DE69810498T2 - Ace-inhibitoren stickstoffsalze - Google Patents

Ace-inhibitoren stickstoffsalze

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Produkte, welche eine antihypertensive Aktivität aufweisen, kombiniert mit einer Anti-Thrombozytenaggregationsaktivität, sowie ihre pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Insbesondere betrifft sie Produkte, die eine verbesserte antihypertensive Aktivität und weniger Nebenwirkungen aufweisen, insbesondere in den Bronchien, im Vergleich zu den Produkten die derzeit als Anti-Hypertensiva vermarktet werden. Die antihypertensive Aktivität wird mit einer Anti-Thrombozytenaggregationsaktivität kombiniert.
  • Antihypertensive Mittel sind aus dem Stand der Technik bekannt. Insbesondere sind ACE- Inhibitoren bekannt, die ein erste-Wahl pharmakologisches Maß bei der Behandlung von kardiovasculären Krankheiten darstellen, wie Hypertonie (Bluthochdruck), Angina, Myocardischämie, congestives Herzversagen und andere. ACE-Inhibitoren wirken auf das renin-angiotensin System, welches Angiotensin II auslöst, eines der effektivsten bekannten hypertensiven Mittel. Genauer zeigen diese Heilmittel die Aktivität des Angiotensinkonvertierenden Enzyms, eine Carboxypeptidase, welche meistens in den Lungen, den Nieren und den Gefäßen vorliegt. Die Wirkung dieses Enzyms ist nicht spezifisch. Es deaktiviert Plasma-Bradykinin, welches eine vasodilatatorische Aktivität besitzt und hilft Diuresis und, insbesondere, Natriuresis. Mit anderen Worten, Plasma-Bradykinin besitzt die gegenteiligen Wirkungen im Vergleich zu denen von Angiotensin II. ACE-Inhibitoren verhindern die Bildung von Angiotensin II und gleichzeitig die Degradation von Bradykinin. Daher stellen ACE-Inhibitoren sicherlich eine der signifikantesten pharmakologischen Innovationen der vergangenen Jahrzehnte dar.
  • Die Applikation von ACE-Inhibitoren ist jedoch häufig (in etwa 20 bis 30% der Fälle) von Nebenwirkungen im Atmungssystem begleitet, wie Husten, Dyspnoe, Bronchoconstriktion. Außerdem zeigen diese Heilmittel ein ziemlich beschränktes therapeutisches Profil, zum Beispiel haben sie keine Anti-Thrombozytenaggregationsaktivität, so daß sie bei den obigen Kardiovaskulären Behandlungen, mit anderen Heilmittel verbunden werden, welche eine Anti-Aggregationsaktivität haben. Bei der Behandlung von myocardialem Infarkt und der Vorbeugung von Rückfällen ist es wichtig, eine multiple cardiovaskuläre Behandlung anzuwenden, einschließlich unter anderem die Verbindung eines Antihypertensivas mit einem Antiaggregations-Mittel.
  • Es entstand das Bedürfnis nach einem Heilmittel mit einem besseren therapeutischen Profil und weniger Nebenwirkungen, insbesondere auf das Atmungssystem, zum Beispiel die Bronchien.
  • Die Anmelderin hat unerwarteterweise und überraschenderweise eine spezifische Klasse von ACE-Inhibitorensalzen gefunden, die durch die Tatsache gekennzeichnet sind, daß sie im Vergleich zu anderen Salzen der gleichen Verbindung eine bessere Antihypertensive Aktivität aufweisen und weniger Nebenwirkungen auf die Bronchien haben.
  • Es ist daher Aufgabe der Erfindung, das Stickstoffsalz von ACE-Inhibitoren, welche die folgenden Formeln haben:
  • in Formel (I)
  • oder N-CH&sub3;
  • Y = CH&sub3; , Phenyl,
  • RIII = H
  • RIII zusammen mit RIV bildet den folgenden Ring an dem Kohlenstoff an Position 4
  • RIII zusammen mit RV (Kohlenstoffe an den Positionen 4 und 5) bilden die Cyklohexan-oder Cyclopentan-Ringe
  • RIV = H, oder RIV bildet mit RIII ring (IVa);
  • RV = H, oder eine freie Valenz oder RV bildet mit RIII ringe (IIIa) oder (IIIb);
  • RVI = H oder einen einfach gebundenen -O, wenn RV eine freie Valenz ist, so daß eine Ketongruppe ritt einem Kohlenstoffatom an Position 5 gebildet wird.
