DE69810986T2

DE69810986T2 - Medizinische Wirkstoffe freisetzende Beschichtungen für medizinische Vorrichtungen

Info

Publication number: DE69810986T2
Application number: DE69810986T
Authority: DE
Inventors: Ding; Jennifer E. Raeder-Devens; Tuyethoa Thi Trinh
Original assignee: Schneider USA Inc
Current assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-21
Publication date: 2003-10-30
Anticipated expiration: 2018-04-22
Also published as: CA2236182A1; EP1260214B1; EP0879595B1; EP1260214A1; JPH10305105A; ATE231718T1; JP4282106B2; US6316018B1; DE69824648T2; CA2236182C; EP0879595A2; DE69824648D1; DE69810986D1; US5879697A; US6042875A; EP0879595A3; ATE269055T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft im Allgemeinen arzneimittelfreisetzende Überzüge für medizinische Vorrichtungen, die in den Körper eingeführt oder implantiert werden. Die Erfindung betrifft im Besonderen medizinische Vorrichtungen mit einem arzneimittelfreisetzenden Überzug, der mindestens zwei Schichten aufweist: eine Speicherschicht und eine Außenschicht, die ein mit einem biologisch aktiven Material komplexiertes ionisches Tensid enthält. Außerdem betrifft die Erfindung Verfahren zur Stabilisierung ionisch komplexierter Arzneimittelüberzüge.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Exposition gegenüber einer medizinischen Vorrichtung, die in den Körper eines Patienten implantiert oder eingeführt ist, kann dazu führen, dass das Körpergewebe physiologische Gegenreaktionen zeigt. Beispielsweise kann die Einführung oder Implantation von bestimmten Kathetern oder Stents zur Embolie- oder Gerinnsel-Bildung in den Blutgefässen führen. Ebenso kann die Implantation von Urinkathetern Infektionen, insbesondere im Harntrakt, hervorrufen. Weitere Gegenreaktionen auf medizinische Vorrichtungen umfassen die Zellproliferation, die zur Hyperplasie, Okklusion von Blutgefäßen, Plättchenaggregation, Abstoßung von künstlichen Organen und zur Calcifikation führen kann.
Zur Verminderung solcher Nebenwirkungen werden Pharmazeutika, wie Anticoagulantien und Antibiotika, in oder an die medizinischen Vorrichtungen verabreicht. Eine Reihe von Verfahren zur Abgabe des (der) Arzneimittel durch Implantation oder Insertion der medizinischen Vorrichtung umfassen die kovalente Bindung des Arzneimittels an die medizinische Vorrichtung, d. h. das Substrat. Beispielsweise beschreibt die U.S.-Patentschrift Nr. 4 613 665 von Larm die Kupplung von Heparin mit reaktiven Aldehydgruppen an eine aminierte Oberfläche durch reduktive Aminierung.
Auch die U.S.-Patentschriften Nrn. 5 112 457 und 5 455 040 von Marchant offenbaren die Anwendung eines ähnlichen Wegs zur terminalen Bindung von Heparin an modifizierte Substrate. Die Substratmodifikation besteht in der Abscheidung eines Films von zu Plasma polymerisiertem N-Vinyl-2-pyrrolidon und in der Anknüpfung eines Spacers (z. B. PEG) an den Film. Die Endgruppe des Spacers ist ein primäres Amin, das durch reduktive Aminierung an Aldehyd-terminales Heparin gebunden werden kann.
Allerdings sind die Wege über die kovalente Bindung begrenzt. Nur die Oberflächen kovalent gebundener Überzüge stellen eine pharmazeutische Wirkung bereit, was zu einer unzureichenden pharmazeutischen Wirkung am Behandlungsort führt. Außerdem ist die Arzneimittelbeladung der medizinischen Vorrichtung durch ihre Oberfläche begrenzt, da das Arzneimittel an der Oberfläche des Überzugs angebracht werden muss.
Pharmazeutika wurden auch durch Bedecken der Oberfläche mit einem Überzug, der sie enthält, auf medizinische Vorrichtungen aufgebracht. Eine Anzahl dieser Überzüge umfaßt das ionische Binden des Arzneimittels an das Substrat. Diese Möglichkeiten umfassen in der Regel die Abscheidung von wasserunlöslichen Komplexen von Arzneimitteln und ionischen Tensiden auf den Oberflächen medizinischer Vorrichtungen.
Beispielhaft für solche Wege ist die Verwendung von Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) oder Benzalkoniumchlorid, positiv geladene oder kationische Tenside, die mit negativ geladenen Pharmazeutika-Molekülen ionisch komplexiert sind. Typische Beispiele umfassen Tridodecylmethylammonium (TDMA)- Heparin und TDMA-Antibiotika. Ersterer Komplex wurde bereits in Überzügen auf Kathetern, Shunts und anderen Blut-kontaktierenden Vorrichtungen breit eingesetzt. Die TDMA- Heparinbehandlung kann mit zahlreichen biomedizinischen Materialien angewandt werden, einschließlich Polyurethan, Silikon, Polypropylen, Polycarbonat, PVC, Metallen und Glas. TDMA-Antibiotika werden zur Verminderung von Infektionen verwendet, die mit Implantaten, Urinkathetern und dergleichen einhergehen.
Obwohl sich über diese Wege der ionischen Komplexierung zahlreiche Biomaterialien ohne aufwändige Oberflächenmodifikation mit Arzneimitteln überziehen lassen, weisen sie bestimmte Nachteile auf. Insbesondere neigt das ionisch komplexierte Arzneimittel bei Kontakt mit den Körperfluiden zu einer schnellen Abgabe von der medizinischen Vorrichtung, so dass seine Aktivität an der Stelle der Implantation oder Einführung schnell abnimmt. Versuche zur Stabilisierung dieser Überzüge durch Vernetzen der ionisch komplexierten Arzneimittel mit Glutaraldehyd oder anderen bifunktionellen Reagentien wurden bereits unternommen. Neuerdings offenbaren Crouther et al. in der U.S.-Patentschrift Nr. 5 441 759, dass die Exposition gegenüber γ-Strahlen und die Wärmebehandlung nach der Exposition den TDMA-Heparin-Komplex an PVC-Oberflächen festigen kann. Allerdings haben diese Wege eine eingeschränkte Verbesserung gezeigt. Insbesondere hat eine solche Exposition gegenüber γ-Strahlen in bestimmten Fällen ergeben, dass sie eine negative Auswirkung auf die Vorrichtung besitzt. Beispielsweise werden bestimmte Polymere bei Exposition gegenüber γ-Strahlen abgebaut, vernetzt oder ändern die Farbe, was zu einem Verlust an mechanischen Eigenschaften führen kann.
Es wurden auch Versuche zur Verlängerung der Aktivität ionisch komplexierter Arzneimittel durch Mischen der Polymere mit den Arzneimittel-Tensid-Komplexen unter Bildung von Überzugszusammensetzungen unternommen. Siehe z. B. die U.S.-Patentschrift Nr. 5 525 348 von Whitbourne et al., U.S.-Patentschrift Nr. 5 061 738 von Solomon et al., und U.S.-Patentschrift Nr. 4 670 975 von McGary et al. Allerdings hat der Einschluss eines Polymers keine nennenswerte Zunahme in der Aktivitätsverlängerung gezeigt. Zudem ist durch den Einsatz von Arzneimitteln, die mit einem Tensid ionisch komplexiert sind, die Menge an Arzneimittel, die in den Überzug geladen werden kann, begrenzt, da das Arzneimittel im allgemeinen nur 20-50% des Komplexes ausmacht. Somit schränkt die Einarbeitung des Tensids die Menge an Arzneimittel ein, die in den Überzügen der medizinischen Vorrichtung platziert werden kann.
Die US-A-5 447 724 offenbart eine medizinische Vorrichtung mit mindestens einem Abschnitt, der in den Körper eines Patienten einführbar oder implantierbar ist, wobei der Abschnitt eine Oberfläche aufweist, die zur Exposition gegenüber Körpergewebe des Patienten ausgelegt ist, und wobei mindestens ein Abschnitt der Oberfläche zur Freisetzung von mindestens einem biologisch aktiven Material mit einem Überzug bedeckt ist, wobei der Überzug eine innere Speicherschicht und eine Außenschicht in Kontakt mit der Speicherschicht aufweist, wobei die Außenschicht das biologisch aktive Material enthält; und wobei die Speicherschicht ein Polymer enthält, das das biologisch aktive Material enthält, das im wesentlichen frei ist von einem ionischen Tensid, derart, dass das biologisch aktive Material der Speicherschicht von der Speicherschicht nach außen wandern kann.
Somit besteht Bedarf an stabilen Überzügen für medizinische Vorrichtungen, die eine ausreichende Freisetzung von Arzneimitteln mit bestimmter Geschwindigkeit oder in einem gewünschten Zeitraum im Körperfluid gestatten, während auf der Oberfläche eine hohe pharmazeutische Aktivität beibehalten wird. Darum besteht ein Ziel der Erfindung in der Bereitstellung eines solchen Überzugs für eine zeitlich regulierte Freisetzung der eingearbeiteten Arzneimittel.
Ferner besteht ein Ziel der Erfindung in der Bereitstellung einer arzneimittelhaltigen medizinischen Vorrichtung, die eine Langzeitabgabe des Pharmazeutikums oder von genügend pharmazeutischer Aktivität auf oder in der Nähe der überzogenen Oberflächen der Vorrichtung gestattet.
Ferner besteht ein Ziel der Erfindung in der Bereitstellung von medizinischen Vorrichtungen mit stabilisierten ionisch komplexierten Arzneimittelüberzügen und Verfahren zur Herstellung solcher Vorrichtungen.
