DE69830855T2 - Aryl-substituierte pyridylalkan-, alken-, und alkin- carboxamidderivate, verwendbar als zytostatische und immunosuppressive mittel - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Pyridylalkan-, -alken- und -alkincarbonsäureamide, die mit einem gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest in der Carbonsäuregruppierung substituiert sind, Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung, sowie deren therapeutische Verwendung, insbesondere als Zytostatika und Immunsuppressiva, beispielsweise bei der Behandlung oder Prophylaxe verschiedener Arten von Tumoren und Kontrolle von Immunreaktionen, beispielsweise von Autoimmunerkrankungen.
  • Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Arzneistoffen und/oder Arzneimitteln für die zytostatische Therapie, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern im Gegensatz zu vielen klassischen Cancerostatika verringerte Nebenwirkungen ausüben, wobei ein möglichst breites Spektrum an Tumoren einer Behandlung zugänglich gemacht werden soll. Darüber hinaus sollen wirksame Zytostatika für eine effizientere Therapie bereitgestellt werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten Indikationen auch für eine Kombinationstherapie, sei es in Verbindung mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlung (z.B. Röntgenstrahlen, radioaktiven Elementen wie Kobalt oder Linearbeschleunigern etc.), mit operativem Vorgehen, Wärmebehandlung usw. hervorragend geeignet sein.
  • Darüber hinaus besteht auf dem Gebiet der Tumortherapie auch in anderer Hinsicht ein starker Bedarf an neuen Verbindungen, beispielsweise zur Überwindung oder Vermeidung von Resistenzen, die im Idealfall auf der Basis neuer Wirkmechanismen die Palette der Cancerostatika bereichern.
  • Diese Aufgabe wurde durch die Schaffung der in den Ansprüchen im einzelnen definierten, Pyridylalkan-, -alken- und -alkincarbonsäureamidderivate und diese enthaltende Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit anderen geeigneten Wirk- und Hilfsstoffen, insbesondere zur zytostatischen und immunsuppressiven Therapie oder Prophylaxe erfolgreich gelöst.
  • Aus dem Stand der technik ist bekannt, dass verschiedene, in spezifischer Weise substituierte Pyridinverbindungen pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen; diese liegen jedoch im Gegensatz zu den Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen auf völlig verschiedenen Indikationsgebieten.
  • So werden in EP 0 210 782 ω-Pyridylalkan- und/oder -alkenamide mit antiallergischer Aktivität beschrieben, die auf eine 5-Lipoxygenase inhibierende und antihistaminische Wirkung zurückgeführt wird, worin die Amidkomponente dieser Verbindungen einen Piperazin- oder Homopiperazinring enthält und der Pyridinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann.
  • JP 63-179869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridylalkan- und -alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen, die einen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente enthalten. Strukturell ähnliche Verbindungen sind in Chem. Pharm. Bull. 37, 100–105 (1989), sowie in J. Med. Chem. 1989, 583–593, mit den gleichen Eigenschaften aufgeführt.
  • Ferner sind in Chem. Pharm. Bull 39(12) 3236–3243 (1991) N-[-[ω-[N-Alkyl-N-(phenylmethyl)amino]alkyl]-3-arylpropenamide mit ähnlicher Struktur beschrieben. Diese Verbindungen können zur Inhibierung von Acetylcholinesterase verwendet werden.
  • Die Synthese und pharmakologische Bewertung von heterocyclischen Carboxamiden, die an einem Ende des Moleküls durch völlig unterschiedliche Heterocyclen, wie Thiophen, Chinolin, Indol, Benzimidazol oder Indazol sowie Pyridin substituiert sein können, sind in J. Med.Chem., 1996, Seiten 4692-4706 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen jedoch eine gegen Psychosen gerichtete Aktivität.
  • Pyridylharnstoffe, Pyridylthioharnstoffe und Pyridylcarbonamide, worin der Amidteil über eine Aryl-substituierte Alkylkette mit einem Piperidinring oder Piperazinring verknüpft ist, werden beispielsweise in EP-A-0 428 434 oder in EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokininrezeptors und der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus werden in der offengelegten EP-A-0 479 601 Pyridyl(alkyl)carbonamide, Pyridyl(alkyl)sulfonamide und analoge Harnstoffe, worin der Amidteil über eine Alkylkette an einen Piperidinring gebunden ist, als Wirkstoffe mit antiarrhythmischen Eigenschaften offenbart.
  • Weitere strukturell nahestehende Verbindungen stellen die in EP-A-0 330 026 beschriebenen Piperidinverbindungen dar. Diese bekannten Verbindungen zeichnen sich durch eine Anticholinesterasewirkung, eine Antiamnesewirkung sowie gegen Hyperkinesie, senile Demenz, Manien und die Alzheimer'sche Krankheit gerichtete Aktivitäten aus.
  • Aus WO 94/01402 sind Verbindungen in Form von α,ω-Diaryl-substituierten 2-Aminopentan-3-olen bzw. 4-Aminopent-1-en-3-olen, deren Stickstoffatom unter anderem anhand nur weniger exemplifizierter Substitutionen durch 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, Pyridylalkylcarbonyl oder Pyridylalkencarbonyl substituiert sein kann. Diese bekannten Verbindungen stellen jedoch Tachykinin-Antagonisten dar, die zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Migräne und Arthritis verwendet werden.
  • Weitere Amide mit einem Piperidinylrest und spezifisch mehrfach substituierten 2-Aryl-4-piperidyl-butylaminen und deren Anwendung als Neurokinin-Antagonisten sind in GB 2 304 714 A genannt, wobei jedoch keine konkreten Beispiele einer Verbindung für eine 3-Pyridylsubstitution als Arylrest offenbart sind.
  • Von der in WO 93/14070 publizierten allgemeinen Formel werden unter anderem neben Estern, Ethern, Thioethern oder Thioamiden und vielen anderen funktionellen Derivaten auch Alkan- und Alkenamide von ω-Imidazolylalkan-/-alkenaminen mit einer Kette von bis zu 6 C-Atomen als Antagonisten des Histamin-H3-Rezeptors mit antikonvulsiver, antidepressiver, antiallergischer und antisekretorischer Wirkung umfasst. Es wird jedoch kein einziges Beispiel einer Verbindung für ein Pyridylalkan- oder -alkenamid konkret beschrieben oder auch nur erwähnt.
  • In WO 91/15485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5-dicarbonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den nachstehend beschriebenen, erfindungsgemässen Verbindungen in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen, beispielsweise durch deren Dicarboxylgruppierung am Pyridinring oder das Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen dem Pyridinring und der Amidgruppierung. Noch stärkere Strukturunterschiede weisen die in der WO 89/07443 offenbarten Verbindungen in Form von optisch reinem R(-)-Niguldipin und weiteren analogen Dihydropyridinen mit zytotoxischer Wirksamkeit aus. Im Vergleich zu diesen bekannten Pyridylverbindungen weisen die erfindungsgemässen Verbindungen jedoch unerwarteterweise trotz der starken strukturellen Unterschiede eine bessere Wirksamkeit und ein breiteres Wirkspektrum auf, wobei sich die erfindungsgemässen Therapiemöglichkeiten mit den neuen Verbindungen auf die Bekämpfung zahlreicher anderer Tumorarten mit unterschiedlichen Entstehungsmechanismen wie auch auf immunosuppressive Behandlungsmöglichkeiten, wie Autoimmunerkrankungen, erstrecken.
  • Im Lichte des Standes der Technik war die Erkenntnis, dass die Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) mit den nachstehend definierten speziellen Substitutionen überlegene pharmakologische Aktivitäten aufweisen, die sie ganz besonders zur Therapie von Tumorerkrankungen über ein breites antiproliferatives Spektrum in hervorragender Weise geeignet machen, vollkommen unerwartet.
  • Ebenso ist die pharmakologische Erkenntnis, dass die erfindungsgemässen Verbindungen neben der zytostatischen Wirksamkeit, insbesondere bei unterschiedlichen Tumorspektren auch immunsuppressive Eigenschaften und darüber hinaus auch günstige abortive Eigenschaften ohne schädlichen mutagenen Effekt aufweisen, als ebenso unerwartet zu bezeichnen. Infolge der nunmehr aufgefundenen speziellen Molekülstruktur wird eine weitere Klasse von Verbindungen mit unter anderem ausgeprägt cancerostatischer, zytostatischer, antiproliferativer und abnormes Zellwachstum hemmender Aktivität mit neuartigem Wirkmechanismus eröffnet.
  • Die neuen erfindungsgemäss Aryl-substituierten Pyridylcarbonsäureamide werden von der folgenden allgemeinen Formel umfasst:
    Figure 00040001
    worin G aus G1, G2, G3, G4, G5 oder G6 unter der Massgabe ausgewählt ist, dass G mindestens einen aromatischen Ring enthalten muss, wobei G1, G2, G3, G4, G5 und G6 den folgenden Formeln entsprechen: (CR9R10)m-R8 (G1) =CR8R9 (G2) -X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a) -NR8R9 (G3b)
    Figure 00050001
    deren Substituentenbedeutungen weiter unten näher spezifiziert sind.
  • Die Synthese dieser neuen Verbindungen erfolgt mittels an sich bekannter Analogieverfahren, deren zweckmässige Massnahmen, Reaktanden wie jeweils geeignete Ausgangs- und Zwischenprodukte sowie Lösemittel nachstehend im einzelnen erläutert werden. Zusammengefasst beruhen die verschiedenen geeigneten Verfahrensvarianten auf den folgenden Schritten:
    Nach dem Verfahren (A) werden Verbindungen der Formel (I) in der Weise dargestellt, dass Carbonsäuren der Formel (II):
    Figure 00050002
    worin R1, R2, A und k die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III):
    Figure 00050003
    worin D, G und R3 wie oben definiert sind, beispielsweise in Form ihrer aktivierten Ester, Anhydride, Säurehalogenide insbesondere Säurechloride, oder einfacher niedriger Alkylester als freie Basen oder Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln, beispielsweise Carbodiimiden, in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel oder polarem aprotischem Lösungsmittel oder Lösungsmittel gemisch, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit einer Hilfsbase in Form eines Carbonats oder organischemn Amins, bei einer Reaktionstemperatur insbesondere zwischen –40 und 180°C, vorzugsweise zwischen –10 und 130°C, umgesetzt werden; oder
    gemäss Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin G den Bedeutungen G3a, G4, G5 oder G6 entspricht und gegebenenfalls X gleich NR11 ist, dadurch hergestellt werden, dass Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00060001
    mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln und/oder Carbonsäure-, Carbaminsäure-, Thiocarbaminsäure-, Sulfonsäure- oder Phosphinsäurederivaten der Formel (Va) bis (Ve):
    Figure 00060002
    worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umgesetzt werden, oder
    gemäss Verfahren (B1) können sich Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutung von G3a mit X = NR11 gemäss vorstehender Definition hat, auch in der Weise hergestellt werden, dass Verbindungen der Formel (IV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und/oder Lösungsmittelgemisch mit einem geeigneten Alkylierungsmittel und/oder Arylierungsmittel der Formel (Va) umgesetzt werden, worin m, n, R8, R9 und R10 wie obenstehend definiert sind und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols, beispielsweise ein Halogenatom oder Sulfonsäureester sein kann, wobei die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Basen, wie oben im Verfahren (A) genannt, vorgenommen und im Falle des Einsatzes von Verbindungen der Formel (Va) in Form von deren Chloriden oder Bromiden als Ausgangsprodukte die Umsetzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natriumiodid oder Kaliumiodid beschleunigt werden kann und wobei die Reaktionstemperatur insbesondere zwischen 0 und 180°C, vorzugsweise zwischen 20 und 130°C variieren kann; oder
    gemäss dem Verfahren (B2) können Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutungen G4 bis G6 gemäss vorstehender Definition hat, auch dadurch hergestellt werden, dass Ausgangsprodukte der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, Thiocarbaminsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure und/oder Phosphinsäure der Formeln (VIb) bis (VIe):
    Figure 00070001
    worin m, Y, Z, R8, R9, R10, R12, Ar1, Ar2 und gegebenenfalls die Gruppe NR8R9 die obigen Bedeutungen haben, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter Bedingungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind, umgesetzt werden, oder
    gemäss dem Verfahren (B3) können Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest gemäss der Definition G4b mit Z = O darstellt, das
    Figure 00070002
    ist, auch in der Weise hergestellt werden, dass Verbindungen der Formel (IV), worin X = NR11 mit einem Carbonylgruppenüberträger, vorzugsweise mit einem Bistrichlormethylcarbonat (Triphosgen) oder Carbonyldiimidazol, insbesondere in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase, zu einem Zwischenprodukt umgesetzt und nachfolgend ohne Reinigung oder Isolierung des Zwischenproduktes mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VII): H-NR8R9 (VII)worin R8 und R9 oder gegebenenfalls der Rest NR8R9 die Bedeutungen gemäss obenstehenden Definitionen haben, umgesetzt werden, wobei die Temperatur für die erste Teilreaktion insbesondere zwischen –40 und 50°C, bevorzugt bei 0 bis 30°C und für die zweite Teilreaktion insbesondere zwischen 0 und 150°C, bevorzugt im Bereich von 20 bis 120°C liegen kann, und wobei
    Verbindungen der Formel (I), worin G einen Thiocarbamoylrest gemäss der Definition G4b mit Z = S darstellt, das heisst, eine Gruppe
    Figure 00080001
    ist, in identischer Weise aus den Ausgangsverbindungen der Formeln (IV) und (VII) dadurch hergestellt werden können, dass als Thiocarbonylgruppenüberträger das Thiocarbonyldiimidazol oder Thiophosgen eingesetzt wird, oder
    gemäss dem Verfahren (B4) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest oder Thiocarbamoylrest gemäss der Definition G4b mit R9 = Wasserstoff darstellt, das heisst, eine Gruppe
    Figure 00080002
    ist, in der Weise hergestellt werden können, dass Ausgangsverbindungen der Formel (IV), worin X = NR11 mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel (VIII): Z=C=N-R8 (VIII)worin R8 die obenstehend definierten Bedeutungen hat, vorzugsweise in absoluten, inerten Lösemitteln, wie sie bei dem vorstehendem Verfahren (B3) in Betracht kommen, insbesondere bei einer Reaktionstemperatur, die im Bereich von –20 bis 150°C, bevorzugt bei 20 bis 100°C variieren kann, umgesetzt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Beispiele für Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate. Additionssalze organischer Säuren sind bevorzugt Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate und Toluolsulfonate.
  • Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze können gegebenenfalls auch als Hydrate oder andere Solvate vorliegen. Die Erfindung schliesst solche Hydrate und Solvate mit ein.
  • In den Verbindungen der Formel (I), die nachstehend und in den Ansprüchen im einzelnen definiert sind, haben die Definitionen für ihre Atome oder Atomgruppen bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
    Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vorzugsweise einen C1-6-Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe.
  • Alkylen bedeutet beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen oder Dodecamethylen.
  • Alkenyl bedeutet vorzugsweise C3-6-Alkenyl und kann geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenyl-Gruppe bedeuten.
  • Alkenylen bedeutet beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Heptadienylen, Octenylen, Octadienylen, Nonenylen, Nonadienylen, Decenylen, Decadienylen, Undecenylen, Undecadienylen, Dodecenylen, oder Dodecadienylen.
  • Alkinyl bedeutet vorzugsweise C2-6-Alkinyl, das geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Ethinyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinyl-Gruppe bedeuten kann.
  • Alkinylen bedeutet beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Hexeninylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen, Noneninylen, Decinylen, Deceninylen, Undecinylen oder Dodecinylen.
  • Cycloalkyl ist vorzugsweise ein C3-8-Cycloalkylrest, insbesondere eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
  • Cycloalkylen bedeutet bevorzugt Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen, Cyclohexylen, Cycloheptylen oder Cyclooctylen.
  • Hydroxyalkyl enthält eine Hydroxylgruppe in einem der vorstehend genannten Alkylreste, insbesondere in einem C1-6-Alkylrest, wobei unter den C1-6-Hydroxyalkylresten der Hydroxymethyl- und der Hydroxyethylrest bevorzugt sind.
  • Alkoxyreste, vorzugsweise C1-6-Alkoxy oder C3-8-Cycloalkyloxy, enthalten neben dem Sauerstoffatom insbesondere eine der oben genannten bevorzugten Alkyl- und/oder Cycloalkylgruppen mit bis zu 6 oder 8 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte Gruppen dabei sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Cyclopentyloxy- und Cyclohexyloxygruppe.
