DE69810652T2

DE69810652T2 - Verfahren um diaryl-pyridine zu herstellen, die als cox-inhibitoren verwendbar sind

Info

Publication number: DE69810652T2
Application number: DE69810652T
Authority: DE
Inventors: W. Davies; Linda Gerena; Michel Journet; D. Larsen; J. Pye; Kai Rossen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1997-09-25
Filing date: 1998-09-22
Publication date: 2003-10-09
Anticipated expiration: 2018-09-23
Also published as: CN1278795A; JP2001517654A; DK1023266T3; EA200000358A1; WO1999015503A3; HK1029343A1; ATE230726T1; AR015938A1; JP4157325B2; EP1023266B1; SK283811B6; AU9500298A; DE69810652D1; BR9812837B1; BR9812837A; EP1023266A2; CN1134415C; JP2003026687A; SK4222000A3; ES2189251T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter antiinflammatorischer Verbindungen. Insbesondere betrifft die Anmeldung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie hier nachstehend offenbart sind, wobei diese Verbindungen wirksame Cyclooxygenase-2-Inhibitoren sind.
Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Bis vor kurzem war nur eine Form von Cyclooxygenase bekannt, wobei diese der Cyclooxygenase-1 oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entspricht. Kürzlich ist das Gen für eine zweite induzierbare Form von Cyclooxygenase (Cyclooxygenase-2) aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der Cyclooxygenase-1, die nun ebenfalls aus Schaf-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, Cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, Cyclooxygenase-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit für ihre physiologischen Funktionen, wie z. B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität und renalem Blutfluß, verantwortlich ist. Im Gegensatz dazu haben wir den Schluß gezogen, daß die induzierbare Form, Cyclooxygenase-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmliches nichtsteroidales Antiphlogistikum und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zum Hervorrufen einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebenwirkungen haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal-Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren-Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten hervorzurufen, haben.
Die WO 96/24585, veröffentlicht am 15. August 1996, und die WO 96/10012, veröffentlicht am 4. April 1996, offenbaren Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-3-arylpyridinen. Siehe auch EP-A-0 548 559; R. P. Thummel et al., Journal of Organic Chemistry, Band 42, Nr. 16, 1977, Seiten 2742-2447; Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Band 24, Nr. 1, 1976; DE 36 34 259 a; und EP-A-0 075 727. In der hier offenbarten Erfindung werden 2-Aryl-3-arylpyridine in einer einfach durchzuführenden 2stufigen Umwandlung eines Weinreb-Amids in das vorletzte Ketosulfon aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt. Es ist deshalb überraschend bequem und effizienter als das zuvor beschriebene Verfahren, bei dem das 2-Aryl-3-arylpyridin durch nacheinanderfolgende schrittweise Addition der Arylgruppen an den zentralen Pyridinring erzeugt wurde. Darüber hinaus ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung überraschenderweise insofern überlegen, als weder teure Palladiumreagenzien noch die mühsame Abfolge des Schützens und des Entfernens der Schutzgruppe des Stands der Technik erforderlich sind.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclooxygenase-2-Zwischenprodukten, wie z. B. der Verbindung der Strukturformel 5.
Verbindung 5 eignet sich zur Herstellung wirksamer Cyclooxygenase-2- Inhibitoren der Strukturformel I, die sich zur Behandlung von Entzündung und anderen cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen eignen.
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) CH&sub3;,
(b) NH&sub2;,
(c) NHC(O)CF&sub3;,
(d) NHCH&sub3;,
Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl (oder das N-Oxid davon) ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(e) CN,
(f) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(g) C&sub1;&submin;&sub4;-Fluoralkyl, und
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) F, Cl, Br, I,
(b) CN,
(c) Azid.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5, die ein COX-2-Zwischenprodukt ist
wobei das Verfahren umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung der Formel 13
wobei X ein Halogen ist, das zur Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom und Fluor, gehört, mit einer Verbindung der Formel 9
wobei Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl (oder das N-Oxid davon) ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(e) CN,
(f) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(g) C&sub1;&submin;&sub4;-Fluoralkyl,
um eine Verbindung der Formel 15 zu ergeben
wobei Ar wie oben beschrieben ist,
und Oxidieren der Verbindung der Formel 15 unter Verwendung eines Oxidationsmittels und gegebenenfalls eines Katalysators und einer Säure, um eine Verbindung der Formel 5 zu ergeben.
In einem zweiten Aspekt umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 13a
wobei X ein Halogen ist, das zur Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom und Fluor, gehört,
