JPH11116531A - プロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
プロピオン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH11116531A JPH11116531A JP9288041A JP28804197A JPH11116531A JP H11116531 A JPH11116531 A JP H11116531A JP 9288041 A JP9288041 A JP 9288041A JP 28804197 A JP28804197 A JP 28804197A JP H11116531 A JPH11116531 A JP H11116531A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】各種中間体として重要な２−アラルキル−３−
ヒドロキシプロピオン酸（又はエステル）を工業的に安
全簡便に、収率良く製造する方法を提供する。 【解決手段】アリールアルデヒドとアクリル酸エステル
との反応から容易に得られる３−ヒドロキシ−２−メチ
レン−３−アリールプロピオン酸エステルに酸無水物を
作用させて２−アラルキリデンー３ーアシロキシプロピ
オン酸エステルを製造し、これを加水分解又は加アルコ
ール分解に付して得た２−アラルキリデン−３−ヒドロ
キシプロピオン酸又はそのエステルを還元して、一般式
ＶＩの目的化合物を製造する。特に還元工程で塩基を存
在させて収率を向上させる。 （Ｒ１はアリール基を、Ｒ４は水素又は炭化水素基を表
す。）
ヒドロキシプロピオン酸（又はエステル）を工業的に安
全簡便に、収率良く製造する方法を提供する。 【解決手段】アリールアルデヒドとアクリル酸エステル
との反応から容易に得られる３−ヒドロキシ−２−メチ
レン−３−アリールプロピオン酸エステルに酸無水物を
作用させて２−アラルキリデンー３ーアシロキシプロピ
オン酸エステルを製造し、これを加水分解又は加アルコ
ール分解に付して得た２−アラルキリデン−３−ヒドロ
キシプロピオン酸又はそのエステルを還元して、一般式
ＶＩの目的化合物を製造する。特に還元工程で塩基を存
在させて収率を向上させる。 （Ｒ１はアリール基を、Ｒ４は水素又は炭化水素基を表
す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロピオン酸誘導
体、詳しくは２−アラルキル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸又はそのエステルの新規製造方法に関する。２−ア
ラルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸は、分割剤若し
くは酵素による光学分割により光学活性体を製造するこ
とができ、これはレニン阻害剤（J. Med. Chem. 1988,
vol.31, 1839及びWO 9116031参照）、エンケファリナー
ゼ阻害剤（特開平２−１６１号公報及び特開平８−５９
６０６号公報参照）或いはプロテアーゼ阻害剤（特表平
９−５０５２８４号公報参照）の構成要素として極めて
重要な中間体に変換可能である。
体、詳しくは２−アラルキル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸又はそのエステルの新規製造方法に関する。２−ア
ラルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸は、分割剤若し
くは酵素による光学分割により光学活性体を製造するこ
とができ、これはレニン阻害剤（J. Med. Chem. 1988,
vol.31, 1839及びWO 9116031参照）、エンケファリナー
ゼ阻害剤（特開平２−１６１号公報及び特開平８−５９
６０６号公報参照）或いはプロテアーゼ阻害剤（特表平
９−５０５２８４号公報参照）の構成要素として極めて
重要な中間体に変換可能である。
【０００２】
【従来の技術】従来、２−アラルキル−３−ヒドロキシ
プロピオン酸の製造方法としては、メルドラム酸を出発
原料として、これをベンズアルデヒドとボラン・トリエ
チルアミン錯体と処理することにより、ベンジルメルド
ラム酸とした後、これをベンジルアルコールと反応させ
て、α−ベンジルマロン酸モノベンジルエステルに変換
し、これを水素化アルミニウムリチウムで還元すること
により２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン酸を合
成する方法が知られている（WO 9209297参照）。しか
し、この方法には、メルドラム酸の還元剤（ボラン・ト
リエチルアミン錯体及び水素化アルミニウムリチウム）
が高価であること、ボラン・トリエチルアミン錯体に毒
性があること、水素化アルミニウムリチウム還元が低温
反応を必要とするとともに工業的には危険な反応である
こと等の問題があり、この方法は工業的製法とは言えな
い。又、ヒドロケイ皮酸をリチウムジイソプロピルアミ
ドと処理した後、ホルムアルデヒドガスと反応させるこ
とにより２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン酸を
合成する方法も知られている（J. Med. Chem. 1992, vo
l.35, 1472参照）が、この方法にも、高価なリチウムジ
イソプロピルアミドの使用、毒性の強いホルムアルデヒ
ドガスの使用、低温反応が必要であること、低収率であ
ること等、工業化するには問題がある。更に、β−プロ
ピオラクトンをトリエチルアミン存在下、メタノールで
開環反応させて３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエス
テルとした後、リチウムジイソプロピルアミド及び臭化
ベンジルによりα−ベンジル化を行い、２−ベンジル−
３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを得る方法
が知られている（J. Med. Chem. 1993, vol.36, 4015参
照）が、この方法にも出発原料のβ−プロピオラクトン
及びリチウムジイソプロピルアミドが高価であること、
低温反応が必要であり、かつ収率が低いこと等の問題が
ある。α−ヒドロキシメチルアクリル酸エチルエステル
に対し、ジフェニル銅マグネシウムブロミドを反応さ
せ、フェニル基を共役付加させることにより、２−ベン
ジル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルを得
る方法も知られている（J. Organometallic Chem. 308,
1986, C27参照）が、この反応においても銅 (I) 試薬
が高価であること、低温反応が必要であること等、工業
化には問題がある。
プロピオン酸の製造方法としては、メルドラム酸を出発
原料として、これをベンズアルデヒドとボラン・トリエ
チルアミン錯体と処理することにより、ベンジルメルド
ラム酸とした後、これをベンジルアルコールと反応させ
て、α−ベンジルマロン酸モノベンジルエステルに変換
し、これを水素化アルミニウムリチウムで還元すること
により２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン酸を合
成する方法が知られている（WO 9209297参照）。しか
し、この方法には、メルドラム酸の還元剤（ボラン・ト
リエチルアミン錯体及び水素化アルミニウムリチウム）
が高価であること、ボラン・トリエチルアミン錯体に毒
性があること、水素化アルミニウムリチウム還元が低温
反応を必要とするとともに工業的には危険な反応である
こと等の問題があり、この方法は工業的製法とは言えな
い。又、ヒドロケイ皮酸をリチウムジイソプロピルアミ
ドと処理した後、ホルムアルデヒドガスと反応させるこ
とにより２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン酸を
合成する方法も知られている（J. Med. Chem. 1992, vo
l.35, 1472参照）が、この方法にも、高価なリチウムジ
イソプロピルアミドの使用、毒性の強いホルムアルデヒ
ドガスの使用、低温反応が必要であること、低収率であ
ること等、工業化するには問題がある。更に、β−プロ
ピオラクトンをトリエチルアミン存在下、メタノールで
開環反応させて３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエス
テルとした後、リチウムジイソプロピルアミド及び臭化
ベンジルによりα−ベンジル化を行い、２−ベンジル−
３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを得る方法
が知られている（J. Med. Chem. 1993, vol.36, 4015参
照）が、この方法にも出発原料のβ−プロピオラクトン
及びリチウムジイソプロピルアミドが高価であること、
低温反応が必要であり、かつ収率が低いこと等の問題が
ある。α−ヒドロキシメチルアクリル酸エチルエステル
に対し、ジフェニル銅マグネシウムブロミドを反応さ
せ、フェニル基を共役付加させることにより、２−ベン
ジル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルを得
る方法も知られている（J. Organometallic Chem. 308,
1986, C27参照）が、この反応においても銅 (I) 試薬
が高価であること、低温反応が必要であること等、工業