  • Die bevorzugten Nitratsalze aus Formel (I) umfassen:
  • wenn X = C(RIII)(RVI) wie oben definiert, Y = Phenyl, RIII = RIV = RV = RVI = H, der Rest von Enalapril;
  • wie in Enalapril, aber mit RIII welches, zusammen mit RIV einen Ring (IVa) bildet, der Rest von Spirapril;
  • wie in Enalapril, aber mit RIII welches, zusammen mit RV einen Ring (IIIb) bildet, der Rest von Ramipril;
  • wie in Enalapril, aber mit Y = CH&sub3; und RIII welches, zusammen mit RV einen Ring (IIIa) bildet, der Rest von Perindopril;
  • wie in Enalapril, aber mit X = N-CH&sub3;, RV eine freie Valenz ist und RVI = -O um mit einem Kohlenstoffatom C&sub5; eine Ketongruppe zu bilden, der Rest von Imidapril.
  • Die Verbindungen der Klassen der Erfindung, welche die Vorläufer der Salze sind, werden als optisch aktive einzel-Isomere verwendet oder als Mischung daraus oder in Form von Racematen.
  • Der Vorläufer der Klasse II ist bekannt als Lisinopril, der von Klasse III ist bekannt als Alacepril. Die Vorläufer werden entsprechend den Verfahren zubereitet, die in "The Mercx Index, Ed.12", beschrieben sind, welches hier durch Bezugnahme eingefügt ist.
  • Die Salze der vorliegenden Erfindung werden entsprechend dem folgenden Verfahren zubereitet. Die zu versalzende Substanz wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, welches keine freien Hydroxyl-Gruppen im Molekül enthält, und dann in einer stöchiometrischen Menge konzentrierter Salpetersäure versetzt. Das Salz wird durch Filtration wiedergewonnen und mehrfach mit einem Lösungsmittel gewaschen, zum Beispiel dem, welches in der Reaktion verwendet wurde. Polare organische Lösungsmittel werden bevorzugt, wie zum Beispiel Acetonitril, Ethylacetat und andere.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verglichen mit den gleichen Substanzen und ACE-Salzen im allgemeinen das pharmazeutische Profil der obigen ACE-Inhibitoren verbessern und zusätzlich eine günstigere allgemeine und lokale Verträglichkeit zeigen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als cardiovaskuläre Heilmittel verwendet werden, insbesondere bei der Behandlung von Hypertonie (Bluthochdruck), Angina, Myocardischämie, congestives Herzversagen.
  • Die Salze der vorliegenden Erfindung werden in den entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen nach den dem Fachmann gut bekannten Verfahren formuliert, die zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed.15 beschrieben sind.
  • Die unten aufgeführten Beispiele sollen die Erfindung beschreiben, und nicht als Begrenzung derselben verstanden werden.
    • BEISPIEL 1 Synthese von (S)-1-[N[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-L-prolin (Enalapril), und die Herstellung des Nitratsalzes in Acetonitril.
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (2,1 g) und L-alanyl-L-prolin (0,4 g) in Ethanol/Wasser 1/1 wurde langsam bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus Natriumcyanoborohydrid (0,4 g) in Ethanol/Wasser 1/1 behandelt.
  • Am Ende der Reaktion wurde das Produkt auf einem stark sauren Ionenaustauschharz absorbiert und mit wässriger Lösung enthaltend 2% (v/v) Pyridin eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden lyophilisiert um die Rohverbindung zu erhalten. Die Chromatographie erlaubte dann die Isolierung des gewünschten Isomers (-) praktisch rein (0,24 g).
  • Das Isomer wurde dann in Acetonitril gelöst und unter Belassung des Reaktors in einem Eisbad mit einer stöchiometrischen Menge an konzentrierter Salpetersäure aufgelöst in Acetonitril behandelt. Nach Abkühlen und Filtration wurde der Feststoff mit kaltem Acetonitril gewaschen und ein 97%ig-reines (HPLC: Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie) Enalapril-Nitratsalz wurde erhalten. Ein 99%ig-reines (HPLC) Salz konnte durch Kristallisation aus Acetonitril erhalten werden.
    • BEISPIEL 2 Synthese von Enalapril, und Herstellung des Nitratsalzes in Ethylacetat.
