ES2203892T3 - Derivados de bencenosulfonamida. - Google Patents
Derivados de bencenosulfonamida.Info
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Abstract
LOS COMPUESTOS DE BENCENOSULFONAMIDAS DE LA FORMULA (I) (EN LA QUE R 1 ES HIDROXI, ALCOXI C1 - 4, NR 2 R 7 (SIENDO R 6 Y R 7 , INDEPENDIENTEMENTE, H O ALQUILO C1 - 4); R 2 ES H, ALQUILO C1 - 4; R 3 , R 4 SON ALQUILO C1 - 4, HALOGENO, TRIFLUOROMETILO; Y ES CIS - VINILENO, TRANS VINILENO; Y EL SIMBOLO ES UN ENLACE SENCILLO, ENLACE DOBLE) SE PUEDEN UNIR FUERTEMENTE AL RECEPTOR DE EP1 QUE ES UN SUBTIPO DEL RECEPTOR DE LA PROSTAGLANDINA E 2 Y A PENAS UN IRSE A LOS OTROS SUBTIPOS DEL RECEPTOR. POR TANTO, SON CONSIDERADOS UTILES COMO AGENTES ANTIPIRETICOS, COMO ANALGESICOS O COMO AGENTES PARA LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE POLAQUIURIA TENIENDO POCOS EFECTOS SECUNDARIOS.
Description
Derivados de bencenosulfonamida.
La presente invención se refiere a compuestos de
bencenosulfonamida, a procesos para su preparación y a antagonistas
de receptor de prostaglandina E_{2} que los comprenden como
ingrediente activo.
Se conoce la prostaglandina E_{2} (abreviado
PGE_{2}) como metabolito en la cascada de araquidonato. Se sabe
que PGE_{2} posee una actividad cito-protectora,
una actividad contráctil uterina, un efecto inductor del dolor, un
efecto de promoción de la peristalsis digestiva, un efecto de
vigilia, un efecto supresor de la secreción de ácido gástrico, un
efecto de reducción de la presión sanguínea y una actividad
diurética.
En un estudio reciente, se observó que el
receptor de PGE_{2} se dividía en ciertos subtipos con diferentes
funciones físicas unos de otros. En el momento actual, se conocen
cuatro subtipos de receptor denominados EP1, EP2, EP3 y EP4 (Negishi
M. y cols. J. Lipid Mediators Cell Signalling 12,
379-391 (1995)).
PGE_{2} posee diversas actividades
fisiológicas, de modo que una acción no deseada distinta a la
pretendida se presenta como un efecto secundario. Para solucionar
dicho problema se ha llevado a cabo la investigación sobre la
función de cada subtipo de receptor y se ha estudiado el compuesto
que sólo presenta el efecto del subtipo específico.
En estos subtipos, se ha sabido que el subtipo
EP1 se refiere a la inducción de dolor, fiebre y diuresis (Br. J.
Pharmacol. 1994, 112, 735-40; European J.
Pharmacol. 152 (1988) 273-279; Gen Pharmacol.
Sep 1992, 23(5) p805-809). Por lo tanto, los
compuestos que antagonizan este receptor son considerados como
útiles como analgésicos, agentes antipiréticos y como agentes para
el tratamiento de polalkiuria.
Los autores de la presente invención han
realizado un exhaustivo estudio para encontrar compuestos que se
puedan unir al receptor EP1 selectivamente y han observado que los
compuestos de bencenosulfonamida de fórmula (I), tal como se definen
más adelante, se pueden unir al receptor EP1 de manera selectiva y
fuertemente, uniéndose apenas a otros subtipos de receptor, según
lo cual han realizado la presente invención.
En lo que se refiere a compuestos que tienen una
estructura similar a la del compuesto de la presente invención de
fórmula (I), se conoce los siguientes documentos de la técnica
anterior.
En la memoria descriptiva de la solicitud de
patente japonesa Kokai Hei 6-279395 (publicación de
patente europea Nº608.847), se describe que el compuesto de
sulfonamida que posee un anillo carbocíclico de fórmula (A)
en la que, el
símbolo
es (i) el grupo de
fórmula
o (ii) el grupo de
fórmula
R^{100} es alquileno de C4-7 o
alquenileno de C4-7,
R^{200} es hidroxi, alcoxi de C1\sim20 o
NR^{230}R^{240} (donde, cada R^{230} y R^{240} es
independientemente hidrógeno, alquilo de C1\sim4 o
NR^{230}R^{240} es un radical aminoácido),
R^{300} es un enlace simple o alquileno de
C1\sim4,
R^{400} es hidrógeno o alquilo de
C1\sim4,
cada R^{500} y r^{900} es
independientemente,
(i)
(donde R^{600} es hidrógeno, alquilo de
C1\sim4, alcoxi de C1-4, hidroxi, halógeno,
trifluorometilo o nitro, y nn es 1, 2 ó
3).
(ii)
(donde R^{610} es hidrógeno, alquilo de
C1\sim4, alcoxi de C1\sim4, hidroxi, halógeno, trifluorometilo
o nitro y mm es 1, 2 ó
3),
(iii)
(donde R^{620} es hidrógeno, alquilo de
C1\sim4, alcoxi de C1\sim4, hidroxi, halógeno, trifluorometilo
o nitro y kk es 1, 2 ó
3),
(iv) alquilo de C1\sim7 o
(v) hidrógeno),
clatrato de ciclodextrina del mismo y una sal no
tóxica del mismo, y el compuesto de fórmula (B)
en el que R^{1} es i) COOR^{11} o ii)
COONR^{13}R^{14}
donde R^{11} es hidrógeno, alquilo de
C1\sim20, y cada R^{13} y R^{14} es hidrógeno, alquilo de
C1\sim4, o NR^{13}R^{14} es un radical aminoácido), y
el símbolo
es
donde el
símbolo
es el grupo de
fórmula
Ba es i)
-CH_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{m}- o
ii) cisCH = CH-(CH_{2})_{m}-
(donde m es 1\sim6),
R^{2a} es un enlace simple o alquileno de
C\sim4,
R^{3a} es benceno, naftaleno o cicloalquilo de
C4-7 sin sustituir o sustituido por 1 a 3 de
alquilo de C1\sim4, alcoxi de C1\sim4, hidroxi, ciano,
halógeno, trifluorometilo o nitro o R^{2a} y R^{3a} forman
juntos un alquilo de C1\sim12,
el símbolo
es el grupo de
fórmula
Xb es i) enlace simple, ii) alquileno de
C1\sim4, o iii) alquenileno de C2\sim4 (siempre y cuando se
excluya el grupo -\alphaCH = CH-CH_{2}\beta- y
-\alphaCH_{2}-CH =
CH-CH_{2}\beta), R^{2b} es hidrógeno, alquilo
de C1\sim4, alcoxi de C1\sim4, hidroxi, ciano, halógeno,
trifluorometilo o nitro, configuración de enlace doble de
C5-C6 en la fórmula (Ab) es cis,
el símbolo
es el grupo de
fórmula
Lc es alquileno de C1\sim4,
R^{2c} es hidrógeno, alquilo de C1\sim4,
alcoxi de C1\sim4, hidroxi, ciano, halógeno, trifluorometilo o
nitro.
La configuración del enlace C5-C6
en la fórmula (Ac) es cis o trans, clatrato de ciclodextrina del
mismo y una sal no tóxica del mismo, son útiles para la prevención
y/o tratamiento del aborto, el dolor, la diarrea o trastornos del
sueño como antagonista de receptor de PGE_{2} o para la prevención
y/o el tratamiento del estreñimiento, úlcera, gastritis e
hipertensión o inducción del parto como antagonista de
PGE_{2}.
Por otra parte, las patentes que se exponen a
continuación se refieren a compuestos de estructura similar que
presentan una actividad diferente.
Es decir, en la solicitud de patente japonesa Hei
2-180862 (publicación de patente europea Nº
312.906) y publicación de patente japonesa Kokai Sho
63-139161 (solicitud de patente europea Nº
226.346), se describe que los compuestos con una estructura similar
a la de los compuestos de la presente invención presentan actividad
antagonista A2 de tromboxano.