化には問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、工業
的に安全かつ簡便に製造できる２−アラルキル−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸（そのエステル体を含む。）の製
造方法を提供することである。
的に安全かつ簡便に製造できる２−アラルキル−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸（そのエステル体を含む。）の製
造方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、前記の課
題を解決すべく検討を重ねた結果、工業的に容易に入手
可能なアリールアルデヒドとアクリル酸エステルを出発
原料にして、両者の反応後、酸無水物処理、加水分解工
程（又は加アルコール分解工程）、及び還元工程という
短い合成経路で、しかも単純な４種の反応工程により極
めて簡便に２−アラルキル−３−ヒドロキシプロピオン
酸又はそのエステルを製造できること、詳しくは上記２
種類の出発原料として両者を反応せしめて容易に３−ヒ
ドロキシ−２−メチレン−３−アリールプロピオン酸エ
ステルとなし、次いでこれに酸存在下で酸無水物を作用
させ、２−アラルキリデン−３−アシロキシプロピオン
酸エステルとし、これを加水分解又は加アルコール分解
することにより得られる２−アラルキリデン−３−ヒド
ロキシプロピオン酸又はそのエステルを還元することに
より２−アラルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸（そ
のエステル体を含む。）を製造できることを見出し、本
発明（本発明の第１の発明）を完成するに至った。
題を解決すべく検討を重ねた結果、工業的に容易に入手
可能なアリールアルデヒドとアクリル酸エステルを出発
原料にして、両者の反応後、酸無水物処理、加水分解工
程（又は加アルコール分解工程）、及び還元工程という
短い合成経路で、しかも単純な４種の反応工程により極
めて簡便に２−アラルキル−３−ヒドロキシプロピオン
酸又はそのエステルを製造できること、詳しくは上記２
種類の出発原料として両者を反応せしめて容易に３−ヒ
ドロキシ−２−メチレン−３−アリールプロピオン酸エ
ステルとなし、次いでこれに酸存在下で酸無水物を作用
させ、２−アラルキリデン−３−アシロキシプロピオン
酸エステルとし、これを加水分解又は加アルコール分解
することにより得られる２−アラルキリデン−３−ヒド
ロキシプロピオン酸又はそのエステルを還元することに
より２−アラルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸（そ
のエステル体を含む。）を製造できることを見出し、本
発明（本発明の第１の発明）を完成するに至った。
【０００５】更に、別の課題として前記２−アラルキリ
デン−３−ヒドロキシプロピオン酸を収率よく還元する
方法を鋭意検討した結果、塩基を存在せしめることによ
り解決できることを見出し、本発明（本発明の第２の発
明）を完成するに至った。
デン−３−ヒドロキシプロピオン酸を収率よく還元する
方法を鋭意検討した結果、塩基を存在せしめることによ
り解決できることを見出し、本発明（本発明の第２の発
明）を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明の第１の発明は下記４つ
の簡便な工程を含む合成ルートに特徴を有するものであ
り、第１工程は、式（I）
の簡便な工程を含む合成ルートに特徴を有するものであ
り、第１工程は、式（I）
【０００７】
【化１３】
【０００８】で示されるアリールアルデヒドを式（II）
で示されるアクリル酸エステルと反応させて、
で示されるアクリル酸エステルと反応させて、
【０００９】
【化１４】
【００１０】式（III）で示される３−ヒドロキシ−２
−メチレン−３−アリールプロピオン酸エステルに変換
する工程である。
−メチレン−３−アリールプロピオン酸エステルに変換
する工程である。
【００１１】
【化１５】
【００１２】第２工程は、式（III）で示される３−ヒ
ドロキシ−２−メチレン−３−アリールプロピオン酸エ
ステルを酸無水物と反応させて式（IV）で示される２−
アラルキリデン−３−アシロキシプロピオン酸エステル
を製造する工程である。
ドロキシ−２−メチレン−３−アリールプロピオン酸エ
ステルを酸無水物と反応させて式（IV）で示される２−
アラルキリデン−３−アシロキシプロピオン酸エステル
を製造する工程である。
【００１３】
【化１６】
【００１４】第３工程は、式（IV）で示される２−アラ
ルキリデン−３−アシロキシプロピオン酸エステルを加
水分解工程又は加アルコール分解工程に付して式（V）
で示される２−アリールメチレン−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸誘導体を製造する工程である。
ルキリデン−３−アシロキシプロピオン酸エステルを加
水分解工程又は加アルコール分解工程に付して式（V）
で示される２−アリールメチレン−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸誘導体を製造する工程である。
【００１５】
【化１７】
【００１６】第４工程は、式（V）で示される２−アリ
ールメチレン−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を還
元工程に付すことにより式（VI）で示される２−アリー
ルメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造す
る工程である。
ールメチレン−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を還
元工程に付すことにより式（VI）で示される２−アリー
ルメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造す
る工程である。
【００１７】
【化１８】
【００１８】但し、上記式中、Ｒ1はアリール基を、Ｒ2
は炭化水素基を、Ｒ3はアシル基を、Ｒ4は水素原子又は
炭化水素基を、それぞれ表す。
は炭化水素基を、Ｒ3はアシル基を、Ｒ4は水素原子又は
炭化水素基を、それぞれ表す。
【００１９】第１の発明は、まず製造過程の中に上記４
つの工程を含むものであり、４つの工程を含んでおれ
ば、本発明の目的に沿う限り必要により、工程の前後や
中間に他の工程、例えばアルキル置換や転位、精製工程
等付加することもできる。得られる化合物（VI）がエス
テル体の場合、通常の加水分解工程に付すことにより、
容易に遊離体である２−アラルキル−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸に変換することができる。
つの工程を含むものであり、４つの工程を含んでおれ
ば、本発明の目的に沿う限り必要により、工程の前後や
中間に他の工程、例えばアルキル置換や転位、精製工程
等付加することもできる。得られる化合物（VI）がエス
テル体の場合、通常の加水分解工程に付すことにより、
容易に遊離体である２−アラルキル−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸に変換することができる。
【００２０】上記第１の発明において、式（VI）で示さ
れる２−アリールメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸
誘導体を製造するために実施される各工程、即ち第１〜
４の各工程や上記加水分解工程も本発明に含まれる。
れる２−アリールメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸
誘導体を製造するために実施される各工程、即ち第１〜
４の各工程や上記加水分解工程も本発明に含まれる。
【００２１】次に、本発明の第２の発明は、上記式
（V）で示される化合物で、 Ｒ4が水素原子である２−
アリールメチレン−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体
を還元工程に付す際に塩基を存在せしめることにより式
（VI）で示される２−アリールメチル−３−ヒドロキシ
プロピオン酸誘導体（Ｒ4＝Ｈ）を製造する方法であ
る。
（V）で示される化合物で、 Ｒ4が水素原子である２−
アリールメチレン−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体
を還元工程に付す際に塩基を存在せしめることにより式
（VI）で示される２−アリールメチル−３−ヒドロキシ
プロピオン酸誘導体（Ｒ4＝Ｈ）を製造する方法であ
る。
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明の実施の形態を、本発明の
第１の発明について、例として第１工程から第４工程ま
でを連続して行った場合の製造ルートを示す下記反応式
に基づいて説明する。但し、式中、Ｒ1〜Ｒ4は、前記説
明の通りである。
第１の発明について、例として第１工程から第４工程ま
でを連続して行った場合の製造ルートを示す下記反応式
に基づいて説明する。但し、式中、Ｒ1〜Ｒ4は、前記説
明の通りである。
【００２３】
【化１９】
【００２４】本発明（第１の発明）の出発原料に使用す
るアリールアルデヒドは式（I）で示される構造を有す
るものである。
るアリールアルデヒドは式（I）で示される構造を有す
るものである。
【００２５】式中のホルミル基に結合する置換基Ｒ1は