  • Alkoxy, insbesondere C1-6-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor ersetzt ist, ist beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
  • Aralkyl wie Phenylalkyl, insbesondere Phenyl-C1-3-alkyl und/oder Diarylalkyl, wie Diphenyl-C1-3-alkyl oder Triaralkyl, wie Triphenylmethyl, enthalten 1 und/oder 2 und/oder 3 Phenylgruppen an einer Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe an beliebiger Stelle. Darunter sind der Benzyl- und Diphenylmethylrest besonders bevorzugt.
  • Alkylthioreste enthalten neben dem Schwefelatom eine der vorstehend bevorzugt genannten C1-6-Alkylgruppen, insbesondere die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe.
  • Alkanoyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom bevorzugt eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Darunter bevorzugte Alkanoyloxyreste sind die Acetoxy-, Propionyloxy- und Pivaloyloxygruppe.
  • Carboxyalkyl, insbesondere C2-7-Carboxyalkyl und Carboxyalkenyl, insbesondere C3-7-Carboxyalkenyl enthalten eine Carboxylgruppe an einem der vorstehend genannten Alkylen- und Alkenylreste, insbesondere C1-6-Alkylenund/oder C2-6-Alkenylenresten. Unter diesen sind die Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxyethenyl-, Carboxybutyl- und Carboxybutadienylreste bevorzugt.
  • Alkoxycarbonylgruppen, bevorzugt C2-7-Alkoxycarbonylgruppen enthalten neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten Alkoxygruppen, insbesondere C1-8-Alkoxygruppen. Bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppen.
  • Alkylaminocarbonyl, insbesondere C2-7-Alkylaminocarbonyl- und Dialkylaminocarbonylgruppen, bevorzugt C3-13-Dialkylaminocarbonylgruppen, enthalten ausser der Carbonylgruppe einen Alkylamino- und/oder Dialkylaminorest, deren Alkylgruppen insbesondere den C1-6-Alkylgruppen der vorstehenden Beschreibung entsprechen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und Diisopropylaminocarbonylgruppe.
  • Aminoalkylreste, insbesondere C1-6-Aminoalkylreste enthalten jeweils eine Aminogruppe in einem der vorstehend genannten C1-6-Alkylreste, wobei die Aminomethyl- und Aminoethylgruppe besonders bevorzugt sind.
  • Die Aminogruppe der Formel NR4R5 ist ausser der unsubstituierten Aminogruppe eine der nachstehend genannten Alkylaminogruppen, insbesondere C1-6-Alkylaminogruppen und/oder Dialkylaminogruppen, insbesondere Di-(C1-6-alkyl)-amino-Gruppen.
  • Alkylamino enthält insbesondere eine der vorstehend genannten C1-6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, und die tert-Butylaminogruppe.
  • Der bevorzugte Di-(C1-6-alkyl)-amino-Rest trägt am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C1-6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethylamino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe.
  • Acyl, insbesondere C1-6-Acyl bedeutet den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure. Bevorzugte Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloylgruppen.
  • Alkansulfonyl, insbesondere C1-6-Alkansulfonyl, ist vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansulfonyl- oder Hexansulfonylgruppe.
  • Gesättigte vier- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen sind beispielsweise Azetidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydro thiophen, Pyrrolidin, Tetrahydropyran, Tetrahydropyridin, Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydrodiazepin oder Hexahydrooxazepin.
  • Monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige Heterocyclen mit ein bis drei Heteroatomen sind beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl.
  • Anellierte bi- und tricyclische, aromatische oder teilweise hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Dihydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl. Als teilweise hydrierte carbocyclische Ringsysteme sind auch deren Mono- oder Dioxoderivate zu verstehen, also beispielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocycloheptenons, Dihydrodibenzocycloheptenons oder Tetrahydrodibenzocyclooctenons.
  • Anellierte bi- und tricyclische, aromatische oder teilweise hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis vorzugsweise 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind beispielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzoimidazolyl, Indazolyl, Benzooxazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-azaacenaphthen, Acridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl.
  • Ferner sind unter teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen auch deren Mono- oder Dioxoserivate und/oder gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen, also beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons und/oder seines Tautomeren Hydroxybenzoxazol, des Benzoisoxazolons, Benzothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzoimidazolons und/oder ihrer Tautomeren Hydroxybenzoisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzoimidazol, des Indazolinons, der Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazolopyridinone und Imidazopyridinonen und/oder ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridine, Hydroxythiazolopyridine, Hydroxypyrazolopyridine und Hydroxylimidazopyridine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Dihydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, Phenanthridons, Benzoisochinolinons, der Dihydrodibenzooxepinone, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepinone, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Benzocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoxazepinone, Dihydropyridobenzodiazepinone, Dihydropyridobenzooxazepinone, Dihydrodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothiazepinone.
  • Gesättigte oder ungesättigte vier- bis siebengliedrige Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, sind beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Tetrahydroazepin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, Hexahydrodiazepin oder Hexahydrooxazepin.
  • Anellierte bi- oder tricyclische, aromatische oder teilweise hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring (als Gruppe NR8R9), die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, sind beispielsweise Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder das (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on.
  • Konkret betrifft die Erfindung neue Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide der Formel (I):
    Figure 00140001
    worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-6-Alkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR4R5, worin
    R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy;
    R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy;
    k ist 0 oder 1;
    A ist ausgewählt aus
    C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor oder Phenyl,
    C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C1-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl,
    1,2-Cyclopropylen,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und
    Ethinylen;
    D ist ausgewählt aus
    C3-12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl,
    C3-12-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl,
    C5-12-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl,
    C3-12-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl,
    C5-12-Alkeninylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, und
    der Gruppe bestehend aus C3-12-Alkylen, C3-12-Alkenylen und C3-12-Alkinylen, worin, mit Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe, ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, worin R7 die gleiche Bedeutung wie R6 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 und G6, mit dem Proviso, dass G mindestens einen aromatischen Ring enthält, worin
    G1 die Bedeutung (CR9R10)m-R8 (G1)hat,
    m ist 0 oder 1,
    R8 ist ausgewählt aus
    Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen, und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen, und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht;
    R9 ist ausgewählt aus
    Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten,
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
    der Gruppe, bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht,
    der Gruppe, bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen, worin 1 bis 3 Ringatomen ausgewählt sind aus N, S und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht;
    R10 hat die gleiche Bedeutung wie R9, aber ist unabhängig davon ausgewählt oder stellt Hydroxy dar;
    G2 ist die Gruppe =CR8R9 (G2)die an D über eine Doppelbindung gebunden ist, worin entweder R8 und R9 obige Bedeutung aufweisen oder die Gruppe =CR8R9 ein Ringsystem darstellt, das über das Kohlenstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, und
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O;
    G3 ist ausgewählt aus -X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)worin m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obigen Bedeutungen aufweisen;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    X NR11, O oder S ist, worin
    R11 die gleiche Bedeutung wie R4 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist,
    und -NR8R9 (G3b)worin die Gruppe -NR8R9 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, ausgewählt aus
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, der neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält;
    G4 ist ausgewählt aus
    Figure 00170001
    mit dem Proviso, dass das strukturelle Element D-G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppe enthält, die >N-CO-C← oder →C-CO-N< darstellt,
    worin m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppe NR8R9 die obigen Bedeutungen aufweisen, mit dem Proviso, dass die Reste
    Figure 00180001
    nicht identisch sind; und
    Y ausgewählt ist aus Methylen, Ethylen, Ethenylen und C3-7-Cycloalkylen, oder eine Bindung darstellt; und
    Z O oder S ist;
    G5 hat die Bedeutung -NR11-SO2-R12 (G5)worin R11 die obige Bedeutung aufweist, und
    R12 ausgewählt ist aus
    C1-6-Alkyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring geschieht, und
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring geschieht;
    G6 ist ausgewählt aus
    Figure 00180002
    worin X die obigen Bedeutungen aufweist und
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl;
    und worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 und in den Ringsystemen =CR8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, und für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxy,
    worin Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino,
    die cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere der oben definierten Verbindungen, insbesondere in dem Fall, dass A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschliesslich der entsprechenden Enantiomere, Diastereomere und anderen Isomere der oben definierten Verbindungen, gegebenenfalls in reiner Form oder als ihre racemischen und/oder nicht-racemischen Mischungen,
    die Tautomere der oben definierten Verbindungen in dem optionalen Fall, dass G einen heterocyclischen aromatischen Ring mit gleichzeitiger Substitution durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen darstellt oder enthält, sowie die entsprechenden
    Säureadditionssalze der oben definierten Verbindungen, einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate,
    mit der Ausnahme von N-[5-[N-Ethyl-N-(phenylmethyl)-amino]pentyl]-3-pyrid-3-ylpropenamid-hydrochlorid.
  • Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung neue Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide der Formel (I):
    Figure 00190001
    worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-4-Alkylthio, C2-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C3-8-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy, Phenylthio und Pyridyloxy;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy;
    R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Benzyloxy;
    k ist 0 oder 1;
    A ist ausgewählt aus
    C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl,
    C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NH, N(CH3) oder CO, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist,
    1,2-Cyclopropylen,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Hydroxy und/oder Fluor,
    C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Fluor,
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Fluor, und
    Ethinylen;
    D ist ausgewählt aus
    C3-12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl,
    C3-12-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl,
    C3-12-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl, und
    der Gruppe bestehend aus C3-12-Alkylen, C3-12-Alkenylen und C3-12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3) CO oder SO2;
    G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 und G6, mit dem Proviso, dass G mindestens einen aromatischen Ring enthält, worin
    G1 darstellt (CR9R10)m-R8 (G1)worin
    m ist 0 oder 1,
    R8 ausgewählt ist aus
    Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrobenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl und Tetrahydrodibenzocyclooctenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, und
    der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-azaacenaphthenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydrobenzoazepinyl, Dihydropyrido benzodiazepinyl, Oxadihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl und Oxodihydrodibenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden;
    R9 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Hexahydrodiazepinyl,
    der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl und Triazinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden,
    der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl und Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, und
    der Gruppe bestehend aus Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, Dihydrobenzoisochinolinyl und Phenothiazinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden;
    R10 die gleiche Bedeutung wie R9 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist oder Hydroxy darstellt;
    G2 die Gruppe ist =CR8R9 (G2)die an D über eine Doppelbindung gebunden ist, worin entweder R8 und R9 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe =CR8R9 ein Ringsystem darstellt, das über das Kohlenstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxepinyl und Dihydropyridobenzothiepinyl;
    G3 ausgewählt ist aus -X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)worin m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obigen Bedeutungen aufweisen;
    n 0 oder 1 ist;
    X NR11, O oder S darstellt, worin
    R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Propinyl, Benzyl und Phenyl,
    und -NR8R9 (G3b)worin die Gruppe -NR8R9 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, ausgewählt aus
    Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, Tetrahydrocarbazol, 1,1-Di-oxo-1-thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on;
    G4 ausgewählt ist aus
    Figure 00240001
    mit dem Proviso, dass das strukturelle Element D-G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppe enthält, die >N-CO-C← oder →C-CO-N< darstellt, worin m, die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppe NR8R9 die obigen Bedeutungen aufweisen, mit dem Proviso, dass die Reste
    Figure 00240002
    nicht identisch sind;
    Y ausgewählt ist aus Methylen, Ethylen, Ethenylen und Cyclopropylen, oder eine Bindung darstellt; und
    Z die Bedeutung O oder S hat;
    G5 die Bedeutung hat -NR11-SO2-R12 (G5)worin R11 die obige Bedeutung aufweist, und
    R12 ausgewählt ist aus Phenyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, Indolyl, Benzothienyl und Chinolinyl;
    G6 ausgewählt ist aus
    Figure 00240003
    worin X die obigen Bedeutungen aufweist und
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl;
    und worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 und in den Ringsystemen =CR8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino und für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxy,
    worin Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino.
  • Gemäss einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung neue Verbindungen gemäss der Formel (I)
    Figure 00250001
    worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
    R3 ist Wasserstoff;
    k ist 0;
    A ist ausgewählt aus
    C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis zweimal substituiert durch Hydroxy oder Fluor;
    C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S oder CO, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Fluor,
    C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, und Ethinylen;
    D ist ausgewählt aus
    C3-10-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Hydroxy oder Phenyl,
    C3-10-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Hydroxy oder Phenyl,
    C3-10-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl, und
    der Gruppe bestehend aus C3-10-Alkylen, C3-10-Alkenylen und C3-10-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, NH, N(CH3)oder CO, oder eine Ethylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO oder CO-NH, oder eine Propylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-NH, NH-CO-O oder O-CO-NH;
    G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 und G6, mit dem Proviso, dass G mindestens einen aromatischen Ring enthält, worin
    G1 hat die Bedeutung (CR9R10)m-R8 (G1)worin
    m 0 oder 1 ist;
    R8 ausgewählt ist aus
    Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl und Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, und
    der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, Acridinyl, Oxo dihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl und Dihydrodibenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden;
    R9 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl,
    Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl,
    Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzoimidazolyl und Benzotriazolyl;
    R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist aber unabhängig davon ausgewählt ist oder Hydroxy darstellt;
    G2 ist die Gruppe =CR8R9 (G2)die an D über eine Doppelbindung gebunden ist, worin entweder R8 und R9 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe =CR8R9 ein Ringsystem darstellt, das über das Kohlenstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus
    Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl,
    Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxepinyl und Dihydropyridobenzothiepinyl;
    G3 ausgewählt ist aus -X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)worin m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obigen Bedeutungen aufweisen;
    n 0 oder 1 ist;
    x NR11, O oder S darstellt, worin
    R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Benzyl und Phenyl, und -NR8R9 (G3b)worin die Gruppe -NR8R9 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, ausgewählt aus
    Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, Carbazol, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazozin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on;
    G4 ist ausgewählt aus
    Figure 00280001
    mit dem Proviso, dass das strukturelle Element D-G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppe enthält, die >N-CO-C← oder →C-CO-N< darstellt, worin m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppe NR8R9 die obigen Bedeutungen aufweisen, mit dem Proviso, dass die Reste
    Figure 00280002
    nicht identisch sind;
    Y ausgewählt ist aus Methylen und Ethenylen oder eine Bindung darstellt; und
    Z O oder S ist;
    G5 darstellt -NR11-SO2-R12 (G5)worin R11 die obige Bedeutung aufweist, und
    R12 ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl und Chinolinyl;
    G6 darstellt
    Figure 00290001
    worin X die obigen Bedeutungen hat und
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl;
    und worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 und in den Ringsystemen =CR8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, und für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxy,
    worin Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino.
  • Gemäss einer ganz besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen gemäss der Formel (I)
    Figure 00290002
    worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Ethylthio;
    R2 ist Wasserstoff;
    R3 ist Wasserstoff;
    k ist 0;
    A ist ausgewählt aus
    Ethylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder 1 oder 2 Fluoratome,
    Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder 1 oder 2 Fluoratome,
    OCH2, SCH2,
    Ethenylen und 1,3-Butadienylen;
    D ist ausgewählt aus
    C3-8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl,
    C3-8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl,
    C3-8-Alkinylen, und
    der Gruppe bestehend aus C3-8-Alkylen, C3-8-Alkenylen und C3-8-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, NH oder CO;
    G ist ausgewählt aus
    Cyclopentylphenylmethylen, Cyclohexylphenylmethyl, Cyclohexylhydroxyphenylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylhydroxymethyl, Diphenylmethylen, Diphenylethyl, Diphenylhydroxyethyl, Diphenylethylen, Triphenylmethyl, Triphenylethyl, Triphenylhydroxyethyl, Triphenylethylen, Naphthylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Hydroxytetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Fluorenyl, Hydroxyfluorenyl, Fluorenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Hydroxytetrahydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Hydroxydihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden,
    Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylhydroxymethyl, Phenyl-thienylmethylen, Dithienylmethyl, Dithienylhydroxymethyl, Dithienylmethylen, Phenyl-furylmethyl, Phenyl-furyl-hydroxymethyl, Phenylq-furylmethylen, Phenyl-pyridylmethyl, Phenyl-pyridylhydroxymethyl, Phenyl-pyridylmethylen,
    Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyliden, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden,
    Phenylpyrrolyl, Diphenylpyrrolyl, Phenylthienyl, Diphenylthienyl, Phenylpyrazolyl, Diphenylpyrazolyl, Phenylimidazolyl, Diphenylimidazolyl, Phenylpyridyl, Diphenylpyridyl, Indolyl, Oxoindolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolyl, Benzotriazolyl,
    Diphenylmethylamino, Diphenylmethylmethylamino, Dibenzylamino, Benzylphenylamino, Cyclohexylphenylamino, Triphenylmethylamino, Biphenylylamino, Diphenylamino,
    N-Indolinyl, N-Isoindolinyl, N-Tetrahydrochinolinyl, N-Tetrahydrobenzazepinyl, N-Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl, N-1,1-Dioxo-1-thia-2-azaacenaphthenyl, N-1H,3H-Benzo[de]-isochinolinyl, N-Dihydrodibenzoazepinyl,
    Diphenylmethyloxy, Diphenylmethylthio,
    Diphenylacetylamino, Diphenylacetylphenylamino, Diphenylpropionylamino, Diphenylacryloylamino, Naphthylacetylamino, Furoylacrylamino, Benzoylamino, Naphthoylamino, Oxofluorenylcarbonylamino, Furoylamino,
    Diphenylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonylamino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonylamino, Biphenylaminocarbonylamino, Naphthylaminocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenylaminocarbonylamino, Diphenylaminocarbonylphenylamino, Diphenylfurylaminocarbonylamino, Indolinyl-N-carbonylamino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, 1H,3H-Benzo[de]isochinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Phenyltetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonylamino,
    Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphosphinoylamino und Diphenylphosphinoyloxy,
    und worin aromatische Ringsysteme in G unabhängig voneinander gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxy,
    worin Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino.