La presente invención proporciona
(1) compuestos de bencenosulfonamida de fórmula
(I)
(en los que el
grupo
es un grupo de
fórmula
R^{1} es hidroxi, alcoxi de C1\sim4 o un
grupo de fórmula
NR^{6}R^{7}
donde R^{6} y R^{7} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno o alquilo de
C1-4,
R^{2} es hidrógeno o alquilo de
C1-4,
R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos
independientemente alquilo de C1-4, halógeno o
trifluorometilo,
R^{5} es hidrógeno, alquilo de
C1-4, halógeno o trifluorometilo,
Y es cis-vinileno o
trans-vinileno y
el símbolo
\dpl
representa un enlace simple o un enlace doble, o
una sal no tóxica del mismo o clatrato de ciclodextrina del
mismo,
(2) procesos para su preparación y
(3) antagonistas del receptor EP1 que es un
subtipo de receptor de PGE_{2} que los comprende como ingrediente
activo.
En la fórmula (I), alquilo de C1\sim4
representado por R^{2} a R^{7} significa metilo, etilo,
propilo, butilo e isómeros del mismo.
En la fórmula (I), alcoxi de C1\sim4
representado por R^{1} significa metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e
isómeros del mismo.
En la fórmula (I), halógeno representado por
R^{3} a R^{5} significa flúor, cloro, bromo y yodo.
A no ser que se especifique de otra forma, en la
presente invención el símbolo
\ts
indica que el sustituyente unido al mismo está
enfrente de la lámina, y el
símbolo
\tr
indica que el sustituyente unido al mismo está
detrás de la lámina, tal como sabrán claramente las personas
especializadas en este
campo.
A no ser que se especifique de otra forma, todos
los isómeros quedan incluidos en la presente invención. Por
ejemplo, alquilo incluye alquilos de cadena lineal y de cadena
ramificada. También se incluyen en la presente invención los
isómeros generados por carbono(s) asimétrico(s) v.g.,
alquilo ramificado.
Entre los compuestos de la presente invención de
fórmula (I), son preferibles los compuestos descritos en los
ejemplos, los compuestos de tipo 5-cis que se
enumeran de (1) a (75) a continuación, el éster correspondiente y
los compuestos de tipo 5-trans, así como la amida
correspondiente y/o los compuestos de tipo 5-trans.
Estos compuestos éster y amida son preferibles como
pro-fármacos de los compuestos de ácido carboxílico
correspondientes.
Entre los compuestos de la presente invención de
fórmula (I), son preferibles los compuestos de fórmula
(I-1)
en la que R^{1a} es hidrógeno o alcoxi de
C1-4 y los demás símbolos son como se han definido
antes.
Ácido
6-[3-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-dibromofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo]2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-2E,5Z-hexadienoico,
Ácido
6-[3-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2-cloro-4-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-trifluorometilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]-octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octan-2-il]-5E-hexenoico
y
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octan-2-il]-5E-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.21]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[3-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[6-(2,4-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo]2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[6-(2,4-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
6-[2-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
6-[2-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)ciclohexil]5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[2-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[5-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)cicloheptil]-5Z-hexenoico
y ésteres de metilo de los mismos.
Los compuestos de la presente invención de
fórmula general (I) se pueden convertir a las sales
correspondientes a través de métodos conocidos. Son preferibles las
sales hidrosolubles no tóxicas. Entre los ejemplos de sales
adecuadas se incluyen las siguientes sales de metales alcalinos
(potasio, sodio), sales de metales alcalinotérreos (calcio,
magnesio), sales de amonio, sales de aminas orgánicas
farmacéuticamente aceptables (tetrametilamonio, trietilamina,
metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina,
fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina,
tris(hidroximetil)metilamina, lisina, arginina,
N-metil-D-glucamina.
Los compuestos de la presente invención de
fórmula (I) se pueden convertir a sus clatratos de ciclodextrina
empleando \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina o una mezcla de ellos a
través del método descrito en la memoria descriptiva de la patente
japonesa Kokoku Sho 50-3362,
52-31404 o 61-52146. La conversión a
sus clatratos de ciclodextrina sirve para aumentar la estabilidad y
la solubilidad en el agua y, por lo tanto, es útil su uso para
productos farmacéuticos.
Los compuestos de la presente invención de
fórmula (I) se pueden preparar a través de los procesos que se
indican a continuación, los métodos descritos en los ejemplos o a
través de métodos conocidos.
(1) Dentro de los compuestos de la presente
invención de fórmula (I), un compuesto en el que R^{1} es hidroxi
o alcoxi de C1-4, es decir, un compuesto de fórmula
(Ia)
(donde R^{1a} es hidróxi o alcoxi de
C1-4, y los demás símbolos son como se han definido
antes), se puede preparar a través de (a) la reacción de un
compuesto de fórmula
(II)
(donde R^{10} es alcoxi de
C1-4, y los demás símbolos son como se han definido
antes), o una sal del mismo con un compuesto de fórmula
(III)
(donde X es halógeno y los demás símbolos son
como se han definido antes) para formar un enlace amida, seguido
opcionalmente de hidrólisis en condiciones alcalinas o utilizando
una enzima
o
(b) la reacción de un compuesto de fórmula
(XI)
(donde todos los símbolos son como se han
definido antes) con un compuesto de fórmula
(IIIA)
(donde Z^{a} es alquilo de C1-4
o un grupo protector de amino que se puede separar en condiciones
ácidas y los demás símbolos son como se han definido antes) seguido
opcionalmente de la eliminación del grupo protector de amino en
condiciones ácidas y/o por hidrólisis en condiciones alcalinas o
utilizando una
enzima.
La reacción para formar el enlace amida es
conocida. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un disolvente
orgánico (cloruro de metileno, tetrahidrofuerano (THF), benceno,
acetona o acetonitrilo) en presencia o ausencia de una amina
terciaria (trietilamina, dimetilaminopiridina o piridina)
utilizando o no un agente de condensación
1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimido
(EDC), 1,3-diciclohexilcarbodiimido (DCC) a
10\sim50ºC.
La hidrólisis en condiciones alcalinas es
conocida. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un disolvente
orgánico miscible en agua (THF, metanol, etanol, dimetoxietano o
mezclas de ellos) utilizando una solución alcalina (v.g., hidróxido
sódico, hidróxido potásico) a 0\sim50ºC.
La hidrólisis utilizando una enzima es conocida.
Por ejemplo, se puede llevar a cabo en una mezcla de un disolvente
orgánico miscible en agua (etanol, sulfóxido de dimetilo o una
mezcla de ellos) y agua, en presencia o ausencia de un tampón,
utilizando esterasa (esterasa, lipasa) a
0-50ºC.
La reacción de un compuesto de alcohol de fórmula
(XI) con un compuesto de amina de fórmula (III-A) se
puede llevar a cabo a través de un método conocido. Por ejemplo, se
puede llevar a cabo en un disolvente orgánico (v.g., acetona, THF,
cloruro de metileno), en presencia de trifenilfosfina y
dicarboxilato de dietilazo a 0-50ºC.
La eliminación del grupo protector de amino en
condiciones ácidas es conocida. Por ejemplo, se puede llevar a cabo
en un disolvente (cloruro de metileno, dioxano, acetato de etilo,
ácido acético, agua o una mezcla de ellos, etc.) utilizando un ácido
orgánico (v.g., ácido trifluoroacético) o un ácido inorgánico
(v.g., HCl, HBr) a 0-120ºC.
En cuanto al grupo protector de amino que se
puede eliminar en condiciones ácidas se incluye por ejemplo
t-butoxicarbonilo.
(2) Dentro de los compuestos de la presente
invención de fórmula (I), se puede preparar un compuesto en el que
R^{1} es NR^{6}R^{7} (donde cada R^{6} y R^{7} es
independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4), es
decir un compuesto de fórmula (1b)
(en la que R^{1b} es NR^{6}R^{7} (donde
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo de
C1\sim4), y los demás símbolos son como se han definido
anteriormente) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la
que R^{1} es hidroxi, es decir un compuesto de fórmula
(Ic)
(donde todos los símbolos son como se han
definido antes) con un compuesto de fórmula
(IV)
(IV)NHR^{6}R^{7}
(donde todos los símbolos son como se han
definido antes) para formar un enlace
amida.
La reacción para formar el enlace amida se puede
llevar a cabo a través del procedimiento antes descrito.
Los compuestos de fórmula (II) y (XI) se pueden
preparar a través del procedimiento descrito en la memoria
descriptiva de la solicitud de patente japonesa Kokai Hei
6-279395 (publicación de patente europea Nº
608.847), solicitud de patente japonesa Kokai Hei
2-180862 (publicación de patente europea Nº
312.906), solicitud de patente japonesa Kokai Sho
63-139161 (publicación de patente europea Nº226.346)
o los Esquemas de Reacción (A) a (E) que se exponen a
continuación.