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (15 g), L-alanyl-L-prolin (9 g), Molekularsieben 3 Aº (40 g) und Raney Nickel (10,8 g) in Ethanol (300 ml) wurde bei Raumtemperatur und einem Druck von etwa 3 atm. hydriert bis der Wasserstoff nicht mehr aufgebraucht wurde. Nach Filtration der nichtgelösten Substanzen (gut mit Ethanol waschen), wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen und es wurde eine Mischung aus Diastereoisomeren erhalten, welche aus 85% des erwarteten Produkts gebildet wurde (durch HPLC). Das erhaltene Produkt wurde in einer Mischung aus 200 ml Wasser und 70 ml Methylacetat gelöst. Während die Lösung gerührt wurde, wurde der pH mit 50% NaOH auf 8,6 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Salzsäure auf pH 4,3 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Ethylacetat extrahiert (4 · 100 ml). Nach Trocknen mit Natriumsulfat und abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rest in Ethylacetat gelöst, wobei der Reaktor in einem Eisbad belassen wurde, und versalzt, indem sie mit einer stöchiometrischen Menge konzentrierter Salpetersäure behandelt wurde. Nach zwei Stunden Rühren wurde sie gekühlt, gefiltert, mit Ethylacetat gewaschen und aus Acetonitril rekristallisiert, wobei 12,5 g des Stickstoffsalzes des Isomers (-) erhalten wurde, etwa 99%ig- rein (durch HPLC).
    • BEISPIEL 3 Akute Toxizität
  • Eine Gruppe mit 10 Mäusen (Gewicht 15 bis 25 g) erhielten eine einzige orale Dosis von 100 mg/Kg. Alle Tiere überlebten während der Beobachtungsperiode (14 Tage). Kein Toxizitätssymptom wurde beobachtet.
    • BEISPIEL 4 Blutdrucksenkende Aktivität
  • Die blutdrucksenkende Aktivität von Nitratsalzen der Verbindungen der Erfindung wurde entsprechend dem Verfahren von Laubie et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 6, 1076, 1984 bestimmt. 6 Ratten, welche etwa 200 bis 250 g wiegen, wurden pro experimenteller Gruppe verwendet. Vier Gruppen wurden gebildet, die jeweil intraperitoneal wie unten dargestellt behandelt wurden:
  • - Enalaprilmaleat 100 ug/Kg
  • - Enalaprilmaleat 300 ug/Kg
  • - Enalaprilnitrat 100 ug/Kg
  • - Enalaprilnitrat 300 ug/Kg
  • Die Dosen beziehen sich auf die Menge an Enalapril (Kation) im Salz. Die blutdrucksenkende Reaktion wurde als prozentuale Inhibition der Hypertonie ausgewertet, welche durch die Darreichung einer Dosis von 100 ug/Kg i. v. des Angiotensin I wie in obigem Artikel beschrieben induziert wird.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt. Tabelle I
    • BEISPIEL 5 Pharmakologische Effekte der Salze der Erfindung auf Bronchialspasma induziert durch die Verabreichung der Substanz P
  • Die Aktivität wurde ausgewertet, indem die Stärkung von Bronchialspasma gemessen wurde, welches durch Substanz P induziert wurde, bestimmt entsprechend dem Verfahren von Subissi et al., Br. J. Pharmacol. 100, 502-6, 1990. Das von Subissi beschriebene Modell kann Bronchial-Nebenwirkungen aufgrund der Verabreichung von ACE Inhibitoren vorhersagen.
  • Vier Gruppen (6 Tiere/Gruppe) weiblicher Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 300 bis 400 g wurden mit Ethylurethan (200 mg/Kg) unter künstlichem Druck anästhetisiert bei konstantem positivem Druck. Die Verbindungen wurden intraperitoneal 30 Minuten vor Substanz P verabreicht. Die verabreichten Salzdosen waren die gleichen wie bei Beispiel 4. Die Änderungen der Atemluft wurden entsprechend dem Verfahren von Konzett, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 195, 71 1940 vor und nach der Verabreichung der Substanz P (200 ug/Kg) gemessen, mit oder ohne Testsalzen, d. h. Enalaprilmaleat und -nitrat.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt.
  • Wie aus den Daten ersichtlich ist, besitzt Enalaprilnitrat ein besseres Atmungsprofil als Enalapril maleat bei beiden getesteten Dosen. TABELLE II
    • BEISPIEL 6 Anti-Thrombozytenaggregationsaktivität
  • Es wurde das von Pinon et al., J. Pharm. Methods 12, 79-84, 1984 beschriebene in-vivo Modell verwendet.
