DE69804399T2

DE69804399T2 - Verfahren zum Herstellen von Propionsäurederivaten

Info

Publication number: DE69804399T2
Application number: DE69804399T
Authority: DE
Inventors: Takayuki Hamada; Kunisuke Izawa; Takayuki Suzuki
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1997-10-03
Filing date: 1998-09-30
Publication date: 2002-10-24
Anticipated expiration: 2018-10-01
Also published as: US6242635B1; EP0906901A3; JPH11116531A; EP0906901A2; DE69804399D1; EP0906901B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung eines Propionsäurederivats. Spezieller bezieht sich die Erfindung auf ein neues Verfahren zur Herstellung einer 2-Aralkyl-3-hydroxypropionsäure oder deren Ester. Die 2-Aralkyl-3-hydroxypropionsäure kann durch optische Aufspaltung mit einem Spaltungsmittel oder einem Enzym die entsprechend optisch aktive Substanz bilden. Diese läßt sich in ein Zwischenprodukt umwandeln, welches als Bestandteil eines Renin-Inhibitors (J. Med. Chem. 1988, Vol. 31, 1839 und WO 9116031) eines Enkephalinase-Inhibitors (vgl. japanische Patentveröffentlichungen JP-A-2-161 und JP-A-8-59606) oder eines Protease-Inhibitors (vgl. japanische Patentveröffentlichung JP-A-9-505284) außerordentlich wichtig ist.
Als Verfahren zur Herstellung einer 2-Aralkyl-3-hydroxypropionsäure war bisher eine Methode bekannt, bei der Meldrum's Säure als Ausgangsmaterial mit Benzaldehyd und einem Boran-Triethylamin-Komplex unter Bildung von Benzyl- Meldrum's Säure behandelt wird, dann diese mit Benzylalkohol umgesetzt wird, um α-Benzylmalonsäure-monobenzylester herzustellen und dieser mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, um 2-Benzyl-3-hydroxypropionsäure herzustellen (WO 9209297). Diese Methode ist jedoch deshalb problematisch, weil das Reduktionsmittel (Boran-Triethylamin-Komplex und Lithiumaluminiumhydrid) für Meldrum's Säure teuer ist, der Boran- Triethylamin-Komplex toxisch ist und die Reduktionsreaktion mit Lithiumaluminiumhydrid eine Tieftemperaturreaktion erfordert und auch industriell gefährlich ist. Diese Methode kann daher nicht als eine industrielle Methode bezeichnet werden. Ferner ist eine Methode bekannt, welche die Behandlung von Hydrozimtsäure mit Lithium-diisopropylamid und die nachfolgende Reaktion der resultierten Substanz mit gasförmigem Formaldehyd umfaßt, wobei 2-Benzyl-3-hydroxypropionsäure gebildet wird (J. Med. Chem., 1992, Vol. 35, 1472). Diese Methode ist jedoch ebenfalls industriell problematisch, weil teures Lithium-diisopropylamid verwendet wird, der gasförmige Formaldehyd stark toxisch ist, eine Tieftemperaturreaktion erforderlich ist und die Ausbeute niedrig ist. Weiterhin ist eine Methode bekannt, bei der β-Propiolacton einer Ringöffnungsreaktion mit Methanol in Gegenwart von Triethylamin unterworfen wird, um 3-Hydroxypropionsäure-methylester zu bilden, und danach dieser mit Lithium-diisopropylamid und mit Benzylbromid α-benzyliert wird, wobei 2-Benzyl-3-hydroxypropionsäuremethylester erhalten wird (J. Med. Chem., 1993, Vol. 36, 4015). Diese Methode ist jedoch ebenfalls deshalb problematisch, weil die Ausgangsmaterialien β-Propiolacton und Lithium-diisopropylamid teuer sind, eine Tieftemperaturreaktion erforderlich ist und die Ausbeute niedrig ist. Bekannt ist weiterhin eine Methode, welche die Umsetzung von α-Hydroxymethylacrylsäure-Ethylester mit Diphenyl-Kupfer- Magnesiumbromid zur konjugierten Addition einer Phenylgruppe unter Bildung von 2-Benzyl-3-hydroxypropionsäure-ethylester umfaßt (J. Organometallic Chem. 308, 1986, C27). Auch diese Reaktion ist industriell problematisch, weil das Kupfer(I)- Reagenz teuer ist und eine Tieftemperaturreaktion erforderlich ist.
Die im Stand der Technik zu lösenden Probleme sind wie oben erwähnt und bei der Fertigstellung der vorliegenden Erfindung wurden diese Probleme auch von den Erfindern erkannt.
Im Gegensatz dazu wird durch Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer 2- Aralkyl-3-hydroxypropionsäure, speziell von 2-Arylmethyl-3- hydroxypropionsäure (einschließlich deren Ester) zur Verfügung gestellt, welches sicher und leicht industriell durchgeführt werden kann.
Die vorliegenden Erfinder haben festgestellt, daß eine 2-Aralkyl-3-hydroxypropionsäure oder deren Ester in einfacher Weise unter Verwendung eines Arylaldehyds und eines Acrylsäureesters, welche industriell leicht erhältlich sind, als Ausgangsmaterialien durch einen kurzen Syntheseweg, der vier einfache Reaktionsstufen umfaßt, hergestellt werden kann, nämlich eine Stufe des Umsetzens beider Ausgangsmaterialien, eine Stufe einer Säureanhydrid-Behandlung, einer Hydrolyse (oder Alkoholyse)-Stufe und einer Reduktionsstufe. Im einzelnen wurde gefunden, daß eine 2-Aralkyl-3-hydroxypropionsäure (einschließlich deren Ester) hergestellt werden kann, indem beide der vorstehend genannten Ausgangsmaterialien umgesetzt werden, wobei leicht ein 3-Hydroxy-2-methylen-3-arylpropionsäureester gebildet wird, dann dieser Ester mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Säure unter Bildung eines 2- Aralkyliden-3-acyloxypropionsäureesters umgesetzt wird, dieser Ester der Hydrolyse oder Alkoholyse unterworfen wird und die resultierende 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure oder ihr Ester reduziert wird.