Los símbolos en los esquemas de reacción (A) a
(E) son como se han definido antes, o como se definen a
continuación:
Z^{1}: grupo protector de hidroxi que contiene
grupo sililo,
Ph: fenilo,
LiHMDS: hexametildisilazido de litio
(PhSe)_{2}: diselenida de difenilo
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
LiAlH_{4}: hidruro de aluminio y litio
TsCl: cloruro de tosilo
KOH aq.: solución acuosa de hidróxido
potásico
Ph_{3}P: trifenilfosfina
DEAD: azodicarboxilato de dietilo
X^{1}: halógeno
R^{20}: alquilo de C1-4
Z^{2}: grupo protector de amino que se puede
separar en condiciones ácidas.
(Esquema pasa a página
siguiente)
Los materiales y reactivos de partida de la
presente invención son conocidos de por sí o se pueden preparar a
través de métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula (V),
(VIII), (IV) son conocidos de por sí o se pueden preparar a través
de métodos conocidos. Dentro de los compuestos de fórmula (III),
por ejemplo, cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo
se distribuye en el comercio. Los compuestos de fórmula
(III-A) se pueden preparar haciendo reaccionar los
compuestos de fórmula (III) con amoníaco e introduciendo después un
grupo alquilo o un grupo protector de amina que se puede eliminar
en condiciones ácidas (Z^{a}).
En cada una de las reacciones de la presente
memoria descriptiva, los productos obtenidos se pueden purificar a
través de técnicas convencionales. Por ejemplo, se puede llevar a
cabo la purificación por destilación a la presión atmosférica o
presión reducida, por cromatografía de líquidos de alto
rendimiento, por cromatografía de capa fina o por cromatografía de
columna utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, por lavado
o por recristalización. La purificación se puede llevar a cabo
después de cada reacción o tras una serie de reacciones.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención se pueden unir fuertemente al receptor EP1 que es un
receptor subtipo de prostaglandina E_{2} y que presenta actividad
antagonista. Tal como se ha mencionado antes, se sabe que el
receptor EP1 está relacionado con la inducción de dolor, fiebre o
diuresis. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención,
las sales no tóxicas de los mismos y los clatratos de ciclodextrina
de los mismos, que antagonizan este receptor, son por lo tanto
útiles como analgésicos, como agentes antipiréticos o como agentes
para la prevención y/o tratamiento de polakiuria. Por otra parte,
los compuestos de la presente invención apenas se unen a otros
subtipos del receptor PGE_{2}. Por lo tanto, se los considera como
no relacionados con otras actividades diversas de PGE_{2} y se
espera que proporcionen agentes con pocos efectos secundarios.
Por ejemplo, en el ensayo de laboratorio
estándar, se confirmó que presentaban dichas actividades según el
ensayo utilizando células de expresión de subtipo de receptor
protanoide.
Se llevó a cabo la preparación de la fracción de
membrana con arreglo al método de Sugimoto y cols. (J. Biol. Chem.
267, 6463-6466 (1992)), utilizando células
CHO de expresión de subtipo de receptor prostanoide (ratón EP1 y
EP3).
Se incubó la mezcla de ensayo patrón que contenía
fracción de membrana (0,5 mg/ml), ^{3}H-PGE_{2}
en un volumen final de 200 microlitros durante 1 hora, a
temperatura ambiente. Se terminó la reacción por adición de 3 ml de
tampón enfriado con hielo. Se filtró rápidamente la mezcla a través
de un filtro de vidrio (GF/B). Se midió la radioactividad asociada
con el filtro por recuento de centelleo de líquidos.
Se determinaron los valores Kd y Bmax a partir de
gráficos de Scatchard (Ann. N.Y.Acad. Sci., 51, 660 (1949)).
Se calculó la unión no específica como la unión en presencia de un
exceso de (2,5 microM) de PGE_{2} sin etiquetar. En el
experimento para la competencia de la unión
^{3}H-PGE_{2} específica de los compuestos de
la presente invención, se añadieron
^{3}H-PGE_{2} (2,5 nM) y los compuestos de la
presente invención. Se utilizó el siguiente tampón en toda la
reacción.
Tampón: fosfato potásico (pH 6,0, 10 mM), EDTA (1
mM), MgCl_{2} (10 mM), NaCl (0,1M).
Se calculó la constante de disociación Ki
(microM) de cada compuesto a través de la siguiente ecuación:
Ki =
IC50/(1+([C]/Kd))
En la tabla 1 se muestran los resultados.
| Ejemplo Nº | EP1 | EP3 |
| 2 | 0,0005 | 0,12 |
| 2(c) | 0,0018 | 0,20 |
| 2(d) | 0,0014 | 0,085 |
| 2(g) | 0,0034 | 0,95 |
| 2(k) | 0,0024 | 1,4 |
| 2(n) | 0,0051 | 1,9 |
| 3(a) | 0,0031 | 0,018 |
| 3(e) | 0,0084 | 0,11 |
| Ejemplo Nº | EP1 | EP3 |
| 3(f) | 0,0011 | 0,041 |
| 4(b) | 0,017 | 0,052 |
| 4(c) | 0,039 | 0,18 |
| 4(f) | 0,0057 | 0,012 |
| 5(a) | 0,012 | 0,28 |
| 5(d) | 0,023 | 1,2 |
| 5(e) | 0,0072 | 0,20 |
| 6(a) | 0,0039 | 0,37 |
| 6(e) | 0,0042 | 1,1 |
| 7(d) | 0,0039 | 1,4 |
| 7(f) | 0,0072 | 1,5 |
Además, se llevó el mismo experimento utilizando
los compuestos (cuya estructura se muestra más adelante) descritos
concretamente como antagonistas o agonistas de receptor PGE_{2}
en la publicación de patente europea nº 608.847 que corresponde a
la solicitud de patente japonesa Kokai Hei 6-279395
(denominado técnica relacionada (1) más adelante). En la tabla 2 a
continuación, se exponen los resultados.
Como referencia, en la tabla 2 se muestran
también los datos experimentales correspondientes para los
compuestos descritos concretamente como antagonistas TXA2 en la
publicación de patente europea Nº 312.906 que corresponde a la
solicitud de patente japonesa Kokai Hei 2-180862
(denominado técnica anterior (2) más adelante).
| Ejemplo Nº u orden en la tabla 1 o técnica relacionada (1) | EP1 | EP3 |
| Ejemplo 5(d) | 1,3 | 0,17 |
| Ejemplo 6-17 | > 10 | 0,0027 |
| Ejemplo 6-19 | 2,3 | 0,013 |
| 31º compuesto en la tabla | 0,069 | 0,095 |
| Ejemplo Nº de la técnica relacionada (2) | EP1 | EP3 |
| Ejemplo 1(p) | 0,46 | 0,29 |
| Ejemplo 1(aa) | 3,6 | 0,48 |
| Ejemplo 1(bb) | 0,19 | 0,14 |
La estructura de los compuestos descritos
concretamente en los ejemplos correspondientes o en la tabla 1 de la
técnica relacionada (1) (publicación de patente europea Nº 608.847)
en la tabla 2 es la siguiente:
El 31º compuesto de la tabla
1
La estructura de los compuestos descritos
concretamente en los ejemplos correspondientes de la técnica
relacionada (2) (publicación de patente europea nº 312.906) en la
tabla 2 es la siguiente:
Los datos de las tablas 1 y 2 demuestran que los
compuestos de la presente invención de fórmula (I) poseen una
actividad superior en relación con la fuerza y la selectividad de
unión a receptor EP1 en comparación con los compuestos de la
publicación de patente europea nº 608.847 que corresponde a la
solicitud de patente japonesa Kokai Hei 6-279395
(técnica relacionada (1)).
La toxicidad de los compuestos de la presente
invención es muy reducida y por lo tanto se confirma que estos
compuestos son seguros para su uso como medicina.
Para los fines antes descritos, los compuestos de
la presente invención de fórmula (1), las sales no tóxicas de los
mismos o los clatratos de ciclodextrina de los mismos se pueden
administrar normalmente sistémicamente o parcialmente, normalmente
por administración oral o parenteral.
Las dosis que se administren serán determinadas
dependiendo de la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto
terapéutico deseado, la ruta de administración y la duración del
tratamiento. En un ser humano adulto, las dosis por persona están
comprendidas generalmente entre 1 mg y 100 mg por administración
oral, hasta varias veces al día de 0,1 mg a 10 mg, por
administración parenteral (preferiblemente en la vena) hasta varias
veces al día, o por administración continua de 1 a 24 horas al día
en la vena.
