Bestandteil der Nahrung der Diät des Patienten sein. Für eine therapeutische orale Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen benutzt werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1 % aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann selbstverständlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen 2 und ungefähr 60 % des Gewichts einer gegebenen Verabreichungsform für Einzeldosen betragen. Die Menge der aktiven Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so bemessen, dass ein wirksames Dosierungsniveau erreicht wird.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können außerdem folgendes enthalten: Ein Bindemittel wie Tragant, Akazie, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe wie beispielsweise Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin oder ein Aromastoff wie Pfefferminze, Wintergrünöl, oder Kirscharoma können zugesetzt werden. Wenn die Verabreichungsform für Einzeldosen eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu Materialien der oben genannten Art, einen flüssigen Träger, wie beispielsweise ein Pflanzenöl oder ein Polyethylenglykol enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen anwesend sein oder um anderweitig die physische Form der festen Verabreichungsform für Einzeldosen zu modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als ein Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Aromen wie Kirsch- oder Orangenaroma enthalten. Selbstverständlich sollte jedes Material, das zur Herstellung irgendeiner Verabreichungsform für Einzeldosen benutzt wird, in den eingesetzten Mengen unter pharmazeutischem Gesichtspunkt akzeptabel und im Wesentlichen ungiftig sein. Zusätzlich kann die aktive Verbindung in Zubereitungen und Vorrichtungen mit Depoteffekt enthalten sein.
  • Die aktive Verbindung kann auch intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung können in Wasser hergestellt werden, optional gemischt mit einem ungiftigen Tensid. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen, Triacetin und in Mischungen davon und in ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und des Gebrauchs enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Dosierungsformen, die für die Verwendung zur Injektion oder Infusion geeignet sind, können sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver einschließen, die den aktiven Inhaltsstoff enthalten, und die für die unvorbereitete Zubereitung von sterilen injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Dispersionen angepasst sind. In allen Fällen muss die letztendliche Dosierungsform steril, flüssig und stabil unter den Bedingungen der Herstellung und der Lagerung sein. Der flüssige Träger oder das Vehikel kann ein Lösungsmittel oder ein flüssiges Dispersionsmittel sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (zum Beispiel Glycerin, Propylenglykol, flüssige Polyethylenglykole und dergleichen), pflanzliche öle, ungiftige Glycerylester und geeignete Mischungen davon enthält. Das richtige Fließverhalten kann zum Beispiel durch die Bildung von Liposomen, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Falle der Dispersion oder durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Tätigkeit von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Verbindungen, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen bewirkt werden. In vielen Fällen wird es vorzuziehen sein, isotonische Mittel, zum Beispiel Zucker, Puffer oder Natriumchlorid mit einzubeziehen. Verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann erreicht werden durch den Gebrauch von Mitteln, die die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen. Sterile injizierbare Lösungen werden hergestellt, indem man die aktive Verbindung in der erforderli chen Menge in das geeignete Lösungsmittel einbringt mit verschiedenen der anderen Bestandteile, die oben aufgezählt werden, wie erforderlich, gefolgt von Filtersterilisation. Im Falle steriler Pulver für die Zubereitung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellmethoden Vakuumtrocknung und die Gefriertrocknungstechniken, die ein Pulver der Aktivsubstanz plus jedes zusätzlichen gewünschten Bestandteils ergeben, der in den vorher steril filtrierten Lösungen enthalten ist.
  • Nützliche Dosierungen der Verbindungen der (I) können bestimmt werden durch Korrelieren ihrer in vitro Aktivität und in vivo Aktivität in Tiermodellen wie Mäuse- oder Hundemodellen, wie dies für Illudin-Analoga wie beispielsweise die der US Patente Nr. 5 439 936 und 5 523 490 gelehrt wird, zu der Aktivität in höheren Säugetieren wie beispielsweise Kindern und erwachsenen Menschen, wie dies z.B. in Borch et al. ( US Patent Nr. 4 938 949 ) gelehrt wird.