  • Ganz besonders bevorzugte konkrete Ausführungsformen der Erfindung werden durch folgende Verbindungen dargestellt:
    • (1) N-[8,8-Bis-(4-fluor-phenyl)-octyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid·Hydrochlorid (Substanz 23 als Hydrochlorid)
    • (2) N-[6-(3,3-Diphenyl-ureido)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 270)
    • (3) N-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 207)
    • (4) N-(8,8-Diphenyl-octyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 17)
    • (5) N-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl-octyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 41)
    • (6) N-[4-(3,3-Diphenyl-ureido)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 268)
    • (7) N-[4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 225)
    • (8) N-[6-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 295)
    • (9) 3-Pyridin-3-yl-N-[6-(tosylamino)-hexyl]-acrylamid (Substanz 310)
    • (10) N-[4-(1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthylen-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 214)
    • (11) N-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 31)
    • (12) N-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 120)
    • (13) N-[4-(4,5-Diphenyl-imidazol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 63)
    • (14) N-[4-(trans-2-Phenyl-cyclopropyl-carbonylamino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 250)
    • (15) N-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 27)
    • (16) N-(7-Phenyl-heptyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 3)
    • (17) N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 247)
    • (18) N-[4-(Benzhydryl-amino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 187) und
    • (19) N-(4-{[2-(Benzhydrylmethylamino)-ethyl]-methylamino}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 193).
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die bereits oben in Kürze erwähnten, an sich bekannten Analogieverfahren nach verschiedenen Varianten zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I).
  • Gemäss dem Verfahren (A) werden Verbindungen der Formel (I) werden erhalten, indem man Carbonsäuren der Formel (II):
    Figure 00330001
    worin R1, R2, A und k die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III) umsetzt:
    Figure 00330002
    worin D, G und R3 wie oben definiert sind.
  • Reaktive Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise sein: aktivierte Ester, Anhydride, Säurehalogenide (insbesondere Säurechloride), einfache niedrige Alkylester. Geeignete aktivierte Ester sind z. B. p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlor-phenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester von N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxypiperidin, 2-Hydroxypyridin, 2-Mercaptopyridin usw. Anhydride können symmetrische oder gemischte Anhydride sein, wie man sie beispielsweise mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu können aromatische (z.B. Chlorameisensäurephenylester), araliphatische (z.B. Chlorameisensäurebenzylester) oder aliphatische Chlorformiate (z.B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester oder -isobutylester) verwendet werden.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindungen (III) kann auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, 1-Ethoxycarbonyl-2-eth-oxy-1,2-dihydrochinolin usw. ausgeführt werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmittel, können vorteilhaft Reagentien wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxypiperidin usw. zugesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung verwendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorganischer Säuren, also beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (III) wird üblicherweise in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als Beispiele seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether), Ethylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase ausgeführt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbonate (Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), oder organische Basen wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Überschuss der Verbindung (III) verwendet werden. Werden die Verbindungen (III) in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so ist es zweckmässig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase äquivalent zu berücksichtigen.
  • Die Reaktionstemperaturen können – je nach Reaktivität der Edukte – in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen –40°C und 180°C, vorzugsweise zwischen –10°C und 130°C durchgeführt, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels.
  • Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt werden. Zudem ist die Herstellung repräsentativer Beispiele nachfolgend beschrieben.
  • Nach dem Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin G den Bedeutungen G3a, G4, G5 oder G6 entspricht und gegebenenfalls X gleich NR11 ist, auch hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00350001
    mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln und/oder Carbonsäure-, Carbaminsäure-, Thiocarbaminsäure, Sulfonsäure oder Phosphinsäurederivaten der Formel (Va) bis (Ve):
    Figure 00350002
    worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe ist. Die Art der Abgangsgruppe L und die Bedingungen der Umsetzung hängen von der Natur des zu übertragenden Restes ab.
  • Nach der weiteren Verfahrensvariante gemäss dem Verfahren (B1) lassen sich Verbindungen der Formel (I), in denen G die Bedeutung von G3a mit X = NR11 gemäss obiger Definition hat, ausser nach dem Verfahren (A) auch dadurch herstellen, dass man Verbindungen der Formel (IV) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (Va) umsetzt, worin m, n, R8, R9 und R10 wie oben definiert sind und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols sein kann, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäureester, also beispielsweise ein Methansulfonyloxyrest, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brom-benzolsulfonyloxy-, m-Nitrobenzolsulfonyloxyrest.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (IV) und (Va) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel können z. B. sein: aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether), Ethylacetat, Acetonitril, Ketone (Aceton, Ethylmethylketon), polare protische Lösungsmittel wie Alkohole (Ethanol, Isopropanol, Butanol, Glycolmonomethylether) oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden. Vorzugsweise werden die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchgeführt, wobei dieselben wie die oben im Verfahren (A) genannten zur Anwendung kommen können. Werden als Verbindung (Va) Chloride oder Bromide eingesetzt, so lässt sich die Umsetzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden (Natriumiodid, Kaliumiodid) beschleunigen. Die Reaktionstemperaturen können je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen bevorzugt jedoch zwischen 20°C und 130°C.
  • Nach dem Verfahren (B2) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutungen G4 bis G6 gemäss obiger Definition hat, ausser nach dem Verfahren (A) auch dadurch herstellen, dass man Verbindungen der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, Thiocarbaminsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure und/oder Phosphinsäure der Formeln (VIb) bis (VIe), worin m, Y, Z, R8, R9, R10, R12, Ar1, Ar2 und gegebenenfalls die Gruppe NR8R9 die vorstehenden Bedeutungen haben:
    Figure 00360001
    oder ihren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt.
  • Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren (VIb) und/oder Sulfonsäuren (VId) sind symmetrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhydride und/oder Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- und/oder Sulfonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäure- und/oder Sulfonsäurechloride. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbaminsäuren und/oder Thiocarbaminsäuren (VIc) und/oder Phosphinsäuren (VIe) sind die Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- bzw. Phosphinoylhalogenide, insbesondere Carbaminsäure-, Thiocarbaminsäure- und/oder Phosphinsäurechloride. Die Umsetzung der Säuren (VI) und/oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (IV) erfolgt dabei vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter Bedingungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind.
  • Gemäss dem Verfahren (B3) können Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest gemäss der Definition
    Figure 00370001
    darstellt,
    ausser nach den Verfahren (A) und (B2) auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (IV), worin X = NR11, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Intermediat umsetzt und nachfolgend, ohne das Intermediat zu reinigen oder zu isolieren, mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VII): N-NR8R9 (VII)worin R8 und R9 oder gegebenenfalls die Reste NR8R9 die Bedeutungen gemäss vorstehender Definitionen haben, umsetzt.
  • Als besonders reaktive Carbonylgruppenüberträger haben sich Bistrichlormethylcarbonat (Triphosgen) und Carbonyldiimidazol erwiesen. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit Triphosgen und/oder Carbonyldiimidazol wird üblicherweise in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase dergestalt durchgeführt, dass die Lösung der Verbindungen (IV) und der Hilfsbase langsam in eine Lösung einer äquivalenten Menge des Carbonylgruppenüberträgers gegossen wird. Die Umsetzung erfordert hierbei Molverhältnisse von 1:1 für die Reaktion von Verbindung (IV) und Carbonyldiimidazol, dagegen ein Verhältnis von 1:0,35 für die Verwendung von Triphosgen. Nach vollständiger Umsetzung der Komponenten zum Zwischenprodukt wird die Verbindung (VII) in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss als Lösung oder in Substanz hinzugefügt und die Reaktion üblicherweise bei erhöhter Temperatur vervollständigt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie Formamid oder Dimethylformamid. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische verschiedener Lösungsmittel verwendet werden. Manchmal ist es vorteilhaft, die erste Teilreaktion bei niedriger Temperatur in einem niedrigviskosen, leichtflüchtigen Lösungsmittel durchzuführen und nach Bildung des Zwischenprodukts das Lösungsmittel zu entfernen und durch ein höhersiedendes Lösungsmittel zu ersetzen. Als Hilfsbasen eignen sich Amine wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Werden die Verbindungen (IV) oder (VII) als Salze eingesetzt, wird die Menge der Hilfsbase entsprechend erhöht. Die Reaktionstemperaturen können für die erste Teilreaktion zwischen –40°C und 50°C liegen, bevorzugt bei 0°C bis 30°C, für die zweite Teilreaktion zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt bei 20 bis 120°C.
  • Verbindungen der Formel (I), worin G einen Thiocarbamoylrest gemäss der Definition G4b mit Z = S darstellt, das heisst, eine Gruppe
    Figure 00380001
    ist, lassen sich in vollkommen entsprechender Weise aus den Verbindungen (IV) und (VII) herstellen, indem man als Thiocarbonylgruppenüberträger das Thiocarbonyldiimidazol oder Thiophosgen einsetzt.
  • Nach dem Verfahren (B4) schliesslich lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest oder Thiocarbamoylrest gemäss der Definition G4b mit R9 = Wasserstoff darstellt, das heisst eine Gruppe
    Figure 00380002
    ist, ausser nach den Verfahren (A), (B2) und (B3) auch dadurch herstellen, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (IV), worin x = NR11 mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel (VIII), in der R8 die definitionsgemässen Bedeutungen hat, umsetzt: Z=C=N-R8 (VIII)
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit den Isocyanaten und/oder Isothiocyanaten der Formel (VIII) erfolgt dabei in absoluten, inerten Lösemitteln, wie sie bei dem Verfahren (B3) genannt sind. Es lassen sich auch Gemische verschiedener Lösemittel verwenden. Die Reaktionstemperaturen können dabei im Bereich von –20°C bis 150°C variieren, liegen bevorzugt jedoch bei 20°C bis 100°C.
  • Die Verbindungen (I) werden üblicherweise zunächst in Form ihrer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhalten, je nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additionssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren erhält man in üblicher Weise durch Umsetzung der Base mit der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Je nach Zahl der basischen Zentren der Verbindungen (I) können ein oder mehrere Äquivalente Säure pro Mol Base gebunden werden.
  • Geeignete Lösungsmittel sind z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat oder niedermolekulare Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol; und Wasser. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder drei Lösemitteln verwendet werden. Die Salze können durch Auskristallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösemittels gewonnen werden. Sie fallen hierbei gegebenenfalls als Hydrate oder Solvate an.
  • Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zurückgewinnen, beispielsweise mit wässriger Ammoniaklösung, Alkalicarbonat oder verdünnter Alkalilauge.
  • Im folgenden werden zur weiteren Erläuterung der vorstehenden Verfahrensvarianten Synthesebeispiele für erfindungsgemässe Endprodukte gegeben:
  • SYNTHESEBEISPIELE für erfindungsgemässen Endprodukte gemäss Formel (I)
  • In den Herstellungsbeispielen für Endprodukte stehen die Abkürzungen für folgende Begriffe:
    • Smp.
    = Schmelzpunkt,
    RT
    = Raumtemperatur,
    MPLC
    = Mitteldruckchromatographie,
    THF
    = Tetrahydrofuran,
    DMF
    = Dimethylformamid,
    abs.
    = absolut,
    CDI
    = Carbonyldiimidazol,
    EDC
    = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazol,
    TEA
    = Triethylamin.
    1H-NMR-Spektrum
    = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100 MHz.
  • Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als Standard (δ = 0,0) angegeben, worin
    • s
    = Singulett,
    d
    = Dublett,
    t
    = Triplett,
    dt
    = Dublett-Triplett,
    m
    = Multiplett,
    Ar
    = Aromat,
    Py
    = Pyridin
  • BEISPIEL 1
  • N-[8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid·Hydrochlorid (Substanz 23 als Hydrochlorid):
  • 1,34 g (9,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden in 20 ml abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von zwei Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 2 ml (23,2 mmol) Oxalylchlorid werden langsam zugegeben, und die Mischung zuerst 30 min unter Eiskühlung und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend destilliert man Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxalylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der farblose Rückstand noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in 20 ml abs. Dichlormethan suspendiert und im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 2,4 g (7,5 mmol) 8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octylamin werden in 40 ml abs. Dichlormethan zusammen mit 0,9 g (9,0 mmol) TEA zu dieser Suspension zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt, und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird anschliessend eingeengt, in 10%iger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH,OH (95/5) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol gelöst und mit methanolischer HCl-Lösung versetzt. Das abgesaugte HCl-Salz wird zweimal aus 70 ml Aceton kristallisiert. Farblose Kristalle mit einem Smp. von 126 bis 129°C. Ausbeute 2,4 g (42 %).
    C28H30F2N2O3·HCl (485,0)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1670, 1635, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1600 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,00-2,15 (12H, m, C-(CH2)6-C); 3,20-3,55 (2H, m, CONHCH2); 3,84 (1H, t, Ar2CH, J=7,7 Hz); 6,80-8,00 (13H, m, Ar, Py, CH=CH, NH, HCl); 8,30-8,45 (1H, m, Py); 8,60-8,75 (1H, m, Py); 9,30-9,45 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 2
  • N-[6-(3,3-Diphenyl-ureido)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 270):
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 2,6 g (17,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,8 ml (20,8 mmol) Oxalylchlorid und 5,0 g (16,0 mmol) 6-(3,3-Diphenyl-ureido)-hexylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (100/0 bis 95/5) chromatographiert, anschliessend aus 25 ml Essigsäureethylester/Petrolether (4/1) kristallisiert: Farblose Kristalle mit einem Smp. von 105–107°C; Ausbeute 1,1 g (15%).
    C27H30N4O2 (442,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3340, 3270 cm–1
    ν(C=O) 1655, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1615 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,25-1,80 (8H, m, C-(CH2)4-C); 3,20-3,60 (4H, m, CONHCH2); 4,50-4,75 (1H, m, NH); 6,38 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 6,40-6,65 (1H, m, NH); 7,05-7,50 (11H, m, Ar, Py); 7,54 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,60-7,75 (1H, m, Py); 8,50-8,60 (1H, m, Py); 8,60-8,70 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 3
  • N-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 207):
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 2,8 g (18,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,2 ml (25,5 mmol) Oxalylchlorid und 5,0 g (17,0 mmol) 4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographiert, anschliessend wird der ölige Rückstand mit Diisopropylether angerieben bis Kristalle entstehen: Farblose Kristalle mit einem Smp. von 92–94°C; Ausbeute 0,7 g (9%).
    C28H31N3O (425,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3300 cm–1
    ν(C=O) 1655, 1530 cm–1
    ν(C=C) 1615 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,45-1,85 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 2,35-3,60 (10H, m, N-CH2, Tetrahydroazepin, CONHCH2); 4,30-4,55 (1H, m, ArCH); 6,10- 6,35 (1H, m, NH); 6,37 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 6,60-7,50 (10H, m, Ar, Py); 7,59 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,60-7,90 (1H, m, Py); 8,50-8,65 (1H, m, Py); 8,65-8,80 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 4
  • N-(8,8-Diphenyl-octyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 17):
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 2,7 g (18,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5 ml (57,9 mmol) Oxalylchlorid, 3,9 ml (28,0 mmol) TEA und 4,0 g (14,0 mmol) 8,8-Diphenyloctylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographiert, anschliessend zweimal aus 100 ml Essigsäureethylester/Diisopropylether kristallisiert: Farblose Kristalle mit einem Smp. von 92–93°C in einer Ausbeute von 3,1 g (54%).