Tal como se ha mencionado ya, las dosis que se
utilicen dependen de diversas condiciones. Por lo tanto, existen
casos en los que se pueden utilizar dosis que están por encima o
por debajo de los intervalos especificados antes.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar por ejemplo en forma de composiciones sólidas,
composiciones líquidas u otras composiciones para administración
oral, o como inyecciones, linimentos o supositorios para
administración parenteral.
Las composiciones sólidas para administración
oral incluyen tabletas, píldoras, cápsulas, polvos dispersables y
granulados.
Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas
blandas.
En dichas composiciones sólidas, se pueden
mezclar uno o más de los compuestos activos con al menos un
diluyente inerte, v.g., lactosa, manitol, manita, glucosa,
hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil
pirrolidona, metasilicato de magnesio, aluminato. Dichas
composiciones pueden contener sustancias adicionales distintas al
diluyente inerte, como por ejemplo agentes lubricantes, v.g.,
estearato de magnesio, agentes disgregantes, v.g., glicolato de
calcio y celulosa, agentes auxiliares para disolver, v.g., ácido
glutámico, ácido asparagínico. Las tabletas o píldoras, si se
desea, pueden estar recubiertas de películas gástricas o entéricas
como azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa o fltalato de
hidroxipropil celulosa, etc. o pueden estar recubiertas con dos o
más películas. Asimismo, las composiciones también incluyen cápsulas
de materiales absorbibles como gelatina.
Las composiciones líquidas para administración
oral incluyen emulsiones, soluciones, siropes y elixires
farmacéuticamente aceptables. En dichas composiciones líquidas, se
pueden incluir uno o más compuestos activos en el diluyente inerte
utilizado comúnmente en la técnica (v.g., agua purificada, etanol).
Además de los diluyentes inertes, dichas composiciones pueden
incluir también auxiliares como agentes de humectación, agentes de
suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
perfumantes, agentes conservantes.
Otras composiciones para administración oral
incluyen composiciones para pulverizador que se pueden preparar a
través de los métodos conocidos y que incluyen uno o más de los
compuestos activos. Dichas composiciones para pulverizador pueden
incluir sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes:
v.g., agentes estabilizantes como hidrogen sulfato sódico, agentes
estabilizantes para dar isotonicidad, tampón isotónico como cloruro
sódico, citrato sódico, ácido cítrico. Para la preparación de
dichas composiciones de rociado, por ejemplo, se puede utilizar el
método descrito en la patente estadounidense Nº 2868691 ó
3095355.
Las inyecciones para administración parenteral de
la presente invención incluyen soluciones acuosas estériles y no
acuosas, suspensiones y emulsiones. Las suspensiones o soluciones
acuosas incluyen agua destilada para inyección y solución de sal
fisiológica. Las soluciones o suspensiones no acuosas incluyen
propilen glicol, polietilen glicol, aceite vegetal como aceite de
oliva, alcohol como etanol, POLYSORBETA80®. Dichas composiciones
pueden incluir otros diluyentes adicionales: v.g., agentes
conservantes, agentes de humectación, agentes emulsionantes, agentes
dispersantes, agentes estabilizantes, agentes auxiliares como
agentes auxiliares para disolución (por ejemplo ácido glutámico,
ácido asparagínico). Se pueden esterilizar por ejemplo, por
filtración a través de un filtro de retención de bacterias, por
incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones o por
irradiación. También se pueden fabricar en forma de composiciones
sólidas estériles y que se pueden disolver en agua esterilizada o
en otros diluyentes esterilizados para inyección inmediatamente
antes de su uso.
Otras composiciones para administración
parenteral incluyen líquidos para uso externo y linimentos
endémicos, pomadas, supositorios para administración rectal o
pesarios para administración vaginal que incluyen uno o más
compuestos activos y que se pueden preparar a través de métodos
conocidos.
Los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos
tienen como fin ilustrar la presente invención sin limitarla. Los
disolventes entre paréntesis presentan los disolventes de revelado
o elución y las proporciones de los disolventes utilizadas son en
volumen en separaciones cromatográficas.
Se añadió a una solución de éster metílico de
ácido
6-[(2S,3S)-3-aminometilbiciclo[2.2.2]octan-2-il]-5Z-hexenoico
(1,70 g) en cloruro de metileno (30 ml), trietilamina (2,6 ml). Se
añadió gota a gota una solución de cloruro de 2,
4-diclorobencenosulfonilo (2,04 g) en cloruro de
metileno (10 ml). Se agitó la solución durante 1 hora a 0ºC. Una
vez terminada la reacción, se enfrió la solución añadiendo HCl 1N y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y
solución salina saturada, sucesivamente, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar el
compuesto bruto. Se purificó este compuesto bruto por cromatografía
de columna (acetato de etilo-hexano) para dar el
compuesto del título (1,842 g) con los siguientes datos físicos,
como un aceite viscoso.
TLC: Rf 0,55 (AcOEt: hexano = 1:2);
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (1H, d, J = 8Hz),
7,55 (1H, d, J = 2Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz),
5,50-5,22 (2H, m), 5,00 (1H, t, J = 5Hz), 3,67 (3H,
s), 2,97-2,72 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7Hz),
2,12-1,87 (3H, m), 1,80-1,20 (13H,
m).
Se disolvió el compuesto preparado en el ejemplo
1 en metanol (10 ml) y dimetoxietano (20 ml). Se añadió a esta
solución una solución acuosa de hidróxido sódico 2N (5 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la solución a temperatura ambiente
durante toda la noche. Una vez terminada la reacción, se añadió a la
solución de reacción HCl 2N a temperatura ambiente. Se extrajo la
solución con acetato etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y
solución salina saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el
compuesto bruto. Se purificó este compuesto bruto por cromatografía
de columna (metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del
título (1,44 g) con los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,26 (hexano: AcOEt = 2:3);
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,54 (1H, d, J = 2Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5 y 2Hz),
5,50-5,24 (2H, m), 5,07 (1H, t, J = 6Hz), 2,84 (2H,
m), 2,35 (2H, t, J = 7Hz), 2,18-1,92 (3H, m),
1,79-1,21 (13H, m).
Ejemplo 2(a)\sim2(n)
Siguiendo el mismo procedimiento que el de los
ejemplos 1 y 2, se obtuvieron los compuestos de los títulos con los
datos físicos que se indican a continuación.
TLC: Rf 0,09 (hexano: AcOEt = 1:1);
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,1 (2H, m), 5,5-5,3 (2H, m), 4,66 (1H, t, J =
6Hz), 3,0-2,7 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,38 (3H, s),
2,36 (2H, t), 2,2-1,9 (m), 1,8-1,2
(m).
TLC: Rf 0,41 (AcOEt);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (1H, d, J =
8,5H), 7,90 (1H, d, J = 2Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,5 y 2H),
5,51-5,23 (2H, m), 5,16 (1H, t, J = 6Hz),
2,95-2,67 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7Hz),
2,15-1,90 (3H, m), 1,78-1,20 (13H,
m).
TLC: Rf 0,51 (CHCl_{3}: MeOH : AcOH = 100 : 5 :
1);
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,88 (1H, d, J = 9,0
Hz), 7,26-7,31 (2H, m), 5,25-5,51
(2H, m), 4,80 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,86 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,36
(2H, t, J = 7,4 Hz), 1,92-2,18 (3H, m),
1,20-1,82 (13H, m).
TLC: Rf 0,53 (AcOEt: hexano: AcOH = 5:14:1);
RMN (CDCl): \delta 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz),
7,48 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,55-5,25
(2H, m), 4,80 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,00-2,70 (2H,
m), 2,59 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,0Hz),
2,20-1,90 (3H, m), 1,72 (2H, q, J = 7,0 Hz),
1,80-1,10 (11H, m).
TLC: Rf 0,42 (AcOEt);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (1H, m),
7,48-7,35 (2H, m), 5,52-5,25 (2H,
m), 4,91 (1H, d, J = 6Hz), 2,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7Hz),
2,16 -1,93 (3H, m), 1,82-1,20 (13H, m).
TLC: Rf 0,41 (AcOEt);
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,84 (1H, m), 7,34
-7,20 (2H, m), 5,53-5,24 (2H, m), 4,91 (1H, d, J =
6Hz), 2,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz),
2,17-1,93 (3H, m), 1,81-1,20 (13H,
m).
TLC: RF 0,53 (AcOEt: hexano: AcOH = 5 : 14 :
1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, s),
5,55-5,25 (3H, m), 3,10-2,80 (2H,
m), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,20-1,95 (3H, m),
1,80-1,20 (13H, m).
TLC: Rf 0,45 (AcOEt: hexano: AcOH = 5:14:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (1H, d, J = 8,0
Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz),
5,50-5,22 (2H, m), 5,01 (1H, t, J = 6,0 Hz),
2,95-2,67 (2H, m), 2,41 (3H, s),2,34 (2H, t, J = 7,0
Hz), 2,15-1,90 (3H, m), 1,80-1,60
(2H, q, J = 7,5 Hz), 1,80-1,20 (11H,m).
TLC: Rf 0,24 (hexano: AcOEt = 1:1);
RMN (CDCl_{3}): 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77
(1H, d, J = 2Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,6, 2Hz),
5,4-5,2 (2H, m), 4,75 (1H, t, J = 5,4 Hz),
2,9-2,7 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,2 Hz),
2,1-1,9 (3H, m), 1,7-1,2 (13H,
m).
TLC: Rf 0,51 (AcOEt: hexano: AcOH = 5:14:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 6,95 (2H, s),
5,52-5,17 (2H, m), 4,64 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,98
-2,65 (2H, m), 2,62 (6H, s), 2,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,30 (3H, s),
2,17-1,90 (3H, m), 1,70 (2H, q, J = 7,0 Hz),
1,80-1,20 (11H, m).
TLC: Rf 0,45 (AcOEt);
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40 (1H, d, J = 2Hz),
7,24 (1H, d, J = 2Hz), 5,50-5,24 (3H, m),
2,99-2,73 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,34 (2H, t, J =
7Hz), 2,16 -1,90 (3H, m), 1,77-1,23 (13H, m).
TLC: Rf 0,47 (AcOEt);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (2H, s), 5,51
-5,23 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 6Hz), 2,98-2,70
(2H,m), 2,63 (6H, s), 2,35 (2H, t, J = 7Hz),
2,16-1,90 (3H, m), 1,80-1,22 (13H,
m).
TLC: Rf 0,24 (AcOE: hexano = 3:2);
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (1H, d, J = 8Hz),
7,54 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,
2Hz),5,53-5,27 (3H, m), 3,00-2,83
(1H, m), 2,83-2,67 (1H, m),
2,50-2,20 (2H, m), 2,17-2,00 (2H,
m), 1,83-1,20 (14H, m).
TLC: Rf 0,37 (AcOE: hexano = 3:2);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (1H, d, J = 8Hz),
7,33 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8Hz), 5,58-5,30 (3H,
m), 3,06-2,86 (1H, m), 2,80-2,58
(1H, m), 2,62 (3H, s), 2,51-2,00 (4H, m),
1,90-1,20 (14H, m).
Ejemplo
3(a)-3(h)
Siguiendo el mismo procedimiento que en los
ejemplos 1 y 2, se obtuvieron los compuestos del título con los
siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,44 (AcOEt: hexano: AcOH = 5 : 14 :
1);
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5,2,0 Hz), 5,34
(1H, dt, J = 11,0, 7,0 Hz), 5,15 (1H, t, J = 11,0 Hz), 5,10 (1H, t,
J = 6,0 Hz),2,90 (1H, ddd, J = 13,0, 6,0, 4,5 Hz), 2,64 (1H, dt, J
= 13,0, 7,0 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,15-1,85
(3H, m), 1,85-1,40 (6H, m),
140-0,80 (5H, m).
TLC: Rf 0,55 (MeOH: CHCl_{3} = 1: 5);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (1H, t, J = 8Hz),
7,47-7,33 (2H, m), 5,43-5,10 (2H,
m), 4,93 (1H,t, J = 6Hz), 3,05-2,90 (1H, m),
2,82-2,60 (1H, m), 2,36 (2H, t, J = 7Hz),
2,16-1,86 (3H,m), 1,86-0,80 (11H,
m).
TLC: Rf 0,58 (MeOH: CHCl_{3} = 1:5);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (1H, d, J = 8Hz),
7,47 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 8Hz),
5,43-5,05(2H, m), 4,75 (1H, m),
3,00-2,80 (1H, m), 2,80-2,46 (1H,
m), 2,60 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7Hz), 2,17-1,80
(3H, m), 1,80-0,80 (10H, m).
TLC: Rf 0,54 (MeOH: CHCl_{3} = 1 : 5);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,81 (1H, t, J = 8Hz),
7,33-7,18 (2H, m), 5,44-5,05 (2H,
m), 4,93 (1H,t, J = 7Hz), 3,08-2,90 (1H, m),
2,84-2,63 (1H, m), 2,33 (2H, t, J = 7Hz),
2,20-1,87 (4H, m),1,87-0,80 (10H,
m).
TLC: Rf 0,59 (MeOH: CHCl_{3} = 1:5);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (1H, s),
5,47-5,10 (3H, m), 3,10-2,93 (1H,
m), 2,87-2,60 (1H, m), 2,34 (2H, t, J = 7Hz),
2,17-1,88 (3H, m), 1,88-0,80 (11H,
m).
TLC: Rf 0,56 (MeOH: CHCl_{3} = 1 : 5);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,88 (1H, d, J = 8Hz),
7,32 (1H, s), 7,35-7,24 (1H, m),
5,47-5,10 (2H,m), 4,74 (1H, m),
3,06-2,83 (1H, m), 2,80-2,50 (1H,
m), 2,63 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7Hz), 2,15-0,80
(14H, m).
TLC: Rf 0,25 (MeOH; CHCl_{3} = 1:10);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (2H, s),
5,43-5,22 (1H, m), 5,22-5,05 (1H,
m), 4,74 (1H, m); 3,00-2,80 (1H, m),
2,77-2,45 (1H, m), 2,63 (6H, s), 2,33 (2H, t, J =
7Hz), 2,20-1,83 (3H,m), 1,83-1,33
(7H, m), 1,33-0,80 (4H, m).
TLC: Rf 0,28 (MeOH: CHCl_{3} = 1:10);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,40 (1H, d, J = 2Hz),
7,23 (1H, d, J = 2Hz), 5,47-5,25 (2H, m),
5,15(1H, t, J = 10Hz), 3,00-2,83 (1H, m),
2,80-2,50 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,33 (2H, t, J =
7Hz), 2,20-1,87 (3H, m), 1,87-1,35
(7H, m), 1,35-0,80 (4H, m).
Ejemplos
4(a)-4-(h)
Siguiendo el mismo procedimiento que en los
ejemplos 1 y 2, se obtuvieron los compuestos del título con los
siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,63 (CHCl_{3}: MeOH : AcOH = 100 : 5 :
1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 5,63
(2H, m), 5,22-5,48 (2H, m), 5,18 (1H, t, J = 6,6
Hz), 2,97 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,29-2,50 (3H, m),
1,92-2,29 (4H, m), 1,56-1,92 (5H,
m).
TLC: Rf 0,61 (CHCl_{3} : MeOH : AcOH = 100: 5:
1);
RMN (CDCl): \delta 7,87 (1H, m), 7,29 (2H, m),
5,61 (2H, m), 5,23-5,47 (2H, m), 4,90 (1H,t, J =
6,4Hz), 2,99 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,26 -2,52 (3H,
m), 1,92-2,26 (4H,m), 1,56-1,92 (5H,
m).
TLC: Rf 0,55 (CHCl_{3} : MeOH : AcOH =
100:5:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,82 (1H, dd, J = 8,2,
9,2 Hz), 7,26 (2H, m), 5,63 (2H, m), 5,22-5,47 (2H,
m), 5,03 (1H, t, J = 6,6 Hz), 3,05 (1H, m), 2,81 (1H, m),
2,29-2,50 (3H, m), 1,94-2,29 (4H,
m), 1,56-1,94 (5H, m).
TLC: Rf 0,63 (CHCl_{3}: MeOH: AcOH = 100 :
5:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (1H, dd, J = 8,2,
8,8Hz), 7,42 (2H, m), 5,63 (2H, m),
5,22-5,47(2H, m), 5,04 (1H, t, J = 6,2 Hz),
3,05 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,29-2,50 (3H, m),
1,92-2,29 (4H, m), 1,58-1,92 (5H,
m).
TLC: Rf 0,49 (CHCl_{3} : MeOH : AcOH = 100 : 5
: 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, s), 5,64
(2H, m), 5,25-5,50 (3H, m), 3,09 (1H, m), 2,84
(1H,m), 2,28-2,48 (3H, m), 1,93-2,28
(4H, m), 1,60-1,93 (5H, m).
TLC: Rf 0,52 (CHCl_{3}: MeOH: AcOH = 100 : 5 :
1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,79 (2H, d, J = 8,0
Hz), 7,45 (2H, m), 5,61 (2H, m), 5,24-5,47 (2H,m),
4,90 (1H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,60 (3H, s),
2,26-2,48 (3H, m),1,90-2,26 (4H, m),
1,54-1,90 (5H, m).
TLC: Rf 0,51 (CHCl_{3}: MeOH : AcOH = 100 : 5 :
1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (1H, d, J =
2,2Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,2Hz), 5,64 (2H,m),
5,22-5,47 (3H, m), 2,96 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,68
(3H, s), 2,28-2,50 (3H,m),
1,92-2,28 (4H,m), 1,56-1,92 (5H,
m).
TLC: Rf 0,47 (CHCl_{3}: MeOH : AcOH = 100 : 5:
1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (2H, s), 5,61
(2H, m), 5,22-5,47 (2H, m), 4,86 (1H, t, J = 7,0
Hz), 2,97 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,64 (6H, s),
2,27-2,46 (3H, m), 1,90-2,24 (4H,
m), 1,57-1,90(5H, m).
Ejemplos
5(a)-5(h)
Siguiendo el mismo procedimiento que en los
ejemplos 1 y 2, se obtuvieron los compuestos del título con los
siguientes datos físicos.
\newpage
TLC: Rf 0,21 (hexano: AcOEt = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H,dd, J = 2,0 y 8,5 Hz),
5,26-5,17 (2H, m), 4,95 (1H, t, J = 6Hz),
3,07-2,72 (2H, m), 2,38-2,31 (2H,
m), 2,19-2,02 (3H, m), 1,90-1,88
(1H, m), 1,77-1,23 (10H, m).
TLC: Rf 0,49 (CHCl_{3}: MeOH : H_{2}O = 9:1:
0,1);
RMN (CDCl_{3}): \delta
7,81-7,73 (1H, m), 7,47-7,38 (2H,
m), 5,33-5,14 (2H, m), 4,86 (1H,tipo t),
3,12-2,83 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz),
2,19-1,10 (14H, m).
TLC: Rf 0,47 (CHCl_{3} : MeOH : H_{2}O = 9:
1: 0,1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83 (1H, d, J = 9,0
Hz), 7,48-7,43 (2H, m), 5,34-5,14
(2H,m), 4,72(1H, tipo t), 3,07-2,75 (2H, m),
2,60 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,15-1,09
(14H, m).
TLC: Rf 0,45 (CHCl_{3} : MeOH : H_{2}O = 9:
1: 0,1);
RMN (CDCl_{3}): \delta
7,89-7,81 (1H, m), 7,31-7,22 (2H,
m), 5,33-5,14 (2H, m), 4,84 (1H,tipo t),
3,12-2,83 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz),
2,19-1,09 (14H, m).
TLC: Rf 0,42 (CHCl_{3}: MeOH: H_{2}O = 9 : 1
: 0,1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,90 (1H, d, J = 9,0
Hz), 7,32-7,26 (2H, m), 5,35-5,14
(2H,m), 4,70(1H, tipo t), 3,07-2,75 (2H, m),
2,60 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,13-1,09
(14H, m).
TLC: Rf 0,52 (CHCl_{3} : MeOH : H_{2}O = 9 :
1 : 0,1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, s),
5,34-5,16 (3H, m), 3,18-2,85 (2H,
m), 2,36 (2H,t, J = 7,4 Hz), 2,18-1,09 (14 H,
m).
TLC: Rf 0,48 (AcOEt : hexano : AcOH = 5 : 14 :
1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,16 (2H, s), 5,50
-5,10 (2H, m), 4,57 (1H, ancho t, J = 6,0 Hz),
3,10-2,90 (1H, m), 2,90-2,70 (1H,
m), 2,65 (6H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,0 Hz),
2,20-2,00 (3H, m), 1,94-1,85 (1H,
m), 1,85-1,40 (6H, m), 1,40-1,00
(4H, m).
TLC: Rf 0,46 (AcOEt : hexano : AcOH = 5 : 14 :
1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (1H, d, J = 1,5
Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,04-5,10 (3H,
m),3,12-2,94 (1H, m), 2,90-2,74 (1H,
m), 2,70 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,20 (1H,
m),2,15-2,00 (2H, m), 1,94-1,86 (1H,
m), 1,82-1,40 (6H, m), 1,40-1,00
(4H, m).
Ejemplos
6(a)-6(h)
Siguiendo el mismo procedimiento que el de los
ejemplos 1 y 2, se obtuvieron los compuestos del título con los
siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,24 (hexano : AcOEt = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,43 (1H,dd, J = 8,6,1,6 Hz), 6,32
(1H, t = 7,5 Hz), 6,16 (1H, t, J = 7Hz), 5,4-5,0
(3H, m), 3,0-2,8 (2H, m), 2,5-2,2
(3H, m), 2,2-2,0 (3H, m), 1,8-1,6
(2H, m), 1,5-1,0 (6H, m).
TLC: Rf 0,15 (hexano : AcOEt = 1 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (2H, s), 6,3 (1H,
m), 6,2 (1H, m), 5,4-5,0 (3H, m),
3,2-2,9 (1H,m), 2,4 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,4
Hz), 2,3 (1H, m), 2,2-2,0 (4H, m),
1,8-1,0 (6H, m).
TLC: Rf 0,17 (hexano: AcOEt = 1:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (1H, d, J = 8Hz),
7,3-7,2 (2H, m), 6,3 (1H, m), 6,15 (1H, t, J =
7Hz), 5,3-5,0 (2H, m), 4,7 (1H, m),
3,1-2,8 (2H, m), 2,61 (3H, s), 2,4 (1H, m), 2,37
(2H,t, J = 7Hz), 2,3 (1H, m), 2,2-2,0 (4H, m),
1,8-1,0 (6H, m).
TLC: Rf 0,14 (hexano: AcOEt = 1:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84 (1H, t, J = 8Hz),
7,3-7,2 (2H, m), 6,3 (1H, m), 6,16 (1H, t, J =
7Hz), 5,3 -5,0 (2H, m), 4,9 (1H, m), 3,2-2,9 (1H,
m), 2,4 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,3 (1H, m),
2,2-2,0 (4H, m), 1,8-1,0 (6H,
m).
TLC: Rf 0,56 (CHCl_{3}: MeOH = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,16 (2H, s), 6,30
(1H, dt, J = 1,0, 7,2 Hz), 6,14 (1H, dt, J = 1,0, 7,2Hz),
5,3-5,0 (2H, m), 4,7-4,6 (1H, m),
3,1-2,9 (1H, m), 2,9-2,7 (1H, m),
2,64 (6H, s), 2,4-1,0 (14H, m).
TLC: Rf 0,60 (CHCl_{3} : MeOH = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (1H, d, J = 2,2
Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,2Hz), 6,32 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,16 (1H,
t, J = 6,8 Hz), 5,4-5,0 (3H, m),
3,1-2,9 (1H, m), 2,9-2,7 (1H,m),
2,70 (3H,s), 2,5-1,0 (14H, m).
TLC: Rf 0,57 (CHCl_{3} : MeOH = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,82 (1H, d, J = 8,8
Hz), 7,5-7,4 (2H, m), 6,21 (1H, dt, J = 1,0,
6,6Hz),6,15 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,3-5,0 (2H, m),
4,70 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,1-2,8 (2H, m), 2,60
(3H, s), 2,4-2,2 (4H, m), 2,2-1,9
(3H, m), 1,8-1,6 (2H, m), 1,6-1,0
(5H, m).
TLC: Rf 0,50 (CHCl_{3}: MeOH = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,2-7,1 (2H, m), 6,31 (1H, dt, J = 1,0,
6,6Hz),6,14 (1H, t, J = 6,6Hz), 5,3-5,0 (2H, m),
4,57 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,1-2,7 (2H,m), 2,58
(3H,s), 2,37 (3H, s), 2,4-1,9 (7H, m),
1,8-1,6 (2H, m), 1,5-0,9 (5H,
m).
Ejemplos
7(a)-7(h)
Siguiendo el mismo procedimiento que el de los
ejemplos 1 y 2, se obtuvieron los compuestos del título con los
siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,24 (hexano: AcOEt = 1:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (1H, d, J = 8,2
Hz), 7,54 (1H, d, J = 2Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6,2H), 6,37 (1H, t,
J = 7Hz), 6,04 (1H, t, J = 7Hz), 5,4-5,3 (2H, m),
5,10 (1H, t, J = 6Hz), 2,61 (2H, t, J = 6Hz), 2,4 (1H, m), 2,36 (2H,
t, J = 7Hz), 2,2 (1H, m), 2,1-2,0(2H, m),
1,9(1H, m), 1,8-1,7 (3H, m),
1,5-1,2 (3H, m), 1,2-1,0 (1H,
m).
TLC: Rf 0,40 (ACOEt);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (2H, s), 6,36
(1H, m), 5,99 (1H, m), 5,48-5,28 (2H, m), 4,79
(1H,t, J = 6Hz), 2,68-2,57 (2H, m), 2,63 (6H, s),
2,41-2,00 (6H, m), 1,91-1,58
(4H,m), 1,50-0,92 (4H, m).
TLC: Rf 0,42 (AcOEt);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (1h, d, J = 2Hz),
7,23 (1H, d, J = 2Hz), 6,38 (1H, m), 6,06 (1H,m),
5,47-5,25 (3H, m), 2,72-2,20 (9H,
m), 2,18-2,00 (2H, m), 1,94-1,60
(4H, m), 1,52-0,96 (4H, m).
TLC: Rf 0,58 (AcOEt: hexano: AcOH = 5 : 14 :
1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,81 (1H, t, J = 7,5
Hz), 7,35-7,20 (2H, m), 6,37 (1H, t = 7,0 Hz),
6,05(1H, t, J = 7,0 Hz), 5,60-5,25 (2H, m),
4,94 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,82-2,50 (2H,m),
2,50-2,30 (1H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,5Hz),
2,30-2,20 (1H, m), 2,20-1,95 (2H,
m), 1,95-1,82 (1H,m), 1,82-1,60 (3H,
m), 1,60-0,95 (4H, m).
TLC: Rf 0,56 (AcOEt : hexano : AcOH =
5:14:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (1H, d, J = 8,0
Hz), 7,31 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,36 (1H, t, J = 7,0
Hz), 5,99 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,60-5,20 (2H, m),
4,84 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,70-2,68 (2H, m), 2,60
(3H, s), 2,45-2,30 (1H, m), 2,37 (2H, t, J =7,0
Hz), 2,30-2,20 (1H,m), 2,20-2,00
(2H, m), 1,95-1,80 (1H, m),
1,80-1,60 (3H, m), 1,55-0,95 (4H,
m).
TLC: Rf 0,59 (AcOEt: hexano: AcOH = 5 : 14 :
1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (2H, s), 6,39
(1H, t, J = 7,5 Hz), 6,08 (1H, t, J = 7,5 Hz),
5,60-5,25 (3H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,5Hz),
2,50-2,40 (1H, m), 2,37 (2H, t , J = 7,5 Hz),
2,35-2,20 (1H, m), 2,20-2,10 (2H,
m), 2,00-1,85 (1H, m), 1,80-1,60
(3H, m), 1,60-0,95 (4H, m).
TLC: Rf 0,5 (MeOH : CHCl_{3} = 1 : 9);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,5-7,4 (2H, m), 6,36 (1H, t, J = 7,4 Hz),
6,00 (1H, t, J = 7,4 Hz), 5,5-5,3 (2H, m), 4,85 (1H,
t, J = 6,0 Hz), 2,59 (3H, s), 2,7-2,5 (1H, m),
2,4-2,0 (6H, m), 1,9-1,6 (4H, m),
1,5-1,0 (5H, m).
TLC: Rf 0,48 (MeOH: CHCl_{3} = 1 : 9);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (1H, d, J =
8,6Hz), 7,2-7,0 (2H, m), 6,34 (1H, t, J = 7,4 Hz),
5,98 (1H, t, J = 7,4 Hz), 5,5-5,3 (2H, m), 4,72 (1H,
t, J = 6,2Hz), 2,58 (3H, s), 2,7-2,5 (2H, m),2,37
(3H, s), 2,4-2,0 (6H, m), 1,9-1,6
(4H, m), 1,5-1,2 (3H, m), 1,1-1,0
(1H, m).
Siguiendo el mismo procedimiento que en el de los
ejemplos 1 y 2, se obtuvo el compuesto del título con los
siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,31 (MeOH: CHCl_{3} = 1 : 10);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (1H, d, J = 8Hz),
7,53 (1H, d, J = 2Hz), 7,39 (1H, dd, J =
8,2Hz),5,37-5,17 (2H, m), 5,10 (1H, t, J = 5Hz),
2,82 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,33 (2H,t, J = 7Hz),
2,22-1,87 (3H, m), 1,87-1,10 (13H,
m).
\newpage
Ejemplo de referencia
1
Se añadió a una solución de éster metílico de
ácido
6[(2S,3S)-3-aminometilbiciclo[2.2.2]octan-2-il]-5Z-hexenoico
(2,80 g) en cloruro de metileno (20 ml),trietilamina (1,8 ml) a
0ºC. Se añadió a esta solución una solución de dicarbonato de
di-t-butilo (2,92 ml) en cloruro de
metileno (10 ml), gota a gota. Se agitó la solución durante 16 horas
a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, se enfrió
rápidamente la solución por adición de agua a 0ºC. Se extrajo la
mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica
con agua y solución salina saturada sucesivamente, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida
para dar el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por
cromatografía de columna (hexano-acetato de etilo)
para dar el compuesto del título (3,10 g) con los siguientes datos
físicos, como un aceite incoloro.
TLC: Rf 0,44 (AcOEt: hexano = 1:3);
RMN (CDCl_{3}): \delta 5,50 (1H, dd, J = 10,
10 Hz), 5,32 (1H, dt, J = 10,7 Hz), 4,57 (1H, ancho s), 3,67 (3H,
s), 3,06 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 7Hz), 2,20-1,90
(3H, m), 1,80-1,20 (22H, m).
Ejemplo de referencia
2
Se añadió a una solución de hexametildisilazido
de litio (1,0 M, 7 ml) en tetrahidrofurano (10 ml), una solución del
compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1 (1,02 g) en
tetrahidrofurano (5 ml), gota a gota, a -78ºC. Se agitó la solución
durante 1 hora a -78ºC. A continuación, se añadió una solución de
diselenida de difenilo (1,92 g) en tetrahidrofurano (5 ml), gota a
gota, a -78ºC. Se agitó la solución durante 20 minutos a -78ºC, se
templó a 0ºC y después se agitó durante 2 horas más. Una vez
terminada la reacción, se añadió agua a 0ºC. Se extrajo la mezcla de
reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y
solución salina saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto
bruto. Se purificó este compuesto bruto por cromatografía de
columna (hexano-acetato de etilo) para dar el
compuesto fenilselenilo (0,592 g) como un aceite amarillo
brillante.
Se añadió a una solución de este compuesto
fenilselenilo (0,580 g) mezclado con tetrahidrofurano (6 ml) y
acetato de etilo (12 ml), una solución de hidrogen carbonato sódico
(0,196 g). A 0ºC, se añadió H_{2}O_{2} al 30% (0,250 ml), gota a
gota. Se agitó la solución durante 1 hora a temperatura ambiente.
Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución
salina saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato sódico anhidro,
se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto
bruto. Se purificó este compuesto bruto por cromatografía de
columna (acetato de etilo-tolueno) para dar el
compuesto del título (0,259 g) con los siguientes datos físicos,
como un aceite viscoso incoloro.
TLC: Rf 0,37 (AcOet : tolueno = 1:10);
RMN (CDCl_{3}): \delta 6,94 (1H, dt, J
15,7Hz), 5,84 (1H, dt, J = 15, 1Hz), 5,64 (1H, t, J = 10Hz), 5,37
(1H, dt, J = 10,7 Hz), 4,47 (1H, m), 3,72 (3H, s),
3,15-2,85 (4H, m), 2,10-1,90 (1H,
m), 1,78-1,20 (20H, m).
Ejemplo de referencia
3
Se añadió a una solución del compuesto preparado
en el ejemplo de referencia 2 (0,245 g) en metanol (5 ml),
HCl-dioxano 4N (2 ml) a 0ºC. Se agitó la solución
durante 12 horas. Una vez terminada la reacción, se concentró la
solución a presión reducida para dar el compuesto del título (0,194
g) con los siguientes datos físicos como un polvo blanco.
TLC: Rf 0,17 (MeOH : CHCl_{3} = 1,5).
Se añadió a una solución del compuesto preparado
en el ejemplo de referencia 3 (0,194 g) en cloruro de metileno (10
ml), cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (0,198
g). Se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió trietilamina (0,226 ml),
gota a gota. Se agitó la solución durante 1 hora a 0ºC. Una vez
terminada la reacción, se enfrió la solución añadiendo agua con
hielo, se aciduló con HCl y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada
sucesivamente, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto. Se
purificó este compuesto bruto por cromatografía de columna
(hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del
titulo (0,285 g) con los siguientes datos físicos como un aceite
viscoso incoloro.