Dies ist ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine Methode zur Reduktion der erwähnten 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure bereitgestellt, wobei die Reduktionsreaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
Demnach ist der erste Aspekt der Erfindung durch einen Syntheseweg charakterisiert, der die folgenden vier einfachen Stufen umfaßt.
Die erste Stufe ist eine Stufe der Umsetzung eines durch Formel (I) dargestellten Arylaldehyds
R¹CHO (I)
worin R¹ eine Arylgruppe darstellt, mit einem Acrylsäureester, der durch die Formel (II) dargestellt ist
worin R² eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, unter Bildung eines 3-Hydroxy-2-methylen-3-arylpropionsäureesters, der durch Formel (III) dargestellt ist
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind.
Die zweite Stufe ist eine Stufe, in der ein 3-Hydroxy-2- methylen-3-arylpropionsäureester der Formel (III) mit einem Säureanhydrid umgesetzt wird, wobei ein 2-Aralkyliden-3- acyloxypropionsäureester, dargestellt durch Formel (IV), gebildet wird,
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, und R³ eine Acylgruppe darstellt.
Die dritte Stufe ist eine Stufe, in der der 2-Arakyliden-3-acyloxypropionsäureester der Formel (IV) der Hydrolyse oder Alkoholyse unterworfen wird, um ein durch die Formel (V) dargestelltes 2-Arylmethylen-3-hydroxypropionsäurederivat herzustellen
worin R¹ wie vorstehend definiert ist und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet.
Die vierte Stufe ist eine Stufe, in der das 2-Arylmethylen-3-hydroxypropionsäurederivat der Formel (V) unter Bildung eines 2-Arylmethyl-3-hydroxypropionsäurederivats, dargestellt durch Formel (VI), reduziert wird
worin R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind.
Die Herstellungsmethode nach dem ersten Aspekt der Erfindung schließt die vorstehend erwähnten vier Stufen der Herstellung ein. Wenn die vier Stufen eingeschlossen sind, können weitere Stufen, beispielsweise eine Stufe der Alkylsubstitution, eine Stufe der Umlagerung, eine Reinigungsstufe und dergleichen vor, nach oder in der Mitte dieser Stufen eingefügt werden. Wenn die resultierende Verbindung (VI) ein Ester ist, kann eine 2-Arylmethyl-3-hydroxypropionsäure in freier Form leicht erhalten werden, indem der Ester einer üblichen Hydrolysestufe unterworfen wird.
Gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung ist jede Stufe, nämlich jede einzelne der ersten bis vierten Stufe und der vorstehend erwähnten Hydrolysestufe, die zur Herstellung des 2-Arylmethyl-3-hydroxypropionsäurederivats der Formel (VI) gemäß dem erwähnten ersten Aspekt der Erfindung bestimmt sind, ebenfalls durch die vorliegende Erfindung umfaßt.
Der zweite Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 2-Arylmethyl-3-hydroxypropionsäurederivats (R&sup4; = H) der Formel (VI), bei dem die Verbindung der Formel (V), nämlich das 2-Arylmethylen-3-hydroxypropionsäurederivat (R&sup4; = H) in Gegenwart einer Base reduziert wird.
Bevorzugte Ausführungsformen des ersten und des zweiten Aspekts der Erfindung werden nachstehend nur zur Verdeutlichung beschrieben.
Die Art und Weise der Durchführung der vorliegenden Erfindung wird beispielsweise auf Basis des folgenden Reaktionsschemas beschrieben, welches einen Herstellungsweg zeigt, bei dem die erste bis vierte Stufe kontinuierlich durchgeführt werden. In diesem Reaktionsschema haben R¹ bis R&sup4; die vorstehende Definition. Reaktionschema
Der gemäß der Erfindung (erster Aspekt) als Ausgangsmaterial verwendete Arylaldehyd hat eine durch die Formel (I) dargestellte Struktur.
Der in Formel (I) an die Formylgruppe gebundene Substituent R¹ kann eine Arylgruppe sein. Beispiele dafür umfassen aromatische Reste, wie von Benzol, Naphthalin, 4-Methoxybenzol, 4-Nitrobenzol und dergleichen. Der aromatische Ring kann substituiert sein, falls die aromatische Eigenschaft nicht verloren geht. Die Arylgruppe, die substituiert sein kann, hat vorzugsweise 6 bis 18 Kohlenstoffatome. Spezifische Beispiele für den Arylaldehyd umfassen Benzaldehyd, 2- Naphthylaldehyd, 4-Methoxybenzaldehyd, 4-Nitrobenzaldehyd und dergleichen.
Als R¹ sind eine Phenylgruppe und eine Naphthylgruppe speziell zu bevorzugen und eine Phenylgruppe ist aus Gründen der Einfachheit stärker bevorzugt.