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 12a
mit Magnesium in Gegenwart eines Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisches, um eine Verbindung der Formel 13a zu ergeben.
In einem dritten Aspekt umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
wobei:
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) CH&sub3;,
(b) NH&sub2;,
(c) NHC(O)CF&sub3;,
(d) NHCH&sub3;,
Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl (oder das N-Oxid davon) ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(e) CN,
(f) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(g) C&sub1;&submin;&sub4;-Fluoralkyl, und
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) F, Cl, Br, I,
(b) CN,
(c) Azid,
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 12
wobei X ein Halogen ist, das zur Gruppe, bestehend aus Tod, Chlor, Brom und Fluor, gehört,
mit Magnesium in Gegenwart eines Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisches, um eine Verbindung der Formel 13 zu ergeben
die Umsetzung der Verbindung der Formel 13 mit einer Verbindung der Formel 9
wobei Ar wie oben beschrieben ist,
um eine Verbindung der Formel 15 zu ergeben
wobei Ar wie oben beschrieben ist,
und die Oxidation der Verbindung der Formel 15 unter Verwendung eines Oxidationsmittels und gegebenenfalls eines Katalysators unter sauren Bedingungen, um eine Verbindung der Formel
zu ergeben,
wobei R¹ wie oben beschrieben ist,
die Kondensation einer Verbindung der Formel A1 oder A2
unter sauren Bedingungen, gegebenenfalls in Gegenwart eines nichtreaktiven Lösungsmittels und in Gegenwart eines Ammoniumreagenzes, mit Verbindung 5, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
In einem vierten Aspekt der Erfindung umfaßt das Verfahren ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 12a
wobei X ein Halogen ist, das zur Gruppe, bestehend aus Iodid, Chlorid, Bromid und Fluorid, gehört,
mit Magnesium in Gegenwart eines Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisches, um eine Verbindung der Formel 13a zu ergeben
die Umsetzung der Verbindung der Formel 13a mit einer Verbindung der Formel 9a
um eine Verbindung der Formel 15a zu ergeben
und die Oxidation der Verbindung der Formel 15a unter Verwendung eines Oxidationsmittels und gegebenenfalls eines Katalysators unter sauren Bedingungen, um eine Verbindung der Formel
zu ergeben,
die Kondensation einer Verbindung der Formel A1 oder A2
wobei R² F, Cl, Br, I, CN oder Azid ist,
unter sauren Bedingungen und gegebenenfalls in Gegenwart eines nichtreaktiven Lösungsmittels und in Gegenwart eines Ammoniumreagenzes mit Verbindung 5a,
um eine Verbindung der Formel II zu ergeben.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung wird verwirklicht, wenn A1 eingesetzt wird, wobei die saure Bedingung aus der Zugabe von Essigsäure oder Propionsäure besteht, das nichtreaktive Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol ist und das Ammoniumreagenz Ammoniak, Ammoniumacetat und Ammoniumpropionat ist.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung wird verwirklicht, wenn A2 eingesetzt wird, wobei die saure Bedingung aus der Zugabe von Essigsäure, Methansulfonsäure oder Propionsäure oder einer Mischung davon besteht, vorzugsweise einer Mischung aus Propionsäure und Methansulfonsäure, das nichtreaktive Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol ist und das Ammoniumreagenz Ammoniak, Ammoniumacetat, Ammoniumhydroxid und Ammoniumpropionat ist, vorzugsweise Ammoniumhydroxid.
Für die Zwecke dieser Beschreibung werden, sofern nichts anderes angegeben ist, die Reaktionen im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Toluol und Xylol; etherischen Lösungsmitteln, wie z. B. Diethylether, Di-n-butyl- und Diisopentylethern, Anisol, cyclischen Ethern, wie z. B. Tetrahydropyran, 4-Methyl-1,3-dioxan, Dihydropyran, Tetrahydrofurfuryl, Methylether, Ethylether, 2-Ethoxytetrahydrofuran und Tetrahydrofuran (THF); Esterlösungsmitteln, einschließlich Ethyl- und Isopropylacetat; Halogenkohlenstofflösungsmitteln, einschließlich Mono- oder Dihalogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wie z. B. Dichlormethan; linearen, verzweigten oder cyclischen C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstofflösungsmitteln, einschließlich Hexan; und stickstoffhaltigen Lösungsmitteln, einschließlich N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Ethylpyrrolidinon, N- Methylpyrrolidinon und Acetonitril, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohol, Dichlormethan, THF und DMF.
Für die Zwecke dieser Beschreibung ist X ein Halogen, das zur Gruppe gehört, die aus Iodid, Chlorid, Bromid und Fluorid, besteht, vorzugsweise Chlorid, und Verbindung 12 ist im Handel erhältlich.
Beim ersten Aspekt der Erfindung gehört das Oxidationsmittel zur Gruppe, bestehend aus Wasserstoffperoxid, Oxon, Wasserstoffperoxid/Essigsäure und dergleichen, vorzugsweise ist es Oxon oder Wasserstoffperoxid, und der Katalysator ist Na&sub2;WO&sub4;. Die Säure soll Essig-, Propion- oder andere Carbonsäuren, Salzsäure oder Schwefelsäure und dergleichen umfassen. Der pH-Wert wird bei etwa 2 bis 5 gehalten, vorzugsweise bei etwa 2- 4. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung einer Säure, wie z. B. Schwefelsäure, durchgeführt.