アリール基であればよく、例えばベンゼン、ナフタレ
ン、４−メトキシベンゼン、４−ニトロベンゼン等の芳
香環残基であり、芳香族性を失わない限り芳香族環に置
換基を有していてもよい。
アリール基であればよく、例えばベンゼン、ナフタレ
ン、４−メトキシベンゼン、４−ニトロベンゼン等の芳
香環残基であり、芳香族性を失わない限り芳香族環に置
換基を有していてもよい。
【００２６】置換基を有していてもよいアリール基の炭
素数は、好ましくは６〜１８程度であり、アリールアル
デヒドとして具体的には、ベンズアルデヒド、２−ナフ
チルアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、４−
ニトロベンズアルデヒド等を挙げることができる。
素数は、好ましくは６〜１８程度であり、アリールアル
デヒドとして具体的には、ベンズアルデヒド、２−ナフ
チルアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、４−
ニトロベンズアルデヒド等を挙げることができる。
【００２７】Ｒ1としては、簡便性の点でフェニル基や
ナフチル基が特に好ましい。
ナフチル基が特に好ましい。
【００２８】アクリル酸エステル（II）中の置換基Ｒ2
は炭化水素基であるが、エステルとしての特性を維持す
る限り、炭化水素の残基であれば特に制限は無い。この
置換基として、好ましくは炭素数１〜５の直鎖若しくは
分岐鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素残基や炭素数６〜
１８のアリール基（例えば、芳香族環に置換基を有して
いてもよい。）やシクロアルキル基（環内に炭素−炭素
不飽和結合を有していてもよい。）及び炭素数７〜１８
のアラルキル基を挙げることができる。
は炭化水素基であるが、エステルとしての特性を維持す
る限り、炭化水素の残基であれば特に制限は無い。この
置換基として、好ましくは炭素数１〜５の直鎖若しくは
分岐鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素残基や炭素数６〜
１８のアリール基（例えば、芳香族環に置換基を有して
いてもよい。）やシクロアルキル基（環内に炭素−炭素
不飽和結合を有していてもよい。）及び炭素数７〜１８
のアラルキル基を挙げることができる。
【００２９】簡便性の点で、Ｒ2としてはメチル基やエ
チル基が特に好ましい。
チル基が特に好ましい。
【００３０】アリールアルデヒド（I）をアクリル酸エ
ステル（II）と反応させて３−ヒドロキシ−２−メチレ
ン−３−アリールプロピオン酸エステル（III）に変換
する反応を行う場合特に困難は無く、例えばBaylis-Hil
lman 反応（ Y. Fort, M.-C.Berthe, P. Caubere, Synt
h. Commun. 1992, vol.22, 1265; P. Perlmutter, E. P
uniani, G. Westman, Tetrahedron Lett. 1996, Vol.3
7, 1715; S. Rafel, J. W. Leahy, J.Org. Chem. 1997,
vol.62, 1521 参照）として知られている反応を利用す
ればよく、例えばアリールアルデヒド（I）をジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン存在下、アクリル酸エス
テル（II）と混合し、反応させればよい。反応溶媒は特
に使用する必要はないが、トルエン、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン等反応に影響を与えない溶媒を使用
してもよい。反応温度は、好ましくは−２０〜７０℃程
度、より好ましくは２０〜４０℃程度である。アリール
アルデヒドに対するアクリル酸エステル（II）の当量
は、好ましくは０．５〜２当量程度、より好ましくは
０．８〜１．５当量程度である。ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタンの使用量に関し、アリールアルデヒド
（I）に対して、好ましくは０．１〜１．５当量程度、
より好ましくは０．１〜０．５当量程度使用すればよ
い。
ステル（II）と反応させて３−ヒドロキシ−２−メチレ
ン−３−アリールプロピオン酸エステル（III）に変換
する反応を行う場合特に困難は無く、例えばBaylis-Hil
lman 反応（ Y. Fort, M.-C.Berthe, P. Caubere, Synt
h. Commun. 1992, vol.22, 1265; P. Perlmutter, E. P
uniani, G. Westman, Tetrahedron Lett. 1996, Vol.3
7, 1715; S. Rafel, J. W. Leahy, J.Org. Chem. 1997,
vol.62, 1521 参照）として知られている反応を利用す
ればよく、例えばアリールアルデヒド（I）をジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン存在下、アクリル酸エス
テル（II）と混合し、反応させればよい。反応溶媒は特
に使用する必要はないが、トルエン、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン等反応に影響を与えない溶媒を使用
してもよい。反応温度は、好ましくは−２０〜７０℃程
度、より好ましくは２０〜４０℃程度である。アリール
アルデヒドに対するアクリル酸エステル（II）の当量
は、好ましくは０．５〜２当量程度、より好ましくは
０．８〜１．５当量程度である。ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタンの使用量に関し、アリールアルデヒド
（I）に対して、好ましくは０．１〜１．５当量程度、
より好ましくは０．１〜０．５当量程度使用すればよ
い。
【００３１】３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−アリ
ールプロピオン酸エステル（III）を２−アラルキリデ
ン−３−アシロキシプロピオン酸エステル（IV）に変換
する場合は、例えば触媒量の酸存在下、酸無水物を作用
させて反応を行うとよい（ P.H. Mason, N. D. Emslie,
Tetrahedron 1994, vol.50, 12001参照）。使用する酸
は特に限定されるものではないが、例えば硫酸、塩酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等を使用することができる。酸無水物として
は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸等を挙
げることができる。酸無水物分子の２つのアシル基は通
常は同じであるが、必ずしも同じである必要はなく、異
なっていてもよい（混成無水物）。異なる場合、生成物
（IV）の置換基Ｒ3が２種類存在するので生成物は２種
混合物ということになる。置換基Ｒ3は、使用される酸
無水物を構成するアシル基であり、アシル基の特性を示
す限り、特に制限は無い。置換基Ｒ3として好ましく
は、炭素数２〜１８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状の
アルカノイル基（炭素−炭素不飽和結合を含んでいても
よい。）や、炭素数７〜１８のアリールカルボニル基や
アラルキルカルボニル基を挙げることができる。
ールプロピオン酸エステル（III）を２−アラルキリデ
ン−３−アシロキシプロピオン酸エステル（IV）に変換
する場合は、例えば触媒量の酸存在下、酸無水物を作用
させて反応を行うとよい（ P.H. Mason, N. D. Emslie,
Tetrahedron 1994, vol.50, 12001参照）。使用する酸
は特に限定されるものではないが、例えば硫酸、塩酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等を使用することができる。酸無水物として
は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸等を挙
げることができる。酸無水物分子の２つのアシル基は通
常は同じであるが、必ずしも同じである必要はなく、異
なっていてもよい（混成無水物）。異なる場合、生成物
（IV）の置換基Ｒ3が２種類存在するので生成物は２種
混合物ということになる。置換基Ｒ3は、使用される酸
無水物を構成するアシル基であり、アシル基の特性を示
す限り、特に制限は無い。置換基Ｒ3として好ましく
は、炭素数２〜１８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状の
アルカノイル基（炭素−炭素不飽和結合を含んでいても
よい。）や、炭素数７〜１８のアリールカルボニル基や
アラルキルカルボニル基を挙げることができる。
【００３２】簡便性の点で、Ｒ3としてはアセチル基が
特に好ましい。
特に好ましい。
【００３３】化合物（III）に対して使用する酸無水物
の当量は、好ましくは１．０〜１０当量程度、より好ま
しくは１．５〜３．０当量程度である。反応溶媒は特に
使用する必要はないが、トルエン、ジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン等反応に影響を与えない溶媒を使用し
てもよい。反応温度は、好ましくは０〜１５０℃程度、
より好ましくは５０〜１００℃程度である。