Der Substituent R² in dem Acrylsäureester (II) ist eine Kohlenwasserstoffgruppe. Diese ist nicht speziell beschränkt, wenn sie ein Kohlenwasserstoffrest ist, und soweit die Eigenschaften des Esters beibehalten werden. Zu bevorzugten Beispielen für diesen Substituenten gehören geradekettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe (beispielsweise kann deren aromatischer Ring einen Substituenten haben) oder eine Cycloalkylgruppe (deren Ring eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung haben kann) mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen und eine Aralkylgruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Als R² werden aus Gründen der Einfachheit eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe besonders bevorzugt.
Wenn der Arylaldehyd (I) mit dem Acrylsäureester (II) unter Bildung des 3-Hydroxy-2-methylen-3-arylpropionsäureesters (III) umgesetzt wird, ist diese Reaktion nicht besonders schwierig. Beispielsweise kann die Baylis-Hillmann- Reaktion (Y. Fort, M.-C. Berthe, P. Caubere, Synth. Commun. 1992, Vol. 22, 1265; P. Perlmutter, E. Puniani, G. Westman, Tetrahedron Lett. 1996, Vol. 37, 1715; und S. Rafel, J. W. Leahy, J. Org. Chem. 1997, Vol. 62, 1521) verwendet werden. Beispielsweise kann der Arylaldehyd (I) mit dem Acrylsäureester (II) in Gegenwart von Diazabicyclo[2.2.2]octan für die Reaktion gemischt werden. Es ist nicht notwendig, ein Reaktionslösungsmittel zu verwenden. Ein Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflußt, beispielsweise Toluol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, kann verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen -20 und 70ºC, stärker bevorzugt zwischen 20 und 40ºC. Die Menge des Acrylsäureesters (II) ist vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 Äquivalenten, stärker bevorzugt zwischen 0,8 und 1,5 Äquivalenten, bezogen auf den Arylaldehyd. Die Menge des Diazabicyclo[2.2.2]octans liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 1,5 Äquivalenten, stärker bevorzugt zwischen 0,1 und 0,5 Äquivalenten, bezogen auf den Arylaldehyd (I).
Wenn der 3-Hydroxy-2-methylen-3-arylpropionsäureester (III) in den 2-Aralkyliden-3-acyloxypropionsäureester (IV) umgewandelt wird, kann er mit dem Säureanhydrid in Gegenwart beispielsweise einer katalytischen Menge einer Säure umgesetzt werden (vgl. P. H. Mason, N. D. Emslie, Tetrahedron 1994, Vol. 50, 12001). Die verwendete Säure unterliegt keiner speziellen Beschränkung. Beispielsweise eignen sich Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Beispiele des Säureanhydrids umfassen Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und dergleichen. Zwei Acylgruppen des Säureanhydridmoleküls sind gewöhnlich gleich, sie sind jedoch nicht notwendigerweise die gleichen und können auch verschieden sein (gemischte Säureanhydride). Wenn die Acylgruppen unterschiedlich sind, hat Verbindung (IV) zwei Arten von verschiedenen Gruppen als Substituentengruppe R³. Diese stellt somit ein Gemisch aus zwei Arten dar. Die Substituentengruppe R³ ist eine Acylgruppe, die das verwendete Säureanyhdrid bildet. Sie ist nicht speziell beschränkt, solange die Eigenschaften der Acylgruppe zum Ausdruck kommen, bevorzugte Beispiele des Substituenten R³ umfassen lineare, verzweigte oder cyclische Alkanoylgruppen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen (die eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung enthalten können), und eine Arylcarbonylgruppe oder eine Aralkylcarbonylgruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen.
Als R³ wird eine Acetylgruppe aus Gründen der Einfachheit besonders bevorzugt.
Die Menge des für die Reaktion verwendeten Säureanhydrids ist vorzugsweise zwischen 1,0 und 10 Äquivalenten, stärker bevorzugt zwischen 1,5 und 3 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (III). Die Verwendung eines Reaktionslösungsmittels ist nicht notwendig. Ein Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht beeinflußt, beispielsweise Toluol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder dergleichen kann verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise zwischen 0 und 150ºC, stärker bevorzugt zwischen 50 und 100ºC.
Um den 2-Aralkyliden-3-acyloxypropionsäureester (IV) in die 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure (Formel (V), R&sup4; = H) umzuwandeln, kann dieser der Hydrolyse unter für eine Hydrolysereaktion üblichen Bedingungen unterworfen werden. Beispielsweise kann die 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure (Formel (V), R&sup4; = H) leicht erhalten werden, indem der 2- Aralkyliden-3-acyloxypropionsäureester (IV) in Methanol gelöst wird, dieser in der Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid hydrolysiert wird und danach das Hydrolysat mit einer Säure neutralisiert wird.
Alternativ kann der 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäureester (Formel (V), R&sup4; = Kohlenwasserstoffgruppe) durch Solvolyse (Alkoholyse) zu dem vorstehenden Ester (IV) in einem Alkohollösungsmittel gebildet werden. Es ist ebenfalls möglich, daß ein Ester einer organischen Säure, der als Nebenprodukt in diesem Fall gebildet wird, durch Konzentrieren oder dergleichen entfernt wird, wobei dann der gebildete Ester weiter hydrolysiert wird, um die 2-Aralkyliden-3- hydroxypropionsäure (V) zu bilden, oder daß der Ester in der nachfolgenden vierten Stufe direkt reduziert wird.