Zusätzlich besteht ein Ziel der Erfindung in der Bereitstellung eines arzneimittelfreisetzenden Überzugs, der entsprechend an einer medizinischen Vorrichtung haftet, so dass die zeitlich regulierte oder verlängerte Anwendung des Arzneimittels auf Körpergewebe möglich ist.
Eine weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung einer arzneimittelfreisetzenden medizinischen Vorrichtung, die die zeitlich regulierte Abgabe oder Langzeitabgabe des Arzneimittels ermöglicht.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese und weitere Ziele werden durch die Erfindung erreicht. Zum Erreichen dieser Ziele haben wir einen Überzug entwickelt, der durch das Konzept einer Speicherung die zeitlich regulierte und verlängerte pharmakologische Aktivität auf der Oberfläche von medizinischen Vorrichtungen gestattet. Insbesondere enthält der Überzug mindestens zwei Schichten: eine Außenschicht, die mindestens einen Komplex aus Arzneimittelionischem Tensid enthält, die über einer Speicherschicht oder einer Bindeschicht liegt, die ein Polymer und das Arzneimittel, das im wesentlichen frei ist von einem ionischen Tensid, enthält. Bei Exposition einer mit einem solchen Überzug überzogenen medizinischen Vorrichtung gegenüber Körpergewebe wird das ionisch komplexierte Arzneimittel in der Außenschicht an das Körperfluid oder -gewebe freigesetzt. Nach Freisetzung eines solchen komplexierten Arzneimittels werden die Stellen des ionischen Tensid-Komplexes in der äußeren Schicht frei gelassen. Zur Aufrechterhaltung der pharmakologischen Aktivität nach der Freisetzung des ionisch komplexierten Arzneimittels werden zusätzliche Mengen des Arzneimittels in die Speicherschicht so eingebettet oder eingearbeitet, dass die Bildung eines Komplexes des Arzneimittels, das im wesentlichen frei ist von ionischen Tensiden, mit den freien Komplexierungsstellen des ionischen Tensids der Außenschicht möglich ist. Als Ergebnis wird die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung unter Bereitstellung einer pharmakologischen Langzeitaktivität mit dem Arzneimittel angereichert, um Gegenreaktionen aufgrund der Gegenwart der medizinischen Vorrichtung zu verhindern. Bei Gebrauch kann etwas Arzneimittel, das in die Speicherschicht eingebettet oder eingearbeitet ist, mit freien Komplexierungsstellen in der Außenschicht komplexieren, während etwas Arzneimittel, das in die Speicherschicht eingebettet oder eingearbeitet ist, in das Körperfluid frei eluieren kann.
Die erfindungsgemäßen Überzüge können für eine Vielzahl von medizinischen Vorrichtungen, wie Katheter, Shunts, Stents, (z. B. selbst- oder ballonexpandierende Vaskulär- oder Nichtvasulärtents), Herzklappen, Transplantate und künstliche Organe oder Prothesen verwendet werden. Die Überzüge können mit polymeren, metallischen oder keramischen Oberflächen verwendet werden.
Die Polymere, die zur Verwendung bei der Erfindung geeignet sind, wie bei der Bildung der Speicherschicht, sollten Polymere sein, die biokompatibel sind und eine Reizung des Körpergewebes vermeiden. Vorzugsweise können für medizinische Vorrichtungen, die mechanischen Provokationen unterliegen, elastomere Polymere, wie Silikone, Polyurethane, thermoplastische Elastomere, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyolefin-Elastomere und EPDM-Kautschuke verwendet werden. Für medizinische Vorrichtungen, die keiner mechanischen Provokation ausgesetzt sind, können bioabsorbierbare Polymere verwendet werden. Solche bioabsorbierbaren Polymere umfassen Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polycaprolacton, Polymilchsäure- Polyethylenoxid-Copolymere, Cellulose und dergleichen.
Das biologisch aktive Material, das bei der Erfindung geeignet ist, kann in teilchenförmiger Form vorliegen. Die mittlere Teilchengröße kann 1 bis 100 Mikron betragen. Die biologisch aktiven Materialien, die bei der Erfindung geeignet sind, umfassen Glucocorticoide, Heparin, Hirudin, Angiopeptin, Aspirin, Wachstumsfaktoren, Oligonucleotide, Antithrombozyten-Mittel, Anticoagulantien, antimitotische Mittel, Antioxidantien, antimetabolische Mittel, antiinflammatorische Mittel, Antihypertensiva und Antibiotika, wie Penizillin. Die Speicherschicht kann 0,1 bis 90 Gew.-% des biologisch aktiven Materials, vorzugsweise 10-45 Gew.-%, enthalten, und eine Dicke im Bereich von etwa 5 bis etwa 1000 Mikron aufweisen. Vorzugsweise reicht die Speicherschicht in der Dicke von etwa 15 bis etwa 50 oder 200 Mikron.
Für die Außenschicht umfassen geeignete ionische Tenside Tridodecylammoniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid. Die Außenschicht kann eine Dicke im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 Mikron aufweisen; vorzugsweise ist die Außenschicht etwa 1 bis etwa 5 Mikron dick.
Erfindungsgemäß kontaktieren negativ geladene Arzneimittel positiv geladene Tenside unter Bildung eines Komplexes. Nach Bildung des Komplexes ist die Löslichkeit des Arzneimittels in dem Körperfluid wesentlich herabgesetzt. Somit nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels im Körperfluid ab. Gleichermaßen können die positiv geladenen Arzneimittel mit den negativ geladenen Tensiden Komplexe bilden, um ähnliche Ergebnisse zu erzielen.
Die erfindungsgemäß gebildeten Komplexe ergeben sich hauptsächlich aus ionischen Wechselwirkungen zwischen negativ geladenen Arzneimitteln und positiv geladenen Tensiden oder positiv geladenen Arzneimitteln und negativ geladenen Tensiden. Allerdings können auch bestimmte Sekundärkräfte existieren und tragen zur Bildung oder Aufrechterhaltung der Komplexe bei, wie Wasserstoffbrückenbindung, Dipol-Dipol-Wechselwirkung, Ladungs-Dipol-Wechselwirkung, und die Komplexe der ersten Außenschicht können identisch oder ähnlich sein wie die Komplexe, die anschließend durch das biologisch aktive Material des Speichers gebildet werden. Allerdings können sich die Komplexe auch unterscheiden. Beispielsweise kann ein Ausgangskomplex eine höhere Dichte der Ladungs-Ladungs-Wechselwirkung zwischen einem pharmazeutischen Mittel und einer Oberfläche im Vergleich zu den anschließenden Komplexen, die durch das biologisch aktive Material des Speichers und das Tensid gebildet werden, aufweisen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Speicherüberzüge wird auf der medizinischen Vorrichtung zuerst die Speicherschicht ausgebildet. Das Arzneimittel wird durch sein Auflösen oder Suspendieren in einem Polymer und einer Lösemittelzusammensetzung eingearbeitet. Der Lösung oder Suspension kann gegebenenfalls ein Vernetzungsmittel zugesetzt werden. Anschließend wird die Speicherschicht-Zusammensetzung durch Verfahren, wie Sprühen oder Tauchen, allerdings nicht darauf begrenzt, auf eine Oberfläche der medizinischen Vorrichtung aufgebracht. Sodann kann die Speicherschicht gegebenenfalls warm gehärtet werden. Die Außenschicht wird durch Auflösen eines Komplexes aus Arzneimittelionischem Tensid in einem Lösemittel oder einem Gemisch von Lösemitteln, die gegenüber dem (den) Polymer(en) in der Speicherschicht quellfähig sind, hergestellt. Die Außenschicht-Zusammensetzung wird unter Bildung der Außenschicht über der Speicherschicht aufgebracht. Etwas Komplex dringt in den polymeren Speicherüberzug ein.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine Auftragung und zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit von Heparin für Stents mit den nach Beispiel 1 hergestellten Überzügen.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die für die Erfindung geeigneten medizinischen Vorrichtungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Katheter, implantierbare Gefäß-Zugangsöffnungen, Blutaufbewahrungsbeutel, Vaskulärstents, Blutschlauchmaterial, zentrale Venenkatheter, Arterienkatheter, Gefäßimplantate, intraaortale Ballonpumpen, Herzklappen, kardiovaskuläre Nahtmaterialien, künstliche Herz-und-Ventrikel-Vollunterstützungspumpen, extrakorporale Vorrichtungen, wie Blutsauerstoff-Generatoren, Blutfilter, Hämodialyseeinheiten, Hämoperfusionseinheiten, Plasmaphereseeinheiten, künstliche Hybridorgane, wie Pankreas oder Leber und künstliche Lungen.
Vorrichtungen, die besonders geeignet sind, umfassen Vaskulärstents, wie selbst- und ballonexpandierbare Stents. Beispiele für selbstexpandierende Stents, die bei der Erfindung geeignet sind, sind in den U.S.-Patentschriften Nrn. 4 655 771 und 4 954 126 von Wallsten und 5 061 275 von Wallsten et al. erläutert. Beispiele für geeignete ballonexpandierbare Stents sind in der U.S.-Patentschrift Nr. 4 733 665 von Palmaz, in der U.S.-Patentschrift Nr. 4 800 882 von Gianturco und in der U.S.-Patentschrift Nr. 4 886 062 von Wiktor gezeigt. Ebenso sind auch Harnwegsimplantate, wie Drainagekatheter, für die Erfindung besonders geeignet.
Die Oberflächen der medizinischen Vorrichtungen können aus polymeren, metallischen und/oder keramischen Materialien geformt sein. Geeignete polymere Materialien umfassen ohne Einschränkung Polyurethan und seine Copolymere, Silikon und seine Copolymere, Ethylenvinylacetat, thermoplastische Elastomere, Polyvinylchlorid, Polyolefine, Cellulosen, Polyamide, Polyester, Polysulfone, Polytetrafluorethylen, Polycarbonate, Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymere, Acryle, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polycaprolacton, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymere, Cellulose, Collagene und Chitine.
Metallische Materialien umfassen Metalle und Legierungen auf der Basis von Titan (wie Nitinol, Nickel-Titan-Legierungen, Wärmespeicherlegierungsmaterialien), Edelstahl, Tantal, Nickel-Chrom oder Kobalt-Chrom (wie Elgiloy® und Phynox®). Metallische Materialien umfassen auch Hüllverbundfilamente, wie diejenigen, die in der WO 94/16646 offenbart sind. Beispiele für keramische Materialien umfassen Keramiken aus Aluminiumoxid und Glaskeramiken, wie Macor®.
Wie vorstehend beschrieben, enthält die Speicherschicht- Zusammensetzung ein Polymer und ein biologisch aktives Material. Gegebenenfalls kann ein Vernetzungsmittel enthalten sein. Das Folgende ist eine ausführliche Beschreibung für brauchbare Materialien oder Mittel und Verfahren, die zur Herstellung der Speicherschicht der erfindungsgemäßen Überzüge geeignet sind.
Das (die) zum Bilden der Speicherschicht geeigneten Polymer(e) sollten Polymere sein, die biokompatibel sind und eine Reizung des Körpergewebes vermeiden. Vorzugsweise sind die Polymere biostabile Polymere, wie Polyurethan, Silikone und Polyester. Weiter Polymere, die verwendet werden können, umfassen Polymere, die gelöst und auf der medizinischen Vorrichtung gehärtet oder polymerisiert werden können, oder Polymere mit einem relativ niedrigen Schmelzpunkt, die mit therapeutischen Mitteln vermischt werden können. Geeignete Polymere umfassen Polyolefine, Polyisobutylen, Ethylen-α-Olefin- Copolymere, acrylische Polymere und Copolymere, Vinylhalogenidpolymere und -copolymere, wie Polyvinylchlorid, Polyvinylether, wie Polyvinylmethylether, Polyvinylidenhalogenide, wie Polyvinylidenfluorid und Polyvinylidenchlorid, Polyacrylnitril, Polyvinylketone, Polyvinylaromaten, wie Polystyrol, Polyvinylester, wie Polyvinylacetat; Copolymere von Vinylmonomeren, Copolymeren von Vinylmonomeren und Olefinen, wie Ethylen-Methylmethacrylat-Copolymere, Acrylnitril-Styrol- Copolymere, ABS-Harze, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyamide, wie Nylon 66 und Polycaprolacton, Alkydharze, Polycarbonate, Polyoxymethylene, Polyimide, Polyether, Epoxyharze, Polyurethane, Rayon-Triacetat, Cellulose, Celluloseacetat, Cellulosebutyrat, Celluloseacetatbutyrat, Zellophan, Cellulosenitrat, Cellulosepropionat, Celluloseether, Carboxymethylcellulose, Collagene, Chitine, Polymilchsäure, Polyglycolsäure und Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymere.
Mehr bevorzugt für medizinische Vorrichtungen, die einer mechanischen Provokation, z. B. Expansion oder Kontraktion, unterliegen, sind die Polymere ausgewählt aus elastomeren Polymeren, wie Silikone (z. B. Polysiloxane und substituierte Polysiloxane), Polyurethane, thermoplastische Elastomere, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyolefinelastomere und EPDM- Kautschuke. Aufgrund der elastischen Natur der Polymere haftet der Überzug besser an der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, wenn die Vorrichtung Kräften oder Belastung ausgesetzt ist.
Obwohl die Erfindung unter Verwendung eines einzigen Typs von Polymer zur Bildung der Speicherschicht angewandt werden kann, können ferner verschiedene Kombinationen von Polymeren eingesetzt werden. Das geeignete Gemisch von Polymeren mit biologisch aktiven Materialien von Interesse kann zur Erzeugung gewünschter Effekte beim Aufbringen auf eine erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung abgestimmt werden.
Die Arzneimittel oder biologisch aktiven Materialien, die bei der Erfindung verwendet werden können, können beliebige therapeutische Substanzen sein, wie Substanzen, die nachteilige physiologische Reaktionen auf Grund der Exposition von Körpergewebe gegenüber der medizinischen Vorrichtung verhindern. Die in die Speicherschicht eingearbeiteten Arzneimittel sollten im wesentlichen frei von ionischen Tensiden sein. Die Arzneimittel können von verschiedenen physikalischen Zuständen sein, z. B. molekulare Verteilung, kristalline Formen oder Clusterformen. In die Speicherschicht kann eine Kombination von geeigneten Pharmazeutika eingearbeitet werden.
Geeignete therapeutische Substanzen umfassen Glucocorticoide (z. B. Dexamethason, Betamethason), und es können Heparin, Hirudin, Angiopeptin, Aspirin, Wachstumsfaktoren, Oligonucleotide und allgemeine Antithrombozytenmittel, Anticoagulantien, antimitotische Mittel, Antioxidantien, antimetabolische Mittel und antiinflammatorische Mittel verwendet werden. Antithrombozytenmittel können Arzneimittel, wie Aspirin und Dipyridamol, umfassen. Aspirin ist als analgetisches, antipyretisches, antiinflammatorisches und Antithrombozyten-Arzneimittel ein gestuft. Dipyridamol ist in sofern ein Aspirin entsprechendes Arzneimittel als es Antithrombozyten-Merkmale aufweist. Dipyridamol ist auch als Coronarvasodilatator eingestuft. Antikoagulative Mittel können Arzneimittel, wie Heparin, Protamin, Hirudin und anticoagulatives Protein gegen Zecken, einschließen. Antimitotische Mittel und antimetabolische Mittel können Arzneimittel, wie Methotrexat, Azathioprin, Vincristin, Vinblastin, 5-Fluoruracil, Adriamycin und Mutamycin, einschließen. Antibiotika können Penizillin, Cefoxitin, Oxazillin, Tobramycin und Gentamycin einschließen.
Die biologisch aktiven Mittel können durch ihr Auflösen oder Suspendieren in dem Polymer und dem Lösemittel der Speicherschicht-Zusammensetzung eingearbeitet werden. Wenn die Arzneimittel in der Lösung suspendiert werden, sollten sie als feine Teilchen im Bereich von 1 bis 100 Mikron der mittleren Teilchengröße dispergiert werden. Wenn alternativ ein Polymer mit relativ niedrigem Schmelzpunkt verwendet wird, können das Polymer und das biologisch aktive Mittel im geschmolzenen Zustand gemischt (wie durch Gießen oder Coextrudieren) werden, wenn sich das biologisch aktive Mittel nicht bei der Schmelztemperatur zersetzt. Das Verhältnis von Speicherschicht-Dicke zu mittlerem Teilchendurchmesser ist vorzugsweise größer als etwa 3 und mehr bevorzugt größer als etwa 5.
Die Konzentration oder Beladung des biologisch aktiven Materials in der Speicherschicht kann je nach gewünschten therapeutischen Wirkungen variiert werden. Auch die Beladung im Hinblick auf das Verhältnis von Pharmazeutikum zu Polymer in der Speicherschicht hängt von der Wirksamkeit des Polymers bei der Befestigung des Pharmazeutikums auf der medizinischen Vorrichtung und von dem Verhältnis ab, bei dem der Überzug das Pharmazeutikum an das Körpergewebe abgeben soll. In der Regel kann die Speicherschicht 0,1 bis 90 Gew.-% oder vorzugsweise 10-45 Gew.-% des biologisch aktiven Materials enthalten. Besonders bevorzugt sollten in die Speicherschicht 25-40 Gew.-% des Arzneimittels eingearbeitet werden.
Die Speicherschicht wird in der Regel so hergestellt, dass sie im wesentlichen frei von einem ionischen Tensid ist. Allerdings können, insbesondere an der Grenzfläche zwischen einer Außenschicht und einer Speicherschicht, kleine Mengen vorhanden sein. Beispielsweise können als Ergebnis des Eindringens während eines Außenschicht-Sprühverfahrens oder aufgrund von Migration von der Außenschicht während der Lagerungsdauer geringe Mengen von ionischem Tensid vorhanden sein. Die Speicherschicht enthält, abgesehen von der Grenzfläche mit der Außenschicht, vorzugsweise weniger als 0,5 Gew.-% Komplex, mehr bevorzugt weniger als 0,4 Gew.-% Komplex.
Lösemittel, die zum Bilden der Speicherschicht-Zusammensetzung geeignet sind, sind Lösemittel, die das Polymer in Lösung auflösen können und die therapeutischen Eigenschaften des eingesetzten biologisch aktiven Materials nicht verändern oder nachteilig beeinflussen. Beispiele für brauchbare Lösemittel für Silikon umfassen Tetrahydrofuran (THF), Chloroform und Dichlormethan.
Zur Steigerung der Stabilität der Speicherschicht und zur zeitlich regulierten Freisetzung oder Langzeitfreisetzung der Pharmazeutika können in die Speicherschicht Vernetzer eingearbeitet werden. Beispielsweise kann Hydridosilan als Vernetzungsmittel für Silikon eingesetzt werden.
Die Speicherschicht-Zusammensetzung wird in der Regel durch Zugabe mikronisierter Arzneimittelteilchen zu einer ausgewählten Polymermenge hergestellt. Sodann werden Lösemittel und frei wählbare Vernetzungsmittel diesem Gemisch zugesetzt, das anschließend bis zur Homogenität gerührt wird. In Abhängigkeit von der Natur des biologisch aktiven Materials und des Lösemittels und der eingesetzten Polymere braucht das Gemisch keine Lösung zu sein. Die Arzneimittelteilchen brauchen nicht in dem Gemisch gelöst zu sein, sondern sie können darin suspendiert sein.
Anschließend wird das Gemisch auf eine Oberfläche der medizinischen Vorrichtung aufgebracht. Die Speicherschicht-Zusammensetzung kann durch Eintauchen der medizinischen Vorrichtung in die Zusammensetzung oder durch Aufsprühen der Zusammensetzung auf die Vorrichtung aufgebracht werden. Die Dicke der gebildeten Speicherschicht kann von etwa 5 Mikron bis etwa 100 Mikron und vorzugsweise von etwa 15 Mikron bis etwa 50 Mikron reichen.
Da durch Einstellen der Anzahl von Sprühzyklen leicht verschiedene Überzugsdicken erzielt werden können, ist das Sprühbeschichten der medizinischen Vorrichtung mit der Speicherschicht bevorzugt. Typischerweise kann eine Spritzpistole, wie eine Badger-Spritzpistole Model 150 (geliefert mit einer Druckluftquelle) zum Überziehen der Vorrichtung verwendet werden. Soll eine beträchtliche Menge des Oberflächenbereichs überzogen werden, kann es bevorzugt sein, die Vorrichtung zum leichteren Überziehen der Oberfläche der Vorrichtung in eine rotierende Befestigung einzubringen. Zum Überziehen der gesamten Oberfläche eines Vaskulärstents werden beispielsweise die Enden der Vorrichtung an elastischen Halterungen, wie Krokodilklemmen, an einer rotierenden Befestigung befestigt. Der Stent wird in einer im wesentlichen horizontalen Ebene um seine Achse wird gedreht. Die Sprühdüse der Spritzpistole wird typischerweise 2 bis 4 in. von der Vorrichtung beabstandet angeordnet.
Die Dicke des Speicherüberzugs kann durch die Dreh- und Strömungsgeschwindigkeit der Sprühdüse eingestellt werden. Die Drehgeschwindigkeit wird in der Regel auf etwa 30-50 U/min, typischerweise auf etwa 40 U/min eingestellt. Die Strömungsgeschwindigkeit der Sprühdüse, die von 4-10 ml Überzug/min reichen kann, kann ebenfalls eingestellt werden. In der Regel ist eine Anzahl von Sprühüberzügen erforderlich, um die gewünschte Dicke einer Speicherschicht zu erzielen. Wenn ein Nicht-Sprühverfahren eingesetzt wird, wie Tauchüberziehen, Gießen oder Coextrusion, dann kann ein Überzug ausreichen.
Ferner können mehrere Speicherschichten verschiedener Zusammensetzungen verwendet werden, so dass mehr als ein Arzneimittel und/oder Polymer in die darunter liegende Schicht eingearbeitet werden kann. Die Anordnung der verschiedenen Schichten kann durch die Diffusions- oder Elutionsgeschwindigkeiten der betroffenen Arzneimittel sowie die gewünschte Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels an das Körpergewebe bestimmt werden.
Nach Aufbringen der Speicherschicht kann das Polymer unter Erzeugung einer Polymermatrix, die das biologisch aktive Material und das eingedampfte Lösemittel enthält, gehärtet werden. Bestimmte Polymere, wie Silikon, können bei relativ niedrigen Temperaturen (z. B. Raumtemperatur) gehärtet werden, was als Raumtemperaturvulkanisierungs(RTV)-Verfahren bekannt ist. Insbesondere umfasst das Härtungs/Eindampfverfahren höhere Temperaturen, so dass die überzogene Vorrichtung in einem Ofen erhitzt wird. Bei Verwendung von Silikon erfolgt das Aufheizen bei etwa 90ºC oder mehr für etwa 1 bis 16 h. Für bestimmte Überzüge, wie Überzüge, die Dexamethason enthalten, kann das Erhitzen bei Temperaturen von bis zu 150ºC erfolgen. Aufheizzeit und -temperatur variieren natürlich mit dem bestimmten Polymer, den Arzneimitteln, Lösemitteln und/oder Vernetzern, die verwendet werden. Ein Fachmann kennt die notwendigen Einstellungen dieser Parameter. Die Vorrichtungen können auch nach Aufbringen der äußeren Schicht gehärtet werden.
Die Außenschicht, die den ionischen Tensid-Arzneimittel- Komplex enthält, wird vorzugsweise durch Auflösen des Komplexes in einem Lösemittel oder in einem Gemisch von Lösemitteln hergestellt, allerdings kann sie auch durch Mischen des ionischen Tensid-Arzneimittel-Komplexes mit Polymer(en) oder Polymer(en)/Lösemittelgemischen hergestellt werden. Geeignete Arzneimittel wurden bereits vorstehend beschrieben. Geeignete ionische Tenside umfassen quaternäre Ammoniumverbindungen, wie eine der folgenden: Benzalkoniumchlorid, Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC), Cetylpyridiniumchlorid, Benzyldimethylstearylammoniumchlorid, Benzylcetyldimethylammoniumchlorid. Ein zusätzliches Beispiel für ein geeignetes ionisches Tensid umfasst ein polymeres Tensid, wie ein quaternäres Ammoniumsalz von Acrylatpolymer, einschließlich 2-(Trimethylamin)-ethylmethacrylatbromid oder ein quaternäres Ammoniumsalz von Cellulose, wie JR400 und QUATRISOFT, hergestellt von Union Carbide. Vorzugsweise enthält das ionische Tensid TDMA.
Der Tensid-Arzneimittel-Komplex kann entweder auf dem freien Markt bezogen oder kann im Labor hergestellt werden. Beispielsweise wird Benzalkoniumchlorid von der Firma ALDRICH hergestellt und verkauft. TDMA-Heparin wird von der Firma STS POLYMERS hergestellt und verkauft. Der Fachmann kennt die Verfahren zur Herstellung von Tensid-Arzneimittel-Komplexen.
Die Konzentration oder Beladung des biologisch aktiven Materials in der Außenschicht kann in Abhängigkeit der gewünschten therapeutischen Wirkungen variiert werden. In der Regel kann die Außenschicht 10-100 Gew.-% oder vorzugsweise 30-100 Gew.-% des Komplexes des biologisch aktiven Materials enthalten. Besonders bevorzugt sollten 45-100 Gew.-% des Arzneimittelkomplexes in die Außenschicht eingearbeitet werden.
Das (die) Lösemittel, die zur Auflösung des Komplexes verwendet werden, sollte gegenüber den Speicherschichtpolymeren quellfähig sein. Mit anderen Worten sollte es das (die) Lösemittel ermöglichen, dass sich die Außenschicht-Zusammensetzung etwas mit der Speicherschicht an der Grenzfläche der beiden Schichten vermischen. Daher sollte, falls möglich, das zur Herstellung der Außenschicht verwendete Lösemittel vorzugsweise das gleiche sein, wie das Lösemittel, das zur Herstellung der Speicherschicht verwendet wird.
Anschließend wird die Außenschicht-Zusammensetzung auf die medizinische Vorrichtung aufgebracht. Die Zusammensetzung kann durch solche Verfahren, wie Tauchen, Gießen, Extrudieren oder Sprühbeschichten, unter Bildung einer Schicht, in der etwas Arzneimittel-Tensid-Komplex in die oberste Schicht des Matrixpolymers der Speicherschicht eindringt, aufgebracht werden. Bezüglich der Speicherschicht ist das Sprühbeschichten der äußeren Schicht auf die medizinische Vorrichtung bevorzugt, da sich die Dicke des Überzugs leicht einstellen läßt. Die Dicke der Außenschicht kann von etwa 0,1 bis etwa 10 Mikron reichen. Vorzugsweise ist diese Schicht etwa 1 bis etwa 5 Mikron dick. Beim Sprühbeschichten sind 1-2 Sprühzyklen bevorzugt, allerdings können je nach gewünschter Überzugsdicke zusätzliche Zyklen angewandt werden.
Das Überzugsdickenverhältnis von Außenschicht zu Speicherschicht kann von etwa 1 : 2 bis 1 : 100 variieren und liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 1 : 10 bis 1 : 25.
Freisetzungsgeschwindigkeit und Freisetzungsprofil der Vorrichtung können durch die Dicke der äußeren Schicht sowie die Konzentration des ionisch gebundenen Pharmazeutikums in dieser Schicht beeinflusst werden. Wenn eine größere Menge des biologisch aktiven Materials zu Beginn abgegeben werden soll, sollten dünnere Außenschichten verwendet werden.
Nach der Stabilisierung wird der ionische Tensid-Arzneimittel-Komplex der Außenschicht im allgemeinen in molekularer Form oder in Teilchenform verteilt.
Ferner sollten die medizinischen Vorrichtungen nach Beschichten sterilisiert werden. Verfahren zur Sterilisierung sind aus der Technik bekannt. Beispielsweise können die Vorrichtungen durch Exposition gegenüber γ-Strahlen bei 2,5-3,5 Mrad oder durch Exposition gegenüber Ethylenoxid sterilisiert werden. Für die Sterilisation ist die Exposition gegenüber γ-Strahlen ein bevorzugtes Verfahren, insbesondere für heparinhaltige Überzüge. Allerdings wurde festgestellt, dass für bestimmte medizinische Vorrichtungen, die mechanische Provokationen erfahren, wie expandierbare Vaskulärstents, die Exposition solcher überzogener Vorrichtungen gegenüber γ-Strahlen-Sterilisation ihre Fähigkeit zur Expansion herabsetzen kann. Um eine solche Herabsetzung zu vermeiden, sollte die vorstehend beschriebene Gasplasmabehandlung als Vorbehandlung der γ-Sterilisation auf die überzogenen Vorrichtungen angewandt werden.

BEISPIEL 1

Herstellung der Speicherschicht

Eine Speicherschichtzusammensetzung aus Heparin, Silikon und THF wurde durch das folgende Verfahren hergestellt. Eine Menge eines Silikon-Xylol-Gemisches (ca. 35 Gew.-% Feststoff von Applied Silicone Corporation) wurde abgewogen. Der Silikon- Feststoffgehalt wurde nach der Analyse der Verkaufsfirma bestimmt. Die im Voraus berechneten und gewogenen Mengen an fein mikronisiertem Heparin (2-6 Mikron) wurde dem Silikon zur Herstellung eines Endüberzugs von 37,5 Gew.-% Heparin zugesetzt. Anschließend wurden dem Silikon Tetrahydrofuran (THF) in HPLC-Qualität (von Aldrich oder EM-Science) und Heparin in der Menge von VTHF = 25WSilikonfeststoff Zugesetzt. Schließlich wurde ein Silan als Vernetzungsmittel zugesetzt. Die Lösung wurde mit einem Rührstab oder mit einem Magnet gerührt, bis die Suspension homogen war.
Sodann wurden drei selbstexpandierende Wallstent®-Vaskulärstents mit der Suspension sprühüberzogen. Durch Einstellung der Anzahl von Sprühzyklen wurden auf die Stents, wie in Tabelle 1a gezeigt, verschiedene Überzugsdicken aufgebracht. Die Überzugsdicken wurden unter Verwendung eines optischen Mikroskops gemessen. Nach Stehenlassen der Stents bei Raumtemperatur für etwa 30 min wurden die überzogenen Stents in einen Umluftofen übergeführt und 16 h bei 90ºC erhitzt. Zur weiteren Härtung des Überzugs nach dem warmhärtungszyklus wurde eine Argongasplasmabehandlung angewandt. Somit wurde jeder überzogene Stent unter Bereitstellung von insgesamt sechs Stent-Abschnitten in Hälften geschnitten.

Herstellung der Außenschicht

Eine 10 mg/ml TDMA-Heparin/THF-Lösung wurde durch Auflösen einer abgewogenen Menge des TDMA-Heparinpulvers in einem Becherglas und durch Zugabe von THF-Lösemittel hergestellt. Das Pulver löste sich in etwa 15 min vollständig in dem Lösemittel auf. Die Außenschichtzusammensetzung wurde zur Herstellung von Außenschichten von etwa 2 um Dicke auf drei der Stentabschnitte, nämlich ND 815-1, 5 und 9 at aufgesprüht. Die überzogenen Stents wurden luftgetrocknet. Die restlichen drei Stent-Abschnitte, nämlich ND 815-1, 5 und 9 a, waren nicht mit einer Außenschicht bedeckt und dienten als Vergleichsbeispiele.

Freisetzungsprofil auf der Basis eines Azure-A-Tests

Zur Bestimmung des Heparin-Freisetzungsprofils der überzogenen Stents wurden Azure-A-Tests durchgeführt. Etwa 2 cm wurden von jedem überzogenen Stent abgeschnitten und in 100 ml phosphatgepufferte Salzlösung übergeführt und in einem Schüttler bei 37ºC inkubiert. Regelmäßige Probeentnahmen der Lösung wurden durch Komplexierung von Azure A-Farbstoff mit dem Heparin zur Bestimmung der Menge an aus den Überzügen in die Probenlösungen freigesetztem Heparin bearbeitet. Während der Probeentnahme wurde der Puffer durch frische Salzlösung ersetzt.
Insbesondere wurden 250 ul einer jeden Probelösung verdünnt und in die Vertiefungen der Mikroplatte mit 96 Vertiefungen pipettiert. In jede Probenvertiefung wurden 100 ul Azur A- Farbstofflösung einer Konzentration von 100 ug/ml (von Al- drich Chem. Co.) pipettiert. Sodann wurde die gesamte Platte geschüttelt und bei Raumtemperatur für exakt 1 h inkubiert. Die Extinktion der Lösungen wurde anschließend bei 505 nm unter Verwendung eines Mikroplatten-Lesegerätes abgelesen. Sodann wurden die Konzentrationen der Proben durch Interpolation aus einer Standardkurve von Lösungen bekannter Konzentrationen von 0 bis 6,0 ug/ml in Schritten von 0,6 ug/ml bestimmt.
Tabelle 1b fasst die Freisetzungsgeschwindigkeiten der Stents zu verschiedenen Zeiten während eines achttägigen Zeitraums zusammen. Diese Daten wurden zur Erzeugung des Freisetzungsprofils von Fig. 1 gesammelt.

Ergebnisse des Toluidinblau-Tests

Zur Messung der Konzentration von Heparin an der Oberfläche der Stents wurde ein halbquantitativer Toluidinblau-Test durchgeführt. Etwa 1,5 cm der Stents wurden hergestellt und in kleinen Teströhrchen vorgelegt. Den Röhrchen wurden 2 ml der 100 ug/ml Toluidinblau-Farbstofflösung (von Aldrich) zugesetzt. Die Teströhrchen wurden vorsichtig geschüttelt und unter Raumbedingungen für exakt 30 min stehen gelassen. Anschließend wurden die Stents aus dem Farbstoff genommen und mit viel kaltem Wasser gewaschen. Die Oberfläche der Stents wurde vorsichtig mit einem Papiertuch getrocknet. Die Stentproben wurden sodann in eine weitere Reihe von Teströhrchen übergeführt, die 2,00 ml 1% Natriumdodecylsulfatlösung enthielten, und vor dem Ablesen der Extinktion der Lösung bei 640 nm in einem UV-Spektralfotometer unter Raumbedingungen 10 min stehen gelassen.
Die Farbstoffaufnahme-Ergebnisse des Toluidinblau-Tests sind in Tabelle 1a dargestellt. Sie zeigen, dass die abgeschätzten Konzentrationen von an der Oberfläche der überzogenen Stents vorhandenem Heparin für die Stents, die mit den erfindungsgemäßen Überzügen überzogen waren, verglichen mit Stents, die nur mit einer Speicherschicht überzogen waren, zum Grössersein neigten.

Ergebnisse des Faktor-Xa-Tests

Zur Bestimmung der pharmazeutischen Aktivität der beschichteten Stents sowie der Oberflächenkonzentration von Heparin wurde ein Faktor-Xa-Test durchgeführt. Etwa 0,5 cm einer jeden Stentprobe wurden vorbereitet und in einem kleinen Teströhrchen vorgelegt. Den Teströhrchen wurden 20 ul Antithrombin III mit 1 IU/ml (von Helena Lab.) und 180 ul 0,5 mol/l Trispuffer zugesetzt. Der Inhalt wurde geschüttelt und bei 37 ºC etwa 10 min inkubiert. Anschließend wurden den Teströhrchen 200 ul Faktor-Xa, 71 nkat-Reagens (von Helena Lab.), zugesetzt. Nach etwa 1 min wurden den Teströhrchen 200 ul chromogenes Substrat S 2765, 1 mg/ml (Coatest, 82-14 13-39/5), zugesetzt. Die Teströhrchen wurden verwirbelt und bei 37ºC genau 5 min inkubiert. Zum Stoppen der Reaktion wurden 300 ul einer 20-%igen Essigsäurelösung zugesetzt. Die Extinktion der chromophoren Gruppe wurde bei 405 nm gemessen.
Die Antithrombinaktivität der Proben wurde auf der Basis der Standardkurve von Standardlösungen von 0,1, 0,3, 0,5 und 0,7 IU/ml in Heparin berechnet. Es sollte angemerkt werden, dass die Volumina der für den Test verwendeten Reagentien so verändert werden können, dass das Verhältnis der Reagentien unverändert bleibt, um eine Extinktion der Testlösung innerhalb des Standardkurvenbereichs zu erhalten.
Die Ergebnisse für die Proben sind in Tabelle 1a dargestellt. Sie zeigen, dass die erfindungsgemäßen Stents eine wesentlich höhere Heparin- oder Antithrombinaktivität und Heparin-Oberflächenkonzentrationen als die Stents zeigten, die keine TDMA-Heparin-Außenschicht aufwiesen.

BEISPIEL 2

Ein Gemisch von Heparin, Silikon und THF wurde durch das folgende Verfahren hergestellt. Ein Silikon-Xylolgemisch (35 Gew.-% Feststoff von Applied Silikon Corporation) wurde abgewogen. Der Silikon-Feststoffgehalt wurde nach der Analyse der Verkaufsfirma bestimmt. Dem Silikon wurden zur Herstellung eines Endüberzugs von 37,5% Heparin vorberechnete und vorgewogene Mengen von fein mikronisiertem Heparin (2-6 Mikron) zugesetzt. Tetrahydrofuran (THF), HPLC-Qualität (Aldrich oder EM Science), wurde zugesetzt, bis der Silikon-Feststoffgehalt 3,5% betrug. Schließlich wurde der Suspension Vernetzungsmittel vom Hersteller zugesetzt. Die Lösung wurde mit einem Rührstab oder -magnet gerührt, bis die Suspension homogen war.
Sodann wurden Wallstent®-Endoprothesen mit der Suspension unter Erhalt der in Tabelle 2a gezeigten Speicherüberzugsdicken sprühüberzogen. Drei Überzugsreihen (z. B. A, B und C) wurden wie folgt hergestellt. Nach Ruhen bei Raumtemperatur für 30 min wurden die überzogenen Stents, die als Reihen A und C bezeichnet wurden, in einen Umluftofen übergeführt und 16 h bei 90ºC erhitzt.
Eine Außenschicht-Zusammensetzung wurde durch Auflösen einer abgewogenen Menge von TDMA-Heparinpulver in einem Becherglas und Zugabe von THF unter Bildung einer 10 mg/ml TDMA-Heparin/- THF-Lösung hergestellt. Der pulverisierte Komplex wurde in etwa 15 min vollständig in dem Lösemittel aufgelöst. Die Stentreihen A und B wurden mit dieser Lösung unter Bildung von Außenschichten der gleichen Dicke sprühüberzogen und an der Luft trocknen gelassen. Die Stents der Reihe B wurden 16 h bei 90ºC warm gehärtet.
Anschließend wurden die Stents der Reihe C mit der TDMA-Heparinlösung tauchüberzogen. Die Dicke dieser Außenschichten ist die gleiche wie die Dicke der Stents der Reihen A und B. Schließlich wurde zur weiteren Härtung der Überzüge für sämtliche Reihen eine Argongasplasmabehandlung angewandt.
Zusammenfassend wurden die drei Überzugsreihen wie folgt hergestellt:
A: 1) sprühüberzogen mit einer 37,5% Heparin-Speicherzusammensetzung, 2) 16 h bei 90ºC warmgehärtet, 3) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Außenschichtzusammensetzung und 4) Exposition gegenüber einer Argongasplasmabehandlung.
B: 1) sprühüberzogen mit einer 37,5% Heparin-Speicherzusammensetzung, 2) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Außenschichtzusammensetzung, 3) 16 h bei 90ºC warmgehärtet, und 4) Exposition gegenüber einer Argongasplasmabehandlung.
C: 1) sprühüberzogen mit einer 37,5% Heparin-Speicherzusammensetzung, 2) 16 h warmgehärtet bei 90ºC, 3) tauchbeschichtet mit TDMA-Heparin-Außenschichtzusammensetzung, und 4) Exposition gegenüber einer Argongasplasmabehandlung.
Mit den Stents wurden die drei in Beispiel 1 beschriebenen Tests durchgeführt. Die in den Tabellen 2a und 2b dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die Reihenfolge der Härtung und Mittel des Aufbringens der Außenschicht auf die Stents keinen nennenswerten Einfluss auf die Aktivität oder Konzentration des Heparins auf der Oberfläche des Stent besaß. Allerdings sollte angemerkt werden, dass die Stents der Überzugsreihe B, in denen die Außenschicht einem Warmhärten ausgesetzt wurde, eine verbesserte Oberflächenmorphologie zeigte.

BEISPIEL 3

Wallstent®-Endoprothesen wurden unter Erhalt der in Tabelle 3a gezeigten Überzugsdicken mit der Speicherzusammensetzung von Beispiel 2 sprühüberzogen. Eine Außenschichtzusammensetzung wurde durch Abwiegen von TDMA-Heparinpulver, sein Vorlegen in einem Becherglas und Zugabe von THF zur Herstellung der Lösung, die 10 mg/ml TDMA-Heparin in THF enthielt, hergestellt. Das Pulver löste sich in etwa 15 min vollständig in dem Lösemittel auf. Vier der sechs Probenstunts wurden unter Bildung von Außenschichten von etwa 2 Mikron Dicke mit der TDMA-Heparinlösung sprühüberzogen. Sämtliche Proben wurden wie waren dem Toluidinblau-Test und dem vorstehend beschriebenen Azure-A-Test unterzogen. Die Tabellen 3a und 3b beschreiben die experimentellen Ergebnisse genauer.
Wie in Tabelle 3a gezeigt, zeigten erfindungsgemäß überzogene Stents (z. B. Probe TD1) eine höhere Heparin-Oberflächenkonzentration als Stents mit gleichen oder dickeren Überzügen, die nur eine Speicherschicht (z. B. Probe TD5) aufwiesen.

BEISPIEL 4

Überzogene Stents wurden nach dem Verfahren hergestellt, das zur Herstellung der Stents der Reihe B von Beispiel 2 angewandt wurde, mit der Ausnahme, dass bestimmte Proben nicht mit einer Außenschicht überzogen wurden, wie in Tabelle 4a angegeben. Für diese Proben wurden gleiche Überzugsdicken von Speicherschicht und Außenschicht beibehalten. Die überzogenen Stents wurden entweder durch γ-Strahlen oder Ethylenoxid sterilisiert. Sodann wurden die Proben dem Toluidinblau-Test und dem Azure-A-Test unterzogen. Die Tabellen 4a und 4b zeigen die experimentellen Ergebnisse genauer. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Sterilisation des überzogenen Stent entweder mit γ-Strahlen oder Ethylenoxid die Heparin-Oberflächenkonzentration nicht nennenswert beeinträchtigt.

BEISPIEL 5

Bildung von stabilisierten Überzügen

Zur Bildung der ersten Schicht des Überzugs wurde ein Silikon-Xylolgemisch (35 Gew.-% Feststoff von Applied Silicone Corporation) abgewogen und zu Tetrahydrofuran (THF), HPLC- Qualität (von Aldrich oder EM Science) gegeben. Der Lösung wurde ein Vernetzungsmittel zugesetzt. Die homogene Lösung wurde unter Bildung von Schichten mit Dicken von 5 um oder weniger auf Stents aufgesprüht. Die mit der ersten Silikonschicht überzogenen Stents wurden 30 min bei 150ºC gehärtet. Sodann wurden die Stents zur weiteren Härtung mit Argonplasma behandelt.
Die Deckschicht-Zusammensetzungen von Silikon, THF und TDMA- Heparin wurden durch Auflösung des TDMA-Heparins in dem THF hergestellt. Der Lösung wurde das Silikon-Xylolgemisch zugesetzt, so dass der Silikon-Feststoffgehalt 3,5% betrug. Den Lösungen wurde ein Vernetzungsreagens zugesetzt. Der Gehalt an TDMA-Heparin in den Endlösungen betrug 20% und 60% festes Silikon.
Auf die silikonüberzogenen Stents wurden die Deckschicht- Zusammensetzungen aufgesprüht. Die Dicke der Deckschichten der Proben sowie die Menge von TDMA-Heparin auf den Proben sind in Tabelle 5a angegeben. Anschließend wurden die Stents 16 h bei 90ºC gehärtet und so dann mit Argonplasma behandelt.

Freisetzungsexperimente

Nach dem Schneiden der überzogenen Stents in 2 cm lange Stücke wurden von jeder Probe vier Stücke in 100 ml Phosphatpufferlösung (PBS) eingebracht. Die Pufferlösung wurde täglich ausgetauscht, und mit der Lösung wurden die Azure-A-Tests zur Bestimmung der freigesetzten Heparinkonzentrationen für die Proben durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5b gezeigt.
Am Tag drei, sechs und neun wurde von jeder Probe ein Stück für den Toluidinblaufarbstoff-Aufnahmetest verwendet. Der FXa-Test wurde mit dem letzten Stück von jeder Probe am Tag neun zur Bestimmung der Heparinaktivität (siehe Tabelle 5a für Ergebnisse) durchgeführt.

BEISPIEL 6

Bildung von stabilisierten Überzügen

Die erste Schicht des Überzugs wurde hergestellt und wie in Beispiel 5 aufgebracht. Bei dem Experiment der Reihe A wurden die überzogenen Stents 16 h bei 90ºC warmgehärtet. Bei dem Experiment der Reihe B wurde keine Wärmebehandlung angewandt.
Durch Auflösen des TDMA-Heparin in dem THF wurde eine 10 mg/ml TDMA-Heparin/THF-Deckschichtlösung hergestellt. Die Stents wurden mit der Deckschichtlösung sprühüberzogen und sodann luftgetrocknet. Die Menge an TDMA-Heparin, die auf jedes Probenstent aufgebracht wurde, ist in Tabelle 6a bereitgestellt. Die beschichteten Stents der Reihe B wurden anschließend in einem Umluftofen 16 h bei 90ºC wärmebehandelt. Beide Reihen von Stents wurden mit Argonplasma behandelt. Zusammenfassend wurden die beiden Überzugsreihen wie folgt hergestellt:
A: 1) sprühüberzogen mit Silikon-Erstschichtlösung, 2) warmgehärtet, 3) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Deckschichtzusammensetzung und 4) Argonplasma behandelt.
B: 1) sprühüberzogen mit Silikon-Erstschichtlösung, 2) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Deckschichtzusammensetzung, 3) warmgehärtet und 4) Argonplasma behandelt.

Freisetzungsexperimente

Vier 2-cm-Stücke von beschichteten Stents von jeder Probe aus jeder Reihe wurden in 100 ml Phosphatpufferlösung (PBS) mit einem pH von 7,4 vorgelegt. Weitere 4 Stücke von jeder Reihe wurden in 100 ml Polyethylenglycol (PEG)/Wasserlösung (40/60 Vol./Vol., MW von PEG = 400) vorgelegt. Die Stentstücke wurden bei 37ºC in einem Schüttler inkubiert. Puffer- und PEG-Lösung wurden täglich ausgetauscht, und die Azure-A-Tests wurden mit der Lösung zur Bestimmung der freigesetzten Heparinkonzentrationen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6b dargestellt.
Am dritten, sechsten und neunten Tag wurde ein Stück von jeder Probe für den Toluidinblaufarbstoff-Aufnahmetest verwendet (siehe Tabelle 5a für Ergebnisse). Der FXa-Test wurde mit dem letzten Stück von jeder Probe zur Bestimmung der Heparinaktivität durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass die Heparinaktivität zur Quantifizierung durch einen FXa-Test zu hoch war.
Die Freisetzung von Heparin in Plasma wurde ebenfalls studiert. 1-cm-Stücke eines überzogenen Stent der Reihe B wurden in 1 ml Citrat-versetztes menschliches Plasma (von Helena Lebs.), das in lyophilisierter Form vorlag und durch Zugabe von 1 ml sterilem, deionisiertem Wasser wieder hergestellt wurde, eingebracht. Drei Reihen der Stent-Plasmalösungen wurden bei 37ºC inkubiert und das Plasma täglich ausgetauscht. In einer separaten Studie wurde festgestellt, dass das Citrat-versetzte menschliche Plasma bei 37ºC 24 h stabil war (partiell aktivierter Thromboplastin-Zeittest). Der Toluidinblau-Test wurde mit dem Stent durchgeführt, der in dem Plasma 1 Tag und 7 Tage inkubiert wurden. Die Farbstoffaufnahme nach 1 Tag zeigte keinen Aktivitätsverlust. Die Farbstoffaufnahme am Tag 7 zeigte einen Verlust der Aktivität von 40%. Am Tag 7 wurde auch der FXa-Test durchgeführt. Die Antithrombinaktivität war höher als die quantitative Nachweisgrenze (> 64 mU/cm²).

BEISPIEL 7

Zur Überprüfung der Wirkung der Härtungsreihenfolge und der Argonplasmabehandlung auf die bindende Wirkung von TDMA- Heparin an Silikonoberflächen wurden die folgenden Proben hergestellt. 5,0 mm Elgiloy-Stents wurden mit Silikon mit einem Überzugsgewicht von 13,5 mg/cm² überzogen. Auf die Stents wurde eine Deckschichtlösung von 10 mg/ml TDMA-Heparin/THF aufgesprüht. Das Überzugsgewicht der Deckschicht betrug etwa 0,4 mg/cm². Die Aufheiz- und Argonplasmabehandlungsschritte wurden mit den Stents durchgeführt, wie nachstehend beschrieben. Die Stents wurden 16 h bei 90ºC warmgehärtet.
TE1 : 1) sprühüberzogen mit Silikonlösung, 2) warmgehärtet, 3) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Deckschichtlösung und 4) Argonplasma-behandelt.
TE2 : 1) sprühüberzogen mit Silikonlösung, 2) warmgehärtet und 3) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Deckschichtlösung.
TE3 : 1) sprühüberzogen mit Silikonlösung, 2) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Deckschichtlösung, 3) warmgehärtet und 4) Argonplasma-behandelt.
TE4 : 1) sprühüberzogen mit Silikonlösung, 2) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Deckschichtlösung und 3) warmgehärtet.
Das Studium der Freisetzung wurde in PBS-Puffer bei 37ºC durchgeführt. Die in Tabelle 7 aufgelisteten Ergebnisse zeigen, dass das Härten des Überzugs kombiniert sowohl mit einer Wärmebehandlung als auch Argongasbehandlung die Bindungswirksamkeit des TDMA-Heparins auf der Vorrichtung erhöhte und folglich die Heparinaktivität verlängert.

BEISPIEL 8

Zum weiteren Vergleich der Bindungswirksamkeit von Beschichtungen, die sowohl eine Wärme- als auch Plasmabehandlung erfahren hatten, und die Bindungswirksamkeit von Überzügen, die nur wärmebehandelt wurden, wurden die folgenden Proben hergestellt. Die Dicke sowohl der Silikonschicht als auch der Deckschicht wurden konstant bei 3 mg/cm² bzw. 0,5 mg/cm² gehalten.
ND-1 : 1) sprühüberzogen mit Silikonlösung,
2) warmgehärtet bei 150ºC für 45 min.
3) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Deckschichtlösung und
4) warmgehärtet bei 90ºC für 16 h.
ND-1P: wie ND-1, allerdings zusätzlich behandelt mit Argonplasma.
ND-2 : 1) sprühüberzogen mit Silikonlösung,
2) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Deckschichtlösung und
3) warmgehärtet bei 90ºC für 16 h.
ND-2P: wie ND-2, jedoch zusätzlich mit Argonplasma behandelt.
ND-3 : 1) sprühüberzogen mit Silikonlösung,
2) warmgehärtet bei 150ºC für 60 min und
3) sprühüberzogen mit TDMA-Heparin-Deckschichtlösung.
ND-3P: wie ND-3, allerdings zusätzlich behandelt mit Argonplasma.
Die Freisetzungsstudie wurde in Citrat-Rinderplasma (CBP) durchgeführt. Die Stents wurden in 1,5 cm Stücke geschnitten und in sterile Kunststoffröhrchen übergeführt, die 4 ml CBP bei 37ºC enthielten. Das Plasma wurde täglich gewechselt. Am dritten Tag wurde stattdessen 1 ml CBP verwendet. Toluidinblau-Test und FXa-Test wurden nach 7 Tagen Elution durchgeführt. Die in Tabelle 8 dargestellten Ergebnisse bestätigen die Feststellung von Beispiel 7, dass die Plasmabehandlung das Binden des TDMA-Heparins an die Stents verstärkte.

Claims

1. Medizinische Vorrichtung mit wenigstens einem Abschnitt, der in den Körper eines Patienten einführbar oder implantierbar ist, wobei der Abschnitt eine Oberfläche aufweist, die dafür geeignet ist, dem Körpergewebe des Patienten ausgesetzt zu werden, und wobei wenigstens ein Teil der Oberfläche mit einem Überzug für die Abgabe wenigstens eines biologisch aktiven Materials bedeckt ist, wobei der Überzug eine interne Speicherschicht sowie eine Außenschicht im Kontakt mit der Speicherschicht aufweist;

wobei die Außenschicht ein ionisches Tensid aufweist, das mit dem biologisch aktiven Material komplexiert ist, und

wobei die Speicherschicht ein Polymer umfaßt, das das biologisch aktive Material enthält, das im wesentlichen frei von irgendeinem ionischen Tensid ist, so daß das biologisch aktive Material der Speicherschicht von der Speicherschicht nach außen wandern kann, und wenigstens etwas von dem biologisch aktiven Material des Speichers mit dem ionischen Tensid der äußeren Schicht komplexieren kann, wenn das biologisch aktive Material aus der Außenschicht freigesetzt wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung ein expandierbarer Stent ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Vorrichtung ein selbstexpandierender Stent ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Polymer der Speicherschicht ein elastomeres Material ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei das Polymer der Speicherschicht aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Siliconen, Polyurethanen, thermoplastischen Elastomeren, Ethylenvinylacetatcopolymeren, Polyolefinelastomeren und EPDM-Kautschuks.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Polymer der Speicherschicht Silicon ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das biologisch aktive Material der Speicherschicht in Teilchenform vorliegt und eine mittlere Teilchengröße von 1 bis 100 um aufweist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Verhältnis der Dicke der Speicherschicht zum mittleren Teilchendurchmesser größer als 3 ist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Verhältnis der Dicke der Speicherschicht zum mittleren Teilchendurchmesser größer als 5 ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das biologisch aktive Material aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Glucocorticoiden, Heparin, Hirudin, Angiopeptin, Aspirin, ACE-Inhibitoren, Wachstumsfaktoren, Oligonucleotiden, Antiplättchenmitteln, Antihypertensiva, Anticoagulantien, antimitotischen Mitteln, Antioxidantien, antimetabolischen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln und Antibiotika.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das biologisch aktive Material Heparin ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Speicherschicht 0,1 bis 90 Gew.-% des biologisch aktiven Materials aufweist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei die Speicherschicht 10 bis 45 Gew.-% des biologisch aktiven Materials aufweist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Speicherschicht 5 bis 200 um dick ist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei die Speicherschicht 15 bis 50 um dick ist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das ionische Tensid der Außenschicht ein quaternärer Ammoniumkomplex ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, wobei das ionische Tensid ein Tridodecylammoniumion aufweist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Außenschicht 0,1 bis 10 um dick ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Überzug so konstruiert ist, daß er das biologisch aktive Material für lange Zeiträume an der Oberfläche der Vorrichtung hält.

20. Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung mit wenigstens einem Abschnitt für die Einführung oder die Implantation in den Körper eines Patienten, wobei der Abschnitt eine Oberfläche aufweist, die geeignet ist, dem Körpergewebe des Patienten ausgesetzt zu werden, und wobei wenigstens ein Teil der Oberfläche mit einem Überzug bedeckt ist, um wenigstens ein biologisch aktives Material daraus freizusetzen, wobei das Verfahren umfaßt:

a) Ausbilden einer Speicherschicht über der Oberfläche, indem man eine Speicherschichtzusammensetzung, die ein Polymer und ein biologisch aktives Material umfaßt, aufbringt, und

b) Ausbilden einer Außenschicht über der Speicherschicht durch Aufbringen einer Außenschichtzusammensetzung, die ein mit biologisch aktivem Material komplexiertes ionisches Tensid umfaßt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Speicherschicht in einem Lösemittel formuliert wird.

22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Verfahren außerdem das Verdampfenlassen des Lösemittels der Speicherschichtzusammensetzung umfaßt.

23. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Formulierung der Speicherschicht das Kombinieren des biologisch aktiven Materials mit einem geschmolzenen Polymer beinhaltet.

24. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Speicherschichtzusammensetzung und die Außenschichtzusammensetzung durch Aufspritzen aufgebracht werden.

25. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Polymer der Speicherschicht ein elastomeres Material ist.

26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Polymer der Speicherschicht aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Siliconen, Polyurethanen, thermoplastischen Elastomeren, Ethylenvinylacetatcopolymeren, Polyolefinelastomeren und EPDM-Kautschuks.

27. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das biologisch aktive Material der Speicherschicht in einer Teilchenform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 100 um vorliegt.

28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Verhältnis der Dicke der Speicherschicht zu dem mittleren Teilchendurchmesser größer als 3 ist.

29. Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Verhältnis der Dicke der Speicherschicht zu dem mittleren Teilchendurchmesser größer als 5 ist.

30. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das biologisch aktive Material aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Glucocorticoiden, Heparin, Hirudin, Angiopeptin, Aspirin, Wachstumsfaktoren, Oligonucleotiden, Antiplättchenmitteln, Antihypertensiva, Anticoagulantien, antimitotischen Mitteln, Antioxidantien, Antimetaboliten, entzündungshemmenden Mitteln und Antibiotika.

31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei das biologisch aktive Material Heparin ist.

32. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Speicherschicht etwa 5 bis 200 um dick ist.

33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Speicherschicht 15 bis 50 um dick ist.

34. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das ionische Tensid der Außenschicht eine quaternäre Ammoniumverbindung ist.

35. Verfahren nach Anspruch 34, wobei das ionische Tensid ein Tridodecylammoniumion umfaßt.

36. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Außenschicht 0,1 bis 10 um dick ist.

37. Verfahren nach Anspruch 20, das außerdem das thermische Härten der Speicherschichtzusammensetzung umfaßt, nachdem diese auf die Oberfläche aufgebracht wurde.

38. Verfahren nach Anspruch 37, das außerdem das Behandeln der Speicherschicht mit einer niederenergetischen, relativ wenig eindringenden Energiequelle umfaßt.

39. Verfahren nach Anspruch 20, das außerdem das Behandeln des Überzugs mit einer niederenergetischen, relativ wenig eindringenden Energiequelle umfaßt, nachdem die Außenschicht gebildet wurde.

40. Verfahren nach Anspruch 39, das außerdem das thermische Härten des Überzugs umfaßt, bevor der Überzug mit der Energiequelle behandelt wird.

41. Verfahren nach Anspruch 20, wobei der Überzug so konstruiert ist, das das biologisch aktive Material über lange Zeiträume an der Oberfläche der Vorrichtung gehalten wird.