    C28H32N3O (412,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3240 cm–1
    ν(C=O) 1645, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,10-2,20 (12H, m, C-(CH2)6-C); 3,36 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz, J=12,7 Hz); 3,88 (1H, t, Ar2CH, J=7,7 Hz); 5,55-5,80 (1H, m, NH); 6,43 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz); 7,05-7,40 (11H, m, Ar, Py); 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz); 7,65-7,85 (1H, m, Py); 8,50-8,65 (1H, m, Py); 8,65-8,80 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 5
  • N-(8-Hydroxy-8,8-diphenyloctyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 41):
  • 3,4 g (23,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 3,7 g (23,0 mmol) CDI werden unter Feuchtigkeitsausschluss in 50 ml THF zum Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde wird auf RT abgekühlt und 6,5 g (21,9 mmol) 8-Hydroxy-8,8-diphenyloctylamin, gelöst in 20 ml THF, werden zugetropft. Nach erfolgter Zugabe rührt man noch drei Stunden bei RT und lässt über Nacht stehen. Die Mischung wird mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt und anschliessend zweimal aus 200 ml und 140 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle mit einem Smp. von 139–140°C in einer Ausbeute von 3,7 g (39%).
    C28H32N2O2 (428,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3270 cm–1
    ν(C=O) 1660, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,05-1,70 (10H, m, C-(CH2)5-C); 2,05-2,40 (2H, m, C(OH)-CH2); 3,27 (2H, dt, CONHCH2, J=6,4 Hz, J=12,3 Hz); 4,59 (1H, s, OH); 6,66 (1H, d, CH=CHCO, J=15,8 Hz); 7,05-7,65 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO, NH); 7,75-7,90 (1H, m, Py); 8,45-8,60 (1H, m, Py); 8,65-8,75 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 6
  • N-[4-(3,3-Diphenyl-ureido)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 268):
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 3,5 g (23,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,0 g (31,5 mmol) Oxalylchlorid und 6,0 g (21,1 mmol) 4-(3,3-Diphenyl-ureido)-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographiert, anschliessend aus 100 ml Essigsäureethylester kristallisiert. Beigefarbene Kristalle mit einem Smp. von 123–125°C. Ausbeute 4,1 g (46%).
    C25H26N4O2 (414,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3400, 3280 cm–1
    ν(C=O) 1670, 1640, 1560 cm–1
    ν(C=C) 1600 cm–1
    1H-Spektrum (CDCl3): 1,45-1,70 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 3,10-3,55 (4H, m, CONHCH2); 4,60-4,80 (1H, m, NH); 6,50 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 6,70-6,95 (1H, m, NH); 7,05-7,50 (11H, m, Ar, Py); 7,58 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,60-7,80 (1H, m, Py); 8,45-8,60 (1H, m, Py); 8,60-8,75 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 7
  • N-[4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 225):
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 1,8 g (12,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,0 g (31,5 mmol) Oxalylchlorid und 2,6 g (10,8 mmol) 4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographiert, anschliessend aus 10 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle mit einem Smp. von 118–120°C in einer Ausbeute von 0,37 g (9%).
    C24H25N3O (371,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3260 cm–1
    ν(C=O) 1650, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1615 cm–1
    1H-Spektrum (CDCl3): 1,50-2,10 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 2,55-2,90 (2H, m, N-CH2); 3,25-3,55 (2H, m, CONHCH2); 4,00 (4H, s, ArCH2); 5,60 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz); 7,00-7,90 (10H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO); 8,30-8,45 (1H, m, Py); 8,45-8, 65 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 8
  • N-[6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 295):
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 2,2 g (14,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,5 g (19,7 mmol) Oxalylchlorid, 4,5 g (44,5 mmol) TEA und 5,0 g (13,4 mmol) 6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexylamin Hydrochlorid.
  • Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5 bis 93/7) chromatographiert, anschliessend aus 15 ml Acetonitril kristallisiert: Farblose Kristalle mit einem Smp. von 97–99°C in einer Ausbeute von 1,35 g (21%).
    C29H32N4O2 (468,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1670, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-Spektrum (CDCl3): 1,10-1,75 (8H, m, C-(CH2)4-C); 2,80-3,55 (8H, m, CONHCH2, ArCH2); 4,50-4,70 (1H, m, NH); 6,31 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 6,65-6,85 (1H, m, NH); 7,00-7,40 (9H, m, Ar, Py); 7,50 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,55-7,75 (1H, m, Py); 8,45-8,70 (2H, m, Py)
  • BEISPIEL 9
  • 3-Pyridin-3-yl-N-[6-(tosylamino)-hexyl]-acrylamid (Substanz 310):
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 4,1 g (27,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,7 g (37,0 mmol) Oxalylchlorid, 5,0 g (49,4 mmol) TEA und 8,6 g (25,0 mmol) 6-(Tosylamino)-hexylamin·Dihydrochlorid.
  • Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographiert und anschliessend aus 60 ml Acetonitril kristallisiert: Farblose Kristalle mit einem Smp. von 91–93°C in einer Ausbeute von 4,0 g (40%).
    C21H27N3O3s (401,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3320, 3280 cm–1
    ν(C=O) 1650, 1530 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,15-1,70 (8H, m, C-(CH2)4-C); 2,40 (3H, s, CH3); 2,75-3,05 (2H, m, SO2NHCH2); 3,15-3,50 (2H, m, CONHCH2); 5,55-5,80 (1H, m, NH); 6,62 (1H, d, CH=CHCO, J=15,9 Hz); 6,60-6,85 (1H, m, NH); 7,15-7,95 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO); 8,45-8,60 (1H, m, Py); 8,60-8,80 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 10
  • N-[4-(1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthylen-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 214):
  • 8,0 g (36,3 mmol) N-(4-Hydroxy-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 9,5 g (36,3 mmol) Triphenylphosphin und 7,6 g (36,3 mmol) 1,8-Naphthalinsultam werden in 100 ml THF suspendiert und unter Schutzgasatmosphäre und leichter Kühlung (auf ca. 15°C) werden 6,3 g (36,3 mmol) Azodicarbonsäurediethylester gelöst in 50 ml THF innerhalb von drei Stunden zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung bei RT über Nacht stehen gelassen. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zweimal über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10) und CHCl3/CH3OH (99/1 bis 95/5) chromatographisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmittels aus 30 ml Essigsäureethylester kristallisiert. Farblose Kristalle mit einem Smp. von 122–124°C. Ausbeute 1,0 g (6%).
    C22H21N3O3S (407,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=0) 1640, 1580 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-Spektrum (CDCl3): 1,60-2,35 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 3,47 (2H, dt, CONHCH2, J=6,2 Hz, J=12,2 Hz); 3,87 (2H, t, SO2NCH2, J=6,5 Hz); 6,25-6,60 (1H, m, NH); 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 6,60-6,90 (1H, m, Ar); 7,10-8,20 (8H, m, Ar, Py); CH=CHCO); 8,40-8,85 (2H, m, Py).
  • BEISPIEL 11
  • N-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 31):
  • Herstellung analog zu Beispiel 5.
    • Ansatzgrösse: 3,2 g (21,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 3,85 g (23,8 mmol) CDI und 4,2 g (25,9 mmol) 6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexylamin in 60 ml abs. THF.
  • Bei der Durchführung der Reaktion wird das Amin bei 0°C zugetropft. Bei der Aufarbeitung wird Chloroform zum Extrahieren benutzt. Die Reinigung erfolgt über eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (92/8). Anschliessend wird zweimal aus 25 ml Essigsäureethylester und 45 ml Acetonitril kristallisiert. Farblose Kristalle mit einem Smp. von 145–147°C. Ausbeute 2,5 g (29%).
    C26H28N2O2 (400,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3240 cm–1
    ν(C=O) 1650, 1560 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-Spektrum (CDCl3): 1,15-1,80 (6H, m, C-(CH2)3-C); 2,15-2,65 (3H, m, C(OH)CH2); 3,20-3,50 (2H, m, CONHCH2); 5,65-6,00 (1H, m, NH); 6,42 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,05-7,55 (11H, m, Ar, Py); 7,58 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,60-7,85 (1H, m, Py); 8,40-8,60 (1H, m, Py); 8,60-8,80 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 12
  • N-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 120): Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 2,6 g (17,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,0 g (47,3 mmol) Oxalylchlorid und 4,0 g (15,9 mmol) 6,6-Diphenyl-hex-5-enylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographiert und anschliessend zweimal aus Essigsäureethylester kristallisiert. Farblose Kristalle mit einem Smp. von 120–121°C. Ausbeute 2,2 g (36%).
    C26H26N2O (382,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3250 cm–1
    ν(C=O) 1650, 1560 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,30-1,85 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 95-2,40 (2H, m, =CH-CH2); 3,20-3,60 (2H, m, CONHCH2); 5,70-5,90 (1H, m, NH); 6,06 (1H, t, =CH-CH2, J=7,3 Hz); 6,43 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz); 7,00- 7,60 (11H, m, Ar, Py); 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz); 7,65-7,95 (1H, m, Py); 8,50-8,65 (1H, m, Py); 8,65-8,90 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 13
  • N-(4-(4,5-Diphenyl-imidazol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 63):
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 2,5 g (17,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5,9 g (46,3 mmol) Oxalylchlorid und 4,5 g (15,4 mmol) 4-(4,5-Diphenyl-imidazol-1-yl)-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (85/15/2) chromatographisch vorgereinigt und anschliessend wird eine Flash-Chromatographie mit CHCl3/CH3OH (95/5) durchgeführt. Daran schliesst sich eine Kristallisation aus Acetonitril an. Farblose Kristalle mit einem Smp. von 183°C. Ausbeute 4,6 g (70%).
    C27H26N4O (422,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3230 cm–1
    ν(C=O) 1665, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1625 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,25-1,90 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 3,10-3,45 (2H, m, CONHCH2); 3,70-4,00 (2H, m, Imidazol-CH2); 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,05-7,80 (15H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO, Imidazol); 8,45-8,60 (1H, m, Py); 8,60-8,75 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 14
  • N-[4-(trans-2-Phenyl-cyclopropyl-carbonylamino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 250):
  • 2,4 g (16,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 5,3 ml (38,0 mmol) TEA werden in 80 ml abs. Dichlormethan suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 2,9 g (18,9 mmol) 88%iges HOBT und 3,6 g (18,8 mmol) EDC werden zugegeben und die Mischung 30 min unter Eiskühlung gerührt. 5,3 g (17,0 mmol) 4-(trans-2-Phenyl-cyclopropyl-carbonylamino)-butylamin werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus 120 ml Isopropanol kristallisiert. Farblose Kristalle mit einem Smp. von 194–196°C. Ausbeute 4,2 g (71%).
    C22H25N3O2 (363,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1650, 1545 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum ((CD3)2SO): 1,05-1,60 (6H, m, C-CH2-CH2-C, Cyclopropan); 1,70-1,95 (1H, m, Cyclopropan); 2,10-2,35 (1H, m, Cyclopropan); 2,90-3,35 (4H, m, CONHCH2); 6,52 (1H, d, CH=CHCO, J=15,9 Hz); 7,00-7,55 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO); 7,85-8,30 (3H, m, NH, Py); 8,45-8,60 (1H, m, Py); 8,70-8,80 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 15
  • N-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 27):
  • Herstellung analog zu Beispiel 5.
    • Ansatzgrösse: 1,7 g (11,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,7 g (10,3 mmol) CDI und 2,4 g (9,4 mmol) 5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentylamin in 40 ml abs. THF.
  • Bei der Durchführung der Reaktion wird das Amin bei 0°C zugetropft. Bei der Aufarbeitung wird Chloroform zum Extrahieren benutzt. Die Reinigung erfolgt über eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10). Anschliessend wird dreimal aus Essigsäureethylester kristallisiert. Farblose Kristalle mit einem Smp. von 157–159°C. Ausbeute 1,1 g (30%).
    C25H26N2O2 (386,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3250 cm–1
    ν(C=O) 1650, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,20-1,85 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 2,15-2,50 (2H, m, C(OH) CH2); 2,50-3, 10 (1H, m, OH); 3,20-3,50 (2H, m, CONHCH2); 5,80-6,10 (1H, m, NH); 6,40 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,00-7,90 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO); 8,45-8,60 (1H, m, Py); 8,60-8,80 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 16
  • N-(7-Phenyl-heptyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 3):
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 5,1 g (33,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,6 ml (76,4 mmol) Oxalylchlorid und 5,9 g (30,8 mmol) 7-Phenyl-heptylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch vorgereinigt und anschliessend eine Flash-Chromatographie mit CHCl3/CH3OH (95/5) durchgeführt. Amorpher Feststoff mit einem Smp. von 61–63°C. Ausbeute 2,3 g (23%).
    C21H26N2O (322,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1650, 1530 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,10-1,80 (10H, m, C- (CH2)5-C); 2, 60 (2H, t, Ar-CH2, J=7,4 Hz); 3,38 (2H, dt, CONHCH2, J=6,5 Hz, J=12,6 Hz); 5,80-6,10 (1H, m, NH); 6,47 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz); 7,05-7,40 (6H, m, Ar, Py); 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J=15,6 Hz); 7,65-7,85 (1H, m, Py); 8,50-8,60 (1H, m, Py); 8,65-8,80 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 17
  • N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 247):
  • Herstellung analog zu Beispiel 14.
    • Ansatzgrösse: 2,0 g (13,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 3,0 g (29,6 mmol) TEA, 2,4 g (15,6 mmol) 88%iges HOBT, 3,0 g (15,6 mmol) EDC und 4,0 g (13,4 mmol) 4-Diphenylacetylamino-butylamin Hydrochlorid.
  • Bei der Reinigung wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt und anschliessend aus 70 ml Isopropanol kristallisiert. Die gebildeten Kristalle werden nochmals über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt. Amorpher Feststoff mit einem Smp. von 171–172°C. Ausbeute 2,85 g (51%).
    C26H27N3O2 (413,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1660, 1640, 1545 cm–1
    ν(C=C) 1600 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40-1,70 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 3,20-3,50 (4H, m, CONHCH2); 4,94 (1H, s, Ar2CH); 6,00-6,20 (1H, m, NH); 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 6,60-6,80 (1H, m, NH); 7,05-7,50 (11H, m, Ar, Py); 7,58 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,60-7,80 (1H, m, Py); 8,50-8,60 (1H, m, Py); 8,60-8,75 (1H, m, Py).
  • BEISPIEL 18
  • N-[4-(Benzhydryl-amino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 187):
  • Herstellung analog zu Beispiel 5.
    • Ansatzgrösse: 1,9 g (12,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,5 g (15,1 mmol) CDI und 3,7 g (14,5 mmol) 4-(Benzhydryl-amino)-butylamin in 60 ml abs. THF.
  • Bei der Durchführung der Reaktion wird das Amin bei –15°C zugetropft und die Reaktionsmischung drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Bei der Aufarbeitung wird Chloroform zum Extrahieren benutzt. Die Reinigung erfolgt über eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5). Anschliessend wird dreimal aus 20 ml und 13 ml 1-Chlorbutan und 10 ml Acetonitril kristallisiert. Beigefarbene Kristalle mit einem Smp. von 101–102°C. Ausbeute 1,0 g (20%).
    C25H27N3O (385,5)
    IR-Spektrum (KBr): v(NH) 3260 cm–1
    ν(C=O) 1660, 1560 cm–1
    ν(C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,45-1,90 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 2,50-2,80 (2H, m, NCH2); 3,25-3,55 (2H, m, CONHCH2); 4,81 (1H, s, Ar2CH); 6,32 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 6,30-6,55 (1H, m, NH); 7,10-7,80 (14H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO); 8,45-8,75 (2H, m, Py).
  • BEISPIEL 19
  • N-(4-{[2-(Benzhydryl-methyl-amino)-ethyl]-methyl-amino}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 193)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    • Ansatzgrösse: 5,5 g (36,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 12,7 g (100,0 mmol) Oxalylchlorid und 10,9 g (33,5 mmol) 4-{[2-(Benzhydryl-methylamino)-ethyl]-methyl-amino}-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (97/3 bis 90/10) chromatographiert und anschliessend wird der ölige Rückstand mit Diisopropylether angerieben bis Kristalle entstehen. Farblose Kristalle mit einem Smp. von 89–91°C. Ausbeute 3,0 g (19%).