Für die Hydrolyse kann nicht nur Alkalihydrolyse, sondern auch Säurehydrolyse unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure angewendet werden. Bei der Hydrolysereaktion kann sowohl die Acyloxyeinheit (R³O-Einheit) als auch die Carboxyleinheit (CO&sub2;R²-Einheit) in der Verbindung der Formel (IV) in einer Stufe oder in zwei Teilstufen hydrolysiert werden (vgl. das später beschriebene Beispiel 7).
Bei der Hydrolysereaktion in zwei Teilstufen ist ebenfalls jede Hydrolysestufe im Bereich der Erfindung eingeschlossen, soweit sie durchgeführt wird, um die erfindungsgemäße Aufgabe zu lösen.
Bei der Alkoholyse kann die Reaktion unter Verwendung eines durch die Formel R&sup4;OH dargestellten Alkohols als Lösungsmittel durchgeführt werden. R&sup4; bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe und ist die gleiche, wie das vorstehend erwähnte R². Beispiele für R&sup4; sind ebenfalls die gleichen wie diejenigen von R². Eine niedere Alkylgruppe mit 5 oder weniger Kohlenstoffatomen wird bevorzugt. Es ist vorteilhaft, die gleiche Verbindung wie für Substituent R² in Verbindung (IV) zu wählen. In diesem Fall sind aus Gründen der Einfachheit speziell eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe stärker bevorzugt.
Die Alkoholyse wird durchgeführt, um nur die Substituenteneinheit R³O in der Verbindung der Formel (IV) durch Hydrolyse in den Substituenten HO umzuwandeln und die Substituentengruppe CO&sub2;R² verbleibt in Form der veresterten Carboxylgruppe. Im Hinblick darauf, daß die veresterte Carboxylgruppe beibehalten wird, kann der Rest der Alkoholeinheit in dem erfindungsgemäßen Verfahren beibehalten, ausgetauscht oder teilweise ausgetauscht werden.
Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid, unter Verwendung von Methanol oder Ethanol als Alkohollösungsmittel bei 20 bis 30ºC während 1 bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Die 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure oder deren Ester (V) kann in die 2-Aralkyl-3-hydroxypropionsäure oder deren Ester (VI) umgewandelt werden, indem sie einer Reduktionsstufe, beispielsweise einer katalytischen Hydrierungsstufe in Gegenwart eines Metallkatalysators unterworfen wird. Als Metallkatalysator für die katalytische Hydrierung können beispielsweise Palladium, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Platin und dergleichen verwendet werden. Das zu verwendende Lösungsmittel unterliegt keiner speziellen Beschränkung, falls es die Reaktion nicht beeinflußt. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und 2-Propanol, Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat und Isopropylacetat, Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Methyl-tert.-butylether, Toluol, Dimethylformamid und Wasser. Der Wasserstoffdruck bei der Hydrierung ist vorzugsweise zwischen 1,01 und 101,32 bar (zwischen 1 und 100 atm), stärker bevorzugt zwischen 1,01 und 5,06 bar (1 und 5 atm). Als Nebenreaktion, die bei dieser Hydrierung auftritt, erfolgt eine Reaktion, in welcher die resultierende 2-Aralkyl- 3-hydroxypropionsäure oder deren Ester (VI) unter Bildung einer 2-Aralkylacrylsäure oder deren Ester dehydratisiert wird, die weiter unter Bildung einer 2-Aralkylpropionsäure oder deren Ester reduziert wird. Um diese Nebenreaktion zu unterdrücken, wurde neuerdings gefunden (zweiter Aspekt der Erfindung), daß es besonders wirkungsvoll ist, die freie 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure (V, R¹ = Arylgruppe, R&sup4; = H) in Gegenwart einer Base zu reduzieren. Bevorzugte Beispiele der Base umfassen organischen Basen, wie Triethylamin und Pyridin und anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Ammoniak. Triethylamin, Trimethylamin und Ammoniak sind besonders zu bevorzugen.
Wenn die Verbindung (V) ein Ester ist, kann die freie 2- Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure (Formel (V), R¹ = Arylgruppe, R&sup4; = H) leicht gebildet werden, indem der Ester einer üblichen Hydrolyse, beispielsweise indem eine Methanol- oder Ethanol-Lösung des Esters der Hydrolyse mit einer wäßrigen alkalischen Lösung von Natriumhydroxid oder dergleichen bei 20 bis 30ºC während einer Stunde bis 10 Stunden unterworfen wird.
Als 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure (Formel (V), R¹ = Arylgruppe, R&sup4; = H), die als Ausgangsmaterial gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung verwendet wird, kann die 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure (Formel (V), R¹ = Arylgruppe, R&sup4; = H) verwendet werden, die in der dritten Stufe der Hydrolyse gemäß dem ersten Aspekt erhalten wird. Diese Verbindung kann außerdem erhalten werden, indem der in der dritten Stufe der Alkoholyse erhaltene Ester weiter hydrolysiert wird.