の当量は、好ましくは１．０〜１０当量程度、より好ま
しくは１．５〜３．０当量程度である。反応溶媒は特に
使用する必要はないが、トルエン、ジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン等反応に影響を与えない溶媒を使用し
てもよい。反応温度は、好ましくは０〜１５０℃程度、
より好ましくは５０〜１００℃程度である。
【００３４】２−アラルキリデン−３−アシロキシプロ
ピオン酸エステル（IV）を２−アラルキリデン−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸（V；Ｒ4＝Ｈ）に変換するには、
通常行う条件で加水分解工程に付すればよい。例えば、
２−アラルキリデン−３−アシロキシプロピオン酸エス
テル（IV）をメタノールに溶解し、これに水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて加水分解を行った後、酸で中和処理
を行うことにより容易に２−アラルキリデン−３−ヒド
ロキシプロピオン酸（V；Ｒ4＝Ｈ）を得ることができ
る。又、アルコール溶媒中で加溶媒分解（加アルコール
分解）を行い、２−アラルキリデン−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸エステル（V；Ｒ4＝炭化水素基）に変換する
ことができる。この際副生した有機酸エステルは、濃縮
等により除去した後、当該エステルを、更に加水分解を
行い２−アラルキリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸
（V）に変換することもできるし、そのまま次工程であ
る第４工程の還元工程に付すこともできる。
ピオン酸エステル（IV）を２−アラルキリデン−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸（V；Ｒ4＝Ｈ）に変換するには、
通常行う条件で加水分解工程に付すればよい。例えば、
２−アラルキリデン−３−アシロキシプロピオン酸エス
テル（IV）をメタノールに溶解し、これに水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて加水分解を行った後、酸で中和処理
を行うことにより容易に２−アラルキリデン−３−ヒド
ロキシプロピオン酸（V；Ｒ4＝Ｈ）を得ることができ
る。又、アルコール溶媒中で加溶媒分解（加アルコール
分解）を行い、２−アラルキリデン−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸エステル（V；Ｒ4＝炭化水素基）に変換する
ことができる。この際副生した有機酸エステルは、濃縮
等により除去した後、当該エステルを、更に加水分解を
行い２−アラルキリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸
（V）に変換することもできるし、そのまま次工程であ
る第４工程の還元工程に付すこともできる。
【００３５】加水分解反応を行う場合、アルカリ加水分
解に限らず、塩酸、硫酸等を用いた酸加水分解を採用し
てもよい。加水分解反応においては、一段階で、即ち式
（IV）におけるアシルオキシ部分（Ｒ3Ｏ部分）とカル
ボキシル基部分（ＣＯ2Ｒ2部分）の両方を一段で加水分
解することもできるし、一方づつ２段階に分けて２段階
で加水分解することができる（後記実施例７参照）。
解に限らず、塩酸、硫酸等を用いた酸加水分解を採用し
てもよい。加水分解反応においては、一段階で、即ち式
（IV）におけるアシルオキシ部分（Ｒ3Ｏ部分）とカル
ボキシル基部分（ＣＯ2Ｒ2部分）の両方を一段で加水分
解することもできるし、一方づつ２段階に分けて２段階
で加水分解することができる（後記実施例７参照）。
【００３６】このような２段階での加水分解反応におい
て、一方づつに分けて加水分解反応を行う場合、一方づ
つの各加水分解工程も、本発明の目的で実施する限り本
発明の範囲に含まれる。
て、一方づつに分けて加水分解反応を行う場合、一方づ
つの各加水分解工程も、本発明の目的で実施する限り本
発明の範囲に含まれる。
【００３７】加アルコール分解を行う場合、溶媒として
式Ｒ4ＯＨで示されるアルコールを使用して反応を行う
とよい。Ｒ4は炭化水素基を表すが、その内容は前記Ｒ2
について説明した炭化水素基の通りであり、又例示され
た通りである。炭素数５以下の低級アルキル基が好まし
いが、化合物（IV）における置換基Ｒ2と同じものを選
択するのが簡便である。この場合、特にメチル基やエチ
ル基が更に簡便であり好ましい。
式Ｒ4ＯＨで示されるアルコールを使用して反応を行う
とよい。Ｒ4は炭化水素基を表すが、その内容は前記Ｒ2
について説明した炭化水素基の通りであり、又例示され
た通りである。炭素数５以下の低級アルキル基が好まし
いが、化合物（IV）における置換基Ｒ2と同じものを選
択するのが簡便である。この場合、特にメチル基やエチ
ル基が更に簡便であり好ましい。
【００３８】加アルコール分解に付するのは、式（IV）
の化合物の内、置換基Ｒ3Ｏ部分のみを加水分解して置
換基ＨＯに変換するのが狙いで、置換基ＣＯ2Ｒ2部分は
エステル化されたカルボキシル基を維持しようとするも
のである。従って、維持しようとするエステル化された
カルボキシル基については、アルコール残基部分が維持
されても、交換されても、更にその一部が交換されても
本発明の方法には、差し支えが無く、何ら影響はない。
の化合物の内、置換基Ｒ3Ｏ部分のみを加水分解して置
換基ＨＯに変換するのが狙いで、置換基ＣＯ2Ｒ2部分は
エステル化されたカルボキシル基を維持しようとするも
のである。従って、維持しようとするエステル化された
カルボキシル基については、アルコール残基部分が維持
されても、交換されても、更にその一部が交換されても
本発明の方法には、差し支えが無く、何ら影響はない。
【００３９】例えば、溶媒のアルコールとしてメタノー
ル又はエタノールを用い、水酸化ナトリウム等のアルカ
リ存在下で２０〜３０℃で１〜１０時間程度反応を行う
とよい。
ル又はエタノールを用い、水酸化ナトリウム等のアルカ
リ存在下で２０〜３０℃で１〜１０時間程度反応を行う
とよい。
【００４０】２−アラルキリデン−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸又はそのエステル（V）を２−アラルキル−３
−ヒドロキシプロピオン酸又はそのエステル（VI）に変
換するには、還元工程、例えば金属触媒存在下、接触水
素化反応工程に付すればよい。金属触媒としては、例え
ばパラジウム、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、白金
等の接触水素化用の金属触媒を使用すればよい。使用す
る溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒であれば特
に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、２−プ
ロパノール等のアルコール溶媒、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、メ
チルｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、その他ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、水等が好ましい。水素
添加を行う場合の水素圧は、好ましくは１〜１００気圧
程度、より好ましくは１〜５気圧程度である。この反応
に際して生じる副反応として、生成した２−アラルキル
−３−ヒドロキシプロピオン酸又はそのエステル（VI）
が脱水して２−アラルキルアクリル酸又はそのエステル
となり、更にこれが還元されて２−アラルキルプロピオ
ン酸又はそのエステルになる反応が存在するが、この副
反応を抑えるためには、遊離体２−アラルキリデン−３
−ヒドロキシプロピオン酸（V；Ｒ1＝アリール基、Ｒ4
＝Ｈ）を塩基を共存させた還元工程に付するのが特に有
効であることを新規に見出している（第２の発明）。塩
基としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア等の
無機塩基等が好ましい。特に好ましくは、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン及びアンモニアである。
ピオン酸又はそのエステル（V）を２−アラルキル−３
−ヒドロキシプロピオン酸又はそのエステル（VI）に変
換するには、還元工程、例えば金属触媒存在下、接触水
素化反応工程に付すればよい。金属触媒としては、例え
ばパラジウム、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、白金
等の接触水素化用の金属触媒を使用すればよい。使用す
る溶媒としては、反応に影響を与えない溶媒であれば特
に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、２−プ
ロパノール等のアルコール溶媒、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、メ
チルｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、その他ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、水等が好ましい。水素
添加を行う場合の水素圧は、好ましくは１〜１００気圧