Das Molverhältnis von 13 zu 9 kann typischerweise von etwa 1 : 1 bis etwa 2 : 1, vorzugsweise etwa 1 : 5 bis etwa 1, variiert werden. Typischerweise wird ein Überschuß von Verbindung 13 relativ zu Verbindung 9 verwendet. Das Molverhältnis von Verbindung 15 zum Oxidationsmittel kann typischerweise von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 10 variiert werden. Das Molverhältnis des Katalysators zu Verbindung 15 kann typischerweise von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 1000 variiert werden, vorzugsweise beträgt es etwa 1 : 100. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100ºC, vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 60ºC, durchgeführt werden, und man läßt sie ablaufen, bis sie nach etwa 1 bis 24 Stunden im wesentlichen beendet ist.
Für die Zwecke dieser Beschreibung kann in dem zweiten Aspekt der Erfindung das Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisch Lösungsmittelmischungen umfassen, wie z. B. Toluol/Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Diethylether, Toluol/Diethylether, Tetrahydrofuran/Methyl-t-butylether, Toluol/Methyl-t-butylether, Toluol/Dioxan, Tetrahydrofuran/Dioxan und dergleichen, vorzugsweise Toluol/Tetrahydrofuran.
Das Molverhältnis von Verbindung 12 zum Lösungsmittel/Co- Lösungsmittel-Gemisch kann typischerweise von etwa 1 : 20 bis etwa 1 : 1, vorzugsweise von etwa 1 : 3 bis etwa 1 : 1, variiert werden. Das Molverhältnis von Lösungsmittel zu Co-Lösungsmittel kann typischerweise von etwa 0,5 : 4 bis etwa 1 : 1, vorzugsweise von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 1, variiert werden. Das Molverhältnis von Verbindung 12 zu Magnesium kann typischerweise von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 1 variiert werden. Im allgemeinen wird Verbindung 12 mit der benötigten Menge Co-Lösungsmittel vermischt und zu dem Lösungsmittel, das Magnesium enthält, zugegeben, und die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 40ºC durchgeführt, vorzugsweise bei etwa 10 bis etwa 35ºC. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie nach etwa 1 bis 5 Stunden, typischerweise nach 1 bis 2 Stunden, im wesentlichen beendet ist.
Beim dritten Aspekt der Erfindung werden, wie die Fachleute erkennen werden, im allgemeinen die Reagenzien selbst die saure Bedingung liefern. Deshalb ist die Verwendung einer Säure, die kein Reagenz ist, nicht notwendig. Die Zugabe einer Säure, wie z. B. Essig- oder Propion- oder einer anderen Carbonsäure oder einer Säuremischung, wie z. B. aus Propion- und Methansulfonsäure, sind vom Umfang der Erfindung jedoch umfaßt.
Für die Zwecke dieser Beschreibung umfassen nichtreaktive Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Xylol und Toluol.
Für die Zwecke dieser Beschreibung soll das Ammoniumreagenz Ammoniak, Ammoniumsalze, wie z. B. Ammoniumacetat, Ammoniumpropionat, und wäßriger Ammoniak, wie z. B. Ammoniumhydroxid, umfassen. Darüber hinaus ist von der Bezeichnung Ammoniakreagenz eine gemischte Ammoniakreagenz-Spezies umfaßt.
Das Molverhältnis von Verbindung A1 oder A2 zu 5 kann typischerweise von etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 2 variieren, vorzugsweise von etwa 1 : 1 bis etwa 1,5. Typischerweise wird ein Überschuß von Verbindung A1 verwendet. Das Molverhältnis von Verbindung A1 oder A2 zum Ammoniumreagenz kann typischerweise von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 10 variiert werden. Der Reaktionsschritt kann zweckmäßigerweise bei einem Temperaturbereich von etwa 40 bis etwa 180ºC durchgeführt werden, vorzugsweise bei etwa 80 bis etwa 140ºC, und man läßt ihn ablaufen, bis er nach etwa 2 bis etwa 18 Stunden beendet ist, typischerweise nach etwa 6 bis etwa 12 Stunden.
Beim dritten Aspekt der Erfindung ist R² vorzugsweise Halogen, besonders bevorzugt F, Br oder Cl, ganz besonders bevorzugt Cl.
Bei allen Aspekten der Erfindung ist eine bevorzugte Unterklasse der Formel I die, bei der Ar ein mono- oder disubstituiertes Pyridinyl ist. Innerhalb dieser Unterklasse sind die 3-Pyridinylisomere besonders bevorzugt.
Wiederum bei allen Aspekten der Erfindung ist eine weitere bevorzugte Unterklasse der Formel I die, bei der R¹ CH&sub3; oder NH&sub2; ist. Im allgemeinen ist für die COX-2-Spezifität CH&sub3; bevorzugt, und für die Wirksamkeit ist NH&sub2; bevorzugt.
Wiederum bei allen Aspekten der Erfindung ist eine weitere bevorzugte Unterklasse der Formel I die, bei der das Ar unsubstituiert oder mit CH&sub3; substituiert ist.
Bei einem fünften Aspekt der Erfindung sind die Verbindungen der Formel A2 beschrieben:
wobei R² ist:
(a) Halogen,
(b) CN,
(c) Azid,
(d) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 der Gruppen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Carbonyl, CO&sub2;, NO&sub2;, OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;,
(e) C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl oder -Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 der Gruppen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Carbonyl, CO&sub2;, NO&sub2;, OC&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, SC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;.
