DE69816367T2

DE69816367T2 - Benzolsulfonamidderivate

Info

Publication number: DE69816367T2
Application number: DE69816367T
Authority: DE
Inventors: Shuichi Mishima-gun OHUCHIDA; Yuuki Mishima-gun Nagao; Takayuki Mishima-gun Maruyama
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-05-15
Filing date: 1998-05-14
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2018-05-15
Also published as: CA2237709A1; EP0878465A3; PT878465E; HUP9801089A3; DE69816367D1; EP0878465A2; NO982205D0; US6235777B1; KR19980087031A; ZA984040B; NO982205L; ES2203892T3; HU9801089D0; ATE245141T1; HUP9801089A2; AU6600898A; DK0878465T3; EP0878465B1; CN1201786A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonamidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Prostaglandin-E₂-Rezeptorantagonisten, die diese als Wirkstoff enthalten.
Hintergrund
Prostaglandin E₂ (als PGE₂ abgekürzt) ist als Metabolit in der Arachidonatkaskade bekannt. Es ist bekannt, dass PGE₂ zellschützende Aktivität, Uteruskontraktionen auslösende Aktivität, Schmerz auslösende Wirkung, die Verdauungsperistaltik fördernde Wirkung, wachmachende Wirkung, die Magensäuresekretion unterdrückende Wirkung, Blutdruck senkende Wirkung und diuretische Aktivität besitzt.
In einer vor kurzem durchgeführten Untersuchung wurde ermittelt, dass sich der PGE₂-Rezeptor in mehrere Subtypen unterteilt, die voneinander verschiedene physische Rollen spielen. Derzeit sind vier Rezeptorsubtypen bekannt und sie werden als EP1, EP2, EP3 und EP4 bezeichnet (M. Negishi et al, J. Lipid Mediators Celt Signalling 12, 379–391 (1995)).
PGE₂ besitzt eine Vielzahl physiologischer Aktivitäten. Daher ist die von der angestrebten Wirkung verschiedene unerwünschte Wirkung als Nebenwirkung angegeben. Zur Bewältigung dieses Problems wurden Forschungen im Hinblick auf die Rolle jedes Rezeptorsubtyps und die Untersuchung der Verbindung, die nur die Wirkung des spezifischen Subtyps zeigt, durchgeführt.
Bei diesen Subtypen ist bekannt, dass der EP1-Subtyp das Auslösen von Schmerzen, Fieber und Diurese betrifft (Br. J. Pharmacol. 1994, 112, 735–40; European J. Pharmacol. 152 (1988) 273–279; Gen Pharmacol. Sep. 1992, 23(5), S. 805– 809. Daher wird angenommen, dass Verbindungen, die antagonistisch gegen diesen Rezeptor wirken, als Analgetika, Antipyretika und Mittel zur Behandlung von Pollakisurie verwendbar sind.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten Untersuchungen durch, um Verbindungen, die selektiv an den EP1-Rezeptor binden können, zu ermitteln, und sie fanden heraus, dass die Benzolsulfonamidverbindungen der wie im folgenden definierten Formel (I) selektiv und stark an den EP1-Rezeptor binden können und kaum an andere Rezeptorsubtypen binden, und sie gelangten dann zur vorliegenden Erfindung.
Verwandter Stand der Technik
Im Hinblick auf Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung ist der folgende verwandte Stand der Technik bekannt.
In der Beschreibung der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 6-279395 (europäische Patentveröffentlichung Nr. 608 847) wurde offenbart, dass die Sulfonamidverbindung, die einen carbocyclischen Ring der Formel (A) besitzt
(worin: das Symbol

(i) die Gruppe der Formel
ist, oder
(ii) die Gruppe der Formel
ist, R¹⁰⁰ C_4-7-Alkylen oder C_4-7-Alkenylen ist, R²⁰⁰ Hydroxy, C_1-20-Alkoxy oder NR²³⁰R²⁴⁰ ist (worin jeder Rest R²³⁰ und R²⁴⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-9-Alkyl ist oder NR²³⁰R²⁴⁰ eine Aminosäurerest ist) , R³⁰⁰ eine Einfachbindung oder C₁ _-4-Alkylen ist, R⁴⁰⁰ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, jeder Rest R⁵⁰⁰ und R⁹⁰⁰ unabhängig voneinander

(worin R⁶⁰⁰ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro ist und nn 1, 2 oder 3 ist),
(worin R⁶¹⁰ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro ist und mm 1, 2 oder 3 ist),
(worin R⁶²⁰ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro ist und kk 1, 2 oder 3 ist),
(iv) C_1-7-Alkyl oder
(v) Wasserstoff ist),
ein Cyclodextrinclathrat derselben und nicht-toxisches Salz derselben, und die Verbindung der Formel (B)
(worin:
R¹ i) COOR¹¹ oder ii) CONR¹³R¹⁴ ist (worin R¹¹ Wasserstoff,
C_1-20-Alkyl ist und jeder der Reste R¹³ und R¹⁹ Wasserstoff,
C_1-4-Alkyl ist oder NR¹³R¹⁹ ein Aminosäurerest ist),
und das Symbol
ist (worin das Symbol)
die Gruppe der Formel
ist,
Ba i) -CH₂-CH₂- (CH₂)_m- oder
ii) cis-CH=CH-(CH₂)_m- (worin m 1–6 ist) ist,
R^2a eine Einfachbindung oder C_1-4-Alkylen ist,
R^3a Benzol, Napthalin oder C_4-7-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einem bis drei Resten von C_1-4-Alkyl, C_1-9-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, oder R^2a und R^3a zusammen C_1-12-Alkyl bilden,
die Gruppe der Formel
ist,
Xb i) eine Einfachbindung, ii) C_1-4-Alkylen oder iii) C_2-4-Alkenylen ist (wobei die Gruppe -αCH=CH-CH₂β- und -αCH₂-CH=CH-CH₂β- ausgeschlossen ist),
R^2b Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro ist,
die Konfiguration der C5-C6-Doppelbindung in der Formel (Ab) cis ist,
das Symbol
die Gruppe der Formel
ist,
Lc C_1-4-Alkylen ist,
R^2c Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro ist,
die Konfiguration der C5-C6-Bindung in der Formel (Ac) cis oder traps ist)),
ein Cyclodextrinclathrat derselben und nicht-toxisches Salz derselben
zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer Frühgeburt, von Schmerzen, Diarrhoe oder Schlafstörungen als PGE₂-Rezeptorantagonisten oder zur Prophylaxe und/oder Behand lung von Verstopfung, Ulcera, Gastritits und Hypertonie oder Auslösung von Beschwerden als PGE₂-Agonist verwendbar sind.
Andererseits betreffen die folgenden zwei Patentanmeldungen Verbindungen ähnlicher Struktur, die eine unterschiedliche Aktivität zeigen.
Das heißt, in der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 2-180862 (europäische Patentveröffentlichung Nr. 312 906) und der japanischen Patentanmeldung Kokai Sho 63-139161 (europäische Patentveröffentlichung Nr. 226 346) wurde offenbart, dass Verbindung mit einer zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlichen Struktur eine antagonistische Aktivität gegenüber Thromboxan A2 zeigten.
Offenbarung der Erfindung
Durch die vorliegnde Erfindung erfolgt die Bereitstellung von

(1) Benzolsulfonamidverbindungen der Formel (I)
worin die Gruppe
eine Gruppe der Formel
ist, R¹ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel NR⁶R⁷ bedeutet, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind, R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, R³ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, R⁵ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, Y cis-Vinylen oder trans-Vinylen ist und
eine Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, oder einem nicht-toxischen Salz derselben oder Cyclodextrinclathrat derselben,
(2) Verfahren zu deren Herstellung und
(3) Antagonisten des EP1-Rezeptors, der ein PGE₂-Rezeptorsubtyp ist, die diese als Wirkstoff enthalten.

In der Formel (I) bedeutet durch R² bis R⁷ dargestelltes C_1-4-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und ein Isomer derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch R¹ dargestelltes C_1-4-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und ein Isomer derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch R³ bis R⁵ dargestelltes Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Falls nicht anders angegeben, bedeutet in der vorliegenden Erfindung das Symbol
dass der daran gebundene Substituent vor dem Blatt liegt, und das Symbol
dass der daran gebundene Substituent hinter dem Blatt liegt, was einem Fachmann klar ist.
Falls nicht anders angegeben, werden alle Isomere von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispielsweise umfasst Alkyl geradkettige oder verzweigtkettige. Durch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bzw. asymmetrische Kohlenstoffatome erzeugte Isomere, beispielsweise verzweigtes Alkyl, werden ebenfalls von der Erfindung umfasst. In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) sind die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, die im folgenden angegebenen 5-cis-Verbindungen mit der Numerierung (1) bis (75), die entsprechenden Ester und/oder 5-trans-Verbindungen und die entsprechenden Amide und/oer 5-trans-Verbindungen bevorzugt. Diese Ester- und Amidverbindungen sind als Prodrugs der entsprechenden Carbonsäureverbindungen bevorzugt.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel (I-1)
worin R^1a Hydroxy oder C_1-4-Alkoxy ist und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, ebenfalls bevorzugt.
6-[3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(2,4-Dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(2,4-Dibromphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-2E,5Z-hexadiensäure,
6-[3-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(2-Chlor-4-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Chlor-2-trifluormethylphenylsulfonylamino-methyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(2,4,6-Trimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-SZ-hexensäure,
6-[3-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5E-hexensäure und
6-[3-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5E-hexensäure;
6-(3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.1]heptan-2-yl]-5-hexensäure,
6-[3-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo- [2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure,
6-[3-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure und
6-[3-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure;
6-[6-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure und
6-[6-(2,4-Dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure;
6-[6-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl)-5Z-hexensäure,
6-[6-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure,
6-[6-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure und
6-[6-(2,4-Dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure;
6-[2-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure,
6-[2-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure,
6-[2-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure,
6-[2-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure,
6-[2-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure,
6-[2-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure,
6-[2-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure und
6-[2-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl)-5Z-hexensäure;
6-[5-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure,
6-[5-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure,
6-[5-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure,
6-[5-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure,
6-[5-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen- 4-yl]-5Z-hexensäure,
6-[5-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyi)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure,
6-[5-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure
6-[5-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure; und
6-[2-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)cycloheptyl]-5Z-hexensäure und Methylester derselben.
Salze
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Nicht-toxische und wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze sind beispielsweise die folgenden: Salze von Alkalimetallen (Kalium, Natrium), Salze von Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium), Ammoniumsalze, Salze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine (Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, Lysin, Arginin, N-Methyl-D-glucamin).
Cyclodextrinclathrate
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder eines Gemischs derselben nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in der Schrift des japanischen Patents Kokoku Sho 50-3362, 52-31404 oder 61-52146 in deren Cyclodextrinclathrate umgewandelt werden. Die Umwandlung in deren Cyclodextrinclathrate dient zum Erhöhen der Stabilität und Löslichkeit in Wasser und es ist daher bei der Verwendung als Arzneimittel günstig.
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch die folgenden Verfahren, die in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder bekannte Verfahren hergestellt werden.
(1) Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann eine Verbindung, worin R¹ Hydroxy oder C_1-4-Alkoxy ist, d.h. eine Verbindung der Formel (Ia)
worin R^1a Hydroxy oder C_1-4-Alkoxy ist und die anderen Symbole wie oben definiert sind, hergestellt werden durch
(a) die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹ C_1-4-Alkoxy ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III)
worin X Halogen ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Bildung einer Amidbindung und optional die anschließende Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen oder unter Verwendung eines Enzyms oder
(b) die Reaktion einer Verbindung der Formel (XI)
worin alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IIIA)
worin Z^a C_1-4-Alkyl oder eine unter sauren Bedingungen entfernbare Aminoschutzgrupe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, und optional die anschließende Entfernung der Aminoschutzgruppe unter sauren Bedingungen und/oder Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen oder unter Verwendung eines Enzyms.
Die Reaktion zur Bildung einer Amidbindung ist bekannt. Beispielsweise kann sie in einem organischen Lösemittel (Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Aceton oder Acetonitril) in Gegenwart eines tertiären Amins (Tri ethylamin, Dimethylaminopyridin oder Pyridin) oder ohne dieses unter Verwendung eines Kondensationsmittels (1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimido(EDC), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimido(DCC)) oder ohne dieses bei –10 ~50 °C durchgeführt werden.
Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen ist bekannt. Beispielsweise kann sie in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel (THF, Methanol, Ethanol, Dimethoxyethan oder einem Gemisch derselben) unter Verwendung einer alkalischen Lösung (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) bei 0 ~ 50 °C durchgeführt werden.
Die Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms ist bekannt. Beispielsweise kann sie in einem Gemisch aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel (Ethanol, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch derselben) und Wasser in Gegenwart oder Abwesenheit eines Puffermittels, unter Verwendung von Esterase (Esterase, Lipase) bei 0 ~ 50 °C durchgeführt werden.
Die Reaktion einer Alkoholverbindung der Formel (XI) mit einer Aminverbindung der Formel (III-A) kann nach einem bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann sie in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Aceton, THF, Methylenchlorid) in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat bei 0 ~ 50 °C durchgeführt werden.
Das Entfernen einer Aminoschutzgruppe unter sauren Bedingungen ist bekannt. Beispielsweise kann es in einem Lösemittel (Methylenchlorid, Dioxan, Ethylacetat, Essigsäure, Wasser oder ein Gemisch derselben und dgl.) unter Verwendung einer organischen Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure) oder einer anorganischen Säure (beispielsweise HCl, HBr) bei 0–120°C durchgeführt werden.
Als Aminoschutzgruppe, die unter sauren Bedingungen entfernt werden kann, ist beispielsweise tert-Butoxycarbonyl umfasst.
(2) Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann eine Verbindung, worin R¹ NR⁶R⁷ ist (worin jeder der Reste R⁶ oder R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist), d. h. eine Verbindung der Formel (Ib)
worin R^1b NR⁶R⁷ ist (worin jeder der Reste R⁶ oder R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist) und die anderen Symbole wie oben definiert sind, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ Hydroxy ist, d. h. einer Verbindung der Formel (Ic)
worin alle Symbole wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV) NHR⁶R⁷ (IV) worin alle Symbole wie oben definiert sind, unter Bildung einer Amidbindung hergestellt werden.
Die Reaktion unter Bildung einer Amidbindung kann durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) und (XI) können nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in der Schrift der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 6-279395 (europäische Patentveröffentlichung Nr. 608 847), der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 2-180862 (europäische Patentveröffentlichung Nr. 312 906), japanischen Patentanmeldung Kokai Sho 63-139161 (europäische Patentveröffentlichung Nr. 226 346) oder dem folgenden Reaktionsschemata (A) bis (E) hergestellt werden.
Die Symbole in den Reaktionsschemata (A) bis (E) sind wie im vorhergehenden oder im folgenden definiert:
Z¹: eine Silylgruppe enthaltende Hydroxyschutzgruppe,
Ph: Phenyl,
LiHMDS: Lithiumhexamethyldisilazido,
(PhSe)₂: Diphenyldiselenid,
TBAF: Tetrabutylammoniumfluorid,
LiAlH₄: Lithiumaluminiumhydrid,
TsCl: Tosylchlorid,
aq.KOH: wässrige Kaliumhydroxidlösung,
Ph₃P: Triphenylphosphin,
DEAD: Diethylazodicarboxylat,
X₁: Halogen,
R²⁰: C_1-4-Alkyl,
Z²: unter sauren Bedingungen entfernbare Aminoschutzgruppe.
Ausgangsmaterialien und Reagenzien
Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien in der vorliegenden Erfindung sind als solche bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (V), (VIII), (IV) sind als solche bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Von den Verbindungen der Formel (III) ist beispielsweise 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid im Handel erhältlich. Die Verbindungen der Formel (III-A) können durch Reaktion der Verbindungen der Formel (III) mit Ammoniak und anschließendes Einführen einer Alkylgruppe oder einer unter sauren Bedingungen entfernbaren Aminoschutzgruppe (Z^a) hergestellt werden.
In jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können die erhaltenen Produkte durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden. Beispielsweise kann eine Reinigung durch Destillieren bei atmosphärischem oder vermindertem Druck, durch Hochleistungsflüssigchromatographie, durch Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, durch Waschen oder durch Umkristallisieren durchgeführt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.
Pharmakologische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können stark an den EP1-Rezeptor, der ein Subtyp des Prostaglandin-E2-Rezeptors ist, binden und sie zeigen antagonistische Aktivität. Wie im vorhergehenden genannt, ist bekannt, dass der Ep1-Rezeptor das Auslösen von Schmerz, Fieber oder Diurese betrifft. Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, nicht-toxische Salze derselben und Cyclodextrinclathrate derselben, die antagonistisch auf diesen Rezeptor wirken, sind daher als Analgetika, als Antipyretika oder als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pollakisurie verwendbar. Ferner binden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kaum an die anderen Subtypen des PGE₂-Rezeptors. Daher wird angenommen, dass sie die anderen verschiedenen Aktivitäten von PGE₂ nicht betreffen, und es wird erwartet, dass sie Mittel mit geringen Nebenwirkungen ergeben.
Beispielsweise wurde in Standardlabortests bestätigt, dass sie derartige Aktivitäten entsprechend einem Test unter Verwendung von Expressionszellen des Prostanoidrezeptorsubtyps zeigten.
(i) Bindungstest unter Verwendung von Expressionszellen des Prostanoidrezeptorsubtyps
Die Herstellung einer Membranfraktion wurde gemäß dem Verfahren von Sugimoto et al (3. Biol. Chem. 367, 6463–6466 (1992)) unter Verwendung von Expressions-CHO-Zellen des Prostanoidrezeptorsubtyps (Maus-EP1 und -EP3) durchgeführt.
Das Standardtestgemisch, das Membranfraktion (0,5 mg/ml), einem Endvolumen von 200 μl enthielt, wurde 1 h bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3 ml eiskaltem Puffer beendet. Das Gemisch wurde rasch durch ein Glasfilter (GF/B) filtriert. Die mit dem Filter verbundene Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählung ermittelt.
Kd- und Bmax-Werte wurden aus Scatchard-Auftragungen bestimmt (Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)). Die nicht-spezifische Bindung wurde als die Bindung in Gegenwart ei nes Überschusses (2,5 μM) von nicht-markiertem PGE₂ berechnet. In dem Experiment zur Konkurrenz der spezifischen ³H-PGE₂-Bindung durch die Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden ³H-PGE₂ (2,5 nM) und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zugegeben. Der folgende Puffer wurde bei allen Reaktionen verwendet.
Puffer: Kaliumphosphat (pH-Wert 6,0, 10 mM), EDTA (1 mM), MgCl₂ (10 mM), NaCl (0,1 M).
Die Dissoziationskonstante Ki (μM) jeder Verbindung wurde durch die folgende Gleichung berechnet. Ki = IC50/(1 + ([C]/Kd))
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1: Dissoziationskonstante von Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber Rezeptorsubtyp (Ki, μM)
Außerdem wurde das gleiche Experiment unter Verwendung der Verbindungen (jede Struktur ist im folgenden angegeben), die konkret als PGE₂-Rezeptorantagonisten oder -agonisten in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 608 847, die der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 6-279395 entspricht, (im folgenden als Stand der Technik (1) angegeben) beschrieben sind, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Als Referenz sind entsprechende Versuchsdaten für die Verbindungen, die konkret als TXA₂-Antagonisten in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 312 906, die der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 2-180862 entspricht, (die im folgenden als Stand der Technik (2) bezeichnet ist) beschrieben sind, ebenfalls in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2: Dissoziationskonstante der Verbindungen von Stand der Technik (1) und (2) gegenüber Rezeptorsubtyp (Ki, μM)
Die Struktur der Verbindungen, die konkret in den entsprechenden Beispielen oder Tabelle 1 des Standes der Technik (1) (europäische Patentveröffentlichung Nr. 680 847) beschrieben sind, in der obigen Tabelle 2 ist folgende:
Beispiel 5(d)
Die Struktur der Verbindungen, die konkret in den entsprechenden Beispielen des Standes der Technik (2) (europäische Patentveröffentlichung Nr. 312 906) beschrieben sind, in der obigen Tabelle 2 ist folgende:
Beispiel 1(p):
Beispiel 1(aa):
Beispiel 1(bb):
Die Daten der Tabellen 1 und 2 zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) im Vergleich mit den Verbindungen der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 608 847, die der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 6-279395 entspricht, (Stand der Technik (1)) in Be zug auf die Festigkeit und die Selektivität der Bindung am EP1-Rezeptor höhere Wirksamkeit besitzen.
Toxizität
Die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist sehr niedrig und daher wird bestätigt, dass diese Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel sicher sind.
Anwendung als Arzneimittel
Für den oben beschriebenen Zweck können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Fomel (I), nicht-toxische Salze derselben oder Cyclodextrinclathrate derselben normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden.
Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer. Beim erwachsenen Menschen betragen die Dosen pro Person pro Dosis im allgemeinen 1 mg bis 100 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und 0,1 mg bis 10 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise in die Vene) bis zu mehrere Male pro Tag oder kontinuierlicher Verabreichung während 1 bis 24 h pro Tag in die Vene.
Wie im vorhergehenden angegeben hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Daher bestehen Fälle, bei denen geringere oder größere Dosen als die oben angegeben Bereiche verwendet werden können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von beispielsweise festen Zusammensetzungen, flüssigen Zusammensetzungen oder anderen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung oder als Injektionen, Einreibungen oder Suppositorien zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate.
Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
Bei derartigen festen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Mannitol, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat, gemischt. Derartige Zusammensetzungen können weitere, von einem inerten Verdünnungsmittel verschiedene Substanzen, beispielsweise Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, den Zerfall fördernde Mittel, beispielsweise Cellulosecalciumglykolat, Lösungshilfsstoffe, beispielsweise Glutaminsäure, Asparaginsäure, enthalten. Tabletten oder Pillen können je nach Wunsch mit gastrischen oder enterischen Filmen, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylcellulosephthalat und dgl. überzogen werden oder mit zwei oder mehreren Filmen überzogen werden. Und ferner umfassen die Zusammensetzungen auch Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Sirupe udn Elixiere. Bei derartigen flüssigen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in dem inerten Verdünnungsmittel oder den inerten Verdünnungsmitteln, die üblicherweise einschlägig verwendet werden (beispielsweise gereinigtes Wasser, Ethanol) enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Feuchthaltemittel, Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Duftstoffe, Konservierungsmittel, umfassen.
Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprayzusammensetzungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, und die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen. Sprayzusammensetzungen können von inerten Verdünnungsmitteln verschiedene weitere Substanzen umfassen: beispielsweise Stabilisierungsmittel, wie Natriumhydrogensulfat, Stabilisierungsmittel, die Isotonizität verleihen, isotonische Puffer, wie Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure. Zur Herstellung derartiger Sprayzusammensetzungen kann beispielsweise das im US-Patent Nr. 2 868 691 oder 3 005 355 beschriebenen Verfahren verwendet werden.
Injektionen zur parenteralen Verabreichung der vorliegenden Erfindung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Wässrige Lösungen oder Suspensionen umfassen destilliertes Wasser zu Injektionszwecken und eine physiologische Salzlösung. Nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen umfassen Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohol, wie Ethanol, POLYSORBATE80^®. Derartige Zusammensetzungen können weitere Verdünnungsmittel umfassen: beispielsweise Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel, Hilfsstoffe, wie Lösungshilfsstoffe (beispielsweise Glutaminsäure, Asparaginsäure). Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Sie können auch in der Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die dann in ste rilem Wasser oder anderen sterilen Verdünnungsmitteln zu Injektionszwecken unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Andere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußeren Anwendung und endemische Einreibungen, Salben, Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Zäpfchen zur vaginalen Verabreichung, die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen und nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Referenzbeispiele und Beispiele
Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, jedoch nicht beschränken. Die Lösemittel in Klammern zeigen die Entwicklungs- oder Elutionslösemittel, und die verwendeten Lösemittelverhältnisse bei chromatograpischen Trennung sind auf das Volumen bezogen.
Beispiel 1 6-[(2S,3S)-3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäuremethylester
Zu einer Lösung von 6-[(2S,3S)-3-Aminomethylbicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäuremethylester (1,70 g) in Methylenchlorid (30 ml) wurde Triethylamin (2,6 ml) gegeben. Eine Lösung von 2,4- Dichlorbenzolsulfonylchlorid (2,04 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Lösung durch die Zugabe von 1N HCl gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die rohe Verbindung erhalten wurde. Diese rohe Verbindung wurde mit Säulenchromatographie (Ethylacetat-Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,842 g) mit den folgenden physikalischen Daten als farbloses viskoses Öl erhalten wurde.
DC: Rf 0,55 (AcOEt : Hexan = 1 : 2);
NMR (CDCl₃): δ 8,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 5,50–5,22 (2H, m), 5,00 (1H, t, J = 5 Hz), 3,67 (3H, s), 2,97–2,72 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,12–1,87 (3H, m), 1,80–1,20 (13H, m).
Beispiel 2 6-[(2S,3S)-3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
Die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung wurde in Methanol (10 ml) und Dimethoxyethan (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine wässrige 2N Natriumhydroxidlösung (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde 2N HCl bei Raumtemperatur zu der Reaktionslösung gegeben. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die rohe Verbindung erhalten wurde. Diese rohe Verbindung wurde mit Säulenchromatographie (Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,44 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,26 (Hexan : AcOEt = 2 : 3);
NMR (CDCl₃): δ 8,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5 und 2 Hz), 5,50–5,24 (2H, m), 5,07 (1H, t, J = 6 Hz), 2,84 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,18–1,92 (3H, m), 1,79–1,21 (13H, m).
Beispiel 2(a)–2(n)
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden die Titelverbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
Beispiel 2(a) 6-[(2S,3S)-3-(2,4-Dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,09 (Hexan : AcOEt = 1 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,1 (2H, m), 5,5-5,3 (2H, m), 4,66 (1H, t, J = 6 Hz), 3,0–2,7 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (2H, t), 2,2–1,9 (m), 1,8–1,2 (m).
Beispiel 2(b) 6-[(2S,3S)-3-(2,4-Dibromphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,41 (AcOEt);
NMR (CDCl₃): δ 7,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,5 und 2 Hz), 5,51–5,23 (2H, m), 5,16 (1H, t, J = 6 Hz), 2,95–2,67 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,15–1,90 (3H, m), 1,78–1,20 (13H, m).
Beispiel 2(c) 6-[(2S,3S)-3-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,51 (CHCl₃ : MeOH : AcOH = 100 : 5 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,88 (1H, d, J = 9, 0 Hz), 7,26–7,31 (2H, m), 5,25–5,51 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 5,8 Hz); 2,86 (2H, m), 2, 59 (3H, s), 2, 36 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,92–2,18 (3H, m), 1,20–1,82 (13 H, m).
Beispiel 2(d) 6-[(2S,3S)-3-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,53 (AcOEt : Hexan : AcOH = 5 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,48 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,55–5,25 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,00–2,70 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,36 (2H, t J = 7,0 Hz), 2,20–1,90 (3H, m), 1,72 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,80– 1,10 (11H, m).
Beispiel 2(e) 6-[(2S,3S)-3-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,42 (AcOEt);
NMR (CDCl₃): δ 7,76 (1H, m), 7,48–7,35 (2H, m), 5,52–5,25 (2H, m), 4,91 (1H, d, J = 6 Hz), 2,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,16–1,93 (3H, m), 1,82–1,20 (13H, m).
Beispiel 2(f) 6-[(2S,3S)-3-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,41 (AcOEt);
NMR (CDCl₃): δ 7,84 (1H, m), 7,34–7,20 (2H, m), 5,53–5,24 (2H, m), 4,91 (1H, d, J = 6 Hz), 2,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,17–1,93 (3H, m), 1,81–1,20 (13H, m).
Beispiel 2(g) 6-[(2S,3S)-3-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexansäure
DC: Rf 0,53 (AcOEt : Hexan : AcOH = 5 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,49 (2H, s), 5,55–5,25 (3H, m) 3,10–2,80 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,20–1,95 (3H, m), 1,80– 1,20 (13H, m).
Beispiel 2(h) 6-[(2S,3S)-3-(2-Chlor-4-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,45 (AcOEt : Hexan : AcOH = 5 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,0 und 1,0 Hz), 5,50–5,22 (2H, m), 5,01 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,95–2,67 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,15–1,90 (3H, m), 1,80–1,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,80–1,20 (11H, m).
Beispiel 2(i) 6-[(2S,3S)-3-(4-Chlor-2-trifluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensaure
DC: Rf 0,24 (Hexan : AcOEt = 1 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,6 und 2 Hz), 5,4–5,2 (2H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,4 Hz), 2,9–2,7 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,1–1,9 (3H, m), 1,7–1,2 (13 H, m).
Beispiel 2(j) 6-[(2S,3S)-3-(2,4,6-Trimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,51 (AcOEt : Hexan : AcOH = 5 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 6,95 (2H, s), 5,52–5,17 (2H, m), 4,64 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,98–2,65 (2H, m), 2,62 (6H, s), 2,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,30 (3H, s), 2,17–1,90 (3H, m), 1,70 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,80–1,20 (11H, m).
Beispiel 2(k) 6-[(2S,3S)-3-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,45 (AcOEt);
NMR (CDCl₃): δ 7,40 (1H, d, J = 2 Hz); 7,24 (1H, d, J = 2Hz), 5,50–5,24 (3H, m), 2,99–2,73 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7 Hz), 2,16–1,90 (3H, m), 1,77–1,23 (13H, m).
Beispiel 2(l) 6-[(2S,3S)-3-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,47 (AcOEt);
NMR (CDCl₃): δ 7,15 (2H, s), 5,51–5,23 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 6 Hz), 2,98–2,70 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,16–1,90 (3H, m), 1,80–1,22 (13H, m).
Beispiel 2(m) 6-[(2S,3S)-3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5E-hexensäure
DC: Rf 0,24 (AcOEt : Hexan = 3 : 2);
NMR (CDCl₃): δ 8,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8 Hz), 5,53–5,27 (3H, m), 3,00–2,83 (1H, m), 2,83–2,67 (1H, m), 2,50–2,20 (2H, m), 2,17–2,00 (2H, m), 1,83–1,20 (14H, m).
Beispiel 2(n) 6-[(2S,3S)-3-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5E-hexensäure
DC : Rf 0,37 (AcOEt : Hexan = 3 : 2);
NMR (CDCl₃): δ 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 5,58–5,30 (3H, m), 3,06–2, 86 (1H, m), 2, 80–2, 58 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,51–2,00 (4H, m), 1,90– 1,20 (14H, m).
Beispiel 3(a)–3(h)
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden die Titelverbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
Beispiel 3(a) 6-[(1R,2S)-2-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,44 (AcOEt : Hexan : AcOH = 5 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5 und 2,0 Hz), 5,34 (1H, dt, J = 11,0 Hz), 5,15 (1H, t, J = 11,0 Hz), 5,10 (1H, t, J = 6,0 Hz); 2,92 (1H, ddd, J = 13,0, 6,0, 4,5 Hz), 2,64 (1H, dt, J = 13,0, 7,0 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,15–1,85 (3H, m), 1,85–1,40 (6H, m), 1,40–0,80 (5H, m).
Beispiel 3(b) 6-[(1R,2S)-2-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,5 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 5);
NMR (CDCl₃): δ 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 7,47–7,33 (2H, m), 5,43–5,10 (2H, m), 4,93 (1H, t, J = 6 Hz), 3,05–2,90 (1H, m), 2,82–2,60 (1H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz =, 2,16–1,86 (3H, m), 1,86–0,80 (11H, m).
Beispiel 3(c) 6-[(1R,2S)-2-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,58 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 5);
NMR (CDCl₃): δ 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 5,43–5,05 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,00– 2,80 (1H, m), 2,80–2,46 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7 Hz), 2,17–1,80 (3H, m), 1,80–0,80 (10H, m).
Beispiel 3(d) 6-[(1R,2S)-2-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,54 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 5);
NMR (CDCl₃): δ 7,81 (1H, t, J = 8 Hz), 7,33–7,18 (2H, m), 5,44–5,05 (2H, m), 4,93 (1H, t, J = 7 Hz), 3,08–2,90 (1H, m), 2,84–2,63 (1H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,20–1,87 (4H, m), 1,87–0,80 (10H, m).
Beispiel 3(e) 6-[(1R,2S)-2-(2,4,6 Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,59 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 5);
NMR (CDCl₃): δ 7,48 (1H, s), 5,47–5,10 (3H, m), 3,10–2,93 (1H, m), 2,87–2,60 (1H, m), 2,34 (2H, t, J = 7 Hz), 2,17-1,88 (3H, m), 1,88–0,80 (11H, m).
Beispiel 3(f) 6-[(1R,2S)-2-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,56 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 5);
NMR (CDCl₃): δ 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,35- 7,24 (1H, m), 5,47–5,10 (2H, m), 4,74 (1H, m), 3,06–2,83 (1H, m), 2,80–2,50 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,15–0,80 (14H, m).
Beispiel 3(g) 6-[(1R,2S)-2-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,25 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 10);
NMR (CDCl₃): δ 7,15 (2H, s), 5,43–5,22 (1H, m), 5,22–5,05 (1H, m), 4,74 (1H, m), 3,00–2,80 (1H, m), 2,77–2,45 (1H, m), 2,63 (6H, s), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,20–1,83 (3H, m), 1,83–1,33 (7H, m), 1,33–0,80 (4H, m).
Beispiel 3(h) 6-[(1R,2S)-2-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexyl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,28 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 10);
NMR (CDCl₃): δ 7,40 (1H, d, J = 2Hz), 7,23 (1H, d, J = 2 Hz), 5,47–5,25 (2H, m), 5,15 (1H, t, J = 10 Hz), 3,00–2,83 (1H, m), 2,80–2,50 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,20–1,87 (3H, m), 1,87–1,35 (7H, m), 1,35–0,80 (4H, m).
Beispiel 4(a)–4(h)
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden die Titelverbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
Beispiel 4(a) 6-[(4R,5S)-5-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,63 (CHCl₃ : MeOH : AcOH = 100 : 5 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,0,8,4 Hz), 5,63 (2H, m), 5,22– 5,48 (2H, m), 5,18 (1H, t, J = 6,6 Hz), 2,91 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,29–2,50 (3H, m), 1,92–2,29 (4H, m), 1,56–1,92 (5H, m).
Beispiel 4(b) 6-[(4R,5S)-5-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,61 (CHCl₃ : MeOH : AcOH = 100 : 5 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,87 (1H, m), 7,29 (2H, m), 5,61 (2H, m), 5,23–5,47 (2H, m), 4,90 (1H, t, J = 6,4 Hz), 2,99 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,26–2,52 (3H, m), 1,92–2,26 (4H, m), 1,56–1,92 (5H, m).
Beispiel 4(c) 6-[(4R,5S)-5-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,55 (CHCl₃ : MeOH : AcOH = 100 : 5 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,82 (1H, dd, J = 8,2, 9,2 Hz), 7,26 (2H, m), 5,63 (2H, m), 5,22–5,47 (2H, m), 5,03 (1H, t, J = 6,6 Hz), 3,05 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,29–2,50 (3H, m) 1,94– 2,29 (4H, m), 1,56–1,94 (5H, m).
Beispiel 4(d) 6-[(4R,5S)-5-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,63 (CHCl₃ : MeOH : AcOH = 100 : 5 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,75 (1H, dd, J = 8,2, 8,8 Hz), 7,42 (2H, m), 5,63 (2H, m), 5,222–5,47 (2H, m), 5,04 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,05 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,29–2,50 (3H, m), 1,92– 2,29 (4H, m), 1,58–1,92 (5H, m).
Beispiel 4(e) 6-[(4R,5S)-5-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,49 (CHCl₃ : MeOH : AcOH = 100 : 5 : 1); NMR (CDCl₃): δ 7,49 (2H, s), 5,64 (2H, m), 5,25–5,50 (3H, m), 3,09 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,28–2,48 (3H, m), 1,93– 2,28 (4H, m), 1,60–1,93 (5H, m).
Beispiel 4 (f) 6-[(4R,5S)-5-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,52 (CHCl₃ : MeOH : AcOH = 100 : 5 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,79 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (2H, m), 5,61 (2H, m), 5,24–5,47 (2H, m), 4,90 (1H, t, J = 6,4 Hz); 2,94 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,26–2,48 (3H, m), 1,90–2,26 (4H, m), 1,54–1,90 (5H, m).
Beispiel 4(g) 6-[(4R,5S)-5-(2,4-Dichlor-6-methlyphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,51 (CHCl₃ : MeOH : AcOH = 100 : 5 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,64 (2H, m), 5,22–5,47 (3H, m), 2,98 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,28–2,50 (3H, m), 1,92–2,28 (4H, m), 1,56–1,92 (5H, m).
Beispiel 4(h) 6-[(4R,5S)-5-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,47 (CHCl₃ : MeOH : AcOH = 100 : 5 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,15 (2H, s), 5,61 (2H, m), 5,22–5,47 (2H, m), 4,86 (1H, t, J = 7,0 Hz), 2,97 (1H, m) 2,71 (1H, m), 2,64 (6H, s), 2,27–2,46 (3H, m), 1,90–2,24 (4H, m), 1,57– 1,90 (5H, m).
Beispiel 5(a)–5(h)
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden die Titelverbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
Beispiel 5(a) 6-[(1R,2S,3S,4S)-3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,21 (Hexan : AcOEt = 2 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,0 und 8,5 Hz), 5,26–5,17 (2H, m), 4,95 (1H, t, J = 6 Hz), 3,07–2,72 (2H, m), 2,38–2,31 (2H, m), 2,19–2,02 (3H, m), 1,90–1,88 (1H, m), 1,77–1,23 (10H, m).
Beispiel 5(b) 6-[(1R,2S,3S,4S)-3-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-S2-hexensäure
DC : Rf 0,49 (CHCl₃ : MeOH : H₂O = 9 : 1: 0,1);
NMR (CDCl₃): δ 7,81–7,73 (1H, m), 7,47–7,38 (2H, m), 5,33– 5,14 (2H, m), 4,86 (1H, t-ähnlich), 3,12–2,83 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,19–1,10 (14H, m).
Beispiel 5(c) 6-[(1R,2S,3S,4S)-3-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC : Rf 0,47 (CHCl₃ : MeOH : H₂O = 9 : 1 : 0,1);
NMR (CDCl₃): δ 7,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,48–7,43 (2H, m), 5,34–5,14 (2H, m), 4,72 (1H, t-ähnlich), 3,07–2,75 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,15–1,09 (14H, m).
Beispiel 5(d) 6-[(1R,2S,3S,4S)-3-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomefluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,45 (CHCl₃ : MeOH : H₂O = 9 : 1 : 0,1);
NMR (CDCl₃): δ 7,89–7,81 (1H, m), 7,31–7,22 (2H, m), 5,33– 5,14 (2H, m), 4,84 (1H, t-ähnlich), 3,12–2,83 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,19–1,09 (14 H, m).
Beispiel 5(e) 6-[(1R,2S,3S,4S)-3-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-S2-hexensäure
DC: Rf 0,42 (CHCl₃ : MeOH : H₂O = 9 : 1 : 0,1);
NMR (CDCl₃): δ 7,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,32–7, 26 (2H, m), 5,35–5,14 (2H, m), 4,70 (1H, t-ähnlich), 3,07–2,75 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,13–1,09 (14H, m).
Beispiel 5(f) 6-[(1R,2S,3S,4S)-3-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,52 (CHCl₃ : MeOH : H₂O = 9 : 1 : 0,1);
NMR (CDCl₃): δ 7,49 (2H, s), 5,34–5,16 (3H m), 3,18–2,85 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,18–1,09 (14H, m).
Beispiel 5(g) 6-[(1R,2S,3S,4S)-3-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,49 (AcOEt : Hexan : AcOH= 5 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,16 (2H, s), 5,50–5,10 (2H, m), 4,57 (1H, br t, J = 6,0 Hz), 3,10–2,90 (1H, m), 2,90–2,70 (1H, m), 2,65 (6H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,20–2,00 (3H, m), 1,94–1,85 (1H, m), 1,85–1,40 (6H, m), 1,40–1,00 (4H, m).
Beispiel 5(h) 6-[(1R,2S,3S,4S)-3-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,46 (AcOEt : Hexan : AcOH = 95 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,40–5,10 (3H, m), 3,12–2,94 (1H, m), 2,90–2,74 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,20 (1H, m), 2,15–2,00 (2H, m), 1,94–1,86 (1H, m), 1,82–1,40 (6H, m), 1,40–1,00 (4H, m).
Beispiel 6(a)–6(h)
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden die Titelverbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
Beispiel 6(a) 6-[(1S,4R,5S,6S)-6-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,24 (Hexan : AcOEt = 1 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 6,32 (1H, t, J = 7,5 Hz=, 6,16 (1H, t, J = 7 Hz), 5,4–5,0 (3H, m), 3,0–2,8 (2H, m), 2,5–2,2 (3H, m), 2,2–2,0 (3H, m), 1,8–1,6 (2H, m), 1,5– 1,0 (6H, m).
Beispiel 6(b) 6-[(1S,4R,5S,6S)-6-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,15 (Hexan : AcOEt = 1 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,49 (2H, s), 6,3 (1H, m), 6,2 (1H, m), 5,4– 5,0 (3H, m), 3,2–2,9 (1H, m), 2,4 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,3 (1H, m), 2,2–2,0 (4H, m), 1,8–1,0 (6H, m).
Beispiel 6(c) 6-[(1S,4R,5S,6S)-6-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,17 (Hexan : AcOEt = 1 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,3–7,2 (2H, m), 6,3 (1H, m), 6,15 (1H, t, J = 7 Hz), 5,3–5,0 (2H, m), 4,7 (1H, m), 3,1–2,8 (2H, m), 2,61 (3H, s), 2,4 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 2,3 (1H, m) 2,2–2,0 (4H, m), 1,8–1,0 (6H, m).
Beispiel 6(d) 6-[(1S,4R,5S,6S)-6-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC : Rf 0,14 (Hexan : AcOEt = 1 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,84 (1H, t, J = 8 Hz), 7,3–7,2 (2H, m), 6,3 (1H, m), 6,16 (1H, t, J = 7 Hz), 5,3–5, 0 (2H, m), 4,9 81H, m), 3,2–2,9 (1H, m), 2,4 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,3 (1H, m), 2,2–2,0 (4H, m), 1,8–1,0 (6H, m).
Beispiel 6(e) 6-[(1S,4R,5S,6S)-6-(4-Chlor-2,6-dimethlylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,24 (CHCl₃ : MeOH = 9 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,16 (2H, s), 6,30 (1H, dt, J = 1,0, 7,2 Hz), 6,14 (1H, dt J = 1,0, 7,2 Hz), 5,3–5,0 (2H, m), 4,7-4,6 (1H, m), 3,1–2,9 (1H, m), 2,9–2,7 (1H, m), 2,64 (6H, s), 2,4–1,0 (14H, m).
Beispiel 6(f) 6-[(1S,4R,5S,6S)-6-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en–5-yl]-5Z-hexensäure
DC : Rf 0,60 (CHCl₃ : MeOH = 9 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,32 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,16 (1H, t, J = 6,8 Hz), 5,4–5,0 (3H, m), 3,1–2,9 (1H, m), 2,9–2,7 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,5–1,0 (14H, m).
Beispiel 6(g) 6-[(1S,4R,5S,6S)-6-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,57 (CHCl₃: MeOH = 9 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,5–7,4 (2H, m), 6,21 (1H, dt, J = 1,0, 6,6 Hz), 6,15 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,3–5,0 (2H, m), 4,70 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,1–2,8 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,4–2,2 (4H, m), 2,2–1,9 (3H, m), 1,8–1,6 (2H, m), 1,6–1,0 (5H, m).
Beispiel 6(h) 6-[(1S,4R,5S,6S)-6-(2,4-Dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,50 (CHCl₃ : MeOH = 9 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,2–7,1 (2H, m), 6,31 (1H, dt, J = 1,0, 6,6 Hz), 6,14 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,3–5,0 (2H, m), 4,57 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,1–2,7 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,4–1,9 (7H, m), 1,8–1,6 (2H, m) 1,5–0,9 (5H, m).
Beispiel 7(a)–7(h)
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden die Titelverbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
Beispiel 7(a) 6-[(1R,4S,5S,6S)-6-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-S2-hexensäure
DC: Rf 0,24 (Hexan : AcOEt = 1 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 2 Hz), 6,37 (1H, t, J = 7, Hz), 6,04 (1H, t, J = 7 Hz), 5,4–53, (2H, m), 5,10 (1H, t, J = 6 Hz), 2,61 (2H, t, J = 6 Hz), 2,4 (1H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,2 (1H, m), 2,1-2,0 (2H, m), 1,9 (1H, m), 1,8–1,7 (3H, m), 1,5–1,2 (3H, m), 1,2–1,0 (1H, m).
Beispiel 7(b) 6-[(1R,4S,5S,6S)-6-(4-Chlor-2,6-- dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en–5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,40 (AcOEt;
NMR (CDCl₃): δ 7,15 (2H, s), 6,36 (1H, m), 5,99 (1H, m), 5,48–5,28 (2H, m), 4,79 (1H, t, J = 6 Hz), 2,68–2,57 (2H, m), 2,63 (6H, s), 2,41–2,00 (6H, m), 1,91–1,58 (4H, rn), 1,50–0,92 (4H, m).
Beispiel 7(c) 6-[(1R,4S,5S,6S)-6-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en–5-yl]–5Z-hexensäure
DC: Rf 0,42 (AcOEt);
NMR (CDCl₃): δ 7,41 (1H, d, J = 2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2 Hz), 6,38 (1H, m), 6,06 (1H, m), 5,47–5,25 (3H, m), 2,72-2,20 (9H, m), 2,18–2,00 (2H, m), 1,94–1,60 (4H, m), 1,52-0,96 (4H, m).
Beispiel 7(d) 6-[(1R,4S,5S,6S)-6-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,58 (AcOEt : Hexan : AcOH = 5 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,81 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,35–7,20 (2H, m), 6,37 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,05 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,60– 5,25 (2H, m), 4,94 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,82–2,50 (2H, m) 2,50–2,30 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,30–2,20 (1H, m), 2,20–1,95 (2H, m), 1,95–1,82 (1H, m), 1,82–1,60 (3H, m), 1,60–0,95 (4H, m).
Beispiel 7(e) 6-[(1R,4S,5S,6S)-6-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,56 (AcOEt :Hexan : AcOH = 5 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,36 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,99 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,60–5,20 (2H, m), 4,84 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,70–2,68 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,45–2,30 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,30–2,20 (1H, m), 2,20–2,00 (2H, m), 1,95–1,80 (1H, m), 1,80–1,60 (3H, m) 1,55–0,95 (4H, m).
Beispiel 7(f) 6-[(1R,4S,5S,6S)-6-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,59 (AcOEt : Hexan : AcOH = 5 : 14 : 1);
NMR (CDCl₃): δ 7,48 (2H, s), 6,39 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,60–5,25 (3H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,50–2,40 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,35– 2,20 (1H, m), 2,20–2,10 (2H, m), 2,00–1,85 (1H, m), 1,80– 1,60 (3H, m), 1,60–0,95 (4H, m).
Beispiel 7(g) 6-[(1R,4S,5S,6S)-6-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC : Rf 0,5 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 9);
NMR (CDCl₃): δ 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,5–7,4 (2H, m), 6,36 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,00 (1H, t, J = 7,4 Hz), 5,5–5,3 (2H, m), 4,85 (1H, t, J = 6,o Hz), 2,59 (3H, s), 2,7–2,5 (1H, m), 2,4–2,0 (6H, m), 1,9–1,6 (4H, m), 1,5–1,0 (5H, m).
Beispiel 7(h) 6-[(1R,4S,5S,6S)-6-(2,4-Dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,48 (MeOH : CHCl₃ = 1: 9);
NMR (CDCl₃): δ 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,2–7, 0 (2H, m), 6,34 (1H, t, J = 7,4 Hz), 5,98 (1H, mt, J = 7,4 Hz), 5,5-5,3 (2H, m), 4,72 (1H, t, J = 6,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,7-2,5 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,4–2,0 (6H, m), 1,9–1,6 (4H, m), 1,5-, 1,2 (3H, m), 1,1–1,0 (1H, m).
Beispiel 8(a)
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
Beispiel 8(a) 6-[(1R,2S)-2-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)cycloheptyl]-5Z-hexensäure
DC: Rf 0,31 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 10);
NMR (CDCl₃): δ 7,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 5,37–5,17 (2H, m), 5,10 (1H, t, J = 5 Hz), 2,82 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,22–1,87 (3H, m), 1,87–1,10 (13H, m).
Referenzbeispiel 1 6-[(2S,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-S2hexensäuremethylester
Zu einer Lösung von 6-[(2S,3S)-3-Aminomethylbicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäuremethylester (2,80 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Triethylamin (1,8 ml) bei 0°C gegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (2,92 ml) in Methylenchlorid (10 ml) tropfenweise gegeben. Die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Lösung durch Zugabe von Wasser bei 0°C gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die rohe Verbindung erhalten wurde. Diese rohe Verbindung wurde mit Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,10 g) mit den folgenden physikalischen Daten als farbloses Öl erhalten wurde.
DC: Rf 0,44 (AcOEt : Hexan = 1 : 3);
NMR (CDCl₃): δ 5,50 (1H, dd, J = 10,10 Hz), 5,32 (1H, dt, J = 10,7 Hz), 4,57 (1H, br s), 3,67 (3H, s), 3,06 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,20–1,90 (3H, m), 1,80–1,20 (22H, m).
Referenzbeispiel 2 6-[(2S,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-2E,5Z- hexadiensäuremethylester
Zu einer Lösung von Lithiumhexamethyldisilazido (1,0 M, 7 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde eine Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (1,02 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise bei –78 °C gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei –78 °C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Diphenyldiselenid (1,92 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78 °C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 20 min bei –78 °C gerührt, auf 0°C erwärmt und anschließend weitere 2 h gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde Wasser mit 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die rohe Verbindung erhalten wurde. Diese rohe Verbindung wurde mit Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei eine Phenylselenylverbindung (0,592 g) als hellgelbes Öl erhalten wurde.
Zu einer Lösung dieser Phenylselenylverbindung (0,580 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (6 ml) und Ethylacetat (12 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (0,196 g) gegeben.
Bei 0°C wurde 30%iges H₂O₂ (0,250 ml) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die rohe Verbindung erhalten wurde. Diese rohe Verbindung wurde mit Säulenchromatographie (Ethylacetat-Toluol) gereingt, wobei die Titelverbindung (0,259 g) mit den folgenden physikalischen Daten als farbloses viskoses Öl erhalten wurde.
DC: Rf 0,37 (AcOEt : Toluol = 1 : 10);
NMR (CDCl₃): δ 6,94 (1H, dt, J = 15,7 Hz), 5,84 (1H, dt, J = 15,1 Hz), 5,64 (1H, t, J = 10 Hz), 5,37 (1H, dt, J = 10,7 Hz), 4,47 (1H, m), 3,72 (3H, s), 5,15–2,85 (4H, m), 2,10– 1,90 (1H, m), 1,78–1,20 (20H, m).
Referenzbeispiel 3 6-[(2S,3S)-3-Aminomethylbicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-2E,5Z-hexadiensäuremethylester·HCl-Salz
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (0,245 g) in Methanol (5 ml) wurde 4 N HCl-Dioxan (2 ml) bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde 12 h gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (0,194 g) mit den folgenden physikalischen Daten als weißes Pulver erhalten wurde.
DC: Rf 0,17 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 5).
Beispiel 9 6-[(2S,3S)-3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-2E,5Z-hexadiensäuremethylester
Zu einer Lösung einer in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (0,194 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (0,198 g) zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Triethylamin (0,226 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Lösung durch Zugabe von Eiswasser gequencht, durch HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die rohe Verbindung erhalten wurde. Diese rohe Verbindung wurde mit Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,285 g) mit den folgenden physikalischen Daten als farbloses viskoses Öl erhalten wurde.
DC: Rf 0,54 (AcOEt : Hexan = 1 : 2);
NMR (CDCl₃): δ 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92 (1H, dt, J = 15,7 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 15,2 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 10,10 Hz), 5,38 (1H, dt, J = 10,7 Hz), 4,89 (1H, t, J = 5 Hz), 3, 75 (3H, s), 3,00–2,70 (4H, m), 1,94 (1H, m), 1,80–1,20 (13H, m).
Beispiel 10 6-[(2S,3S)-3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-2E,5Z-hexadiensäure
Eine in Beispiel 9 hergestellte Verbindung (0,267 g) wurde mit Dimethylsulfoxid (25 ml) und Puffer (pH-Wert 7,4, 50 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wurde Schweinelebeesterase (0,16 ml, 720 Einheiten) mit 0°C gegeben. Die Suspension wurde 16 bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde zu dieser Suspension Schweineleberesterase (0,16 ml, 720 Einheiten) bei Raumtemperatur gegeben. Die Suspension wurde weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Suspension durch 1N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die rohe Verbindung erhalten wurde. Diese rohe Verbindung wurde mit Säulenchromatographie (Methanol-Chloroform) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,114 g) mit den folgenden physikalischen Daten als farbloses viskoses Öl erhalten wurde.
DC: Rf 0,24 (MeOH : CHCl₃ = 1 : 10);
NMR (CDCl₃): δ 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2, Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, dt, J = 15,7 Hz), 5,82 (1H, d, J = 15 Hz), 5,57 (1H, t, J = 10 Hz), 5,38 (1H, dt J = 10,7 Hz), 4,93 (1H, t, J = 5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 5 Hz), 2,82 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,74–1,20 (11H, m).
Formulierungsbeispiel 1:
Die folgenden Verbindungen wurden nach herkömmlichem Verfahren gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthielten, erhalten wurden.

6-[(2S,3S)-3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure 1,0 g

Cellulosecalciumglucolat 200 mg

Magnesiumstearat 100 mg

Mikrokristalline Cellulose 9,7 g

Claims

Benzolsulfonamidverbindung der Formel (I)
worin die Gruppe
eine Gruppe der Formel
ist, R¹ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel NR⁶R⁷ bedeutet, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig von einander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind, R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, R⁵ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, Y cis-Vinylen oder trans-Vinylen ist und das Symbol
eine Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, oder ein nicht-toxisches Salz derselben oder Cyclodextrinclathrat derselben.
Verbindung nach Anspruch 1,worin die Gruppe
Verbindung nach Anspruch 1,die die Formel (I-1) aufweist,
worin R^1a Hydroxy oder C₁ _-4-Alkoxy ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein nicht-toxisches Salz derselben oder Cyclodextrinclathrat derselben.
Verbindung nach Anspruch 2,die ausgewählt ist aus der Gruppe von 6-[3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(2,4-Dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(2,4-Dibromphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-2E,5Z-hexadiensäure, 6-[3-f2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(2-Chlor-4-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Chlor-2-trifluormethylphenylsulfonylamino-methyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(2,4,6-Trimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-yl]-5E-hexensäure und 6-[3-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-5E-hexensäure und Methyl estern derselben.
Verbindung nach Anspruch 1,worin die Gruppe
Verbindung nach Anspruch 5,die ausgewählt ist aus der Gruppe von 6-[3-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure, 6-[3-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure und 6-[3-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5Z-hexensäure und Methylestern derselben.
Verbindung nach Anspruch 1,worin die Gruppe
Verbindung nach Anspruch 1,worin die Gruppe
Verbindung nach Anspruch 1,worin die Gruppe
Verbindung nach Anspruch 9, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 6-[6-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure und 6-[6-(2,4-Dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure und Methylestern derselben.
Verbindung nach Anspruch 1,worin die Gruppe
Verbindung nach Anspruch 11, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 6-[6-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo [2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure, 6-[6-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure und 6-[6-(2,4-Dimethylphenylsulfonylaminomethyl)bicyclo-[2.2.2]oct-2-en-5-yl]-5Z-hexensäure und Methylestern derselben.
Verbindung nach Anspruch 1,worin die Gruppe
Verbindung nach Anspruch 13, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 6-[2-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure, 6-[2-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure, 6-[2-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure, 6-[2-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure, 6-[2-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure, 6-[2-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure, 6-[2-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure und 6-[2-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexyl]-5Z-hexensäure und Methylestern derselben.
Verbindung nach Anspruch 1,worin die Gruppe
Verbindung gemäß Anspruch 15, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 6-[5-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure, 6-[5-(4-Chlor-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure, 6-[5-(4-Chlor-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure, 6-[5-(4-Brom-2-fluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure, 6-[5-(2,4,6-Trichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure, 6-[5-(4-Brom-2-methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure, 6-[5-(2,4-Dichlor-6-methylphenylsulfonylaminomethyl)- cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure und 6-[5-(4-Chlor-2,6-dimethylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclohexen-4-yl]-5Z-hexensäure und Methylestern derselben.
Verbindung nach Anspruch 1,worin die Gruppe
Verbindung nach Anspruch 17, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 6-[2-(2,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cycloheptyl]-5Z-hexensäure und dem Methylester derselben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1,die die Formel (Ia) aufweist,
worin R^1a Hydroxy oder C₁ _-4-Alkoxy ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines nicht-toxischen Salzes derselben oder Cyclodextrincla thrats derselben, wobei das Verfahren umfasst: (a) die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹⁰ C₁ _-4-Alkoxy ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III)
worin X Halogen ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Bildung einer Amidbindung und optional die anschließende Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen oder unter Verwendung eines Enzyms oder (b) die Reaktion einer Verbindung der Formel (XI)
worin R¹⁰ C_1-4-Alkoxy ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IIIA)
worin Z^a C₁ _-4-Alkyl oder eine unter sauren Bedingungen entfernbare Aminoschutzgrupe ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, und optional die anschließende Entfernung der Aminoschutzgruppe unter sauren Bedingungen und/oder Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen oder unter Verwendung eines Enzyms, und (c) die optionale Umwandlung einer auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches Salz oder Cyclodextrinclathrat derselben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1,die eine Verbindung der Formel (Ib) ist,
worin R^1b eine Gruppe der Formel NR⁶R⁷ ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Cyclodextrinclathrats derselben, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel (Ic)
worin alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV) HNR⁶R⁷ (IV) worin alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Bildung einer Amidbindung und das optionale Umwandeln einer auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein Cyclodextrinclathrat derselben umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz derselben oder Cyclodextrinclathrat derselben mit einem Träger oder Überzug umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes derselben oder Cyclodextrinclathrats derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Antagonist des EP1-Rezeptors.