程度、より好ましくは１〜５気圧程度である。この反応
に際して生じる副反応として、生成した２−アラルキル
−３−ヒドロキシプロピオン酸又はそのエステル（VI）
が脱水して２−アラルキルアクリル酸又はそのエステル
となり、更にこれが還元されて２−アラルキルプロピオ
ン酸又はそのエステルになる反応が存在するが、この副
反応を抑えるためには、遊離体２−アラルキリデン−３
−ヒドロキシプロピオン酸（V；Ｒ1＝アリール基、Ｒ4
＝Ｈ）を塩基を共存させた還元工程に付するのが特に有
効であることを新規に見出している（第２の発明）。塩
基としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア等の
無機塩基等が好ましい。特に好ましくは、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン及びアンモニアである。
【００４１】化合物（V）がエステル体の場合、通常の
加水分解工程、例えばメタノール又はエタノール溶液を
水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で２０〜３０℃で
１〜１０時間程度の加水分解反応に付すことにより、容
易に遊離体である２−アラルキリデン−３−ヒドロキシ
プロピオン酸（V；Ｒ1＝アリール基、Ｒ4＝Ｈ）に変換
することができる。
加水分解工程、例えばメタノール又はエタノール溶液を
水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で２０〜３０℃で
１〜１０時間程度の加水分解反応に付すことにより、容
易に遊離体である２−アラルキリデン−３−ヒドロキシ
プロピオン酸（V；Ｒ1＝アリール基、Ｒ4＝Ｈ）に変換
することができる。
【００４２】本発明の第２の発明に使用する出発物質２
−アラルキリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸（V；
Ｒ1＝アリール基、Ｒ4＝Ｈ）は、本発明の第１の発明の
第３工程の加水分解工程で得られる２−アラルキリデン
−３−ヒドロキシプロピオン酸（V；Ｒ1＝アリール基、
Ｒ4＝Ｈ）を使用することができるが、この化合物は、
前記当該第３工程の加アルコール分解工程により得られ
るエステル体を更に加水分解工程に付して取得すること
もできる。
−アラルキリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸（V；
Ｒ1＝アリール基、Ｒ4＝Ｈ）は、本発明の第１の発明の
第３工程の加水分解工程で得られる２−アラルキリデン
−３−ヒドロキシプロピオン酸（V；Ｒ1＝アリール基、
Ｒ4＝Ｈ）を使用することができるが、この化合物は、
前記当該第３工程の加アルコール分解工程により得られ
るエステル体を更に加水分解工程に付して取得すること
もできる。
【００４３】
【実施例】以下、実施例及び比較例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれ等に限定されるもので
はない。
詳細に説明するが、本発明はこれ等に限定されるもので
はない。
【００４４】［実施例１］３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−フェニルプロピオ
ン酸メチル[前記式（I II）；Ｒ1 ＝Ph、Ｒ2 =Me]の合成 ベンズアルデヒド[前記式（I）；Ｒ1＝Ph]６３．６７ｇ
（６００ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル[前記式（I
I）；Ｒ2＝Me]６０ｍｌ（６６７ｍｍｏｌ）及び１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１３．４６ｇ
（１２０ｍｍｏｌ）を混合して、室温にて１１９時間撹
拌した。反応終了後、この反応液に水６０ｍｌ、３７％
塩酸６０ｍｌ及び酢酸エチル１２０ｍｌを加えた後、有
機層を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水６０ｍｌ
で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾
別した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物１０８．
８ｇを得た。
ン酸メチル[前記式（I II）；Ｒ1 ＝Ph、Ｒ2 =Me]の合成 ベンズアルデヒド[前記式（I）；Ｒ1＝Ph]６３．６７ｇ
（６００ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル[前記式（I
I）；Ｒ2＝Me]６０ｍｌ（６６７ｍｍｏｌ）及び１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１３．４６ｇ
（１２０ｍｍｏｌ）を混合して、室温にて１１９時間撹
拌した。反応終了後、この反応液に水６０ｍｌ、３７％
塩酸６０ｍｌ及び酢酸エチル１２０ｍｌを加えた後、有
機層を抽出した。得られた有機層を飽和食塩水６０ｍｌ
で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾
別した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物１０８．
８ｇを得た。
【００４５】1H-NMR (CDCl3) ： d : 3.12 (1H, s), 3.
69 (3H, s), 5.55 (1H,s), 5.83 (1H, s), 6.33 (1H,
s), 7.29-7.37 (5H, m)。
69 (3H, s), 5.55 (1H,s), 5.83 (1H, s), 6.33 (1H,
s), 7.29-7.37 (5H, m)。
【００４６】［実施例２］２−ベンジリデン−３−アセトキシプロピオン酸メチル
[前記式（IV）；Ｒ1 ＝Ph、Ｒ2 ＝Me、Ｒ3 ＝アセチル基]
の合成 実施例１で得られた３−ヒドロキシ−２−メチレン−３
−フェニルプロピオン酸メチル[前記式（III）；Ｒ1＝P
h、Ｒ2=Me]１０８．８ｇを無水酢酸１１３ｍｌ（１．２
０ｍｏｌ）に溶解し、これに硫酸０．２ｍｌを加えた
後、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応
終了後、反応液を減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物１
４３．９ｇを得た。1H-NMRスペクトルの結果より、得ら
れた化合物はＥ体：Ｚ体＝８７：１３の混合物であっ
た。
[前記式（IV）；Ｒ1 ＝Ph、Ｒ2 ＝Me、Ｒ3 ＝アセチル基]
の合成 実施例１で得られた３−ヒドロキシ−２−メチレン−３
−フェニルプロピオン酸メチル[前記式（III）；Ｒ1＝P
h、Ｒ2=Me]１０８．８ｇを無水酢酸１１３ｍｌ（１．２
０ｍｏｌ）に溶解し、これに硫酸０．２ｍｌを加えた
後、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応
終了後、反応液を減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物１
４３．９ｇを得た。1H-NMRスペクトルの結果より、得ら
れた化合物はＥ体：Ｚ体＝８７：１３の混合物であっ
た。
【００４７】（Ｅ体）1 H-NMR (CDCl3) ： d : 2.09 (3H, s), 3.82 (3H, s),
4.95 (2H,s), 7.35-7.45 (5H, m), 7.98 (1H, s)。
4.95 (2H,s), 7.35-7.45 (5H, m), 7.98 (1H, s)。
【００４８】［実施例３］２−ベンジリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸[前記
式（V）；Ｒ1 ＝Ph、Ｒ4 ＝Ｈ]の合成 実施例２で得られた２−ベンジリデン−３−アセトキシ
プロピオン酸メチル[前記式（IV）；Ｒ1＝Ph、Ｒ2＝M
e、Ｒ3＝アセチル基]１４３．９ｇをメタノール４００
ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム９６．０ｇ（９
７％，２．４０ｍｏｌ）を水８００ｍｌに溶解した水溶
液を加えた後、得られた混合物を室温で９０分間撹拌し
た。反応終了後、反応液を減圧濃縮してメタノールを留
去した後、これに水１００ｍｌ及び３６％塩酸２５０ｍ
ｌを加えて中和し、酢酸エチル６００ｍｌで抽出した。
得られた有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄し、不溶
物を濾別した後、減圧濃縮した。得られた残留物に２５
０ｍｌｘ４回のトルエンを加え、減圧濃縮して酢酸を除
去することにより、表題化合物の粗精製物１０７．８ｇ
を得た。
式（V）；Ｒ1 ＝Ph、Ｒ4 ＝Ｈ]の合成 実施例２で得られた２−ベンジリデン−３−アセトキシ
プロピオン酸メチル[前記式（IV）；Ｒ1＝Ph、Ｒ2＝M
e、Ｒ3＝アセチル基]１４３．９ｇをメタノール４００
ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム９６．０ｇ（９
７％，２．４０ｍｏｌ）を水８００ｍｌに溶解した水溶
液を加えた後、得られた混合物を室温で９０分間撹拌し
た。反応終了後、反応液を減圧濃縮してメタノールを留
去した後、これに水１００ｍｌ及び３６％塩酸２５０ｍ
ｌを加えて中和し、酢酸エチル６００ｍｌで抽出した。