  • Die therapeutisch wirksame Menge des Analogons variiert notwendigerweise mit dem Subjekt und dem Tumor, die zu behandeln sind. Jedoch ist gefunden worden, dass auf Grund der verglichen mit Illudin S und M verringerten Giftigkeit verhältnismäßig hohe Dosen der Analoga verabreicht werden können. Eine therapeutische Menge zwischen 30 und 112.000 μg pro Kilogramm Körpergewicht ist besonders wirkungsvoll für intravenöse Verabreichung, während 300 bis 112.000 μg pro Kilogramm Körpergewicht wirksam sind, wenn sie intraperitoneal verabreicht werden. Wie der Fachmann erkennen würde, kann die Menge abhängig von der Methode der Verabreichung variiert werden.
  • Die Erfindung wird nun durch Bezugnahme auf die folgenden ausführlichen Beispiele weiter beschrieben werden.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL I – Synthese von Illudin-Analoga
  • Allgemeines. Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. 1H und 13C NMR-Spektren wurden bei 300 und 75 MHz gemessen. Hochauflösende Massenspektren wurden im Massenspektrometrie-Service-Labor der Universität von Minnesota bestimmt. Für die Chromatographie wurde stets Silicagel (Davisil 230–425 mesh, Fisher Scientific) benutzt und Lösungsmittel waren Ethylacetat und Hexane, außer in den Fällen, wo dies spezifisch erwähnt ist. Analytische TLC wurde auf Whatman 4420 222 Silicagel-Platten durchgeführt. Reaktionen wurden routinemäßig durch TLC überwacht.
  • Die Synthesen von Illudin S. Hydroxymethylacylfulven (HMAF) und Fulven sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. WO 91/ 04754 ; WO 94/18151 ).
  • Verbindung 11. Zu einer gerührten Lösung von 103,5 mg HMAF (MW 246, 0,406 mmol) in 15 ml CH2Cl2 wurden 327 mg Dess-Martin Reagens gegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 h lang gerührt und wurde zwischen Ethylether und gesättigter NaHSO4 und NaHCO3 Lösung (1:1) verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, bis sie neutral waren. Nachdem sie mit MgSO4 getrocknet worden war, wurde die Lösung aufkonzentriert und chromatographiert, um 65,7 mg 11 (64,0 %) zu ergeben. 11 ist ein gelbes Harz: 1H NMR (CDCl3) δ 0,83 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); MS m/z 244 (M+); UV λmax 241 nm (ϵ 14000), 293 nm (ϵ 12000).
  • Verbindungen 10 und 13. Zu der Lösung von 1 g Fulven (MW 216, 4,63 mmol) im 5 ml Aceton und 2,5 ml 2 M H2SO4-Lösung wurden 2,5 ml Acrolein hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 7 h lang gerührt und wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden jeweils mit gesättigter NaHCO3 und Salzlösung bis zur Neutralität gewaschen. Nachdem sie mit MgSO4 getrocknet worden war, wurde die Lösung aufkonzentriert und chromatographiert, um 378 mg 10 (30,0 %) und 241 mg 13 (13,6 %) zu ergeben. 10 ist ein gelbes Harz: 0,68 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 200,4, 196,3, 157,3, 139,4, 138,3, 135,4, 133,7, 125,3, 75,4, 43,5, 36,9, 27,0, 19,5, 15,4, 13,4, 12,4, 8,6; MS m/z 272 (M+), 244, 215, 201; HRMS für C17H20O3 ber. 272, 1413, gefunden 272,1416; UV λmax (Methanol) 332 nm (ϵ 8500). 13 ist ebenfalls ein gelbes Harz (Mischung): HRMS für C23H28O5 ber. 384,1937, gefunden 384,1947; UV λmax (Methanol) 329 nm (ϵ 6000).
  • Verbindung 38. Verbindung 10 wurde mit Jones Reagens oxidiert, um 38 als gelbes Harz zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 0,69 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 7,13 (s, 1H).