    C29H36N4O (456,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3300 cm–1
    ν(C=O) 1670, 1650, 1530 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40-1,75 (4H, m, C-CH2-CH2-C); 2,21 (6H, s, CH3); 2,25-2,75 (6H, m, NCH2); 3,20-3,55 (2H, m, CONHCH2); 4,39 (1H, s, Ar2CH); 6,43 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,00-7,55 (12H, m, Ar, Py, NH); 7,60 (1H, d, CH=CHCO, J=15,7 Hz); 7,65-7,85 (1H, m, Py); 8,50-8,60 (1H, m, Py); 8,65-8,80 (1H, m, Py)
  • HERSTELLUNG DER AUSGANGSSUBSTANZEN
  • BEISPIEL i)
  • 8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octylamin:
  • a) 8-Hydroxy-8,8-bis-(4-fluor-phenyl)-octylbromid:
  • 7,65 g (313,8 mmol) Magnesiumspäne werden unter Schutzgasatmosphäre vorgelegt und 55,1 g (314,8 mmol) 4-Bromfluorbenzol gelöst in 250 ml abs. THF werden so zugetropft, dass die Reaktionsmischung leicht siedet. Nach erfolgter Zugabe wird noch 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt und danach wird die Suspension abgekühlt. Unter Kühlung mit einem Eisbad wird eine Lösung von 25,0 g (105,4 mmol) 8-Bromoctansäuremethylester in 100 ml abs. THF zugetropft. Anschliessend wird die Mischung noch 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktion mit NH4Cl-Lösung versetzt und mit Diisopropylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester (20/1 bis 10/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 36,4 g (87%).
  • b) 8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-oct-7-enylbromid:
  • 31,9 g (80 mmol) 8-Hydroxy-8,8-bis-(4-fluorphenyl)-octylbromid gelöst in Toluol werden zu 0,3 g Toluolsulfonsäure gegeben und die Mischung wird anschliessend eine Stunde mit Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäure-ethylester (90/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 28,6 g (94%).
  • c) 8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octylbromid:
  • 9,7 g (25,5 mmol) 8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-oct-7-enylbromid werden in 350 ml Ethanol gelöst und zu 0,5 g Palladium (5%) auf Aktivkohle gegeben. Die Mischung wird unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Verbrauch der theoretischen Menge aufzunehmenden Wasserstoffs (ca. eine Stunde) gerührt. Anschliessend wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester (80/1 bis 40/1)) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 8,6 g (89%).
  • d) 2-[8,8-Bis-(4-fluor-phenyl)-octyl]-isoindol-1,3-dion:
  • 9,0 g (23,6 mmol) 8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octylbromid und 4,7 g (25,0 mmol) Phthalimid Kaliumsalz werden in 80 ml DMF zwei Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung eingeengt und mit Essigsäureethylester und NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäure-ethylester (60/1 bis 30/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 8,1 g (77%).
  • e) 8,8-Bis-(4-fluor-phenyl)-octylamin:
  • 8,1 g (18,1 mmol) 2-[8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octyl]-isoindol-1,3-dion und 1,8 ml (37,0 mmol) Hydrazin Hydrat werden in 50 ml Ethanol zwei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (98/2/2) gereinigt: Ausbeute 2,4 g (42%).
  • BEISPIEL ii)
  • 6-(3,3-Diphenyl-ureido)-hexylamin:
  • 8,0 g (69,0 mmol) Hexamethylendiamin werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und unter Kühlung werden 10,0 g (42,3 mmol) N,N-Diphenylcarbamidsäurechlorid gelöst in 20 ml Dichlormethan zugetropft. Die Mischung wird 12 Stunden bei RT gerührt und anschliessend wird 2M NaOH-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird mit 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (95/5/0 bis 95/5/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 5,7 g (43%).
  • BEISPIEL iii)
  • 4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-butylamin:
  • a) 2-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-butyl]isoindol-1,3-dion:
  • 20,0 g (89,5 mmol) 1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin, 25,2 g (89,5 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 18,5 g (134,3 mmol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml DMF 6 Stunden bei 60°C gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen 300 ml Essigsäureethylester und 100 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft: Ausbeute 39,5 g.
  • b) 4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel i)e).
  • Ansatzgrösse: 38,0 g (< 89,5 mmol) 2-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion und 8,7 ml (179 mmol) Hydrazin Hydrat in 200 ml Ethanol. Die Reak-tionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit je 50 ml 10%ige NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (95/5/0 bis 90/9/1): Ausbeute 15,6 g (59%).
  • BEISPIEL iv)
  • 8,8-Diphenyloctylamin
  • a) 8-Hydroxy-8,8-diphenyloctylbromid:
  • Die Grignard Reaktion erfolgt analog zu Beispiel i)a).
    Ansatzgrösse: 16 g (658 mmol) Magnesiumspäne, 103 g (656 mmol) Brombenzol und 52 g (219 mmol) 8-Bromoctansäureester: Ausbeute 66,5 g (84%).
  • b) 2-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl-octyl)-isoindol-1,3-dion:
  • Die Herstellung des Phthalimids erfolgt analog zu Beispiel i)d).
    Ansatzgrösse: 66,0 g (183 mmol) 8-Hydroxy-8,8-diphenyl-octylbromid und 33,3 g (180 mmol) Phthalimid Kaliumsalz.
  • Die Reaktionszeit wird auf fünf Stunden erhöht.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Kristallisation aus 1-Chlorbutan: Ausbeute 60,6 g (79%).
  • c) 2-(8,8-Diphenyl-oct-7-enyl)-isoindol-1,3-dion:
  • Die Herstellung der Doppelbindung erfolgt analog zu Beispiel i)b).
    Ansatzgrösse: 39,6 g (92,7 mmol) 2-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl-octyl)-isoindol-1,3-dion und 0,3 g Toluolsulfonsäure.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 37,9 g (100%).
  • d) 2-(8,8-Diphenyl-octyl)-isoindol-1,3-dion:
  • Die Hydrierung der Doppelbindung erfolgt analog zu Beispiel i)c).
    Ansatzgrösse: 20,0 g (48,9 mmol) 2-(8,8-Diphenyl-oct-7-enyl)-isoindol-1,3-dion und 0,7 g Palladium (5%) auf Aktivkohle in Ethanol/Essigsäureethylester (1/1).
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 18,9 g (94%).
  • e) 8,8-Diphenyl-octylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel i) e).
    Ansatzgrösse: 18,5 g (45,0 mmol) 2-(8,8-Diphenyl-octyl)-iso-indol-1,3-dion und 8,0 ml (160 mmol) Hydrazin·Hydrat in Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 50 ml 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 12,6 g (100%).
  • BEISPIEL v)
  • 8-Hydroxy-8,8-diphenyl-octylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel i)e).
    Ansatzgrösse: 10,0 g (23,4 mmol) 2-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl-octyl)-isoindol-1,3-dion und 2,5 ml (51,4 mmol) Hydrazin·Hydrat in Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 50 ml 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 6,7 g (97%).
  • BEISPIEL vi)
  • 4-(3,3-Diphenyl-ureido)-butylamin:
  • Die Umsetzung des Diamins erfolgt analog zu Beispiel 21.
    Ansatzgrösse: 10,5 g (45,3 mmol) N,N-Diphenylcarbamidsäurechlorid und 12,0 g (136,3 mmol) 1,4-Diaminobutan in Dichlormethan.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 bis 95/5/1): Ausbeute 9,0 g (70%).
  • BEISPIEL vii)
  • 4-(1H,3H-Benzo(de]isochinolin-2-yl)-butylamin:
  • a) 4-(1,3-Dioxo-1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butylamin:
  • 20 g (100,9 mmol) Naphthalsäureanhydrid und 9,9 g (111,0 mmol) 1,4-Diaminobutan werden in 250 ml Toluol 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, mit 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 150 ml Essigsäureethylester aufgenommen und vom unlöslichen Anteil abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 13,0 g (48%).
  • b) 4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butylamin:
  • 5,0 g (18,6 mmol) 4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butylamin werden in 200 ml THF gelöst und unter Eiskühlung werden portionsweise 6,1 g (160,7 mmol) LiAlH4 zugegeben. Die Suspension wird 24 Stunden bei RT und 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig Ethanol zugetropft bis kein Schäumen mehr auftritt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Abziehen des Lösungsmittels über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0,5 bis 90/10/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 2,2 g (49%).
  • BEISPIEL viii)
  • 6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexylamin·Hydrochlorid:
  • a) N-[6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexyl]-carbamidsäure-tert-butylester:
  • 5,4 g (20,8 mmol) N,N-Diphenylcarbamidsäurechlorid, 4,5 g (20,8 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,6-diaminohexan und 2,1 g (20,8 mmol) TEA werden in 80 ml Dichlormethan gelöst und 12 Stunden bei RT gerührt. Anschliessend wird die Mischung zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 8,75 g (85%).
  • b) 6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)hexylamin·Hydrochlorid:
  • 7,75 g (17,7 mmol) N-[6-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexyl]-carbamidsäure-tert-butylester werden in 70 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 3,8 ml (45 mmol) konz. Salzsäure drei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert: Ausbeute 5,6 g (84%).
  • BEISPIEL ix)
  • 6-(Tosyl-amino)-hexylamin Dihydrochlorid:
  • a) N-[6-(Tosyl-amino)-hexyl]-carbamidsäure-tert-butylester:
  • Die Umsetzung des Amins erfolgt analog zu Reaktion viii)a).
    Ansatzgrösse 6,7 g (35,1 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid, 7,5 g (35,0 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,6-diaminohexan und 3,6 g (35,6 mmol) TEA in 60 ml Dichlormethan.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 13,5 g.
  • b) 6-(Tosyl-amino)-hexylamin·Dihydrochlorid:
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel viii)b).
    Ansatzgrösse: 13,0 g (< 35 mmol) N-[6-(Tosyl-amino)-hexyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 7,7 ml (93 mmol) konz. Salzsäure in 100 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird drei Stunden zum Rückfluss erhitzt.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 9,8 g (80%).
  • BEISPIEL x)
  • N-(4-Hydroxybutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid:
  • a) 3-(Pyridin-3-yl)-acrylsäure-(N-hydroxysuccinimidester):
  • 38,5 g (335 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 76,0 g (369 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 700 ml Dioxan gelöst und 50,0 g (335 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden zugegeben. Die Suspension wird 20 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus je 400 ml Isopropanol kristallisiert: Ausbeute 36,2 g (44%).
  • b) N-(4-Hydroxybutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid:
  • 19 g (77,1 mmol) 3-(Pyridin-3-yl)-acrylsäure-(N-hydroxysuccinimidester) werden in 200 ml THF gelöst und 6,9 g (77,1 mmol) 4-Amino-1-butanol werden zugegeben. Die Mischung wird drei Tage bei RT gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 10,7 g (63%).
  • BEISPIEL xi)
  • 6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexylamin:
  • a) 6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexylbromid:
  • Die Grignard Reaktion erfolgt analog zu Beispiel i)a).
    Ansatzgrösse: 6,6 g (272,7 mmol) Magnesiumspäne, 42,8 g (272,7 mmol) Brombenzol und 19 g (90,9 mmol) 6-Bromhexansäuremethylester in 360 ml THF.
  • Bei der Aufarbeitung wurde Dichlormethan zum Extrahieren verwendet. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan: Ausbeute 23,8 g (78%).
  • b) 2-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexyl)-isoindol-1,3-dion:
  • Die Herstellung des Phthalimids erfolgt analog zu Beispiel i)d).
    Ansatzgrösse: 23,8 g (71,4 mmol) 6-Hydroxy-6,6-diphenylhexyl-bromid und 13,2 g (71,4 mmol) Phthalimid·Kaliumsalz in 150 ml DMF.
  • Die Reaktionszeit wird auf 6 Stunden bei 70°C erhöht. Beim Aufarbeiten wird die Mischung zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (99/1): Ausbeute 20,2 g (70%).
  • c) 6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel i)e).
    Ansatzgrösse: 8,0 g (20,0 mmol) 2-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexyl)-isoindol-1,3-dion und 2,0 g (40,0 mmol) Hydrazin Hydrat in 80 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 180 ml Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit je 20 ml 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird aus 12 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Ausbeute 4,4 g (81%).
  • BEISPIEL xii)
  • 6,6-Diphenyl-hex-5-enylamin:
  • a) 2-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-isoindol-1,3-dion:
  • Die Herstellung der Doppelbindung erfolgt analog zu Beispiel i)b).
    Ansatzgrösse: 11,6 g (29,0 mmol) 2-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexyl)-isoindol-1,3-dion und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure in 25 ml Toluol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird aus 23 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Ausbeute 8,0 g (72%).
  • b) 6,6-Diphenyl-hex-5-enylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel i)e).
    Ansatzgrösse: 7,8 g (20,4 mmol) 2-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-isoindo].-1,3-dion und 2,0 g (40,0 mmol) Hydrazin·Hydrat in 80 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 120 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit je 10 ml 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 4,0 g (78%).
  • BEISPIEL xiii)
  • 4-(4,5-Diphenylimidazol-1-yl)-butylamin:
  • a) 2-[4-(4,5-Diphenylimidazol-1-yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion:
  • 1,7 g (70,8 mmol) Natriumhydrid werden in 130 ml DMF vorgelegt und unter Kühlung werden 12,0 g (54,5 mmol) 4,5-Diphenylimid-azol zugegeben. Die Suspension wird vier Stunden bei RT gerührt und anschliessend werden unter Kühlung 15,4 g (54,5 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid in DMF gelöst zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionsmischung 12 Stunden bei RT gerührt, 18 ml Methanol werden vorsichtig zugetropft und die Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 500 ml Chloroform und 170 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) gereinigt und anschliessend aus Methanol kristallisiert: Ausbeute 16,5 g (72%).
  • b) 4-(4,5-Diphenyl-imidazol-1-yl)-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel i) e).
    Ansatzgrösse: 14,0 g (33,2 mmol) 2-[4-(4,5-Diphenyl-imidazol-1-yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion und 3,3 ml (66,4 mmol) Hydrazin Hydrat in 130 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 25 ml 10%siger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 9,0 g (93%).
  • BEISPIEL xiv)
  • 4-(trans-2-Phenyl-cyclopropyl-carbonylamino)-butylamin Hydrochlorid:
  • a) N-[4-(traps-2-Phenyl-cyclopropyl-carbonylamino)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester:
  • Die Umsetzung des Amins erfolgt analog zu Reaktion viii)a).
    Ansatzgrösse: 5,0 g (25,6 mmol) trans-2-Phenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid, 4,8 g (25,6 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan und 2,6 g (25,6 mmol) TEA in 60 ml Dichlormethan.
  • Bei der Aufarbeitung wird die organische Phase zuerst mit 30 ml 10%iger NaOH-Lösung und dann zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (99/1). Ausbeute 8,25 g (93%).
  • b) 4-(trans-2-Phenyl-cyclopropyl-carbonylamino)-butylamin·Hydrochlorid:
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel viii)b).
    Ansatzgrösse: 7,5 g (21,6 mmol) N-[4-(trans-2-Phenyl-cyclopropylcarbonylamino)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 6,4 ml (77 mmol) konz. Salzsäure in 150 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 5,3 g (80%).
  • BEISPIEL xv)
  • 5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentylamins
  • a) 5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentylbromid:
  • Die Grignard Reaktion erfolgt analog zu Beispiel i)a).
    Ansatzgrösse: 9,3 g (382,1 mmol) Magnesiumspäne, 60,0 g (382,1 mmol) Brombenzol und 20,1 ml (127,4 mmol) 5-Bromvaleriansäure-ethylester in 510 ml THF.
  • Bei der Aufarbeitung wurde Dichlormethan zum Extrahieren verwendet. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform: Ausbeute 26,2 g (64%).
  • b) 2-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-isoindol-1,3-dion:
  • Die Herstellung des Phthalimids erfolgt analog zu Beispiel i)d).
    Ansatzgrösse: 26,0 g (81,4 mmol) 5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentylbromid und 15,1 g (81,4 mmol) Phthalimid Kaliumsalz in 170 ml DMF.
  • Die Reaktionszeit wird auf 6 Stunden bei 70°C erhöht. Beim Aufarbeiten wird die Mischung zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform: Ausbeute 14,9 g (48%).
  • c) 5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel i)e).
    Ansatzgrösse: 5,0 g (13,0 mmol) 2-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-isoindol-1,3-dion und 1,3 g (26,0 mmol) Hydrazin Hydrat in 50 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 120 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 10 ml 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 2,4 g (72%).
  • BEISPIEL xvi)
  • 7-Phenyl-heptylamin:
  • a) 2-(7-Phenylheptyl)-isoindol-1,3-dion:
  • b) Herstellung analog zu Beispiel 10.
    • Ansatzgrösse: 10,0 g (52,0 mmol) 7-Phenyl-heptanol, 13,6 g (52,0 mmol) Triphenylphosphin, 7,7 g (52,0 mmol) Phthalimid und 8,2 ml (52,0 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 200 ml THF.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan: Ausbeute 11,2 g (67%).