Eine bevorzugte Verbindung wird verwirklicht, wenn R² Halogen, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist. Besonders bevorzugte Verbindungen werden verwirklicht, wenn R² Fluor, Brom, Iod, Chlor, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Trifluorphenyl ist.
So wie hier verwendet, soll "Alkyl" verzweigte, cyclische und geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind u. a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
So wie hier verwendet, soll "Aryl" sowohl substituierte als auch unsubstituierte Aryle und Heteroaryle umfassen, die definiert sind als Carbazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Purinyl oder Chinolinyl, sowie aromatische Ringe, z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl und ähnlich Gruppen, sowie Ringe, die kondensiert sind, z. B. Naphthyl und dergleichen. Die Substitutionen können 1 bis 3 der Gruppen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Carbonyl, CO&sub2;, NO&sub2;, OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, SC&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2; und dergleichen sein.
So wie hier verwendet, soll "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Iod umfassen.
Die Verbindung der Formel I eignet sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung von Demenz, einschließlich vorseniler und seniler Demenz und insbesondere Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit (d. h. Alzheimer-Demenz), geeignet sein.
Aufgrund ihrer hohen Cyclooxygenase-2(COX-2)-Aktivität und/oder ihrer oben definierten Spezifität für Cyclooxygenase-2 über Cyclooxygenase-1 (COX-1) werden sich die Verbindungen der Formel I als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen antiinflaromatorischen Arzneistoffen (NSAIDs) erweisen, insbesondere wenn solche nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffe kontraindiziert sein können, wie z. B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis. Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer rezidivierenden Gastrointestinalschädigungsgeschichte; GI-Blutung, Koagulations störungen, einschließlich Anämie, wie z. B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen (einschließlich denjenigen, die mit verminderter oder beeinträchtigter Blutplättchenfunktion verbunden sind); Nierenerkrankung (z. B. beeinträchtigter Nierenfunktion); bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantia einnehmen und bei solchen, die für von NSAID hervorgerufenem Asthma anfällig sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 und eignen sich daher zur Behandlung cyclooxygenase-2- vermittelter Erkrankungen, wie sie oben aufgezählt wurden. Diese Aktivität wird durch Ihre Fähigkeit, selektiv Cyclooxygenase-2 über Cyclooxygenase-1 zu inhibieren, veranschaulicht. Demgemäß kann in einem Versuch die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, cyclooxygenasevermittelte Erkrankungen zu behandeln, durch Messung der Menge an Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;), die in Gegenwart von Arachidonsäure, Cyclooxygenase-1 oder Cyclooxygenase-2 und einer Verbindung der Formel I synthetisiert wird, gezeigt werden. Die IC50-Werte stellen die Konzentration des Inhibitors dar, die erforderlich ist, um die PGE&sub2;-Synthese auf 50%, verglichen mit dem Wert, der mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird, zu reduzieren. Dieser Aspekt wird dadurch veranschaulicht, daß wir gefunden haben, daß die Verbindungen der Beispiele mehr als 100mal effektiver bei der Inhibierung von COX-2 sind als bei der Inhibierung von COX-1. Zusätzlich haben sie alle einen COX-2-IC50-Wert von 1 nM bis 1 mM. Zum Vergleich, Ibuprofen hat einen IC50-Wert für COX-2 von 1 mM, und Indomethacin hat einen IC50-Wert für COX-2 von etwa 100 nM.
Zur Behandlung von irgendwelchen dieser cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen können die Verbindungen der Formel I oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist: (i) alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25ºC, durchgeführt wurden; das Abdampfen des Lösungsmittels durch Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt wurde; der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) oder Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind; Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden; Polymorphismus bei manchen Herstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann; die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren bestätigt wurde: DC, Massenspektroskopie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mikroanalytische Daten; Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind; NMR-Daten, wenn sie angegeben sind, als delta(δ)-Werte für die diagnostischen Haupt-Protonen stehen, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels; herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, folgende sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit usw., außerdem bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal; chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben, wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äqu. (Äquivalente). Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:

Alkylgruppen-Abkürzungen

Me = Methyl
Et = Ethyl
n-Pr = n-Propyl
i-Pr = Isopropyl
n-Bu = n-Butyl
i-Bu = Isobutyl
s-Bu = sek.-Butyl
t-Bu = tert.-Butyl
c-Pr = Cyclopropyl
c-Bu = Cyclobutyl
c-Pen = Cyclopentyl
c-Hex = Cyclohexyl BEISPIEL 1 5-Chlor-3-(methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridin; Verbindung 1
3-Amino-2-chloracrolein 140 g (1,31 mol)
Ketosulfon 136 g (4,69 mol)
Methansulfonsäure 99,2 g (10,3 mol)
n-Propionsäure 690 ml (92,5 mol)
Ammoniumhydroxid (14,8 M) 600 ml (88,8 mol)
Toluol 1,35 l
Eine Mischung aus n-Propionsäure (400 ml), 3-Amino-2-chloracrolein (140 g, 1,31 mol), Ketosulfon (136 g, 0,469 mol). Toluol (1,35 l), Propionsäure (690 ml, 92,5 mol), Methansulfonsäure (67 ml, 10,3 mol) wurde 12 Stunden lang bei azeotroper Entfernung von Wasser zum Rückfluß erhitzt (114ºC). Die Reaktionslösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Isopropylacetat (1 l) verdünnt. Wasser (1 l) wurde zugegeben und die wäßrige Phase mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (600 ml) neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit einer 1 : 1-Mischung aus Salzlösung/Wasser (2 · 1 l) und Wasser (1 l) gewaschen. Die vereinten wäßrigen Schichten wurden mit Isopropylacetat (900 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Darco-G-60 behandelt, dann eingeengt. Die Umkristallisation aus Isopropylacetat/Hexane ergab einen farblosen Feststoff (123,1 g, 65%), Schmp. 135ºC (DSC). BEISPIEL 1A 5-Chlor-3-(methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridin; Verbindung 1
2-Chlormalondialdehyd 4,8 g (0,045 mol)
Keton B 5,0 g (0,018 mol)
Propionsäure 30 ml
Ammoniumacetat 8,4 g (0,11 mol)
Eine Mischung aus Keton B (5,0 g), 2-Chlormalondialdehyd (4,8 g) und Ammoniumacetat wurde auf 130ºC erhitzt. Die erzeugte Essigsäure wurde durch Abdestillieren entfernt, und das Erhitzen auf 136ºC wurde 15 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht, Wasser wurde zugegeben und das Produkt in Dichlormethan (2 · 150 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Kohle (Dowex) behandelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt, um 1 als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (3,4 g, 55% Ausbeute).
2-Chlormalondialdehyd 220 mg (2,1 mmol)
Oxalylchlorid 180 ml (2,1 mmol)
Toluol 3 ml
N,N-Dimethylformamid 20 ml
N,N-Dimethylformamid wurde zu einer Aufschlämmung von 2-Chlormalondialdehyd (220 mg) in Toluol gegeben. Oxalylchlorid wurde zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt, bis eine vollständige Auflösung stattgefunden hatte.
Keton B 500 mg (1,8 mmol)
Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF) 1,8 ml (1,8 mmol)
Tetrahydrofuran 15 ml
2,3-Dichloracrolein in Toluol 2,1 mmol in 3 ml Toluol
Ammoniumacetat 1,0 g
Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,8 ml, 1 M in THF) wurde tropfenweise zu Keton B (500 mg) in THF (-15 ml) bei -78ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf Umgebungstemperatur erwärmt, uni das Lithiumenolat von B (siehe die allgemeine Formel B1) zu ergeben, bevor sie wieder auf -78ºC abgekühlt wurde. Eine Lösung von 2,3-Dichloracrolein wurde zugegeben, und man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 Stunde wurde Ammoniakgas durch die Lösung geleitet, und nach 30 Minuten wurde Ammoniumacetat (1 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 60ºC erwärmt und in wäßriges Natriumhydroxid (2 M; 100 ml) gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 · 150 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt, um 1 zu ergeben (500 mg, 80%). BEISPIEL 2 Weinreb
Methyl-6-methylnicotinat 21,56 g (0,143 mol)
N,N-Dimethylhydroxyamin 13,9 g (0,299 mol)
Tetrahydrofuran 150 ml
Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M in THF) 110 ml (0,220 mol)
Toluol 180 ml
Eine Lösung aus Methyl-6-methylnicotinat (21,56 g) und N,N-Dimethylhydroxylamin (13,9 g) in THF (150 ml) wurde auf -10ºC abgekühlt. Isopropylmagnesiumchlorid (110 ml) wurde innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in wäßrige Essigsäure (10 Vol-%, 126 ml) bei 5ºC gegossen. Toluol (60 ml) wurde zu der Mischung hinzugegeben, dann wurden die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (2 · 60 ml) extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Feste Verunreinigungen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt, um das Weinreb-Amid als ein helloranges Öl zu ergeben (24,2 g, 94,3%). BEISPIEL 3 Grignard
4-Thiomethylbenzylchlorid 566 g (3,28 mol)
Magnesium 191 g (7,86 mol)
Toluol 9 l
Tetrahydrofuran 0,545 l
Weinreb-Amid 2 300 g (1,66 mol)
Eine Mischung aus Magnesium (191 g, 7,86 mol). Toluol (4 l), 4- Thiomethylbenzylchlorid (566 g, 3,28 mol) und Tetrahydrofuran (0,545 l, 6,73 mol) ließ man 3-4 Stunden lang reagieren. Ein weiterer Kolben wurde mit Weinreb-Amid (300 g, 1,66 mol) und Toluol (1,7 l) beschickt und auf -20ºC abgekühlt. Die oben hergestellte Grignard-Lösung wurde innerhalb von 30 Minuten zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gealtert. Die Reaktionsmischung wurde durch die Zugabe von 50%iger wäßriger Essigsäure (0,5 l) gequencht. Toluol (1 l) und Wasser (1 l) wurden zugegeben und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (2 · 2 l) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure (1 · 2 l) extrahiert. Ethylacetat wurde zu der wäßrigen Schicht zugegeben und der pH-Wert mit Ammoniak (0,6 l) eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (2 · 1,25 l) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden an einem Rotationsverdampfer eingeengt, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben (326,5 g, 76%). BEISPIEL 4 Oxidation
Ketosulfid 270 g (1,05 mol)
Methanol 2,70 l
Natriumwolframat 6,0 g(0,02 mol)
Wasser 5,20 l
Schwefelsäure (2 N) 0,02 l
Wasserstoffperoxid (30%ig) 380 ml (3,0 mol)
Eine Mischung aus Ketosulfid (270 g, 1,05 mol), Schwefelsäure (2 N) (20 ml) und Methanol (2,70 l) wurde auf 55ºC erwärmt. Eine wäßrige Lösung von Natriumwolframat (6,0 g, 0,02 mol) wurde zugegeben, anschließend wurde Wasserstoffperoxid (380 ml) innerhalb 1 Stunde zugegeben. Wasser (3 l) wurde zugegeben und die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, dann filtriert. Die Feststoffe wurden mit Wasser (2 l) gewaschen und unter Vakuum mit einem Stickstoffstrom getrocknet, um das Ketosulfon 8 (250,2 g, 82,5%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben. BEISPIEL 5
Chlormalonaldehyd 400 g (3,76 mol)
Wäßriger Ammoniak (30%ig, 14,8 N) 370 ml (5,48 mol)
Isopropylalkohol 6,4 l
Ein Kolben wurde mit Chlormalonaldehyd (400 g, 3,76 mol) und Isopropylalkohol (400 ml) beschickt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck unter steter langsamer Isopropylalkohol-Zufuhr (insgesamt 4,0 l) eingeengt. Die resultierende dunkelbraune Flüssigkeit wurde mit Isopropylalkohol (400 ml) verdünnt. Die Mischung wurde zu einer gekühlten (5ºC) Lösung von 30%igem wäßrigem Ammoniak (370 ml) in Isopropylalkohol (2 l) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunde lang gealtert und das Produkt durch Filtration gesammelt (373 g, 93%). BEISPIEL 5A Eine Reihe von Wegen zur Herstellung von Chlormalondialdehyd stehen zur Verfügung Herstellung aus 1,1,2,3,3-Pentachlorpropan
Eine detaillierte Versuchsbeschreibung ist in Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band 7/l, Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, Seite 119, veröffentlicht. Das Ausgangsmaterial 1,1,2,3,3-Pentachlorpropan ist von Pfaltz und Bauer im Handel erhältlich. Herstellung aus Mucochlorsäure
Das folgende Verfahren ist eine leichte Abänderung des ursprünglichen Verfahrens von Dieckmann (Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638).
Mucochlorsäure 50,0 g (0,30 mol)
Anilin 54 ml (0,60 mol)
Wasser 1000 ml
Zu einer Lösung von Anilin in Wasser bei 85ºC in einem kräftig gerührten 2-1-Kolben wurde Mucochlorsäure innerhalb von 30 Minuten in kleinen Portionen zugegeben. Bei der Zugabe der Mucochlorsäure bildet sich eine gelbe Farbe, die sich rasch auflöste. Die Reaktionsmischung blieb heterogen, und die Filtration eines Aliquots nach 30minütigem Erwärmen zeigte das Ende der Reaktion an.
Die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten lang auf 90ºC erwärmt, auf 50ºC abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml 2 N HCl und 100 ml H&sub2;O gewaschen. Das Produkt wurde in einem N&sub2;-Strom getrocknet, um 57 g (100%ige Ausbeute) 3-Anilido-2-chloracrolein als einen grauen Feststoff zu ergeben. ¹³C-NMR (d&sub6;-DMSO in ppm): 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182.
3-Anilido-2-chloracrolein 57 g (0,30 mol)
5 N NaOH-Lösung 120 ml (0,6 mol)
Eine Lösung von 3-Anilido-2-chloracrolein in 120 ml 5 N NaOH wurde 90 Minuten lang auf 100ºC erwärmt. Die tief schwarze Lösung wurde zweimal mit je 50 ml MTBE extrahiert.
Der erste organische Waschgang entfernt den Großteil der dunklen Farbe aus der Lösung, und der zweite Waschgang war nur leicht gefärbt.
Beim Abkühlen der wäßrige Phase bildete sich ein kristalliner Niederschlag. Dieses Produkt war das 3-Chlormalondialdehyd-Na-Salz.
Die wäßrige Phase wurde durch die Zugabe von 60 ml 37%iger HCl- Lösung angesäuert. Die wäßrige Phase wurde extrahiert (MTBE/THF 50/50, insgesamt 400 ml), und die vereinten wäßrigen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Behandlung mit Darco G60 und der Filtration durch einen SiO&sub2;-Pfropfen wurde die Lösung eingedampft, um 19,6 g (62% Gesamtausbeute) Chlormalondialdehyd als einen dunklen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus ca. 10 ml MTBE ergab 11,13 g reines Chlormalondialdehyd als einen gelbbraunen Feststoff. ¹³C-NMR (d&sub6;-DMSO in ppm): 113, 175 (breit). Herstellung aus Chloracetylchlorid
Arnold (Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3051) erwähnt die Bildung von 3-Dimethylamino-2-chloracrolein durch Reaktion von Chloressigsäure mit dem aus POCl&sub3; und DMF hergeleiteten Vilsmeyer-Reagenz. Eine Variation und Ausdehnung seines Verfahrens stellt das Chlormalondialdehyd als dessen Na-Salz her.
Oxalylchlorid (280 ml, 3,2 mol) wurde bei 10ºC zu 1000 ml DMF zugegeben. Die Reaktion war stark exotherm und es bildete sich ein schwerer Niederschlag. Nach 2stündiger Alterung wurde Chloracetylchlorid (110 ml, 1,4 mol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 75ºC erwärmt. Die Analyse eines Aliquots durch ¹H-NMR zeigte den vollständigen Verbrauch des Chloracetylchlorids an, und die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe zu 1 l H&sub2;O gequencht. Die gekühlte Lösung wurde mit 500 ml einer 50%igen NaOH-Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der gelbbraune Feststoff wurde in einem N&sub2;-Strom getrocknet, um 84 g eines gelbbraunen Feststoffs zu ergeben (54%ige Ausbeute).

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 5

wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) CH&sub3;,

(b) NH&sub2;,

(c) NHC(O)CF&sub3;,

(d) NHCH&sub3;, und

Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl (oder das N-Oxid davon) ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Wasserstoff,

(b) Halogen,

(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,

(e) CN,

(f) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

(g) C&sub1;&submin;&sub4;-Fluoralkyl,

wobei das Verfahren umfaßt:

Umsetzen einer Verbindung der Formel 13

wobei X ein Halogen ist, das zur Gruppe, bestehend aus Tod, Chlor, Brom und Fluor, gehört,

mit einer Verbindung der Formel 9

um eine Verbindung der Formel 15 zu ergeben

und Oxidieren der Verbindung der Formel 15 unter Verwendung eines Oxidationsmittels und gegebenenfalls eines Katalysators und einer Säure, um eine Verbindung der Formel 5 zu ergeben.

2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Oxidationsmittel zur Gruppe, bestehend aus Wasserstoffperoxid, Oxon und Wasserstoffperoxid/ Essigsäure, gehört und die Säure Essig-, Propion-, Methansulfon- oder Schwefelsäure ist.

3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 bei dem der Katalysator Na&sub2;WO&sub4; ist.

4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem das Oxidationsmittel Oxon oder Wasserstoffperoxid ist und die Säure Schwefelsäure ist.

5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes 3-Pyridinyl ist.

6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R¹ CH&sub3; oder NH&sub2; ist.

7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem Ar ein mono- oder disubstituiertes 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Wasserstoff,

(b) Halogen,

(c) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,

(d) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio,

(e) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl.

(f) CF&sub3; und

(g) CN.

8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 13a

wobei X ein Halogen ist, das zur Gruppe, bestehend aus Iodid, Chlorid, Bromid und Fluorid, gehört,

umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 12a

mit Magnesium in Gegenwart eines Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisches, um eine Verbindung der Formel 13a zu ergeben.

9. Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, bei dem X Chlorid ist.

10. Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, bei dem das Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisch ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Toluol/Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Diethylether, Toluol/Diethylether, Tetrahydrofuran/Methyl-t-butylether, Toluol/Methyl-t-butylether, Toluol/Dioxan und Tetrahydrofuran/Dioxan.

11. Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, bei dem das Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisch Toluol/Tetrahydrofuran ist.

12. Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, bei dem das Molverhältnis von Lösungsmittel zu Co-Lösungsmittel etwa 0,5 : 4 bis etwa 1 : 1 beträgt.

13. Ein Verfahren gemäß Anspruch 12, bei dem das Molverhältnis von Lösungsmittel zu Co-Lösungsmittel etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 1 beträgt.

14. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

wobei:

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) CH&sub3;,

(b) NH&sub2;,

(c) NHC(O)CF&sub3;,

(d) NHCH&sub3;,

(a) Wasserstoff,

(b) Halogen,

(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,

(e) CN,

(f) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

(g) C&sub1;&submin;&sub4;-Fluoralkyl, und

R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(a) F, Cl, Br, I,

(b) CN,

(c) Azid,

umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 12

mit Magnesium in Gegenwart eines Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisches, um eine Verbindung der Formel 13 zu ergeben

die Umsetzung der Verbindung der Formel 13 mit einer Verbindung der Formel 9

um eine Verbindung der Formel 15 zu ergeben

und die Oxidation der Verbindung der Formel 15 unter Verwendung eines Oxidationsmittels und gegebenenfalls eines Katalysators unter sauren Bedingungen, um eine Verbindung der Formel

zu ergeben,

die Kondensation einer Verbindung der Formel A1 oder A2

unter sauren Bedingungen und gegebenenfalls in Gegenwart eines nichtreaktiven Lösungsmittels und in Gegenwart eines Ammoniumreagenzes mit Verbindung 5, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.

15. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem das Oxidationsmittel zur Gruppe, bestehend aus Wasserstoffperoxid, Oxon und Wasserstoffperoxid/Essigsäure, gehört und die Säure Essig-, Propion-, Methansulfon- oder Schwefelsäure ist.

16. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14 bei dem der Katalysator Na&sub2;WO&sub4; ist.

17. Ein Verfahren gemäß Anspruch 15, bei dem das Oxidationsmittel Oxon oder Wasserstoffperoxid ist und die Säure Schwefelsäure ist.

18. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes 3-Pyridinyl ist.

19. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem R¹ CH&sub3; oder NH&sub2; ist und R² F, Br oder Cl ist.

20. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem Ar ein mono- oder disubstituiertes 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

(a) Wasserstoff,

(b) Halogen,

(c) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,

(d) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio,

(e) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,

(f) CF&sub3; und

(g) CN.

21. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem X Chlorid ist.

22. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem das Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisch ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Toluol/Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Diethylether, Toluol/Diethylether, Tetrahydrofuran/Methyl-t-butylether, Toluol/Methyl-t-butylether, Toluol/Dioxan und Tetrahydrofuran/Dioxan.

23. Ein Verfahren gemäß Anspruch 22, bei dem das Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisch Toluol/Tetrahydrofuran ist.

24. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem das Molverhältnis von Lösungsmittel zu Co-Lösungsmittel etwa 0,5 : 4 bis etwa 1 : 1 beträgt.

25. Ein Verfahren gemäß Anspruch 24, bei dem das Molverhältnis von Lösungsmittel zu Co-Lösungsmittel etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 1 beträgt.

26. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem A1 eingesetzt wird, wobei die saure Bedingung aus der Zugabe von Essigsäure oder Propionsäure besteht, das nichtreaktive Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanol oder Toluol ist und das Ammoniumreagenz Ammoniak, Ammoniumacetat und Ammoniumpropionat ist.

27. Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem A2 eingesetzt wird, wobei die saure Bedingung aus der Zugabe von Essigsäure, Methansulfonsäure oder Propionsäure oder einer Mischung davon besteht, das nichtreaktive Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol oder Toluol ist und das Ammoniumreagenz Ammoniak, Ammoniumacetat, Ammoniumhydroxid und Ammoniumpropionat ist.

28. Ein Verfahren gemäß Anspruch 27, bei dem die saure Bedingung aus der Zugabe einer Mischung aus Propionsäure und Methansulfonsäure besteht und das Ammoniumreagenz Ammoniumhydroxid ist.

29. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II

umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 12a

mit Magnesium in Gegenwart eines Lösungsmittel/Co-Lösungsmittel-Gemisches, um eine Verbindung der Formel 13a zu ergeben

die Umsetzung der Verbindung der Formel 13a mit einer Verbindung der Formel 9a

um eine Verbindung der Formel 15a zu ergeben

und die Oxidation der Verbindung der Formel 15a unter Verwendung eines Oxidationsmittels und gegebenenfalls eines Katalysators unter sauren Bedingungen, um eine Verbindung der Formel

zu ergeben,

die Kondensation einer Verbindung der Formel A1 oder A2

wobei R² F, Cl, Br, I, CN oder Azid ist,

unter sauren Bedingungen und gegebenenfalls in Gegenwart eines nichtreaktiven Lösungsmittels und in Gegenwart eines Ammoniumreagenzes mit Verbindung 5a,

um eine Verbindung der Formel II zu ergeben.

30. Ein Verfahren gemäß Anspruch 29, bei dem X Chlorid ist und R² Cl ist.

31. Ein Verfahren gemäß Anspruch 29, bei dem A1 eingesetzt wird, wobei die saure Bedingung aus der Zugabe von Essigsäure oder Propionsäure besteht, das nichtreaktive Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanol oder Toluol ist und das Ammoniumreagenz Ammoniak, Ammoniumacetat und Ammoniumpropionat ist.

32. Ein Verfahren gemäß Anspruch 29, bei dem A2 eingesetzt wird, wobei die saure Bedingung aus der Zugabe von Essigsäure, Methansulfonsäure oder Propionsäure oder einer Mischung davon besteht, das nichtreaktive Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol oder Toluol ist und das Ammoniumreagenz Ammoniak, Ammoniumacetat, Ammoniumhydroxid und Ammoniumpropionat ist.