得られた有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄し、不溶
物を濾別した後、減圧濃縮した。得られた残留物に２５
０ｍｌｘ４回のトルエンを加え、減圧濃縮して酢酸を除
去することにより、表題化合物の粗精製物１０７．８ｇ
を得た。
【００４９】Ｅ体1 H-NMR (CDCl3) ：d：4.53 (2H, s), 7.40-7.55 (5H,
m), 7.97 (1H, s)。 マススペクトル（ＥＳＩ）：177.0 ((M-H)-)。
m), 7.97 (1H, s)。 マススペクトル（ＥＳＩ）：177.0 ((M-H)-)。
【００５０】［実施例４］２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸[前
記式（VI）；Ｒ1 ＝Ｐｈ、Ｒ4 ＝Ｈ]の合成 実施例３で得られた２−ベンジリデン−３−ヒドロキシ
プロピオン酸［前記式（V）；Ｒ1＝Ph、Ｒ4＝Ｈ]１０
７．８ｇをメタノール５００ｍｌに溶解した後、これに
トリエチルアミン１００ｍｌ（７１７ｍｍｏｌ）及び５
％パラジウム−炭素５．００ｇ（５２．７％含水）を加
えて、得られた混合物に水素雰囲気下、５０時間、接触
還元反応を行なった。反応終了後、反応液をセライト濾
過に付してパラジウム−炭素を除去した。得られた濾液
はＨＰＬＣ分析の結果、表題化合物を７１．０ｇ（３９
４ｍｍｏｌ）含有していた（ベンズアルデヒドに対する
収率：６５．７％）。
記式（VI）；Ｒ1 ＝Ｐｈ、Ｒ4 ＝Ｈ]の合成 実施例３で得られた２−ベンジリデン−３−ヒドロキシ
プロピオン酸［前記式（V）；Ｒ1＝Ph、Ｒ4＝Ｈ]１０
７．８ｇをメタノール５００ｍｌに溶解した後、これに
トリエチルアミン１００ｍｌ（７１７ｍｍｏｌ）及び５
％パラジウム−炭素５．００ｇ（５２．７％含水）を加
えて、得られた混合物に水素雰囲気下、５０時間、接触
還元反応を行なった。反応終了後、反応液をセライト濾
過に付してパラジウム−炭素を除去した。得られた濾液
はＨＰＬＣ分析の結果、表題化合物を７１．０ｇ（３９
４ｍｍｏｌ）含有していた（ベンズアルデヒドに対する
収率：６５．７％）。
【００５１】濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸
エチル６００ｍｌに溶解した後、これに水６００ｍｌ及
び３７％塩酸１５０ｍｌを加えて得られた混合物を撹拌
後、有機層を抽出した。得られた有機層を、水２４０ｍ
ｌ＋３７％塩酸水溶液及び飽和食塩水３００ｍｌで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾別した
後、減圧濃縮し表題化合物の粗精製物を得た。この粗精
製物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、ヘキサン４５０
ｍｌを加えた後、６０℃から徐々に５℃まで冷却し、析
出した結晶を濾取、乾燥し、表題化合物を４８．４５ｇ
（純度９６．５％，２５９．５ｍｍｏｌ、ベンズアルデ
ヒドに対する収率４３．３％）を得た。
エチル６００ｍｌに溶解した後、これに水６００ｍｌ及
び３７％塩酸１５０ｍｌを加えて得られた混合物を撹拌
後、有機層を抽出した。得られた有機層を、水２４０ｍ
ｌ＋３７％塩酸水溶液及び飽和食塩水３００ｍｌで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾別した
後、減圧濃縮し表題化合物の粗精製物を得た。この粗精
製物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、ヘキサン４５０
ｍｌを加えた後、６０℃から徐々に５℃まで冷却し、析
出した結晶を濾取、乾燥し、表題化合物を４８．４５ｇ
（純度９６．５％，２５９．５ｍｍｏｌ、ベンズアルデ
ヒドに対する収率４３．３％）を得た。
【００５２】1Ｈ-NMR (CDCl3) ： d : 2.83-2.94 (2H,
m), 3.09 (1H,m), 3.70-3.83 (2H,m), 7.20-7.33 (5H,
m)。
m), 3.09 (1H,m), 3.70-3.83 (2H,m), 7.20-7.33 (5H,
m)。
【００５３】［比較例]上記実施例４の合成反応におい
て、トリエチルアミンを使用しないこと以外何ら変更す
ることなく実施例４を繰り返したところ、生成物の５５
％が表題化合物で、４５％が副生物の２−メチル−３−
フェニルプロピオン酸であった。
て、トリエチルアミンを使用しないこと以外何ら変更す
ることなく実施例４を繰り返したところ、生成物の５５
％が表題化合物で、４５％が副生物の２−メチル−３−
フェニルプロピオン酸であった。
【００５４】［実施例５]３−ヒドロキシー２−メチレン−３−フェニルプロピオ
ン酸メチルの合成 ベンズアルデヒド６３．６７ｇ（６００ｍｍｏｌ）、ア
クリル酸メチル６０ｍｌ（６６７ｍｍｏｌ）及び１，４
−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン１３．４６ｇ
（１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１１９時間攪
拌した。反応終了後、反応液に水６０ｍｌ、３６％塩酸
６０ｍｌ及び酢酸エチル１２０ｍｌを加え、有機層を抽
出した。得られた有機層を飽和食塩水６０ｍｌで２回洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾別した
後、減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物１０７．９ｇを
得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗精製物は表題化合物
を１００．６ｇ（５２３ｍｍｏｌ）含有していた（収
率：８７％）。
ン酸メチルの合成 ベンズアルデヒド６３．６７ｇ（６００ｍｍｏｌ）、ア
クリル酸メチル６０ｍｌ（６６７ｍｍｏｌ）及び１，４
−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン１３．４６ｇ
（１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１１９時間攪
拌した。反応終了後、反応液に水６０ｍｌ、３６％塩酸
６０ｍｌ及び酢酸エチル１２０ｍｌを加え、有機層を抽
出した。得られた有機層を飽和食塩水６０ｍｌで２回洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾別した
後、減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物１０７．９ｇを
得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗精製物は表題化合物
を１００．６ｇ（５２３ｍｍｏｌ）含有していた（収
率：８７％）。
【００５５】［実施例６]２−ベンジリデン−３−アセトキシプロピオン酸メチル
の合成 実施例５で得られた３−ヒドロキシー２−メチレン−３
−フェニルプロピオン酸メチル（１００．６ｇ、５２３
ｍｍｏｌ含有）を無水酢酸１１３ｍｌ（１．２０ｍｏ
ｌ）に溶解し、硫酸０．２ｍｌを加え、１００℃で４時
間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、表題化
合物の粗精製物１３５．７ｇを得た。
の合成 実施例５で得られた３−ヒドロキシー２−メチレン−３
−フェニルプロピオン酸メチル（１００．６ｇ、５２３
ｍｍｏｌ含有）を無水酢酸１１３ｍｌ（１．２０ｍｏ
ｌ）に溶解し、硫酸０．２ｍｌを加え、１００℃で４時
間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、表題化
合物の粗精製物１３５．７ｇを得た。
【００５６】［実施例７]２−ベンジリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸の合成 実施例６で得られた２−ベンジリデン−３−アセトキシ
プロピオン酸メチルの粗精製物１３５．７ｇをメタノー
ル６００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム９．６２ｇ
（９７％、２３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌
した。反応終了後、減圧濃縮をして、メタノール及び生
成した酢酸メチルを留去した後、メタノール１４０ｍｌ
に溶解し、水酸化ナトリウム３８．４ｇ（９７％、９３
０ｍｍｏｌ）を水３４０ｍｌに溶解した水溶液を加え
て、室温で６０分間攪拌した。
プロピオン酸メチルの粗精製物１３５．７ｇをメタノー
ル６００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム９．６２ｇ
（９７％、２３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌
した。反応終了後、減圧濃縮をして、メタノール及び生
成した酢酸メチルを留去した後、メタノール１４０ｍｌ
に溶解し、水酸化ナトリウム３８．４ｇ（９７％、９３
０ｍｍｏｌ）を水３４０ｍｌに溶解した水溶液を加え
て、室温で６０分間攪拌した。
【００５７】反応終了後、反応液を減圧濃縮してメタノ
ールを留去した後、水１００ｍｌ及び３６％塩酸１２４
ｍｌを加え中和し、酢酸エチル６００ｍｌで抽出した。
得られた有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄し、不溶
物を濾別した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物１
０５．３ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗精製物
は表題化合物を７９．９６ｇ（４４９ｍｏｌ）含有して
いた（収率：８５．９％、２段階）。
ールを留去した後、水１００ｍｌ及び３６％塩酸１２４
ｍｌを加え中和し、酢酸エチル６００ｍｌで抽出した。
得られた有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄し、不溶
物を濾別した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物１
０５．３ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この粗精製物
は表題化合物を７９．９６ｇ（４４９ｍｏｌ）含有して
いた（収率：８５．９％、２段階）。
【００５８】[実施例８]２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の合
成 実施例７で得られた２−ベンジリデン−３−ヒドロキシ
プロピオン酸（７９．９６ｇ、４４９ｍｍｏｌ含有）を
メタノール５００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１０
０ｍｌ（７１７ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム−炭素
５．００ｇ（５２．７％含水）を加え、水素雰囲気下、
７時間、接触還元を行った。反応終了後、反応液からセ
ライト濾過を行ってパラジウム−炭素を除去した。得ら
れた濾液はＨＰＬＣ分析の結果、表題化合物を７２．３
ｇ（４０１ｍｍｏｌ）含有していた（反応収率：８９．
３％）。
成 実施例７で得られた２−ベンジリデン−３−ヒドロキシ
プロピオン酸（７９．９６ｇ、４４９ｍｍｏｌ含有）を
メタノール５００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１０
０ｍｌ（７１７ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム−炭素
５．００ｇ（５２．７％含水）を加え、水素雰囲気下、
７時間、接触還元を行った。反応終了後、反応液からセ
ライト濾過を行ってパラジウム−炭素を除去した。得ら
れた濾液はＨＰＬＣ分析の結果、表題化合物を７２．３
ｇ（４０１ｍｍｏｌ）含有していた（反応収率：８９．
３％）。
【００５９】濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸
エチル６００ｍｌに溶解し、水６００ｍｌ及び３６％塩
酸１５０ｍｌを加えて攪拌した後、有機層を抽出した。
得られた有機層を水２４０ｍｌ＋３６％塩酸４０ｍｌ水
溶液及び飽和食塩水３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。これを濾別した後、減圧濃縮し表題
化合物の粗精製物を得た。この粗精製物を酢酸エチル１
５０ｍｌに溶解し、ｎ−ヘキサン４５０ｍｌを加え、６
０℃から徐々に５℃まで冷却し、析出した結晶を濾取、
乾燥し、表題化合物を４６．１ｇ（純度：９２．０％、
２３５．５ｍｍｏｌ）得た（単離収率：５２．４％）。
エチル６００ｍｌに溶解し、水６００ｍｌ及び３６％塩
酸１５０ｍｌを加えて攪拌した後、有機層を抽出した。
得られた有機層を水２４０ｍｌ＋３６％塩酸４０ｍｌ水
溶液及び飽和食塩水３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。これを濾別した後、減圧濃縮し表題
化合物の粗精製物を得た。この粗精製物を酢酸エチル１
５０ｍｌに溶解し、ｎ−ヘキサン４５０ｍｌを加え、６
０℃から徐々に５℃まで冷却し、析出した結晶を濾取、
乾燥し、表題化合物を４６．１ｇ（純度：９２．０％、
２３５．５ｍｍｏｌ）得た（単離収率：５２．４％）。
【００６０】［実施例９]２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の合
成 ２−ベンジリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸４９
０．４ｍｇ（２．７５２ｍｍｏｌ）をメタノール７ｍｌ
に溶解し、２８％アンモニア水０．５ｍｌ及び水２ｍｌ
を加えた。５％パラジウム−炭素３８ｍｇ（５２．７％
含水）を加え、水素雰囲気下、２時間４０分間、接触還
元を行った。反応終了後、反応液をセライト濾過に付し
てパラジウム−炭素を除去し、得られた濾液をＨＰＬＣ
分析に付した結果、表題化合物を４６１ｍｇ（２．５５
８ｍｍｏｌ）含有していた（収率：９３．０％）。
成 ２−ベンジリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸４９
０．４ｍｇ（２．７５２ｍｍｏｌ）をメタノール７ｍｌ
に溶解し、２８％アンモニア水０．５ｍｌ及び水２ｍｌ
を加えた。５％パラジウム−炭素３８ｍｇ（５２．７％
含水）を加え、水素雰囲気下、２時間４０分間、接触還
元を行った。反応終了後、反応液をセライト濾過に付し
てパラジウム−炭素を除去し、得られた濾液をＨＰＬＣ
分析に付した結果、表題化合物を４６１ｍｇ（２．５５
８ｍｍｏｌ）含有していた（収率：９３．０％）。
【００６１】［実施例１０]２−ベンジリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル
[前記式（V）；Ｒ1 ＝Ｐｈ、Ｒ4 ＝Ｍｅ]の合成 ２−ベンジリデン−３−アセトキシプロピオン酸メチル
の粗精製物５．９９ｇ（２５．５７ｍｍｏｌ）をメタノ
ール２６ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム３．５３ｇ
（２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
不溶物を濾別した後、減圧濃縮し、得られた残留物に水
３０ｍｌ及びトルエン４０ｍｌを加え、有機層を抽出し
た。得られた有機層を水３０ｍｌ及び飽和食塩水３０ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル
＝３／１〜２／１）で精製し、表題化合物３．０２ｇ
（１５．７１ｍｍｏｌ）を得た（収率：６１．４％）。
[前記式（V）；Ｒ1 ＝Ｐｈ、Ｒ4 ＝Ｍｅ]の合成 ２−ベンジリデン−３−アセトキシプロピオン酸メチル
の粗精製物５．９９ｇ（２５．５７ｍｍｏｌ）をメタノ
ール２６ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム３．５３ｇ
（２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
不溶物を濾別した後、減圧濃縮し、得られた残留物に水
３０ｍｌ及びトルエン４０ｍｌを加え、有機層を抽出し
た。得られた有機層を水３０ｍｌ及び飽和食塩水３０ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル
＝３／１〜２／１）で精製し、表題化合物３．０２ｇ
（１５．７１ｍｍｏｌ）を得た（収率：６１．４％）。
【００６２】（Ｅ体）1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.55 ( 1H, br. ), 3.87
( 3H, s ), 4.49 ( 2H, s ), 7.37-7.48 ( 5H, m ), 7.
84 ( 1H, s )。
( 3H, s ), 4.49 ( 2H, s ), 7.37-7.48 ( 5H, m ), 7.
84 ( 1H, s )。
【００６３】［実施例１１]２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸メチ
ル[前記式（VI）；Ｒ1 ＝Ｐｈ，Ｒ4 ＝Ｍｅ]の合成 ２−ベンジリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル
８４７．２ｍｇ（４．４０８ｍｍｏｌ）をメタノール８
ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素２１．７ｍｇ
（２．７％含水）を加え、水素雰囲気下、２時間２０分
間接触還元を行った。反応終了後、反応液をセライト濾
過に付してパラジウム−炭素を除去、減圧濃縮し、表題
化合物の粗精製物８４９．２ｍｇを得た。
ル[前記式（VI）；Ｒ1 ＝Ｐｈ，Ｒ4 ＝Ｍｅ]の合成 ２−ベンジリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル
８４７．２ｍｇ（４．４０８ｍｍｏｌ）をメタノール８
ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素２１．７ｍｇ
（２．７％含水）を加え、水素雰囲気下、２時間２０分
間接触還元を行った。反応終了後、反応液をセライト濾
過に付してパラジウム−炭素を除去、減圧濃縮し、表題
化合物の粗精製物８４９．２ｍｇを得た。
【００６４】1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.84-2.90
( 2H, m ), 3.03 ( 1H, dd ), 3.69( s, 3H ), 3.70-3.
78 ( 2H, m ), 7.17-7.32 ( 5H, m )。
( 2H, m ), 3.03 ( 1H, dd ), 3.69( s, 3H ), 3.70-3.