  • Verbindung 39. 39 wurde in kleiner Menge erhalten, als Verbindung 10 mit Natriumborhydrid in Methanol behandelt wurde. 39 ist ein gelbes Harz: 1H NMR (CDCl3) δ 0,67 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,95 (s, 1H), 4,35 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H).
  • Verbindung 40. 40 wurde in kleiner Menge erhalten, als Verbindung 10 mit Natriumborhydrid in Ethanol behandelt wurde. 40 ist ein gelbes Harz: 1H NMR (CDCl3) δ 0,67 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 1,21 (m, 6H), 1,29 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H).
  • Verbindung 41. Als HMAF mit Propargylaldehyd in Aceton und 1 M H2SO4 (1:1) behandelt wurde, wurde 41 als gelbes Harz erhalten: 1H NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,96 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 9,68 (d, 1H).
  • Verbindung 36. HMAF wurde bei Zimmertemperatur mit Imidazol in THF behandelt, um 36 als gelbes Harz zu ergeben: 1H NMR (CD3OD) δ 0,65 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 5,08 (d, 2H), 6,78-7,47 (m, 4H).
  • BEISPIEL II – In vitro Untersuchungen
  • Um cytotoxische Effekte zu festzustellen, wurden verschiedene Konzentrationen von Illudinen zu Kulturen von MV522 (menschliche Lungenkarzinom-Zelllinie) und 8392 (B-Zellen Leukämie/Lymphom) Zellen für die Dauer von 48 Stunden hinzugefügt, dann wurden Zellwachstum/Entwicklungsfähigkeit durch Trypanblauausschluß bestimmt. Als eine Alternative zu Untersuchungen mit 48 Stunden ununterbrochener Exposition wurden Zellen in Flüssigkultur auf Platten mit 96 Vertiefungen aufgebracht, 2 Stunden lang verschiedenen Konzentrationen von Illudinen ausgesetzt, eine bis zwei Stunden lang mit [3H]-Thymidin gepulst und auf Glasfiltern ge erntet. Die Filterpapiere wurden zu Gefäßen hinzugefügt, die Szintillationsflüssigkeit enthielten und die restliche Radioaktivität wurde in einem Beta-(Szintillations)zähler bestimmt.
    2 Stunden IC50 (nm/l) 48 Stunden IC50 (nm/l)
    Verbindung MV522 8392 MV522 8392
    10 8900 ± 1500 29400 ± 1600 165 ± 55 14450 ± 1650
    13 5120 ± 650 11900 ± 1300 270 ± 130 4200 ± 400
    11 4900 ± 900 >100000 1200a 40400 ± 6700
    • aN=2 auf Grund von Instabilität
  • Wie oben gezeigt, sind die Illudin-Analoga 10, 11 und 13 starke Antitumormittel.
  • BEISPIEL III – In vivo Untersuchungen
  • Verschiedene Analoga wurden für in vivo Studien ausgewählt. Das Antikrebsmittel Mitomycin C wurde als pharmazeutische Kontrollprobe verwendet. Die Wirkstofftherapie wurde 10 Tage nach der Inokulation und auf täglicher Basis begonnen und für 5 aufeinander folgende Tage über den IP-Weg durchgeführt. Die Tiere wurden nach dem Beginn der Therapie 3 Wochen lang überwacht. In Beziehung auf alle verabreichten Analoga wurde die maximal zulässige Dosis (Maximum Tolerated Dose – MTD) nicht erreicht.
  • BALG/c nu/nu 4 Wochen alte weibliche Mäuse, die 18–22 g wogen, wurden von Simonsen, Inc. (Gilroy, CA) erhalten und in der athymischen Mäusekolonie der Universität von Kalifornien (University of California, San Diego, CA) unter pathogenfreien Bedingungen gehalten unter Verwendung von HEPA Filterhauben. Die Tiere wurden ad libitum mit sterilisier tem Futter und Wasser versorgt in Gruppen von 5 Tieren in Kunststoffkäfigen, die mit Polyester-Faserfilterabdeckungen belüftet wurden. Saubere, sterilisierte Kleidung, Handschuhe, Gesichtsmasken und Schuh- und Haubenabdeckungen wurden von allem Personal getragen, das die Tiere handhabte. Alle Untersuchungen wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien des NIH „Leitfaden für Haltung und Verwendung von Tieren" („Guide for Care and Use of Animals") durchgeführt und durch den Universitätsinstitutsausschuss für Tierhaltung und Verwendung („University Institutional Animal Care and Use Committee")(Protokoll 3-006-2) genehmigt.
  • Die MV522 Lungenkarzinom-Zelllinie, die für Heterotransplantations-Studien benutzt wurde, wurde erhalten, wie von Kelner et al. beschrieben (Anticancer Res., 15: 867–872; 873–878 (1995)) und in Antibiotikum-freiem RPMI 1640 (Mediatech, Herndon, VA) ergänzt mit 10 fötalem Kälberserum und 2 mM Glutamin in einem 37 °C warmen befeuchtetem Kohlendioxidinkubator gehalten.
  • Mäuse wurden nach dem Zufallsprinzip in Behandlungsgruppen von jeweils fünf Tieren für erste Untersuchungen und in Gruppen von 16–20 Tieren für die Bestätigung der Wirksamkeit der Analoga aufgeteilt. Jedes Tier wurde gekennzeichnet und während der gesamten Experimente individuell verfolgt. Mäuse erhielten über der Schulter sc Injektionen der Elternzelllinie MV522 mit 10 Millionen Zellen/Impfung. 10 Tage nach der sc Implantation der MV522 Zellen, wenn die Sc Tumore ungefähr 3 × 3 mm groß waren, erhielten die Tiere den gewünschten Wirkstoff und die gewünschte Dosis. Der Effekt des Wirkstoffs auf die Lebensspanne wurde aus dem Median des Überlebens errechnet.
  • Obwohl MV522 Zellen Mäuse durch Metastasen töten, wurde das Wachstum der primären sc Tumore über der Schulter über wacht, beginnend am ersten Tag der Behandlung und danach in wöchentlichen Abständen. Die Tumorgröße wurde in zwei zueinander senkrechten Durchmessern gemessen. Tumorgewichte wurden entsprechend der Formel w = (Breite)2 × Länge/2) abgeschätzt. Relative Gewichte (RW) wurden berechnet zu standardisierten Variabilitäten der Tumorgröße zwischen Testgruppen zu Beginn der Behandlung mittels der Formel RW = Wt/Wi, worin Wi das Tumorgewicht für ein gegebenes Tier zu Beginn der Behandlung mit dem Wirkstoff und Wt das Tumorgewicht zu einem nachfolgenden Zeitpunkt ist. Die Tiere wurden obduziert und die Organe wurden auf Anzeichen von Metastasen überprüft.
  • Der Vergleich der Überlebenskurven zwischen Gruppen von Tieren erfolgte durch die Methode von Kaplan und Meir. Für den Vergleich der relativen Tumorgewichte zwischen mehreren Gruppen von Tieren wurde gewöhnliche ANOVA, gefolgt von einem Tukey-Kramer post ANOVA Mehrfach-Vergleichstest, durchgeführt (Kelner et al. (Anticancer Res., 15: 867–872; 873–878 (1995)). Wahrscheinlichkeitswerte (p), die kleiner als 0,05 waren, wurden als statistisch signifikant gewertet.
    Verbindung Dosis (mg/kg) p Wert (Tumorgewicht)
    HMAF 6 < 0,01
    8 < 0,01
    10 < 0,001
    10 3 < 0,001
    6 < 0,001
    11 1,2 < 0,001
    Mitomycin C 1,6 > 0,05
    2,0 toxisch
  • Die hohe Dosis Mitomycin C hatte einen Effekt auf die Tumorgröße. Die Dosis war jedoch toxisch, da alle Tiere ir gendwann vor Tag 31 starben. Die niedrige Dosis Mitomycin C hatte nur geringe Wirkung.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00200001
    wobei R1 (CH2)n(Y) ist; wobei n gleich 0 bis 4 ist; und Y CHO, NH2, COOH, -(C2-C4)Alkenyl-CHO, -CH(O(C1-C4)Alkyl)2, Cyclo(C3-C6)Alkyl oder 5-gliedriges Heteroaryl, das eines oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, S oder nicht-peroxidischem O umfasst, ist, wobei das Cycloalkyl oder Heteroaryl optional mit 1-2 (C1-C4)Alkyl, CHO, OH oder Halogenid substituiert ist; R3 (C1-C4)Alkyl oder H ist; R4 SCH2CO2(C1-C4)Alkyl oder H ist; R5 H, OH oder nicht vorhanden ist; R6 (C1-C4)Alkyl oder H ist; R7 OH ist; R6 und R7 zusammen Ethylendioxy sind; R8 (C1-C4)Alkyl, wahlweise substituiert mit OH oder Halogenid, ist; und die durch ---- dargestellte Bindung vorhanden oder abwesend ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die durch ---- dargestellte Bindung vorhanden ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R3 CH3 ist; R4 H ist; R6 CH3 ist; R7 OH ist und R8 CH3 ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei n gleich 1 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y CHO ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y Cyclohexyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 3, wobei n gleich 2 ist und Y CHO ist.
  8. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform mit einer effektiven Tumorwachstum-inhibierenden Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  9. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 8, wobei der Träger ein flüssiger Träger ist.
  10. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 9, wobei der Träger zur parenteralen Verabreichung angepasst ist.
  11. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 10, wobei der Träger zur intravenösen Verabreichung angepasst ist.
  12. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 8, wobei der Träger zur oralen Verabreichung angepasst ist.
  13. Pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Anspruch 12, die eine Tablette oder Kapsel ist.
  14. Verwendung einer therapeutischen Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Tumorzellenwachstum in einem eine derartige Therapie benötigenden Probanden.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Proband ein menschlicher Krebspatient ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, wobei der Patient von einem festen Tumor befallen ist.
DE69738145T 1996-07-18 1997-07-14 Illudin Analoge verwendet als Antitumormittel Expired - Lifetime DE69738145T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US683687 1996-07-18
US08/683,687 US5932553A (en) 1996-07-18 1996-07-18 Illudin analogs useful as antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69738145D1 DE69738145D1 (de) 2007-10-25
DE69738145T2 true DE69738145T2 (de) 2008-06-19

Family

ID=24745052

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69738145T Expired - Lifetime DE69738145T2 (de) 1996-07-18 1997-07-14 Illudin Analoge verwendet als Antitumormittel
DE69729302T Expired - Fee Related DE69729302T2 (de) 1996-07-18 1997-07-14 Illudin analoge verwendet als antitumormittel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69729302T Expired - Fee Related DE69729302T2 (de) 1996-07-18 1997-07-14 Illudin analoge verwendet als antitumormittel

Country Status (23)

Country Link
US (7) US5932553A (de)
EP (2) EP1454893B1 (de)
JP (1) JP4372843B2 (de)
KR (1) KR100627746B1 (de)
CN (1) CN100349845C (de)
AP (2) AP1250A (de)
AT (2) ATE267791T1 (de)
AU (1) AU738991B2 (de)
BR (1) BR9710486A (de)
CA (1) CA2260926C (de)
CZ (1) CZ297803B6 (de)
DE (2) DE69738145T2 (de)
DK (1) DK0915819T3 (de)
ES (2) ES2293122T3 (de)
HU (1) HU226890B1 (de)
IL (1) IL128058A (de)
NO (1) NO316444B1 (de)
NZ (1) NZ333857A (de)
OA (1) OA10957A (de)
PL (1) PL189726B1 (de)
PT (1) PT915819E (de)
WO (1) WO1998003458A1 (de)
ZA (1) ZA976242B (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
AU742881B2 (en) * 1997-05-22 2002-01-17 Fuji Photo Film Co., Ltd. Bisaryl compounds and cancer remedies containing the same
US7141603B2 (en) * 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7015247B2 (en) * 2000-10-12 2006-03-21 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
US7718385B2 (en) * 2003-10-17 2010-05-18 The Johns Hopkins University Bioactivation of alkylating agents for cancer treatment
US20050274274A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Gore Makarand P Methods and compositions for dying a substrate
WO2007019308A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents
DE102005052501A1 (de) * 2005-11-03 2007-05-16 Univ Ernst Moritz Arndt Neue Leitstrukturen für zytostatische Verbindungen auf Basis von Spiroverbindungen
US8895667B2 (en) 2009-07-17 2014-11-25 Tyco Electronics Corporation Methods of making reversible crosslinked polymers and related methods
US10285955B2 (en) 2014-04-10 2019-05-14 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugate
WO2015157578A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
US11135182B2 (en) 2014-04-10 2021-10-05 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
JP7489966B2 (ja) * 2018-09-04 2024-05-24 ランタン ファルマ インコーポレイテッド イルジン類似体、それらの使用、およびそれらを合成する方法
EP3667323B1 (de) 2018-12-11 2024-11-13 AF Chemical LLC Verfahren, zusammensetzungen und vorrichtungen zur behandlung von krebs mit illudofulvenen
US11591295B2 (en) 2019-11-25 2023-02-28 Af Chemicals Llc Affinity illudofulvene conjugates
EP4035684A1 (de) 2019-11-25 2022-08-03 AF Chemical LLC Affinitäts-illudofulven-konjugate
CN112972443A (zh) * 2021-03-29 2021-06-18 杭州添帆生物科技有限公司 一种抗癌药物及其应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4612302A (en) 1983-11-14 1986-09-16 Brigham And Women's Hospital Clinical use of somatostatin analogues
DE3470975D1 (en) * 1983-12-22 1988-06-09 Bbc Brown Boveri & Cie Zinc oxide varistor
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
JPS62234040A (ja) * 1986-04-02 1987-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ１０４３物質
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
JPH04502012A (ja) 1989-09-27 1992-04-09 モスコフスキ　ナウチノ―イススレドバテルスキ　インスティテュト　グラツィニフ　ボレツネイ　イメニ　ゲルムゴルツァ 進行性近視の治療用組成物
CA2067365C (en) * 1989-10-03 2006-01-31 Michael J. Kelner Illudin analogs as anti-tumor agents
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
US5439936A (en) * 1989-10-03 1995-08-08 The Regents Of The University Of California Method of treating certain tumors using illudin analogs
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
EP0699069B9 (de) * 1993-04-27 2003-10-22 Smithkline Beecham Corporation Endothelin-rezeptor-antagonisten
US5708163A (en) 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US6303120B1 (en) 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
AU3399895A (en) 1994-09-12 1996-03-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
JPH1194239A (ja) * 1997-09-26 1999-04-09 Nippon Furnace Kogyo Kaisha Ltd 交互切換蓄熱再生バーナシステム及びその燃焼制御方法
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
WO2007019308A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU226890B1 (en) 2010-01-28
US6069283A (en) 2000-05-30
US20020161206A1 (en) 2002-10-31
KR20000067888A (ko) 2000-11-25