BEISPIELE

Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden spezieller unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und das Vergleichsbeispiel beschrieben. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese beschränkt.

Beispiel 1:

Synthese von Methyl-3-hydroxy-2-methylen-3- phenylpropionat [Formel (III), R¹ = Ph, R² = Me]

Benzaldehyd [Formel (I), R¹ = Ph, 63,67 g (600 mmol)], 60 ml (667 mmol) Methylacrylat [Formel (II), R² = Me] und 13,46 g (120 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan wurden gemischt und 119 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 60 ml Wasser, 60 ml 37%ige Chlorwasserstoffsäure und 120 ml Ethylacetat zu der Reaktionslösung gegeben und die organische Schicht wurde dann extrahiert. Die gebildete organische Schicht wurde zweimal mit 60 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 108,8 g eines Rohprodukts der obigen Titelverbindung erhalten wurden.
1H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3,12 (1H, s), 3,69 (3H, s), 5,55 (1H, s) , 5,83 (1H, s), 6,33 (1H, s), 7,29 - 7,37 (5H, m).

Beispiel 2:

Synthese von Methyl-2-benzyliden-3-acetoxypropionat [Formel (IV), R¹ = Ph, R² = Me, R³ = Acetylgruppe]

Methyl-3-hydroxy-2-methylen-3-phenylpropionat [Formel (III), R¹ = Ph, R² = Me, 108,8 g], das in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde in 113 ml (1,20 mol) Essigsäureanhydrid gelöst und dazu wurde 0,2 ml Schwefelsäure zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 143,9 g des Rohprodukts der obigen Titelverbindung erhalten wurden.
Das ¹H-NMR-Spektrum dieses Produkts zeigte, daß die resultierende Verbindung ein Gemisch aus der E-Form und der Z-Form (87 : 13) darstellte.
E-Form
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,09 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,95 (2H, s), 7,35 - 7,45 (5H, m), 7,98 (1H, s).

Beispiel 3:

Synthese von 2-Benzyliden-3-hydroxypropionsäure [Formel (V) R¹ = Ph, R&sup4; = H]

Methyl-2-benzyliden-3-acetoxypropionat [Formel (IV), R¹ = Ph, R² = Me, R³ = Acetylgruppe, 143,9 g], das in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde in 400 ml Methanol gelöst und eine wäßrige Lösung von 96,0 g (97%, 2,40 mol) Natriumhydroxid in 800 ml Wasser wurde zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert und Methanol wurde abdestilliert. Danach wurde der Rückstand durch Zugabe von 100 ml Wasser und 250 ml 36%iger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit 600 ml Ethylacetat extrahiert. Die gebildete organische Schicht wurde mit 300 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Toluol in vier Teilmengen in einem Anteil von jeweils 250 ml zugesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und Essigsäure wurde entfernt, wobei 107,8 g der obigen Titelverbindung als Rohprodukt erhalten wurden.
E-Form:
1H-NMR (CDCl&sub3;) δ. 4,53 (2H, s), 7,40 - 7,55 (5H, m), 7,97 (1H, s).
Massenspektrum (EST). 177,0 ((M-H)-).