  • Zwei Gruppen mit jeweils 6 Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 bis 250 g wurden mit einer oralen Dosis von 10 mg/Kg/die Enalaprilmaleat bzw. -nitrat (die Dosis bezieht sich auf die Menge an Enalapril-Kation in dem Salz) über fünf Tage behandelt, während eine dritte Gruppe als Kontroll-Gruppe diente. Etwa 18 Stunden vor der letzten Behandlung wurden die Tiere gefastet. Eine Stunde nach dieser Behandlung wurden die Tiere mit 10% Ethylurethan (1 g/Kg intraperitoneal) anästhetisiert und die linke Jugularis und die rechte Karotis wurden kanüliert. Es wurde dann Collagen (Typ 6, Sigma) intravenös bei einer Dosis von 2 mg/Kg verabreicht. Drei Minuten später wurden Blutproben A und B aus der Karotis jeden Tieres entnommen.
  • 1,6 ml EDTA/Formalinpuffer (24 mM Tetranatrium EDTA, 1,3 mM KH&sub2;PO&sub4;, 13,4 mM Na&sub2;HPO&sub4;) wurde zu der ersten Probe zugefügt (Probe A), welche 0,4 ml Blut enthielt.
  • Die zweite Blutprobe (Probe B) hatte das gleiche Volumen wie die vorhergehende Probe (0,4 ml Blut), aber statt des Puffers wurde 1,6 ml einer Kochsalzlösung (physiologische NaCl- Lösung) zugefügt.
  • Die Proben wurden dann in 5 ml-Teströhrchen transferiert und für 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen.
  • Eine Mikroskopzählung der Thrombozyten wurde durchgeführt. Die Thrombozytenzählung in den Proben B und A repräsentieren jeweils die Gesamtzahl der Thrombozyten und die Gesamtzahl der aggregierten Thrombozyten. Die in Tabelle III gezeigten Ergebnisse werden als ein % der Thrombozytenaggregation ausgedrückt und beziehen sich auf den %-Wert, der in der Kontrollgruppe erhalten wurde. TABELLE III

Claims (7)

1. Stickstoff-Salze von ACE Inhibitoren, welche die folgenden Formeln haben:
in Formel I
oder N-CH&sub3;
Y = CH&sub3; , Phenyl,
RIII = H
RIII zusammen mit RIV bildet den folgenden Ring an dem Kohlenstoff an Position 4
RIII zusammen mit RV (Kohlenstoffe an den Positionen 4 und 5) bilden die Cyklohexan- oder Cyclopentan-Ringe
RIV = H, oder RIV bildet mit RIII ring (IVa);
RV = H, oder eine freie Valenz oder RV bildet mit RIII ringe (IIIa) oder (IIIb);
RVI = H oder einen einfach gebundenen -O, wenn RV eine freie Valenz ist, so daß eine Ketongruppe mit einem Kohlenstoffatom an Position 5 gebildet wird.
2. Stickstoff-Salze nach Anspruch 1, in welchen in Formel (I), X = C(RIII)(RIV), Y = Phenyl, RIII = RIV = RV = RVI = H, der Rest von Enalapril;
wie in Enalapril, aber mit RIII welches, zusammen mit RIV einen Ring (IVa) bildet, der Rest von Spirapril;
wie in Enalapril, aber mit RIII welches, zusammen mit RV einen Ring (IIIb) bildet, der Rest von Ramipril;
wie in Enalapril, aber mit Y = CH&sub3; und RIII welches, zusammen mit RV einen Ring (IIIa) bildet, der Rest von Perindopril;
wie in Enalapril, aber mit X = N-CH&sub3;, RV eine freie Valenz ist und RIV = -O um mit einem Kohlenstoffatom C&sub5; eine Ketongruppe zu bilden, der Rest von Imidapril.
3. Stickstoffsalze nach Anspruch 2, in welchen in Formel (I), X = C(RIII)(RIV), Y = Phenyl, RIII = RIV = RV = RVI = H, der Rest von Enalapril.
4. Stickstoffsalze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welche für die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Anti-Hypertensiva verwendet werden.
5. Stickstoffsalze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welche für die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Anti-Koagulantien verwendet werden.
6. Stickstoffsalze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welche für die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Anti-Hypertensiva und als Anti- Koagulantien verwendet werden.
7. Stickstoffsalze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welche für die Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen als Herz-Kreislauf-Mittel für die Behandlung von Hypertonie (Bluthochdruck), Angina, Myocardischämie, congestives Herzversagen.
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