  • b) 7-Phenylheptylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel i) e).
    Ansatzgrösse: 11,0 g (34,2 mmol) 2-(7-Phenyl-heptyl)-isoindol-1,3-dion und 3,4 g (68,4 mmol) Hydrazin·Hydrat in 100 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 20 ml 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 6,1 g (93%).
  • BEISPIEL xvii)
  • 4-Diphenylacetylamino-butylamin·Hydrochlorid:
  • a) N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)-carbamidsäure-tert-butylester:
  • Die Umsetzung des Amins erfolgt analog zu Reaktion viii)a).
    Ansatzgrösse: 4,6 g (19,9 mmol) Diphenylchloressigsäurechlorid, 3,8 g (20,2 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan und 2,1 g (20,7 mmol) TEA in 60 ml Dichlormethan.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Kristallisation aus Isopropanol: Ausbeute 5,5 g (72%).
  • b) 4-Diphenylacetylamino-butylamin·Hydrochlorid:
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel viii)b).
    Ansatzgrösse: 5,5 g (14,4 mmol) N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)-carbamidsäure-tert-butylester und 4,1 ml (49 mmol) konz. Salzsäure in 60 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird drei Stunden zum Rückfluss erhitzt.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 4,2 g (90%).
  • BEISPIEL xviii)
  • 4-(Benzhydryl-amino)-butylamin:
  • a) N-[4-(Benzhydryl-amino)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester:
  • 5,0 g (26,6 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan, 5,5 g (39,8 mmol) Kaliumcarbonat und 0,9 g (5,3 mmol) Kaliumiodid werden in 50 ml DMF vorgelegt und bei RT werden 6,6 g (26,6 mmol) Benzhydrylbromid zugetropft. Die Mischung wird 12 Stunden bei 70°C gerührt und nach dem Abkühlen wird die Suspension filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 10,8 g.
  • b) 4-(Benzhydryl-amino)-butylamin:
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel viii)b).
    Ansatzgrösse: 4,6 g (< 11,3 mmol) N-[4-(Benzhydryl-amino)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 5,2 ml (63 mmol) konz. Salzsäure in 50 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei RT gerührt, anschliessend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 80 ml Chloroform und 80 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mit 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 1,7 g (58%).
  • BEISPIEL xix)
  • 4-{[2-(Benzhydryl-methylamino)-ethyl]-methyl-amino}-butylamin:
  • a) N1-Benzhydryl-N1,N2-dimethyl-ethan-1,2-diamin:
  • 15,1 g (171 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin, 35 g (255 mmol) Kaliumcarbonat werden in 250 ml DMF vorgelegt und bei RT werden 30,9 g (125 mmol) Benzhydrylbromid zugetropft. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform: Ausbeute 14,5 g (45%).
  • b) 2-(4-{[2-(Benzhydryl-methyl-amino)-ethyl]-methylamino}-butyl)-isoindol-1,3-dion:
  • 13,9 g (54,7 mmol) N1-Benzhydryl-N1,N2-dimethyl-ethan-1,2-diamin, 15,4 g (54,7 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid, 15,1 g (109,5 mmol) Kaliumcarbonat und 1,6 g (10,6 mmol) Natriumiodid werden in DMF vier Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (100/0 bis 99/1): Ausbeute 20,8 g (83%).
  • c) 4-{[2-(Benzhydryl-methylamino)-ethyl]-methyl-amino}-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel i) e).
    Ansatzgrösse: 20,8 g (45,6 mmol) 2-(4-{[2-(Benzhydryl-methyl-amino)-ethyl]-methylamino}-butyl)-isoindol-1,3-dion und 4,6 g (91,9 mmol) Hydrazin·Hydrat in 200 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 10%iger NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 10,9 g (73%).
  • In der folgenden Tabelle sind eine Reihe von Beispielen für erfindungsgemässe Endprodukte aufgelistet: TABELLE 1 Beispielhafte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
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  • Die erfindungsgemässen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombination miteinander, gegebenenfalls unter Zugabe anderer Wirkstoffe, zu den gewünschten Arzneimitteln verarbeiten. Im Falle der Kombination erfindungsgemässer Wirkstoffe mit anderen Arzneistoffen können diese auch gegebenenfalls, je nach den Erfordernissen getrennt nebeneinander in den Arzneipackungen vorliegen, z.B. als Tabletten neben Ampullen.
  • Ein weiterer erfindungsgemässer Gegenstand ist ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, bei dem eine Verbindung oder eine Verbindungsmischung gemäss Formel (I), worin die Substituenten die oben bezeichneten Bedeutungen aufweisen, zur Behandlung von Tumoren und/oder als Zytostatikum, Cancerostatikum, zur Hemmung abnormen Zellwachstums, zur antiproliferativen Therapie oder Prophylaxe oder als Immunsuppressivum, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren zytostatischen oder immunsuppressiven Wirkstoffen oder anderen bei den genannten Indikationen zweckmässigen Wirkstoffen verabreicht wird.
  • Ferner betrifft die Erfindung einen Verbindung oder eine Verbindungsmischung gemäss Formel (I) zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren, bei dem die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit einer oder mehreren medizinischen Indikationen bei Tumoren oder bei der Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren bei den genannten Indikationen zweckmässigen Arzneistoffen, vorgenommen wird.
  • Auch die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäss Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indikationen bei der Behandlung von Tumoren oder zur Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren, bei diesen Indikationen zweckmässigen Arzneistoffen und/oder die Verwendung der Stoffe gemäss Formel (I) in einem entsprechenden Diagnostizierverfahren stellt eine erfindungsgemässe Ausführungsform dar.
  • Die jeweils geeigneten speziellen Tumorindikationen werden im letzten Abschnitt der Beschreibung bei der Diskussion der pharmakologischen Testergebnisse erläutert.
  • Ebenso gehört zum erfindungsgemässen Schutzumfang ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einer Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäss Formel (I), das in dem Verarbeiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform besteht.
  • Je nach in Betracht kommender medizinischer Indikation wird die jeweils zweckmässige Arzneiform für die geeignete therapeutische Applikation ausgewählt. In diesem Zusammenhang kommen als applizierbare Dosiseinheiten dabei 0,001 bis 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg, in bevorzugterer Weise 1 bis 10 mg, insbesondere auch 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600 oder 800 mg Einzeldosierungen in Betracht.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäss Formel (I) zur Behandlung bei den vorgenannten Indikationen sowie als Diagnostikum.
  • Zum besseren Verständnis der Erfindung werden im folgenden die Herstellungsverfahren für die jeweils geeigneten Arzneimittel sowie eine Reihe von Beispielen für Arzneiformen und pharmakologischen Aktivitäten beschrieben. Diese im folgenden gegebenen Beispiele wie auch die obigen Synthesebeispiele dienen zur Erläuterung der Ansprüche ohne den Schutzumfang zu beschränken. Die Fachwelt kann im Rahmen des üblichen Könnens die Erfindung entsprechend modifizieren, ohne vom Schutzumfang abzuweichen.
  • THERAPEUTISCHE DARREICHUNGSFORMEN:
  • Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt einer oder mehrerer erfindungsgemässer Verbindungen und/oder deren Verwendung bei der erfindungsgemässen Anwendung erfolgt in üblicher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologischer Verfahren. Dazu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen und Trägern zu den für die verschiedenen Indikationen und Applikationsarten geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei können die Arzneimittel in der Weise hergestellt werden, dass die jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z.B. eine rasche Anflutung und/oder ein Retard- bzw. Depoteffekt erzielt wird.
  • Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei anderen Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel gehören die Zubereitungen zur parenteralen Verwendung, zu denen die Injektionen und Infusionen gehören.
  • Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injektionen verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampullen oder auch als sogenannte gebrauchsfertige Injektionen, z.B. als Fertigspritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechflaschen zur mehrmaligen Entnahme hergestellt. Die Verabreichung der Injektionen kann in Form der subkutanen (s.c.), intramuskulären (i.m.), intravenösen (i.v.) oder intrakutanen (i.c.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmässigen Injektionsformen können insbesondere als Lösungen, Kristallsuspensionen, nanopartikuläre oder kolloiddisperse Systeme, wie z.B. Hydrosole, hergestellt werden.
  • Die injizierbaren Formulierungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wässrigen isotonischen Verdünnungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung eingestellt werden können. Weiterhin können sie auch als Pulver, wie z.B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmittelbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen können auch in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenformulierungen, Mikroemulsionen, Flüssigkeiten auf Basis von gemischten Mizellen, z.B. auf Basis von Phospholipiden, formuliert werden. Wie Injektionen können auch Infusionsformulierungen in Form von Konzentraten zum Verdünnen formuliert werden. Die injizierbaren Formulierungen können auch in Form von Dauerinfusionen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Therapie, z.B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
  • Den parenteralen Arzneiformen können Albumin, Plasmaexpander, oberflächenaktive Verbindungen, organische Lösungsmittel, pH-beeinflussende Verbindungen, komplexbildende Verbindungen oder polymere Verbindungen, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffes an Protein oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirkstoffes an Materialien, wie Injektionsbestecke oder Verpackungsmittel, beispielsweise Kunststoff oder Glas, zu verringern.
  • Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen zur parenteralen Verwendung an Nanopartikel gebunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Basis von Poly(meth)acrylaten, Polyacetaten, Polyglycolaten, Polyaminosäuren oder Polyetherurethanen. Die parenteralen Formulierungen können auch als Depotpräparate modifiziert sein, z.B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, worin die Wirkstoffe in feinst verteilter und/oder dispergierter, suspendierter Form oder als Kristallsuspension eingearbeitet sind, oder aufbauend auf dem Single unit Prinzip, worin der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform, z.B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschliessend implantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder Depotarzneimittel bei single unit und multiple unit Arzneiformen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z.B. Polyetherurethane der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polyaminosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
  • Als Hilfsstoffe und Träger bei der Herstellung von Zubereitungen zur parenteralen Verwendung kommen Aqua sterilisata, den pH-Wert beeinflussende Substanzen, wie z.B. organische und anorganische Säuren und Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z.B. Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside und/oder oberflächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z.B. Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z.B. Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle, wie z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z.B. Ethyloleat, Isopropylmyristat und Neutralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z.B. Gelatine, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, die Löslichkeit organischer Lösungsmittel erhöhende Zusätze, wie z.B. Propylenglycol, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol oder Komplexbildner, wie z.B. Citraten und Harnstoff, Konservierungsmittel, wie z.B. Hydroxypropylbenzoat und Hydroxymethylbenzoat, Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z.B. Natriumsulfit und Stabilisatoren, wie z.B. EDTA, in Betracht.
  • Bei Suspensionen erfolgt eine Zugabe von Verdickungsmitteln zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Peptisatoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit verschiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe erzielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykolsorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff lässt sich auch in Form von Einschlussverbindungen, z.B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Formulierungen inkorporieren. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Herstellung von Lyophilisaten werden Gerüstbildner, wie z.B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose, PVP oder Gelatinearten verwendet.
  • Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssigen Arzneiformulierungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate in den Zubereitungen zur parenteralen Verwendung einsetzen.
  • Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkomprimate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen können auch als Retard- und/oder Depotsysteme hergestellt werden. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikronisierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Matrixbasis, z.B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/oder polymeren Stoffen, oder sogenannten Reservoirsystemen. Als Retardiermittel und/oder Mittel zur gesteuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Substanzen, wie z.B. Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Poly(meth)acrylatderivate (z.B. Eudragit®), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat sowohl in organischen Lösungen als auch in Form wässriger Dispersionen in Frage. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präparate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Körper durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten erreicht wird. Ein Beispiel eines bioadhäsiven Polymers ist die Gruppe der Carbomere®.
  • Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie z.B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigneter Grösse mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zweck einer gezielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes lassen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freisetzenden Pellets, z.B. Gemische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen und/oder magensaftresistenten und dickdarmlöslichen Pellets einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes lässt sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Magensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirkstoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer gesteuerten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts lässt sich auch durch Mehrschichttabletten erreichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freigesetztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfüllen.
  • Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie z.B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dragees und Granulaten werden beispielsweise Gegenklebe- und Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z.B. röntgenamorphes Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z.B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Granulier- oder Retardiermittel, wie z.B. wachsartige und/oder polymere Stoffe auf Eudragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
  • Antioxidantien, Süssungsmittel, wie z.B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablettiermittel, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate (z.B. Celutab®), Lactose, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie Lactose oder Stärke, Bindemittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z.B. Weizen- oder Mais- und/oder Reisstärke, Cellulosederivate, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Kieselerde, Talkum, Stearate, wie z.B. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol oder hydrierte Fette usw. werden ebenfalls verwendet.
  • In diesem Zusammenhang sind auch orale therapeutische Systeme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z.B. GIT (gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brausetabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare Instantarzneiformen darstellen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen, z.B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden können und zur Erhöhung der Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebenenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aromastoffe und zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe sowie Antioxidantien und/oder Vitamine und Süssstoffe, wie Zucker oder künstliche Süssungsmittel enthalten können. Dies gilt auch für Trockensäfte, die vor der Einnahme mit Wasser formuliert werden. Zur Herstellung flüssig einzunehmender Formen sind auch Ionenaustauscherharze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu erwähnen.
  • Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sogenannten Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Tabletten oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit schwimmen. Weiterhin können auch sogenannte elektronisch gesteuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirkstoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse eingestellt werden können.
  • Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebenenfalls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal applizierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Suppositorien und Klistierformulierungen. Die Klistierformulierungen können auf Basis von Tabletten mit wässrigen Lösungsmitteln zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergestellt werden. Auf der Grundlage von Gelatine oder anderen Trägern lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
  • Als Suppositoriengrundlagen sind Hartfette, wie z.B. Witepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerin/Gelatine-Massen, Glycerin/Seifen-Gele und Polyethylenglykole, geeignet.
  • Für die Langzeitverabreichung mit einer systemischen Wirkstoffabgabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpresslinge geeignet, die vorzugsweise auf Basis sogenannter bioabbaubarer Polymere formuliert werden.
  • Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arzneimittel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung des Leberkreislaufs und/oder des Lebermetabolismus auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbesondere diese Pflaster herstellen, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfsstoffe und Träger den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Membrandurchdringung erhöhende Substanzen und/oder Permeationspromotoren, wie z.B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Propylenglykol neben geeigneten Hilfsstoffen und Trägern wie Lösungsmitteln und polymeren Bestandteilen, z.B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
  • Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimittel kommen als spezielle Formulierungen die folgenden in Betracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaumtabletten, Depotimplantate, ovular oder transurethral verabreichbare Instillationslösungen. Für die ophthalmologischen Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen und/oder Tropfen oder Cremes und Emulsionen.
  • In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr entsprechende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgesehen werden. Für die beiden vorstehend genannten Applikationen ist auch die Verabreichung von halbfesten Formulierungen, wie z.B. Gelen auf Basis von Carbopol®-Typen oder anderen Polymerverbindungen, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon und Cellulosederivaten möglich.
  • Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige und/oder amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Was-ser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Transfersomen anführen. Als Hilfsstoffe bzw. Träger eignen sich beispielsweise Natriumalginat als Gelbildner zur Herstellung einer geeigneten Grundlage, oder Cellulosederivate, wie z.B. Guar- oder xanthangummi, anorganische Gelbildner, wie z.B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sogenannte thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederivate, wie z.B. Carbopol®, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Carboxymethylcellulose. Weiterhin kommen amphiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phospholipide in Betracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasserbasis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffinkohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
  • Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neutrale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Methylseifen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invertseifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z.B. Lanette-Typen, Wollwachs, Lanolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
  • Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis hochmolekularer Polyethylenglykole formuliert werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett- und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstellung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäureester, z.B. als Mono-, Di- oder Triglyceride, Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schweinefett, synthetische Fette, z.B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z.B. Softisan® oder Trigylceridgemischen wie Miglyol® eingesetzt.
  • Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren und Laugen, wie z.B. Salzsäure, Citronensäure, Natronlauge, Kalilauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersysteme, wie z.B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Triethanolamin, verwendet werden.
  • Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl- oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure zugegeben werden.
  • Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pasten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsistenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydrophile Hilfsstoffe mit sehr hohem Feststoffanteil.
  • Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Erhöhung der Dispersität sowie des Fliess- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z.B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, röntgenamorphes Siliziumdioxid oder Kieselerden, die auch als Verdünnungsmittel dienen, enthalten.
  • Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Nasensprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Nasencremes oder -salben zur Verwendung gelangen.
  • Nasenspray oder Trockenpulverformulierungen sowie Dosieraerosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung der Wirkstoffe.
  • Diese Druck- und/oder Dosieraerosole und Trockenpulverformulierungen können inhaliert und/oder insuffliert werden. Derartige Verabreichungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf bzw. für die lokale Applikation eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulverzusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff-Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trägerstoffen, wie z.B. Lactose und/oder Glukose formuliert werden. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Applikatoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/oder Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch über ein Ultraschallvernebelungsgerät applizieren. Als Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen und/oder Dosieraerosole eignen sich z.B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie z.B. Propan, Butan oder Dimethylether bevorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
  • Zweckmässigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine oder Sojalecithin.
  • Für die regionale Applikation in situ sind z.B. Lösungen zur Instillation, beispielsweise zur transurethralen Verabreichung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Perfusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeignet.
  • Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Übereinstimmung mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie beispielsweise in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorliegenden Erfindungsgegenstand im Hinblick auf die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel eingeschlossen sind:
    • Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2. Auflage, Philadelphia Pennsylvania, (1970), deutsche Ausgabe: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
    • R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
    • P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
    • H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart – New York, (1991), 2. Auflage;
    • A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
    • L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
    • Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York – Basel, (1987);
    • K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York – Basel, (1986);
    • B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
    • H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
    • H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Band 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
    • D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam – London – New York – Tokyo, (1994);
    • J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster – Basel, (1993).
    HERSTELLUNGSBEISPIELE 1. Injektionstherapeutika a) Parenterale Lösung
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 5,000 g
    Natriumhydrogenphosphat 5,000 g
    Natriumtartrat 12,000 g
    Benzylalkohol 7,500 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1.000,000 ml
  • Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemässen Verbindung. b) Parenterale Lösung
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 1,000 g
    Salzsäure verdünnt 5,000 g
    Natriumchlorid 6,000 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1.000,000 ml
  • Die Lösung wird nach einem üblichen Verfahren durch Rühren hergestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf einen geeigneten pH-Wert eingestellt und anschliessend in 100 ml-Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält 100 mg der erfindungsgemässen Verbindung. c) Parenterale Dispersion
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Sojalecithin 20,000 g
    gesättigte Triglyceride 100,000 g
    Natriumhydroxid 7,650 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1.000,000 ml
  • Der/die erfindungsgemäss verwendete(n) Wirkstoff(e) wird/werden in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluss daran die wässrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschliessender Homogensierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemässen Verbindung. d) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Polymilchsäure-/Polyglykolsäurepolymer 70,000 g
    Polyvinylpyrrolidon 0,200 g
    Gelatine 2,000 g
    Sojalecithin 2,000 g
    isotone Kochsalzlösung ad 1.000,000 ml
  • Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, umfassend Polymilchsäure und Polyglykolsäure, eingebracht und anschliessend einem Sterilisationsverfahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertigspritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril hergestellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Applikation werden die bioabbaubaren Mikropartikel mit dem Dispersions mittel gemischt und dispergiert. Der Inhalt einer Fertigspritze wird so bemessen, dass diese 200 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffs enthält. e) Parenterale Dispersion zur subkutanen Instillation
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 25.000 g
    Sojalecithin 25.000 g
    Oleum Arachidis 400.000 g
    Benzylalkohol 50.000 g
    Miglyole® ad 1.000.000 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Arachidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den Miglyolen® gelöst und zu der Dispersion gegeben. Das Ganze wird sterilisiert und anschliessend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
  • f) Parenterale Perfusionslösung
  • Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung lässt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
  • Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injektionslösung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenenfalls auch konserviert sein können, und Infusionslösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen in üblicher Weise unter Zugabe von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes und/oder der Isotonie und/oder eines für die Arzneiform bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenenfalls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstoffen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genannten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen. 2. Feste, peroral verabreichbare Arzneimittel a) Tabletten
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10.000 g
    Lactose 5.200 g
    Stärke, löslich 1.800 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 900 g
    Magnesiumstearat 100 g
  • Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablettengewicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff. Falls gewünscht werden die so erhaltenen Tabletten dragiert und mit einem Filmüberzug versehen und/oder enterisch beschichtet. b) Drageekerne
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10.000 g
    hoch(röntgen)disperses Siliziumdioxid 500 g
    Maisstärke 2.250 g
    Stearinsäure 350 g
    Ethanol 3,0 l
    Gelatine 900 g
    gereinigtes Wasser 10,0 l
    Talkum 300 g
    Magnesiumstearat 180 g
  • Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpresst wird. Jeder Kern enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömmlicher Weise zu Drages verarbeiten. Falls gewünscht kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden. c) Trinksuspension in Ampullen
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,050 g
    Glycerin 0,500 g
    Sorbit, 70%ige Lösung 0,500 g
    Natriumsaccharinat 0,010 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    Aromatisierungsmittel q.s.
    steriles Wasser q.s. ad 5 ml
  • Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trinkampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt. d) Schwerlösliche Sublingualtablette
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,030
    Lactose 0,100 g
    Stearinsäure 0,004 g
    Talkum purum 0,015 g
    Süssungsmittel q.s.
    Aromatisierungsmittel q.s.
    Reisstärke q.s.ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter hohem Druck zu Sublingualtabletten, vorteilhafterweise in Oblongform, kompaktiert. e) Weichgelatinekapsel
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,050 g
    Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) q.s. ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch angeteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigneten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weichgelatinekapseln abgefüllt, die versiegelt werden. f) Hartgelatinekapsel
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,150 g
    mikrokristalline Cellulose 0,100 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,030 g
    Mannit 0,100 g
    Ethylcellulose 0,050 g
    Triethylcitrat 0,010 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets geformt. Diese werden anschliessend in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff. 3. Topisch verabreichbare Arzneiformen a) Hydrophile Salbe
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,500 g
    Eucerinum® anhydricum 60,000 g
    mikrokristallines Wachs 15,000 g
    Vaselinöl q.s. ad 100,000 g
  • Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zusammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet. b) Lipophile Salbe
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Propylenglykol 50,000 g
    Paraffin flüssig 100,000 g
    Paraffinwachs 100,000 g
    Vaseline ad 1.000,000 ml
  • Der/die erfindungsgemäss verwendete(n) Wirkstoff(e) wird/werden in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleichzeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60–70°C aufgeschmolzen und anschliessend mit der Wirkstofflösung vereint. Die Salbe wird zunächst bei 60–70°C emulgiert, an schliessend auf 35–40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g Tuben abgefüllt. Eine Tube enthält 100 mg der erfindungsgemässen Verbindung.
  • 4. Inhalationstherapeutika
  • Ein weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Formulierung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie (einen) erfindungsgemäss verwendete(n) Wirkstoff(e) als Base oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
  • In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch annehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil bereits erläutert, von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z.B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder Tricarballylat.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffe durch Inhalation erfolgt erfindungsgemäss auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z.B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Bei Dosieraerosolen wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum versprühen können die Zusammensetzungen beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mit einem Zerstäuber verabreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspendiert werden, z.B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein können. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie nachstehend beschrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
  • Zweckmässigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine, Ölsäure.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation und/oder Insufflation können die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemässen Verbindungen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z.B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Träger, wie z.B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammensetzungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise mit einem Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung verabreicht, wobei letztere als Trägersubstanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthält.
  • Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehrere erfindungsgemäss verwendete(n) Wirkstoff(e) enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole und/oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z.B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver-Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden.
  • Eine weitere Ausführungsform kann auch aus einer wässrigen Lösung des/der erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoff(s/e) bestehen, der/die gegebenenfalls noch weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, die mit einem Ultraschallvernebler appliziert werden.
  • Dosieraerosol a)
    Figure 01050001
  • Dosieraerosol b)
    Figure 01050002
  • In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirkstoff nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäss gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechende Suspension wird mit einem geeigneten Rührsystem (z.B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeigneten Abfüll vorrichtung in Fluss gehalten. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen. c) Dosier-Trockenpulverformulierung
    mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
    d) Trockenpulver-Dosierformulierung
    mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
    Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg oder bis zu 5,0 mg
    e) Trockenpulver-Dosierformulierung
    mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,250 mg
    Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg oder bis zu 5,0 mg
  • Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehrdosen-Pulverapplikator zur Anwendung gebracht.
  • In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikronisiert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschliessend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt.
  • In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder der Arzneistoff in Form des jeweils geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salzes und/oder Säureadditionssalzes vorliegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevorzugt wird.
  • PHARMAKOLOGISCH-EXPERIMENTELLER TEIL
  • 1. Wachstumshemmung von menschlichen Tumorzellen
  • Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde in standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen Tumorzellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Screening-Testen IC50-Werte in einem Konzentrationsbereich von 0,1 nM bis 10 μM.
  • Beispiel 1:
  • Von einem menschlichen Leberkarzinom abstammende HepG2 Zellen wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in „12-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, das die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen „Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, bei der das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden gemäss Beispiel 1 erhalten:
    Figure 01070001
  • Beispiel 2:
  • A549 Zellen, die von einem menschlichen Lungenkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20.000 Zellen/ml in „12-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, das die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen „Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, bei der das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden gemäss Beispiel 2 erhalten:
    Figure 01080001
  • Beispiel 3:
  • HT-29 Zellen, die von einem menschlichen Kolonkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20.000 Zellen/ml in „12-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, das die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen „Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, bei der das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden gemäss Beispiel 3 erhalten:
    Figure 01090001
  • Beispiel 4:
  • THP-1 Zellen, die von einer menschlichen monozytären Leukämie stammen, wurden in einer Dichte von 200.000 Zellen/ml in „96-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in RPMI 1640 Nährmedium mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz, sowie für die Leerwerte mit Nährmedium aber ohne Zellen, wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde in jedes einzelne „Well" jeweils 20 μl WST-1 Reagens (Boehringer Mannheim) pipettiert. Nach 30 bis 60 Minuten Inkubation im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 wurden die Lichtextinktion im ELISA-Reader bei 450 nm Wellenlänge gemessen. Die Leerwerte wurden von den übrigen Messwerten jeweils subtrahiert. Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, bei der das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
    Figure 01090002
  • 2. Indikationen
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze ermöglichen durch ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumorzellen eine therapeutische Anwendung bei malignen Erkrankungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wirkung der beschriebenen Substanzen kann zur prophylaktischen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Erkrankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbildung bei Menschen und Tieren genützt werden. Die therapeutische Verwendung ist zum Beispiel bei folgenden Erkrankungen möglich: Gynäkologische Tumore, Ovarialkarzinom, Hodentumor, Prostatakarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Blasentumor, Ösophaguskarzinom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien und Lymphome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weichteilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesotheliome, insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien. Auch benigne papillomatöse Tumore könnten mit den genannten Substanzen in ihrem Wachstum eingeschränkt werden. Die breite Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde beispielhaft an sehr unterschiedlichen menschlichen Tumorzellen in vitro nach den in Punkt 1 beschriebenen Methoden getestet. Dabei wurden beispielhaft für die Verbindung Nr. 120 folgende IC50-Werte erhalten:
    Figure 01100001
  • Die Neuartigkeit der Verbindungen lassen bei der Wirksamkeit gegenüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges Wirkprofil erwarten. So können beispielsweise Tumore, die gegen herkömmliche Zytostatika resistent sind, durchaus noch auf die neuen Substanzen ansprechen. Desweiteren sind aufgrund ihrer eigenständigen Charakteristik Kombinationen der neuen Verbindungen mit bekannten Pharmazeutika, die in der Chemotherapie verwendet werden, erfolgversprechend, sofern sich ihre Eigenschaften in geeigneter Weise ergänzen. Die Einbindung der neuen Strukturen in ein Therapieschema könnte zum Beispiel mit einer oder mehreren Substanzen aus den folgenden Klassen erfolgreich sein: Antimetabolite (z.B. Cytarabin, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat), Alkylierungsmittel (z.B. Busulfan, Carmustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Thiotepa), DNA-interkalierende Substanzen und Topoisomerasehemmer (z.B. Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitoxantron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Irinotecan), Spindelgifte (z.B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxoter), hormonell aktive Wirksubstanzen (z.B. Tamoxifen, Flutamid, Formestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komplexen Wirkmechanismen (z.B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxyharnstoff). So kann zum Beispiel die Wechselwirkung der neuen Verbindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmliche Zytostatika (z.B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-Transferase, Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen.
  • 3. Immunsupprimierende Wirkung
  • Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine zytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wiederum gezielt eingesetzt werden kann, um z.B. die Abstossungsreaktion nach einer Organtransplantation zu unterdrücken. Auch eine Verwendung der Hauptverbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen immunologischen Erkrankungen (z.B. Psoriasis, Autoimmunerkrankungen) erscheint naheliegend. Um die Möglichkeit für einen therapeutischen Einsatz bei derartigen Erkrankungen zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
    Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lymphozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturmedium mit 0,1% Dextran 70.000 und 2% fötalem Kälberserum aufgenommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500.000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well-Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzentrierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschliessend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliquot mit jeweils 5 μl der Fluoreszenzfarbstofflösungen von Propidiumiodid (8 mg/ml) und 3,3'-Dihexyl-oxacarbocyaniniodid (40 μg/ml) zugegeben und 3 min bei Raumtemperatur inkubiert. Anschliessend wurden jeweils 10.000 Zellen pro Probe am Durchflusszytometer vermessen und der prozentuale Anteil an vitalen Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Dosiswirkungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle zur Charakterisierung der einzelnen Substanzen herangezogen werden:
    Figure 01110001
  • Die eigenständige Strukturklasse der neuen Verbindungen lässt auch eine Kombination mit bekannten Immunsuppressiva wie z.B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin, Azathioprin und Glukokortikoiden erfolgversprechend erscheinen.

Claims (14)

  1. Verbindung gemäss Formel (I):
    Figure 01130001
    worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C1-6-Alkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k ist 0 oder 1; A ist ausgewählt aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C1-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und Ethinylen; D ist ausgewählt aus C3-12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, C3-12-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, C5-12-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, C3-12-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, C5-12-Alkeninylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Phenyl, und der Gruppe bestehend aus C3-12-Alkylen, C3-12-Alkenylen und C3-12-Alkinylen, worin, mit Ausnahme der (G)-terminalen Methylengruppe, ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, worin R7 die gleiche Bedeutung wie R6 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 und G6, mit dem Proviso, dass G mindestens einen aromatischen Ring enthält, worin G1 die Bedeutung (CR9R10)m-R8 (G1)hat, m ist 0 oder 1, R8 ist ausgewählt aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen, und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen, und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R9 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und 0, enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe, bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe, bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen, worin 1 bis 3 Ringatomen ausgewählt sind aus N, 5 und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R10 hat die gleiche Bedeutung wie R9, aber ist unabhängig davon ausgewählt oder stellt Hydroxy dar; G2 ist die Gruppe =CR8R9 (G2)die an D über eine Doppelbindung gebunden ist, worin entweder R8 und R9 obige Bedeutung aufweisen oder die Gruppe =CR8R9 ein Ringsystem darstellt, das über das Kohlenstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; G3 ist ausgewählt aus -X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)worin m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obigen Bedeutungen aufweisen; n 0, 1 oder 2 ist; X NR11, O oder S ist, worin R11 die gleiche Bedeutung wie R4 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist, und -NR8R9 (G3b)worin die Gruppe -NR8R9 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, der neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält; G4 ist ausgewählt aus
    Figure 01160001
    mit dem Proviso, dass das strukturelle Element D-G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppe enthält, die >N-CO-C← oder →C-CO-N< darstellt, worin m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppe NR8R9 die obigen Bedeutungen aufweisen, mit dem Proviso, dass die Reste
    Figure 01170001
    nicht identisch sind; und Y ausgewählt ist aus Methylen, Ethylen, Ethenylen und C3-7-Cycloalkylen, oder eine Bindung darstellt; und Z O oder S ist; G5 hat die Bedeutung -NR11-SO2-R12 (G5)worin R11 die obige Bedeutung aufweist, und R12 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen, 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten, heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 18 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring geschieht; G6 ist ausgewählt aus
    Figure 01170002
    worin X die obigen Bedeutungen aufweist und Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; und worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 und in den Ringsystemen =CR8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, und für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxy, worin Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino, die cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere der oben definierten Verbindungen, insbesondere in dem Fall, dass A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschliesslich der entsprechenden Enantiomere, Diastereomere und anderen Isomere der oben definierten Verbindungen, gegebenenfalls in reiner Form oder als ihre racemischen und/oder nicht-racemischen Mischungen, die Tautomere der oben definierten Verbindungen in dem optionalen Fall, dass G einen heterocyclischen aromatischen Ring mit gleichzeitiger Substitution durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen darstellt oder enthält, sowie die entsprechenden Säureadditionssalze der oben definierten Verbindungen, einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate, mit der Ausnahme von N-[5-[N-Ethyl-N-(phenylmethyl)-amino]pentyl]-3-pyrid-3-ylpropenamid-hydrochlorid.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-4-Alkylthio, C2-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C3-9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy, Phenylthio und Pyridyloxy; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy; R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Benzyloxy; k ist 0 oder 1; A ist ausgewählt aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NH, N(CH3) oder CO, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Hydroxy und/oder Fluor, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Fluor, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Fluor, und Ethinylen; D ist ausgewählt aus C3-12-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl, C3-12-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl, C3-12-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Phenyl, und der Gruppe bestehend aus C3-12-Alkylen, C3-12-Alkenylen und C3-12-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3) CO oder SO2; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 und G6, mit dem Proviso, dass G mindestens einen aromatischen Ring enthält, worin G1 darstellt (CR9R10)m-R8 (G1)worin m ist 0 oder 1, R8 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluore nyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrobenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl und Tetrahydrodibenzocyclooctenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, und der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-azaacenaphthenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydrobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxadihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl und Oxodihydrodibenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Hexahydrodiazepinyl, der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl und Triazinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl und Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, und der Gruppe bestehend aus Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, Dihydrobenzoisochinolinyl und Phenothiazinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; R10 die gleiche Bedeutung wie R9 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist oder Hydroxy darstellt; G2 die Gruppe ist =CR8R9 (G2)die an D über eine Doppelbindung gebunden ist, worin entweder R8 und R9 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe =CR8R9 ein Ringsystem darstellt, das über das Kohlenstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydro pyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxepinyl und Dihydropyridobenzothiepinyl; G3 ausgewählt ist aus -X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)worin m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obigen Bedeutungen aufweisen; n 0 oder 1 ist; X NR11, O oder S darstellt, worin R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Propinyl, Benzyl und Phenyl, und -NR8R9 (G3b)worin die Gruppe -NR8R9 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, ausgewählt aus Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, Tetrahydrocarbazol, 1,1-Di-oxo-1-thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]-azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on; G4 ausgewählt ist aus
    Figure 01220001
    und
    Figure 01230001
    mit dem Proviso, dass das strukturelle Element D-G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppe enthält, die >N-CO-C← oder →C-CO-N< darstellt, worin m, die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppe NR8R9 die obigen Bedeutungen aufweisen, mit dem Proviso, dass die Reste
    Figure 01230002
    nicht identisch sind; Y ausgewählt ist aus Methylen, Ethylen, Ethenylen und Cyclopropylen, oder eine Bindung darstellt; und Z die Bedeutung O oder S hat; G5 die Bedeutung hat -NR11-SO2-R12 (G5)worin R11 die obige Bedeutung aufweist, und R12 ausgewählt ist aus Phenyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, Indolyl, Benzothienyl und Chinolinyl; G6 ausgewählt ist aus
    Figure 01230003
    worin X die obigen Bedeutungen aufweist und Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; und worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12 Ar1 und Ar2 und in den Ringsystemen =CR8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino und für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxy, worin Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Methyl, Hydroxy und Methoxy; R3 ist Wasserstoff; k ist 0; A ist ausgewählt aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis zweimal substituiert durch Hydroxy oder Fluor; C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S oder CO, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Fluor, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, und Ethinylen; D ist ausgewählt aus C3-10-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Hydroxy oder Phenyl, C3-10-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Hydroxy oder Phenyl, C3-10-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl, und der Gruppe bestehend aus C3-10-Alkylen, C3-10-Alkenylen und C3-10-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, NH, N(CH3)oder CO, oder eine Ethylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO oder CO-NH, oder eine Propylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-NH, NH-CO-O oder O-CO-NH; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4, G5 und G6, mit dem Proviso, dass G mindestens einen aromatischen Ring enthält, worin G1 hat die Bedeutung (CR9R10)m-R8 (G1)worin m 0 oder 1 ist; R8 ausgewählt ist aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl und Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, und der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Pyridoindolyl, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthenyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl und Dihydrodibenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Anthryl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzoimidazolyl und Benzotriazolyl; R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist aber unabhängig davon ausgewählt ist oder Hydroxy darstellt; G2 ist die Gruppe =CR8R9 (G2)die an D über eine Doppelbindung gebunden ist, worin entweder R8 und R9 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe =CR8R9 ein Ringsystem darstellt, das über das Kohlenstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxepinyl und Dihydropyridobenzothiepinyl; G3 ausgewählt ist aus -X-(CH2)n-(CR9R10)m-R8 (G3a)worin m und die Substituenten R8, R9 und R10 die obigen Bedeutungen aufweisen; n 0 oder 1 ist; X NR11, O oder S darstellt, worin R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Benzyl und Phenyl, und -NR8R9 (G3b) worin die Gruppe -NR8R9 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, ausgewählt aus Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, Carbazol, 1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthen, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazozin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on; G4 ist ausgewählt aus
    Figure 01270001
    mit dem Proviso, dass das strukturelle Element D-G insgesamt nicht mehr als eine Amidgruppe enthält, die >N-CO-C← oder →C-CO-N< darstellt, worin m und die Substituenten R8, R9, R10, R11 und die Gruppe NR8R9 die obigen Bedeutungen aufweisen, mit dem Proviso, dass die Reste
    Figure 01270002
    nicht identisch sind; Y ausgewählt ist aus Methylen und Ethenylen oder eine Bindung darstellt; und Z O oder S ist; G5 darstellt -NR11-SO2-R12 (G5)worin R11 die obige Bedeutung aufweist, und R12 ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl und Chinolinyl; G6 darstellt
    Figure 01270003
    worin X die obigen Bedeutungen hat und Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; und worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R3, R8, R9, R10, R11, R12, Ar1 und Ar2 und in den Ringsystemen =CR8R9 und -NR8R9 unabhängig voneinander gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino, und für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxy, worin Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino.
  4. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Ethylthio; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Wasserstoff; k ist 0; A ist ausgewählt aus Ethylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder 1 oder 2 Fluoratome, Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder 1 oder 2 Fluoratome, OCH2, SCH2, Ethenylen und 1,3-Butadienylen; D ist ausgewählt aus C3-8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Phenyl, C3-8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, C3-8-Alkinylen, und der Gruppe bestehend aus C3-8-Alkylen, C3-8-Alkenylen und C3-8-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, NH oder CO; G ist ausgewählt aus Cyclopentylphenylmethylen, Cyclohexylphenylmethyl, Cyclohexylhydroxyphenylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylhydroxymethyl, Diphenylmethylen, Diphenylethyl, Diphenylhydroxyethyl, Diphenylethylen, Triphenylmethyl, Triphenylethyl, Triphenylhydroxyethyl, Triphenylethylen, Naphthylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Hydroxytetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthyliden, Fluorenyl, Hydroxyfluorenyl, Fluorenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Hydroxytetrahydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Hydroxydihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden, Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylhydroxymethyl, Phenylthienylmethylen, Dithienylmethyl, Dithienylhydroxymethyl, Dithienylmethylen, Phenyl-furylmethyl, Phenyl-furyl-hydroxymethyl, Phenylfurylmethylen, Phenyl-pyridylmethyl, Phenyl-pyridylhydroxymethyl, Phenylpyridylmethylen, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyliden, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden, Phenylpyrrolyl, Diphenylpyrrolyl, Phenylthienyl, Diphenylthienyl, Phenylpyrazolyl, Diphenylpyrazolyl, Phenylimidazolyl, Diphenylimidazolyl, Phenylpyridyl, Diphenylpyridyl, Indolyl, Oxoindolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolyl, Benzotriazolyl, Diphenylmethylamino, Diphenylmethylmethylamino, Dibenzylamino, Benzylphenylamino, Cyclohexylphenylamino, Triphenylmethylamino, Biphenylylamino, Diphenylamino, N-Indolinyl, N-Isoindolinyl, N-Tetrahydrochinolinyl, N-Tetrahydrobenzazepinyl, N-Phenyl-tetrahydrobenzoazepinyl, N-1,1-Dioxo-1-thia-2-azaacenaphthenyl, N-1H,3H-Benzo[de]-isochinolinyl, N-Dihydrodibenzoazepinyl, Diphenylmethyloxy, Diphenylmethylthio, Diphenylacetylamino, Diphenylacetylphenylamino, Diphenylpropionylamino, Diphenylacryloylamino, Naphthylacetylamino, Furoylacrylamino, Benzoylamino, Naphthoylamino, Oxofluorenylcarbonylamino, Furoylamino, Diphenylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonylamino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Dibenzylaminocarbonylamino, Biphenylaminocarbonylamino, Naphthylaminocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenylaminocarbonylamino, Diphenylaminocarbonylphenylamino, Diphenylfurylaminocarbonylamino, Indolinyl-N-carbonylamino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, 1H,3H-Benzo[de]isochinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Phenyltetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonylamino, Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphosphinoylamino und Diphenylphosphinoyloxy, und worin aromatische Ringsysteme in G unabhängig voneinander gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Phenylthio, Sulfo, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C3-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-6-Aminoalkyl, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxy, worin Alkyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)amino.
  5. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus: N-[8,8-Bis-(4-fluorphenyl)-octyl]-3-pyridin-3-yl-acryl-amidhydrochlorid, N-[6-(3,3-Diphenyl-ureido)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(1-Phenyl-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(8,8-Diphenyl-octyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(8-Hydroxy-8,8-diphenyl-octyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(3,3-Diphenyl-ureido)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(1H,3H-Benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[6-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonylamino)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 3-Pyridin-3-yl-N-[6-(tosylamino)-hexyl]-acrylamid, N-[4-(1,1-Dioxo-1-thia-2-aza-acenaphthylen-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(6-Hydroxy-6,6-diphenyl-hexyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(6,6-Diphenyl-hex-5-enyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4,5-Diphenyl-imidazol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(trans-2-Phenyl-cyclopropyl-carbonylamino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(5-Hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(7-Phenyl-heptyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(4-Diphenylacetylamino-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(4-(Benzhydryl-amino)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid und N-(4-{[2-(Benzhydrylmethylamino)-ethyl]-methylamino}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin gemäss Verfahren (A) Verbindungen der Formel (I) in der Weise erhalten werden, dass Carbonsäuren der Formel (II):
    Figure 01310001
    worin R1, R2, A und k die obigen Bedeutungen besitzen oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III):
    Figure 01310002
    umgesetzt werden, worin D, G und R3 wie oben definiert sind, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder polaren aprotischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, oder in Gegenwart einer Hilfsbase in Form eines Carbonats oder organischen Amins bei einer Reaktionstemperatur zwischen –40 und 180°C; oder gemäss Verfahren (B) Verbindungen der Formel (I), worin G den Bedeutungen von G3a, G4, G5 oder G6 entspricht und gegebenenfalls X gleich NR11 ist, dadurch hergestellt werden, das Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 01320001
    mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln oder Carbonsäure-, Carbaminsäure-, Thiocarbaminsäure-, Sulfonsäure- oder Phosphinsäurederivaten der Formeln (Va) bis (Ve)
    Figure 01320002
    worin jedes L einer geeigneten Abgangsgruppe entspricht, umgesetzt werden; oder gemäss Verfahren (B1) Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutung G3a mit X = NR11 hat, gemäss obiger Definition gegebenenfalls auf die Weise hergestellt werden, dass Verbindungen der Formel (IV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmittel der Formel (Va), worin m, n, R8, R9 und R10 wie oben definiert sind, und die Abgangsgruppe L gegebenenfalls ein reaktives Derivat eines Alkohols ist, umgesetzt werden, worin die Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart von wie oben in Verfahren (A) genannten Basen stattfindet, und, im Fall der Verwendung von Verbindungen der Formel (Va), in Form ihrer Chloride oder Bromide als Ausgangsprodukte, die Reaktion durch Zugabe von Alkalimetalliodiden beschleunigt wird, und worin die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 180°C liegt; oder gemäss Verfahren (B2) Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutung G4 bis G6 gemäss obiger Definition besitzt, dadurch hergestellt werden, dass Ausgangsprodukte der Formel (IV) mit einer Carbonsäure, Thiocarbaminsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure oder Phosphinsäure der Formeln (VIb) bis (VIe) umgesetzt werden:
    Figure 01330001
    worin m, Y, Z, R8, R9, R10, R12 Ar1, Ar2 und die Gruppe NR8R9 die obigen Bedeutungen besitzen oder mit ihren zur Reaktion befähigten Derivaten, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösungsmitteln und unter Bedingungen wie in Verfahren (A) beschrieben, oder gemäss Verfahren (B3) Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest gemäss der Definition G4b mit Z = 0 darstellt, d.h. eine Gruppe
    Figure 01330002
    auf die Weise hergestellt wird, dass Verbindungen der Formel (IV), worin X = NR11, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Zwischenprodukt umgesetzt werden, gegebenenfalls in einem absoluten inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase, und anschliessend ohne Reinigung oder Isolation des Zwischenprodukts mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VII) umgesetzt werden: H-NR8R9 (VII)worin R8 und R9 oder gegebenenfalls der Rest NR8R9 die Bedeutungen gemäss den obigen Definitionen aufweisen, worin die Temperatur für die erste Teilreaktion zwischen –40 und 50°C und für die zweite Teilreaktion zwischen 0 und 150°C liegt, und worin Verbindungen der Formel (I), worin G einen Thiocarbamoylrest gemäss der Definition G4b mit Z = S darstellt, d.h. eine Gruppe
    Figure 01340001
    ist, in einer identischen Weise aus den Ausgangsverbindungen der Formeln (IV) und (VII) dadurch hergestellt werden, dass Thiocarbonyldiimidazol oder Thiophosgen als Thiocarbonylgruppenüberträger verwendet wird, oder gemäss Verfahren (B4) Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoyl- oder Thiocarbamoylrest gemäss der Definition G4b mit R9 = Wasserstoff darstellt, d.h. eine Gruppe
    Figure 01340002
    in der Weise hergestellt werden, dass die Ausgangsverbindungen der Formel (IV), worin X = NR11, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel (VIII) umgesetzt werden Z=C=N-R8 (VIII)worin R8 die oben definierten Bedeutungen besitzt, gegebenenfalls in absoluten inerten Lösungsmitteln, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –20 bis 150°C.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 oder N-[5-[N-Ethyl-N-(phenylmethyl)amino]pentyl]-3-pyrid-3-ylpropenamid-hydrochlorid, gegebenenfalls zusammen mit (einem) pharmazeutisch annehmbaren Träger(n), (einem) toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoff(en) und/oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
  8. Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, die vorliegt in einer festen, peroral verabreichbaren Form als Tablette, Kapsel, beschichtete Tablette, gegebenenfalls als Retard oder magensaftresistente Zubereitung oder als Flüssigkeit, peroral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sachets, gegebenenfalls in retardierter Form, in Form einer geeigneten Injektions- oder Infusionszubereitung, zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retardierter Form, oder als parenterale Depotarzneiform oder Implantat oder in Form eines Konzentrats, Pulvers oder Lyophilisats, in Form eines Inhalationstherapeutikums, in Form eines Sprays, zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Treibmitteln, Trägern und Hilfsstoffen, in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur systemischen Behandlung, in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems (GITS) zur systemischen Behandlung, in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams, Pflasters oder in Form einer äusserlich applizierbaren Lösung, in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreichbaren Emulsion, Lösung, liposomalen Lösung, eines Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel, in Form einer Zusammensetzung, die nasal, otologisch oder ophthalmologisch applizierbar ist, oder in bukkal applizierbarer Form.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 8 zur Verabreichung mittels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 7 bis 9, worin eine Dosiseinheit zur Einzelverabreichung 0,001 bis 1.000, 2.000, 3.000, 4.000 oder 5.000 mg Wirkstoff gemäss Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, worin eine Dosiseinheit zur Einzelverabreichung 0,01 bis 100 mg Wirkstoff gemäss Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, worin eine Dosiseinheit zur Einzelverabreichung 1 bis 10 mg Wirkstoff gemäss Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, worin eine Dosiseinheit zur Einzelverabreichung 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600 oder 800 mg Wirkstoff gemäss Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
  14. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 oder von N-[5-[N-Ethyl-N-(phenylmethyl)amino]pentyl]-3-pyrid-3-ylpropenamid-hydrochlorid zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, abnormem Zellwachstums, Proliferation und/oder der Bildung von Metastasen und/oder zur Immunsuppression im menschlichen oder tierischen Körper, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Cytostatikum oder Immunsuppressivum.
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