Beispiel 4:

Synthese von 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure [Formel (VI), R¹ = Ph, R&sup4; = H]

2-Benzyliden-3-hydroxypropionsäure [Formel (V), R¹ = Ph, R&sup4; = H, 107,8 g], die in Beispiel 3 erhalten wurde, wurde in 500 ml Methanol gelöst und dazu wurden dann 100 ml (717 mmol) Triethylamin und 5,00 g (Wassergehalt 52,7%) 5% Palladium- Kohle zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 50 Stunden lang der katalytischen Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Celite filtriert, um Palladium-Kohle zu entfernen. Die HPLC-Analyse des so erhaltenen Filtrats zeigte, daß die obige Titelverbindung in einer Menge von 71,0 g (394 mmol, Ausbeute, bezogen auf Benzaldehyd: 65,7%) darin enthalten war.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der gebildete Rückstand wurde in 600 ml Ethylacetat gelöst. Dazu wurden 600 ml Wasser und 150 ml 37%ige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und die organische Schicht wurde extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von 37% Chlorwasserstoffsäure in 240 ml Wasser und mit 300 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dieses wurde durch Filtration entfernt und das Produkt wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde in 150 ml Ethylacetat gelöst und zu der Lösung wurden 450 ml Hexan gegeben. Das Gemisch wurde allmählich von 60ºC auf 5ºC gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei 48,45 g der obigen Titelverbindung erhalten wurden (Reinheit 96,5%, 259,5 mmol, Ausbeute, bezogen auf Benzaldehyd. 43,3%)
1H-NMR (CDCl&sub3;) δ. 2,83 - 2,94 (2H, m), 3,09 (1H, m), 3,70 - 3,83 (2H, m), 7,20 - 7,33 (5H, m).

Vergleichsbeispiel:

Beispiel 4 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Triethylamin nicht verwendet wurde. Als Ergebnis wurde ein Produkt erhalten, das zu 55% aus der obigen Titelverbindung und zu 45% aus dem Nebenprodukt 2-Methyl-3-phenylpropionsäure bestand.

Beispiel 5:

Synthese von Methyl-3-hydroxy-2-methylen-3-phenylpropionat

Ein Gemisch aus 63,67 g (600 mmol) Benzaldehyd, 60 ml (667 mmol) Methylacrylat und 13,46 g (120 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan wurde 119 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 60 ml Wasser, 60 ml 36%ige Chlorwasserstoffsäure und 120 ml Ethylacetat zu der Reaktionslösung zugefügt und die organische Schicht wurde extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde zweimal mit 60 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 107,9 g der obigen Titelverbindung als Rohprodukt erhalten wurden. Die HPLC-Analyse des Rohprodukts zeigte, daß dieses Rohprodukt 100,6 g (523 mmol) der Titelverbindung enthielt (Ausbeute: 87%).

Beispiel 6:

Synthese von Methyl-2-benzyliden-3-acetoxypropionat

Methyl-3-hydroxy-2-methylen-3-phenylpropionat (100,6 g, 523 mmol), erhalten in Beispiel 5, wurden in 113 ml (1,20 mol) Essigsäureanhydrid gelöst und dazu wurde 0,2 ml Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 135,7 g der obigen Titelverbindung als Rohprodukt erhalten wurden.

Beispiel 7:

Synthese von 2-Benzyliden-3-hydroxypropionsäure

Das in Beispiel 6 erhaltene Rohprodukt von Methyl-2- benzyliden-3-acetoxypropionat (135,7 g) wurde in 600 ml Methanol gelöst und 9,62 g (97%, 233 mmol) Natriumhydroxid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert und Methanol und gebildetes Methylacetat wurden abdestilliert. Der Rückstand wurde dann in 140 ml Methanol gelöst und eine wäßrige Lösung von 38,4 g (97%, 930 mmol) Natriumhydroxid, gelöst in 340 ml Wasser, wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 60 Minuten lang gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert und Methanol wurde abdestilliert. Danach wurde der Rückstand durch Zugabe von 100 ml Wasser und 124 ml 36%iger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit 600 ml Ethylacetat extrahiert. Die gebildete organische Schicht wurde mit 300 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und unlösliche Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Dann wurde die resultierende Lösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 105,3 g der obigen Titelverbindung als Rohprodukt erhalten wurden. Die HPLC-Analyse des Rohprodukts zeigte, daß dieses 79,96 g (449 mmol) der obigen Titelverbindung enthielt (Ausbeute 85,9%, 2 Stufen).

Beispiel 8:

Synthese von 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure

2-Benzyliden-3-hydroxypropionsäure (79,96 g, 449 mmol), die in Beispiel 7 erhalten wurde, wurde in 500 ml Methanol gelöst und 100 ml (717 mmol) Triethylamin und 5,00 g (Wassergehalt 52,7%) 5% Palladium-Kohle wurden zugesetzt, um die katalytische Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre während 7 Stunden durchzuführen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Palladium-Kohle durch Filtration mit Celite aus der Reaktionslösung entfernt. Die HPLC-Analyse des resultierenden Filtrats zeigte, daß dieses 72,3 g (401 mmol) der obigen Titelverbindung enthielt (Reaktionsausbeute 89,3%).
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde in 600 ml Ethylacetat gelöst. 600 ml Wasser und 150 ml 36%ige Chlorwasserstoffsäure wurden zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt. Dann wurde die organische Schicht extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von 40 ml 36% Chlorwasserstoffsäure in 240 ml Wasser und mit 300 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei die obige Titelverbindung in Form eines Rohprodukts erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde in 150 ml Ethylacetat gelöst und 450 ml n-Hexan wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde allmählich von 60ºC auf 5ºC gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei 46,1 g der obigen Titelverbindung erhalten wurden (Reinheit: 92,4%, 335,5 mmol) (Ausbeute der Isolierung: 52,4%).