TLC: Rf 0,54 (AcOEt: hexano = 1:2),
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (1H, d, J = 8Hz),
7,55 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8Hz), 6,92 (1H,dt, J = 15,7 Hz),
5,81 (1H, dd, J = 15, 2 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 10, 10 Hz), 5,38
(1H, dt, J = 10,7 Hz), 4,89 (1H, t, J = 5Hz), 3,75 (3H, s),
3,00-2,70 (4H, m), 1,94 (1H,m),
1,80-1,20 (13H, m).
Se suspendió el compuesto preparado en el ejemplo
9 (0,267 g) con sulfóxido de dimetilo (25 ml) y tampón (pH 7,4, 50
ml). Se añadió a esta suspensión esterasa de hígado de cerdo (0,16
ml, 720 unidades), a 0ºC. Se agitó esta suspensión durante 16 horas
a temperatura ambiente. A continuación, se añadió a esta suspensión,
esterasa de hígado de cerdo (0,16 ml, 720 unidades), a temperatura
ambiente. Se agitó la suspensión durante 16 horas a temperatura
ambiente, adicionalmente. Una vez terminada la reacción, se aciduló
la suspensión con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó
la capa orgánica con agua y solución salina saturada,
sucesivamente, se secó sobre sulfató sódico anhidro, se filtró y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto. Se
purificó el compuesto bruto por cromatografía de columna
(metanol-cloroformo) para dar el compuesto del
título (0,114 g) con los siguientes datos físicos como un aceite
viscoso incoloro.
TLC: Rf 0,24 (MeOH : CHCl_{3} = 1 = 10);
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (1H, d, J = 8Hz),
7,54 (1H, d, J = 2Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8, 2Hz),7,00 (1H, dt, J =
15,7Hz), 5,82 (1H, d, J = 15Hz), 5,57 (1H, t, J = 10Hz), 5,38 (1H,
dt, J = 10, 7Hz), 4,93 (1H, t, J = 5Hz), 2,96 (2H, t, J = 5Hz),
2,82 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,74-1,20 (11H, m).
\newpage
Ejemplo de formulación
1
Se mezclaron los siguientes compuestos según el
método convencional y se troquelaron para obtener 100 tabletas con
un contenido cada una de 10 mg de ingrediente activo.
Ácido
6-[(2S,3S)-3-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octan-2-il]-5Z-hexenoico
\dotl1,0 g
Glicolato de calcio y celulosa
\dotl200 mg
Estearato de magnesio
\dotl100 mg
Celulosa microcristalina
\dotl9,7 g
Claims (22)
1. Un compuesto de bencenosulfonamida de fórmula
(I)
en el que el
grupo
es un grupo de
fórmula
R^{1} es hidroxi, alcoxi de C1\sim4 o un
grupo de fórmula
NR^{6}R^{7}
donde R^{6} y R^{7} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno o alquilo de
C-4,
R^{2} es hidrógeno o alquilo de
C1-4,
R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos
independientemente alquilo de C1-4, halógeno o
trifluorometilo, R^{5} es hidrógeno, alquilo de
C1-4, halógeno o trifluorometilo,
Y es cis-vinileno o
trans-vinileno y
el símbolo
\dpl
representa un enlace simple o un enlace doble o
una sal no tóxica del mismo o clatrato de ciclodextrina del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo
es un grupo de fórmula
(a)
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
un compuesto de fórmula (I-1)
donde R^{1a} es hidrógeno o alcoxi de
C1-4 y los demás símbolos son como se han definido
en la reivindicaciónes 1, o una sal no tóxica del mismo o un
clatrato de ciclodextrina del
mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, que se
selecciona del grupo que consiste en:
Ácido
6-[3-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-dibromofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo]2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-2E,5Z-hexadienoico,
Ácido
6-[3-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2-cloro-4-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-trifluorometilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]-octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-dicloro-6-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octano-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octan-2-il]-5E-hexenoico
y
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]octan-2-il]-5E-hexenoico,
y ésteres metílicos de los mismos.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo
es un grupo de fórmula
(b)
6. Un compuesto según la reivindicación 5, que se
selecciona del grupo que consiste en:
Ácido
6-[3-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.21]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[3-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[3-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5Z-hexenoico,
y ésteres metílicos del mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo
es un grupo de fórmula
(c)
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo
\newpage
es un grupo de fórmula
(d)
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo
es un grupo de fórmula
(e)
10. Un compuesto según la reivindicación 9, que
se selecciona del grupo que consiste en:
Ácido
6-[6-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.1]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[6-(2,4-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
y ésteres metílicos del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo
es un grupo de fórmula
(f)
12. Un compuesto según la reivindicación 11, que
se selecciona del grupo que consiste en:
Ácido
6-[6-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo]2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[6-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[6-(2,4-dimetilfenilsulfonilaminometil)biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-il]-5Z-hexenoico,
y ésteres metílicos del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo
es un grupo de fórmula
(g)
14. Un compuesto según la reivindicación 13, que
se selecciona del grupo que consiste en:
6-[2-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
6-[2-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)ciclohexil]5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[2-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[2-(2,4-dicloro-6metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexil]-5Z-hexenoico,
y ésteres metílico del mismo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo
es un grupo de fórmula
(h)
16. Un compuesto según la reivindicación 15, que
se selecciona del grupo que consiste en:
Ácido
6-[5-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(4-cloro-2-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(2,4,6-triclorofenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(4-bromo-2-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
Ácido
6-[5-(2,4-dicloro-6-metilfenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico
y
Ácido
6-[5-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonilaminometil)ciclohexen-4-il]-5Z-hexenoico,
y ésteres metílicos del mismo.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo
es un grupo de fórmula
(i)
18. Un compuesto según la reivindicación 17, que
se selecciona del grupo que consiste en:
Ácido
6-[2-(2,4-diclorofenilsulfonilaminometil)cicloheptil]-5Z-hexenoico
y ésteres de metilo de los mismos.
19. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la
reivindicación 1, que es de fórmula (Ia)
donde R^{1a} es hidróxi o alcoxi de
C1-4, y los demás símbolos son como se han definido
en la reivindicación 1, o una sal no tóxica del mismo o un clatrato
de ciclodextrina del mismo, consistiendo dicho proceso en (a) la
reacción de un compuesto de fórmula
(II)
donde R^{10} es alcoxi de C1-4,
y los demás símbolos son como se han definido en la reivindicación
1, o una sal del mismo con un compuesto de fórmula
(III)
donde X es halógeno y los demás símbolos son como
se han definido en la reivindicación 1, para formar un enlace
amida, seguido opcionalmente de hidrólisis en condiciones alcalinas
o utilizando una enzima
o
(b) la reacción de un compuesto de fórmula
(XI)
donde R^{10} es alcoxi de C1-4
y los demás símbolos son como se han definido en la reivindicación
1, con un compuesto de fórmula
(IIIA)
donde Z^{a} es alquilo de C1-4
o un grupo protector de amino que se puede separar en condiciones
ácidas y los demás símbolos son como se han definido en la
reivindicación 1, seguido opcionalmente de la eliminación del grupo
protector de amina en condiciones ácidas y/o por hidrólisis en
condiciones alcalinas o utilizando una enzima,
y
(c) opcionalmente, la conversión de un compuesto
de fórmula (I) así obtenido en una sal no tóxica o clatrato de
ciclodextrina del mismo.
20. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la
reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ib)
donde R^{1b} es un grupo de
fórmula:
NR^{6}R^{7}
y los demás símbolos son como se han definido en
la reivindicación 1, o un clatrato de ciclodextrina del mismo,
consistiendo dicho proceso en la reacción de un compuesto de
fórmula
(Ic)
en la que todos los símbolos son como se han
definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
(IV)
(IV)NHR^{6}R^{7}
en la que todos los símbolos son como se han
definido en la reivindicación 1, para formar un enlace amida, y
opcionalmente, la conversión de un compuesto de fórmula (I) así
obtenido en un clatrato de ciclodextrina del
mismo.
21. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la
reivindicación 1, o una sal no tóxica del mismo o un clatrato de
ciclodextrina del mismo, con un vehículo o recubrimiento.
22. Uso de un compuesto de fórmula (I) tal como
se ha definido en la reivindicación 1, o una sal no tóxica del
mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo, en la fabricación
de un medicamento para su uso como antagonista del receptor
EP1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14095997 | 1997-05-15 | ||
| JP14095997 | 1997-05-15 |
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