AP2001002315A0 (en) 2001-12-31
US6380403B1 (en) 2002-04-30
BR9710486A (pt) 2000-01-11
KR100627746B1 (ko) 2006-09-27
ES2293122T3 (es) 2008-03-16
US7329759B2 (en) 2008-02-12
US20080306013A1 (en) 2008-12-11
CA2260926A1 (en) 1998-01-29
NO990164L (no) 1999-03-17
CN100349845C (zh) 2007-11-21
AU738991B2 (en) 2001-10-04
NO316444B1 (no) 2004-01-26
US6987193B2 (en) 2006-01-17
HK1068210A1 (en) 2005-04-22
IL128058A (en) 2007-06-03
ATE267791T1 (de) 2004-06-15
EP1454893A1 (de) 2004-09-08
ES2222517T3 (es) 2005-02-01
AP1250A (en) 2004-02-27
CA2260926C (en) 2007-11-20
CN1230166A (zh) 1999-09-29
IL128058A0 (en) 1999-11-30
HUP9904290A2 (hu) 2000-09-28
US20040167100A1 (en) 2004-08-26
PT915819E (pt) 2004-10-29
PL331151A1 (en) 1999-06-21
AP9901465A0 (en) 1999-03-31
NO990164D0 (no) 1999-01-14
JP2000515524A (ja) 2000-11-21
EP1454893B1 (de) 2007-09-12
EP0915819A1 (de) 1999-05-19
HK1019873A1 (en) 2000-03-03
DE69738145D1 (de) 2007-10-25
EP0915819B1 (de) 2004-05-26
DE69729302T2 (de) 2005-04-21
PL189726B1 (pl) 2005-09-30
US7713939B2 (en) 2010-05-11
JP4372843B2 (ja) 2009-11-25
WO1998003458A1 (en) 1998-01-29
NZ333857A (en) 2000-09-29
US5932553A (en) 1999-08-03
DE69729302D1 (de) 2004-07-01
AP1251A (en) 2004-02-27
AU3600497A (en) 1998-02-10
DK0915819T3 (da) 2004-09-27
HUP9904290A3 (en) 2001-02-28
CZ12999A3 (cs) 1999-07-14
ATE372976T1 (de) 2007-09-15
US20060194744A1 (en) 2006-08-31
OA10957A (en) 2001-10-30
US6639105B2 (en) 2003-10-28
CZ297803B6 (cs) 2007-04-04
ZA976242B (en) 1998-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69738145T2 (de) Illudin Analoge verwendet als Antitumormittel
DE2711451C2 (de)
DE69728544T2 (de) Totalsynthese von acylfulvenen mit antitumorwirkung
DE69415507T2 (de) Analoge von acylfulven als antitumormittel
DE69907419T2 (de) Antitumorwirkstoffe
DD223439A5 (de) Verfahren zur herstellung von alkanolderivaten
EP0529500A1 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Organverpflanzungen
EP0459298A2 (de) Verwendung von substituierten beta-Hydroxyethylaminen als potente Hemmstoffe der Exoenzyme von Pilzen
DE10063294A1 (de) Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0004680A2 (de) Nonatetraensäure-Derivat und pharmazeutische Kompositionen
DE1815808C3 (de) 1 -(Alkanoylaminophenoxy)-3-alkylamino-2-propanole, deren Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis
DE3041097A1 (de) Substituierte oxocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3116211A1 (de) &#34;nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel&#34;
DE3804936C2 (de) Piperazincarbonsäure, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19637123A1 (de) Neue Pyranosidderivate
EP0014981B1 (de) Cytostatisch wirkende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen
DE2749584A1 (de) Ueberbrueckte geminale diphenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3103477A1 (de) &#34;biphenyl-, benzylphenyl-, benzyloxyphenyl- und benzylthiophenylether und -thioether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung&#34;
DD139842A5 (de) Verfahren zur herstellung quaternaerer ammoniumsalze von phenylpropylaminen und phenylbutylaminen
DE3247836C2 (de)
DE3300933A1 (de) Verwendung von d,l- und d-carazolol als antiglaukommittel sowie arzneimittel, die diese stoffe enthalten
DE10060145C1 (de) Chinolin-Derivate, ihre Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DD142875A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-aminoaethanolderivaten
EP0485890A2 (de) Verwendung von 2,3-disubstituierten 1-Azolyl-propanen als Wachstumshemmer der pathogenen Phase dimorpher Hefezellen
DE3116250A1 (de) &#34;nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel&#34;

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KUDLEK & GRUNERT PATENTANWAELTE PARTNERSCHAFT, 803