Beispiel 9:

Synthese von 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure

2-Benzyliden-3-hydroxypropionsäure (490,4 mg, 2,752 mmol) wurde in 7 ml Methanol gelöst und dazu wurden 0,5 ml 28%iges wäßriges Ammoniak und 2 ml Wasser gegeben. Dann wurden 38 mg (Wassergehalt 52,7%) 5% Palladium-Kohle zugegeben und die katalytische Reduktion wurde in einer Wasserstoffatmosphäre während 160 Minuten durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Celite filtriert, um die Palladium-Kohle zu entfernen.
Das gebildete Filtrat wurde der HPLC-Analyse unterworfen. Das Resultat zeigte, daß das Filtrat 461 mg (2,558 mmol) der obigen Titelverbindung enthielt (Ausbeute 93,0%).

Beispiel 10:

Synthese von Methyl-2-benzyliden-3-hydroxypropionat [Formel (V), R¹ = Ph, R&sup4; = Me]

Methyl-2-benyzliden-3-acetoxypropionat in Form des Rohprodukts (5,99 g, 25,57 mmol) wurde in 26 ml Methanol gelöst und 3,53 g (25,5 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Substanzen wurden durch Filtration entfernt und die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Wasser und 40 ml Toluol gegeben, um eine organische Schicht zu extrahieren. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit 30 ml Wasser und mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (100 g Silicagel, Gemisch aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 3 : 1 bis 2 : 1), wobei 3,02 g (15,71 mmol) der obigen Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 61,4%)
E-Form:
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ: 2,55 (1H, br.), 3,87 (3H, s), 4,49 (2H, s), 7,37 - 7,48 (5H, m), 7,84 (1H, s).

Beispiel 11:

Synthese von Methyl-2-hydroxymethyl-3-phenylpropionat [Formel (VI), R¹ = Ph, R&sup4; = Me]

847,2 mg (4,408 mmol) Methyl-2-benzyliden-3-hydroxypropionat wurden in 8 ml Methanol gelöst und 21,7 mmg (Wassergehalt 2,7%) 5% Palladium-Kohle wurden zugefügt, um die katalytische Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre während 140 Minuten durchzuführen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Celite filtriert, um die Palladium-Kohle zu entfernen. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 849,2 mg der obigen Titelverbindung in Form eines Rohprodukts erhalten wurden.
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ. 2,84 - 2,90 (2H, m), 3,03 (1H, dd), 3,69 (s, 3H), 3,70 - 3,78 (2H, m), 7,17 - 7,32 (5H, m).

Beispiel 12:

Synthese von 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure

Methyl-2-hydroxymethyl-3-phenylpropionat [Formel (VI), R¹ = Ph, R&sup4; = Me, 844 mg), das in Beispiel 11 erhalten wurde, wurde in 5 ml Methanol gelöst und 3,5 ml (7,00 mmol) einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid einer Konzentration von 2 mol/Liter wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die obige Titelverbindung erhalten wurde (Reaktionsausbeute: 84,8%, 2 Stufen). Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Methanol wurde abdestilliert. Danach wurde 1,5 ml Chlorwasserstoffsäure einer Konzentration von 6 mol/Liter zugesetzt und das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 620,3 mg (Reinheit 84,9%, 2,923 mmol, 66,7%, 2 Stufen) der obigen Titelverbindung erhalten wurden.

Beispiel 13:

Synthese von Methyl-2-benzyliden-3-acetoxypropionat

Methyl-3-hydroxy-2-methylen-3-phenylpropionat (1,7836 g, 9,279 mmol) wurde in 1,75 ml (18,55 mmol) Essigsäureanhydrid gelöst und 0,03 ml Schwefelsäure wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2,1917 g der obigen Titelverbindung in Form eines Rohprodukts erhalten wurden.

Beispiel 14:

Synthese von 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure

Das in Beispiel 13 erhaltene Rohprodukt (2,1917 g) von Methyl-2-benzyliden-3-acetoxypropionat wurde in 15 ml Methanol gelöst und 84 mg (97%, 2,04 mmol) Natriumhydroxid wurden dazu gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei Methyl-2-benzyliden-3-hydroxypropionat gebildet wurde.
Zu der so erhaltenen Reaktionslösung wurden 36,8 mg (Wassergehalt 2,7%) 5% Palladium-Kohle zugesetzt, wonach die katalytische Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre 19 Stunden lang durchgeführt wurde, um die Verbindung in Methyl- 2-hydroxymethyl-3-phenylpropionat umzuwandeln. Die Reaktionslösung wurde mit Celite filtriert, um die Palladium-Kohle zu entfernen. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert.
Der erhaltene Rückstand wurde in 7 ml Methanol gelöst und dazu wurden 7 ml (14,0 mmol) einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid einer Konzentration von 2 mol/Liter gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die obige Titelverbindung erhalten wurde (Reaktionsausbeute 76,1%, 4 Stufen). Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und Methanol wurde abdestilliert. Dann wurden 3 ml Chlorwasserstoffsäure mit einer Konzentration von 6 mol/Liter zugefügt und das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 1,5091 g der obigen Titelverbindung erhalten wurde (Reinheit 72,5%, 6,067 mmol, 65,4%, 4 Stufen).