78 ( 2H, m ), 7.17-7.32 ( 5H, m )。
【００６５】［実施例１２]２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の合
成 実施例１１で得られた２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸メチル[前記式（VI）；Ｒ1＝Ｐｈ、Ｒ
4＝Ｍｅ]８４４ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、２ｍ
ｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍｌ（７．００
ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、表題化合物を
得た（反応収率：８４．８％，２段階）。減圧濃縮し
て、メタノールを留去した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．５
ｍｌを加え、氷浴で冷却した。析出した結晶を濾取し、
表題化合物６２０．３ｍｇ（純度：８４．９％、２．９
２３ｍｍｏｌ、６６．７％、２段階）を得た。
成 実施例１１で得られた２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸メチル[前記式（VI）；Ｒ1＝Ｐｈ、Ｒ
4＝Ｍｅ]８４４ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、２ｍ
ｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍｌ（７．００
ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、表題化合物を
得た（反応収率：８４．８％，２段階）。減圧濃縮し
て、メタノールを留去した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．５
ｍｌを加え、氷浴で冷却した。析出した結晶を濾取し、
表題化合物６２０．３ｍｇ（純度：８４．９％、２．９
２３ｍｍｏｌ、６６．７％、２段階）を得た。
【００６６】［実施例１３]２−ベンジリデン−３−アセトキシプロピオン酸メチル
の合成 ３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−フェニルプロピオ
ン酸メチル１．７８３６ｇ（９．２７９ｍｍｏｌ）を無
水酢酸１．７５ｍｌ（１８．５５ｍｍｏｌ）に溶解し、
硫酸０．０３ｍｌを加え、１００℃で４時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、表題化合物の粗精製
物２．１９１７ｇを得た。
の合成 ３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−フェニルプロピオ
ン酸メチル１．７８３６ｇ（９．２７９ｍｍｏｌ）を無
水酢酸１．７５ｍｌ（１８．５５ｍｍｏｌ）に溶解し、
硫酸０．０３ｍｌを加え、１００℃で４時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、表題化合物の粗精製
物２．１９１７ｇを得た。
【００６７】［実施例１４]２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の合
成 実施例１３で得られた２−ベンジリデン−３−アセトキ
シプロピオン酸メチルの粗精製物２．１９１７ｇをメタ
ノール１５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム８４ｍｇ
（９７％，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪
拌し、２−ベンジリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸
メチルとした。
成 実施例１３で得られた２−ベンジリデン−３−アセトキ
シプロピオン酸メチルの粗精製物２．１９１７ｇをメタ
ノール１５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム８４ｍｇ
（９７％，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪
拌し、２−ベンジリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸
メチルとした。
【００６８】このようにして得られた反応液に５％パラ
ジウム−炭素３６．８ｍｇ（２．７％含水）を加え、水
素雰囲気下、１９時間接触還元を行い、２−ヒドロキシ
メチル−３−フェニルプロピオン酸メチルに変換した。
反応液をセライト濾過に付してパラジウム−炭素を除
去、減圧濃縮した。
ジウム−炭素３６．８ｍｇ（２．７％含水）を加え、水
素雰囲気下、１９時間接触還元を行い、２−ヒドロキシ
メチル−３−フェニルプロピオン酸メチルに変換した。
反応液をセライト濾過に付してパラジウム−炭素を除
去、減圧濃縮した。
【００６９】得られた残留物をメタノール７ｍｌに溶解
し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌ（１
４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、表題化
合物を得た（反応収率：７６．１％、４段階）。減圧濃
縮して、メタノールを留去した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸３
ｍｌを加え、氷浴で冷却した。析出した結晶を濾取し、
表題化合物１．５０９１ｇ（純度：７２．５％，６．０
６７ｍｍｏｌ，６５．４％，４段階）を得た。
し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌ（１
４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、表題化
合物を得た（反応収率：７６．１％、４段階）。減圧濃
縮して、メタノールを留去した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸３
ｍｌを加え、氷浴で冷却した。析出した結晶を濾取し、
表題化合物１．５０９１ｇ（純度：７２．５％，６．０
６７ｍｍｏｌ，６５．４％，４段階）を得た。
【００７０】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の合成ルー
トによれば、前記各種医薬の中間体として重要な２−ア
ラルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸（又はそのエス
テル）を工業的に安全かつ簡便に製造することができ
る。
トによれば、前記各種医薬の中間体として重要な２−ア
ラルキル−３−ヒドロキシプロピオン酸（又はそのエス
テル）を工業的に安全かつ簡便に製造することができ
る。
【００７１】特に、塩基を存在せしめることにより前記
２−アラルキリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸を収
率よく還元することができ、更に高収率に上記中間体を
製造することができるので、本発明は工業的に有利であ
る。
２−アラルキリデン−３−ヒドロキシプロピオン酸を収
率よく還元することができ、更に高収率に上記中間体を
製造することができるので、本発明は工業的に有利であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 67/31 Ｃ０７Ｃ 67/31 67/343 67/343 69/732 69/732 Ｚ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (6)
- 【請求項１】式（I）で示されるアリールアルデヒド
を、 【化１】 式（II）で示されるアクリル酸エステルと反応させて、 【化２】 式（III）で示される３−ヒドロキシ−２−メチレン−
３−アリールプロピオン酸エステルに変換する工程（第
１工程）； 【化３】 式（III）で示される３−ヒドロキシ−２−メチレン−
３−アリールプロピオン酸エステルを酸無水物と反応さ
せて、式（IV）で示される２−アラルキリデン−３−ア
シロキシプロピオン酸エステルを製造する工程（第２工
程）； 【化４】 式（IV）で示される２−アラルキリデン−３−アシロキ
シプロピオン酸エステルを加水分解工程又は加アルコー
ル分解工程に付して式（V）で示される２−アリールメ
チレン−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する
工程（第３工程）；及び 【化５】 式（V）で示される２−アリールメチレン−３−ヒドロ
キシプロピオン酸誘導体を還元工程に付して式（VI）で
示される２−アリールメチル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸誘導体を製造する工程（第４工程）、 【化６】 の以上４工程を含むことを特徴とするプロピオン酸誘導
体の製造方法。但し、上記式中、Ｒ1はアリール基を、
Ｒ2は炭化水素基を、Ｒ3はアシル基を、Ｒ4は水素原子
又は炭化水素基を、それぞれ表す。 - 【請求項２】式中、Ｒ1がフェニル基又はナフチル基で
あり、Ｒ2がメチル基又はエチル基であり、Ｒ3がアセチ
ル基であり、Ｒ4が水素原子、メチル基又はエチル基で
ある請求項１記載の方法。 - 【請求項３】請求項１において、式（VI）で示される２
−アリールメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体
を製造するために実施することを特徴とする当該第１〜
４工程の少なくとも一つの工程。但し、式中、Ｒ1はア
リール基を、Ｒ2は炭化水素基を、Ｒ3はアシル基を、Ｒ
4は水素原子又は炭化水素基を、それぞれ表す。 - 【請求項４】式（V）で示される２−アリールメチレン
−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を、 【化７】 塩基の存在下に還元工程に付すことを特徴とする式（V
I）で示される２−アリールメチル−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸誘導体の製造方法。 【化８】 但し、式中、Ｒ1はアリール基を、Ｒ4は水素原子を、そ
れぞれ表す。 - 【請求項５】式（V）で示される２−アリールメチレン
−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が、式（IV）で示
される２−アラルキリデン−３−アシロキシプロピオン
酸エステルを加水分解工程に付して製造されたもの； 【化９】 式（III）で示される３−ヒドロキシ−２−メチレン−
３−アリールプロピオン酸エステルと、 【化１０】 酸無水物とを反応させて上記式（IV）で示される２−ア
ラルキリデン−３−アシロキシプロピオン酸エステルと
し、これを加水分解工程に付して製造されたもの；及び
式（I）で示されるアリールアルデヒドと 【化１１】 式（II）で示されるアクリル酸エステル 【化１２】 とを反応させて上記式（III）で示される３−ヒドロキ
シ−２−メチレン−３−アリールプロピオン酸エステル
に変換した後、これを酸無水物と反応させて上記式（I
V）で示される２−アラルキリデン−３−アシロキシプ
ロピオン酸エステルとし、これを加水分解工程に付して
製造されたものの何れかである請求項４記載の方法。但
し、式中、Ｒ1はアリール基を、Ｒ2は炭化水素基を、Ｒ
3はアシル基を、Ｒ4は水素原子を、それぞれ表す。 - 【請求項６】式（VI）において、Ｒ1がアリール基であ
り、Ｒ4が炭化水素基であり、更に当該式（VI）で示さ
れる２−アリールメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸
誘導体を加水分解工程に付して２−アラルキリデン−３
−ヒドロキシプロピオン酸に変換する工程を含む請求項
１記載の方法。但し、式中、Ｒ2は炭化水素基を、Ｒ3は
アシル基を、それぞれ表す。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9288041A JPH11116531A (ja) | 1997-10-03 | 1997-10-03 | プロピオン酸誘導体の製造方法 |
| US09/156,900 US6242635B1 (en) | 1997-10-03 | 1998-09-18 | Process for producing propionic acid derivatives |
| DE69804399T DE69804399T2 (de) | 1997-10-03 | 1998-09-30 | Verfahren zum Herstellen von Propionsäurederivaten |
| EP98307953A EP0906901B1 (en) | 1997-10-03 | 1998-09-30 | Process for producing propionic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9288041A JPH11116531A (ja) | 1997-10-03 | 1997-10-03 | プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11116531A true JPH11116531A (ja) | 1999-04-27 |
Family
ID=17725076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9288041A Pending JPH11116531A (ja) | 1997-10-03 | 1997-10-03 | プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6242635B1 (ja) |
| EP (1) | EP0906901B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11116531A (ja) |
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