Ergebnis der Erfindung

Wie vorstehend erläutert wurde, kann mit Hilfe des Synthesewegs der vorliegenden Erfindung 2-Aralkyl-3-hydroxypropionsäure (oder deren Ester), die als Zwischenprodukt für verschiedene Medikamente wichtig ist, im industriellen Maßstab sicher und einfach hergestellt werden.
Insbesondere kann in Gegenwart einer Base die vorstehend erwähnte 2-Aralkyliden-3-hydroxypropionsäure in hoher Ausbeute reduziert werden und damit das oben erwähnte Zwischenprodukt in einer noch höheren Ausbeute gebildet werden. Die vorliegende Erfindung ist daher industriell vorteilhaft.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Arylmethyl-3- hydroxypropionsäure-Derivats, das durch Formel (VI) dargestellt ist, welches folgende Stufen umfaßt:

eine erste Stufe, in der ein Arylaldehyd, der durch Formel (I) dargestellt ist

R¹CHO (I)

worin R¹ eine Arylgruppe darstellt, mit einem durch Formel (II) dargestellten Acrylsäureester

worin R² eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, umgesetzt wird, wobei ein 3-Hydroxy-2-methylen-3- arylpropionsäureester, der durch Formel (III) dargestellt ist, gebildet wird,

worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind,

eine zweite Stufe, in der der 3-Hydroxy-2-methylen-3- arylpropionsäureester der Formel (III) mit einem Säureanhydrid unter Bildung eines 2-Aralkyliden-3- acyloxypropionsäureesters, der durch Formel (IV) dargestellt ist,

umgesetzt wird,

wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind und R³ eine Acylgruppe darstellt,

eine dritte Stufe, in der der 2-Aralkyliden-3-acyloxypropionsäureester der Formel (IV) der Hydrolyse oder Alkoholyse unter Bildung eines 2-Arylmethylen-3-hydroxypropionsäure-Derivats, das durch Formel (V) dargestellt ist

umgesetzt wird, wobei R¹ wie vorstehend definiert ist und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, und

eine vierte Stufe, in der das 2-Arylmethylen-3-hydroxypropionsäure-Derivat der Formel (V) unter Bildung eines 2- Arylmethyl-2-hydroxypropionsäure-Derivats, das durch Formel (VI) dargestellt ist, reduziert wird

wobei R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in den Formeln R¹ eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist, R² eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist, R³ eine Acetylgruppe ist und R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.

3. Verfahren zur Herstellung eines 2-Arylmethyl-3- hydroxypropionsäure-Derivats, das durch Formel (VI) dargestellt ist

worin R¹ eine Arylgruppe darstellt und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt,

welches die Reduktion eines 2-Arylmethylen-3-hydroxypropionsäure-Derivats, das durch Formel (V) dargestellt ist

worin R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base. umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das 2-Arylmethylen-3-hydroxypropionsäure-Derivat der Formel(V) hergestellt wird durch

(a) Hydrolyse eines 2-Aralkyliden-3-acyloxypropionsäureesters, der durch Formel (IV) dargestellt ist

worin R¹ eine Arylgruppe darstellt, R² eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt und R³ eine Acylgruppe darstellt, oder

(b) Umsetzen eines 3-Hydroxy-2-methylen-3-arylpropionsäureesters, der durch Formel (III) dargestellt ist

worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit einem Säureanhydrid unter Bildung eines 2-Aralkyliden-3-acyloxypropionsäureesters der Formel (IV) und Unterwefen dieses der Hydrolyse, oder

(c) Umsetzen eines Arylaldehyds, dargestellt durch Formel (I)

R¹CHO (I)

worin R¹ wie vorstehend definiert ist, mit einem Acrylsäureester, dargestellt durch Formel (II)

worin R² wie vorstehend definiert ist, unter Bildung eines 3-Hydroxy-2-methylen-3-arylpropionsäureesters der Formel (III), danach Umsetzen desselben mit einem Säureanhydrid unter Bildung des 2-Aralkyliden-3- acyloxypropionsäureestes der Formel (IV) und Unterwerfen desselben der Hydrolyse.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Formel (VI) R¹ eine Arylgruppe und R&sup4; eine Kohlenwasserstoffgruppe ist und wobei das 2-Arylmethyl-3-hydroxypropionsäure-Derivat der Formel (VI) weiter der Hydrolyse unter Bildung einer 2-Arylmethyl-3-hydroxypropionsäure unterworfen wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in den Formeln R¹ eine Phenylgruppe und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist.