ES2246073T3 - Piridilalcano-, alqueno- y alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, utiles como agentes citostaticos e inmunosupresores. - Google Patents

Piridilalcano-, alqueno- y alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, utiles como agentes citostaticos e inmunosupresores.

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ES2246073T3 ES98966352T ES98966352T ES2246073T3 ES 2246073 T3 ES2246073 T3 ES 2246073T3 ES 98966352 T ES98966352 T ES 98966352T ES 98966352 T ES98966352 T ES 98966352T ES 2246073 T3 ES2246073 T3 ES 2246073T3
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Abstract

Un compuesto según la fórmula (I) en la que los sustituyentes tienen los siguientes significados: R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C8, hidroxialquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C8, benciloxi, alcanoiloxi C1-C7, (alquil C1-C6)tio, alcoxicarbonilo C2-C7, aminocarbonilo, (alquil C2-C7)aminocarbonilo, di-(alquil C3-C13) aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio, y NR4R5, en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, bencilo y fenilo; R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C6 y benciloxi; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6 y benciloxi; k es 0 ó 1, A se selecciona de alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido una a tres veces con alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C3, flúor o fenilo.

Description

Piridilalcano-, alqueno- y alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, útiles como agentes citostáticos e inmunosupresores.
La invención se refiere a nuevos piridilalcano, alqueno y alquinocarboxamida sustituidas con un resto hidrocarbonado saturado, una o varias veces insaturado en el grupo ácido carboxílico, a procedimientos para la síntesis de estos compuestos, a medicamentos que los contienen y a su producción, así como a su uso terapéutico, en especial como agentes citostáticos y agentes inmunosupresores, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de diversos tipos de tumores y en el control de reacciones inmunes, por ejemplo, de enfermedades autoinmunes.
Existe una acuciante necesidad de nuevos fármacos y/o medicamentos para terapia citostática que no solo posean una potente actividad, sino que también ejerzan menores efectos secundarios en comparación con muchos agentes cancerostáticos clásicos, de modo que se haga accesible el tratamiento de un espectro lo más amplio posible de tumores. Por otro lado, estarían disponibles agentes citostáticos eficaces para una terapia eficaz. Ingredientes activos de este tipo también serían excepcionalmente adecuados en las indicaciones médicas para una terapia de combinación, estando asociados con otros agentes citostáticos o con radiación (por ejemplo, rayos X, elementos radiactivos tales como cobalto o acelerador lineal y similares), con procedimientos operativos, tratamiento térmico, etc.
Además, desde otro punto de vista, existe una gran necesidad en el campo de la terapia tumoral de nuevos compuestos, por ejemplo, para superar o evitar resistencias, que enrriquezcan el panel de cancerostáticos basados en nuevos modos de acción en el caso ideal.
Este objeto se solucionó con éxito mediante la creación de los derivados piridilalcano, alqueno y alquinocarboxamida que se definen con detalle en las reivindicaciones y medicamentos que los contienen, así como el uso de estos compuestos, opcionalmente en combinación con otros agentes activos adecuados y adyuvantes, en especial para la terapia o prevención citostática e inmunosupresora.
Es conocido en la técnica que diversos compuestos de piridina sustituidos de una forma específica tienen propiedades farmacológicamente útiles; sin embargo, al contrario que las acciones de los compuestos conforme a la invención, estos se sitúan en campos de indicación totalmente diferentes.
Así, en el documento EP 0 210 782 se describen \omega-piridilalcano y/o alqueno amidas con actividad antialérgica a las que se hace referencia por tener una acción inhibidora de 5-lipoxigenasa y antihistamínica, conteniendo los componentes de estos compuestos un anillo de piperazina u homopiperazina y el anillo de piridina puede estar unido en la posición 2, 3 ó 4. El documento JP 63.179.869 describe otras piridilamidas, \omega-piridilalcano y alquenoamidas como sustancias antialérgicas eficaces que contienen un anillo de piperidina sustituido en el componente amina. En Chem. Pharm. Bull 37, 100-105 (1989) así como en J. Med. Chem. 1989, 583-593 se describen compuestos de estructura similar con las mismas propiedades. Además, en Chem. Pharm. Bull 39(12) 3236-3243 (1991) se describen N-[-[\omega-
[N-alquil-N-(fenilmetil)-amino]alquil]-3-arilpropenamidas de estructura similar. Estos compuestos se pueden usar para inhibir acetilcolinesterasa.
La síntesis y evaluación farmacológica de carboxamidas heterocíclicas que pueden estar sustituidas en un extremo de la molécula por heterociclos totalmente distintos tales como tiofeno, quinolina, indol, benzimidazol o indazol así como piridina se describen en J. Med. Chem., 1996, páginas 4692-4706. No obstante, estos compuestos poseen una actividad dirigida contra las psicosis.
Piridilureas, piridiltioureas y piridilcarbonamidas en las que la porción amida está unida a través de una cadena alquilo sustituida con arilo con un anillo piperidina o anillo piperidina o anillo piperazina se describen por ejemplo en el documento EP-A-0 428 434 o en la publicación EP-A-0 512 902 como antagonistas del receptor de neuroquinina y la sustancia P. Además, piridil(alquil)carbonamidas, piridil(alquil)sulfonamidas y ureas análogas, en las que la porción amida está unida al anillo piperidina a través de una cadena alquilo, se describen en el la publicación EP-A-0 479 601 como ingredientes activos con propiedades antiarrítmicas.
Otros compuestos muy estrechamente relacionados estructuralmente se representan por los compuestos de piperidina descritos en el documento EP-A-0 330 026. Estos compuestos conocidos se distinguen por una actividad anticolinesterasa, una actividad antiamnésica, así como actividades dirigidas contra hiperquinesia, demencia senil, manías y enfermedad de Alzheimer.
Por el documento WO 94/01402 y en base a unas pocas sustituciones ejemplificadas se conocen los compuestos en la forma de 2-aminopentan-3-oles o 4-aminopent-1-en-3-oles sustituidos con \alpha,\omega-diarilo, cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido, entre otros, por 3- ó 4-piridilcarbonilo, piridilalquilcarbonilo o piridilalquenocarbonilo. Sin embargo, estos compuestos conocidos representan antagonistas de taquiquinina que se usan para el tratamiento de dolor, inflamación, migrañas y artritis.
Otras amidas con un resto piperidina y 2-aril-4-piperidil-butilamina sustituidas varias veces específicas y su uso como antagonistas de neuroquinina se citan en el documento GB 2 304 714 A, sin embargo, no se describen ejemplos concretos de un compuesto para una sustitución 3-piridilo como un resto arilo.
Aparte de ésteres, éteres, tioéteres, o tioamidas y muchos otros derivados funcionales, los alcano y alquenoamidas de \omega-imidazolilalcano/alquenoaminas con una cadena de hasta 6 átomos de carbono también están comprendidos por la fórmula general publicada en el documento WO 93/14070 como antagonistas del receptor H_{3} de la histamina con acción anticonvulsionante, antidepresiva, antialérgica y antisecretora. No obstante, no se describe concretamente o incluso se menciona ni un solo ejemplo de un compuesto para una piridilalcano o alquenoamida.
En el documento WO 91/15 485 se describe la producción de ésteres y amidas del ácido piridin-3,5-dicarboxílico, así como su uso para el tratamiento de estados patológicos tumorales. Estos compuestos se diferencian de los compuestos conforme a la invención descritos más adelante en características estructurales muy importantes, por ejemplo, por el grupo dicarboxilo en el anillo de piridina o por la ausencia de la cadena hidrocarbonada entre el anillo piridina y el grupo amida. Los compuestos descritos en el documento WO 89/07 443 en forma de R(-)-niguldipina ópticamente pura y otras dihidropiridinas análogas con actividad citotóxica tienen grandes diferencias estructurales. No obstante, al compararlas con estos compuestos de piridilo conocidos, los compuestos conforme a la invención poseen de forma inesperada una mejor actividad y un espectro de acción más amplio a pesar de su gran diferencia estructural, por lo que las posibilidades de terapia conforme a la invención con los nuevos compuestos se extienden a combatir numerosos tipos distintos de tumores con mecanismos causales diferentes, así como a posibilidades para el tratamiento inmunosupresor tales como enfermedades autoinmunes.
A la vista de esta técnica, fue totalmente inesperado el hallazgo de que los compuestos conforme a la fórmula general (I) con las sustituciones particulares definidas más adelante tienen actividades farmacológicas superiores que los hacen particularmente adecuados en una forma excelente para la terapia de enfermedades tumorales con respecto a un amplio espectro antiproliferativo.
El hallazgo farmacológico de que, además de la eficacia citostática, en especial con diferentes espectros de tumores, los compuestos conforme a la invención poseen también propiedades inmunosupresoras y además propiedades abortivas favorables sin efectos mutágenos perjudiciales se debe considerar igualmente sorprendente. Como resultado de la estructura molecular particular ahora descubierta, se ofrece una nueva clase de compuestos con, entre otras, pronunciada actividad cancerostática, citostática, antiproliferativa e inhibidora del crecimiento anómalo de células con un nuevo modo de acción.
Las nuevas piridilcarboxamidas sustituidas con arilo están comprendidas por la siguiente fórmula general:
1
en la que G se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 o G6 con la condición de que G debe contener al menos un anillo aromático, por lo cual G1, G2, G3, G4, G5 y G6 corresponden a las siguientes fórmulas:
2
200
cuyos significados de los sustituyentes se describen de forma más específica más adelante.
La síntesis de estos nuevos compuestos se lleva a cabo por medio de procedimientos conocidos análogos, cuyas condiciones, reaccionantes adecuados, tales como materiales de partida e intermedios respectivos adecuados, así como disolventes, se ilustran con detalle más adelante. En resumen, las diversas variantes del procedimiento se basan en las siguientes etapas:
conforme al procedimiento (A), los compuestos de la fórmula (I) se preparan del modo que los ácidos carboxílicos de fórmula (II),
3
en la que R^{1}, R^{2}, A y k tienen los significados dados antes o se hacen reaccionar sus derivados reactivos con compuestos de fórmula (III)
(III)H -- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
-- D -- G
en la que D, G y R^{3} se han definido antes, por ejemplo en la forma de sus ésteres, anhídridos, haluros de ácidos, en especial cloruros de ácido, o ésteres de alquilo inferior sencillos activados como bases libres o sales de adición de ácidos, opcionalmente en presencia de agentes de condensación, por ejemplo, carbodiimidas, en un disolvente adecuado, preferiblemente inerte, o disolvente aprótico polar o mezcla de disolventes, así como, opcionalmente, en presencia de una base auxiliar en forma de carbonato o amina orgánica, a una temperatura de reacción que varía especialmente de -40ºC a 180ºC, con preferencia, de -10ºC a 130ºC; o
conforme al procedimiento (B), se pueden producir los compuestos de fórmula (I), en la que G corresponde a los significados de G3a, G4, G5 o G6, y, opcionalmente X es igual a NR^{11}, tal que hacen reaccionar compuestos de fórmula (IV)
4
con agentes de alquilación o arilación adecuados y/o derivados de ácido carboxílico, ácido carbámico, ácido tiocarbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de fórmula (Va) a (Ve),
5
en las que cada L representa un nucleófugo adecuado, o
de acuerdo con el procedimiento (B1), también se pueden producir compuestos de fórmula (I), en la que G tiene el significado de G3a con X= NR^{11} de acuerdo a la definición anterior, de una forma tal que los compuestos de fórmula (IV) se hacen reaccionar en un disolvente inerte y/o mezcla de disolventes adecuada con un agente de alquilación y/o arilación adecuado de fórmula (Va), en la que m, n, R^{8}, R^{9} y R^{10} se definen como antes y el grupo lábil L puede ser un derivado reductor de un alcohol, por ejemplo, un átomo de halógeno, o éster de ácido sulfúrico, por lo que la reacción tiene lugar preferiblemente en presencia de bases como se ha citado antes en el procedimiento (A) y, en el caso de usar compuestos de fórmula (Va) en forma de sus cloruros o bromuros como productos de partida, la reacción se puede acelerar mediante adición de yoduros de metales alcalinos tales como yoduro sódico o yoduro potásico y la temperatura de reacción puede variar, en especial de 0ºC a 180ºC, con preferencia de 20ºC a 130ºC; o
conforme al procedimiento (B2), también se pueden producir compuestos de fórmula (I), en la que G tiene el significado G4 a G6 conforme a la definición anterior, de forma que los productos de partida de fórmula (IV) se hacen reaccionar con un ácido carboxílico, ácido tiocarbámico, ácido carbámico, ácido sulfónico y/o ácido fosfínico de fórmula (VIb) a (VIe),
6
en la que m, Y, Z, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{12}, Ar^{1}, Ar^{2} y, de forma opcional el grupo NR^{8}R^{9} tienen los significados anteriores o con sus derivados capaces de reaccionar, preferiblemente en presencia de bases auxiliares en disolventes y en las condiciones como las descritas en el procedimiento (A), o
conforme al procedimiento (B3), también se pueden producir compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto carbamoilo conforme a la definición G4b con Z = O, es decir, es un grupo
-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-- NR^{8}R^{9}
de forma que se hacen reaccionar compuestos de fórmula (IV), en la que X = NR^{11}, con un producto intermedio con un transmisor de grupo carbonilo, preferiblemente con carbonato de bis-triclorometilo (trifosgeno) o carbonildiimidazol, en especial en un disolvente inerte absoluto en presencia de una amina orgánica terciaria como base auxiliar y, seguidamente, sin purificación o aislamiento del producto intermedio, este se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria de fórmula (VII),
(VII)H -- NR^{8}R^{9}
en la que R^{8} y ^{9} u opcionalmente el resto NR^{8}R^{9} tienen los significados conforme a las definiciones anteriores, pudiendo variar la temperatura para esta primera reacción parcial especialmente de -40ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 30ºC, y, para la segunda reacción parcial, de 0ºC a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 20ºC a 120ºC, y de este modo se pueden producir los compuestos de fórmula (I) en la que G representa un resto tiocarbamoilo conforme a la definición G4b con Z = S, es decir, es un grupo
-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}
-- NR^{8}R^{9}
de una forma idéntica a partir de compuestos de partida de las fórmulas (IV) y (VII) ya que se usa tiocarbonildiimidazol o tiofosgeno como transmisor del grupo tiocarbonilo, o
conforme al procedimiento (B4), se pueden producir compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto carbamoilo o resto tiocarbamoilo conforme a la definición G4b con R^{9} = hidrógeno, es decir, es un grupo
-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
-- NHR^{8}
de modo que los compuestos de partida de fórmula (IV), en la que X = NR^{11} se hacen reaccionar con un isocianato o isotiocianato de fórmula (VIII),
(VIII)Z \biequal C \biequal N -- R^{8}
en la que R^{8} tiene el significado definido antes, con preferencia en disolventes inertes absolutos como se ha considerado en el procedimiento (B3) anterior, en especial a una temperatura de acción que puede variar en el intervalo de -20ºC a 150ºC, con preferencia de 20ºC a 100ºC.
Son objeto de la invención otras sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos preferidos de sales de adición con ácidos inorgánicos adecuados con hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos y fosfatos. Sales de adición de ácidos orgánicos son preferiblemente acetatos, benzoatos, citratos, fumaratos, gluconatos, malatos, maleatos, metanosulfonatos, lactatos, oxalatos, succinatos, tartratos y tosilatos.
Los compuestos de fórmula (I), así como sus sales de adición de ácidos también pueden estar opcionalmente presentes como hidratos u otros solvatos. La invención incluye tales hidratos y solvatos.
En los compuestos de fórmula (I) que se definen más adelante y en las reivindicaciones con detalle, las definiciones para sus átomos o grupos atómicos tienen preferiblemente los siguientes significados:
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo;
Alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada y significa preferiblemente un resto alquilo C_{1}-C_{6}, en especial un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilmetilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo o hexilo.
Alquileno significa por ejemplo metileno, etileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, undecametileno o dodecametileno.
Alquenilo significa preferiblemente alquenilo C_{3}-C_{6} y puede ser de cadena lineal o ramificado y significa preferiblemente un grupo alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-hexenilo, 5-hexenilo, 4-metil-3-pentenilo o 2,2-dimetil-3-butenilo.
\newpage
Alquenileno significa por ejemplo etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, hexadienileno, heptenileno, heptadienileno, octenileno, octadienileno, nonenileno, nonadienileno o decenileno, decadienileno, undecenileno, undecadienileno, dodecenileno o dodecadienileno.
Alquinilo significa preferiblemente alquinilo C_{2}-C_{6}que puede ser de cadena lineal o ramificada y puede significar preferiblemente un grupo etinilo, propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 4-pentinilo, 5-hexinilo o 4-metil-2-pentinilo.
Alquinileno significa por ejemplo propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, hexeninileno, heptinileno, octinileno, noninileno, noneninileno, decinileno, deceninileno, undecinileno o dodecinileno.
Cicloalquilo es preferiblemente un resto cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en especial un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Cicloalquileno significa preferiblemente ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno o ciclooctileno.
Hidroxialquilo contiene un grupo hidroxilo en uno de los restos alquilo anteriormente citados, en especial en un resto alquilo C_{1}-C_{6}, por lo que entre los restos hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, se prefieren los restos hidroximetilo e hidroxieti-
lo.
Aparte del átomo de oxígeno, los restos alcoxi, con preferencia alcoxi C_{1}-C_{6} o cicloalcoxi C_{3}-C_{8}, en especial contienen uno de los grupos alquilo y/o cicloalquilo preferidos anteriormente citados con hasta 6 u 8 átomos de carbono. Grupos particularmente preferidos para este son los grupos metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
Alcoxi, en especial alcoxi C_{1}-C_{6}, total o parcialmente reemplazado por flúor es por ejemplo difluorometoxi, trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi.
Aralquilo tal como fenilalquilo, en especial fenilalquilo C_{1}-C_{3} y/o diarilalquilo tal como difenilalquilo C_{1}-C_{3} o triaralquilo tal como trifenilmetilo contienen 1 y/o 2 y/o 3 grupos fenilo en un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo en cualquier posición. Entre estos, se prefieren de modo particular los restos bencilo y difenilmetilo.
Aparte del átomo de azufre, los restos alquiltio contienen uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citados, en especial los grupos metiltio, etiltio, isopropiltio y terc-butiltio.
Aparte del átomo de oxígeno, los restos alcanoiloxi contienen preferiblemente un grupo acilo alifático con 1 a 7 átomos de carbono. Entre los grupos alcanoiloxi preferidos están los grupos acetoxi, propioniloxi y pivaloiloxi.
Carboxialquilo, en especial carboxialquilo C_{2}-C_{7}, y carboxialquenilo, en especial carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, contiene un grupo carboxilo de uno de los restos alquileno y alquenilo anteriormente citados, en especial restos alquileno C_{1}-C_{6} y/o alquenileno C_{2}-C_{6}. Entre estos, se prefieren los restos carboximetilo, carboxietilo, carboxietenilo, carboxibutilo y carboxibutadienilo.
Grupos alcoxicarbonilo, con preferencia grupos alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7} contienen, aparte del grupo carbonilo, uno de los grupos alcoxi anteriormente citados, en especial grupos alcoxi C_{1}-C_{6}. Grupos alcoxicarbonilo preferidos son los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y terc-butoxicarboni-
lo.
Aparte del grupo carbonilo, alquilaminocarbonilo, en especial grupos alquil(C_{2}-C_{7})aminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo, preferiblemente grupos dialquil(C_{3}-C_{13})aminocarbonilo, contiene un resto alquilamino y/o dialquilamino cuyos grupos alquilo corresponden especialmente a los grupos alquilo C_{1}-C_{6} de la descripción anterior. Grupos preferidos son los grupos dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo y diisopropilaminocarbonilo.
Restos aminoalquilo, en especial restos aminoalquilo C_{1}-C_{6}, contienen cada uno un grupo amino en uno de los restos alquilo C_{1}-C_{6}anteriormente citados, por lo que son particularmente preferidos los grupos aminometilo y aminoetilo.
Aparte del grupo amino no sustituido, el grupo amino de la fórmula NR^{4}R^{5} es uno de los grupos alquilamino mencionados a continuación, en especial, grupos alquilamino C_{1}-C_{6} y/o grupos dialquilamino, en especial grupos di-(alquil C_{1}-C_{6}) amino.
Alquilamino contiene especialmente uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{6} mencionados anteriormente. Grupos preferidos son grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y terc-butilamino.
El resto di-(alquil C_{1}-C_{6}) amino preferido tiene dos de los grupos alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citados iguales o distintos en el átomo de nitrógeno. Grupos preferidos son los grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, isopropilo, metilamino, dibutilamino o terc-butilmetilamino.
Acilo, en especial acilo C_{1}-C_{6}, significa el resto de un ácido carboxílico de cadena lineal o ramificada o cíclico saturado o no saturado alifático. Restos acilo preferidos son formilo, acetilo, propionilo, acriloilo, butirilo, isobutirilo, metacriloilo, ciclopropilcarbonilo, pentanoilo, pivaloilo, ciclobutilcarbonilo, hexanoilo y dimetilacriloilo.
Alcanosulfonilo, en especial (alcano C_{1}-C_{6})sulfonilo es preferiblemente el grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo, pentanosulfonilo o hexanosulfonilo.
Heterociclos saturados de cuatro a siete miembros con uno o dos heteroátomos son por ejemplo azetidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, piperidina, hexahidroazepina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, hexahidrodiazepina o hexahidrooxazepina.
Heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco o seis miembros con uno a tres heteroátomos son por ejemplo furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo o triazinilo.
Sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- o tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 16 átomos de carbono y al menos un anillo aromático son preferiblemente benzociclobutilo, indanilo, indenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, bifenilenilo, fluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, fenantrilo, dihidrofenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo o tetrahidrodibenzociclooctenilo. Sus derivados mono o dioxo, es decir, por ejemplo, los restos de indanona, tetralona, antrona, antraquinona, fluorenona, fenantrona, dibenzocicloheptenona, dihidrodibenzocicloheptenona o tetrahidrodibenzociclooctenona también se considerarán sistemas de anillo carbocíclico parcialmente hidrogenados.
Sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- o tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a preferiblemente 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático son, por ejemplo imidazotiazolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, benzopiranoilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenafteno, acridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, dihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo o dihidropiridobenzotiaze-
pinilo.
Además, sus derivados mono y dioxo y/u opcionalmente sus posibles tautómeros también se considerarán como sistemas de anillo heterocíclicos parcialmente hidrogenados, es decir, por ejemplo, los restos de indolinona, isatina, de benzoxazolona y/o sus tautómeros hidroxibenzoxazol, de benzoisoxazolona, benzotiazolona, benzoisotiazolona y benzoimidazolona y/o sus tautómeros hidroxibenzoisoxazol, hidroxibenzotiazol, hidroxibenzoisotiazol e hidroxibenzimidazol, de indazolinona, de oxazolopiridinonas, tiazolopiridinonas, pirazolopiridinonas e imidazopiridinonas y/o sus tautómeros; hidroxioxazolopiridinas, hidroxitiazolopiridinas, hidroxipirazolopiridinas e hidroxiimidazopiridina, los restos de cromanona, cromona, quinolinona, dihidroquinolinona, tetrahidrocarbazolona, acridona, fenantridona, benzoisoquinolinona, de dihidrodibenzooxepinonas, benzocicloheptatiofenonas, dihidrotienobenzotiepinonas, dihidrodibenzotiepinonas, dihidrodibenzoazepinonas, benzocicloheptapiridinonas, dihidropiridobenzoxazepinonas, dihidropiridobenzodiazepinonas, dihidropiridobenzooxazepinonas, dihidrodibenzotiazepinonas y de dihidropiridobenzotiazepinonas.
Heterociclos saturados y no saturados de cuatro a siete miembros que pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados de N y/o S y/u O, son, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, (1H)-tetrahidropiridina, hexahidroazepina, (1H)-tetrahidroazepina, pirazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolin-1,1-dióxido, hexahidrodiazepina o hexahidrooxazepina.
Sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- o tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático (como el grupo -NR^{8}R^{9}) que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, pueden contener opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N y/o S y/u O, son por ejemplo indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)- tetrahidroisoquinolina, (1H)-tetrahidroquinoxalina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzoazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona o (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona.
De forma concreta, la invención se refiere a nuevas piridilalcano, piridilalqueno y piridilalquino ácido amidas de la fórmula (I)
7
en la que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{8}, benciloxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, (alquil C_{1}-C_{6})tio, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, aminocarbonilo, (alquil C_{2}-C_{7})aminocarbonilo, di-(alquil C_{3}-C_{13})aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio, y NR^{4}R^{5}, en la que
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, bencilo y fenilo;
R^{2}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
R^{3}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k
es 0 ó 1,
A
se selecciona de
\quad
alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor o fenilo;
\quad
alquileno C_{2}-C_{6}, en el que una unidad metileno está reemplazada isostéricamente por O, S, NR^{6}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6} y (alcano C_{1}-C_{6})sulfonilo;
\quad
1,2-ciclopropileno;
\quad
alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
alcanodienilo C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo; y
\quad
etinileno
D
se selecciona de
\quad
alquileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
\quad
alquenileno C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
\quad
alcadienileno C_{5}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
\quad
alquinileno C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
\quad
alqueninileno C_{5}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo; y
\quad
el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{12}, alquenileno C_{3}-C_{12} y alquinileno C_{3}-C_{12}, en los que, con la excepción del grupo metileno (G)-terminal, una a tres unidades metileno están reemplazadas isostéricamente por O, S, NR^{7}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{7} el mismo significado que R^{6}, pero seleccionándose independientemente del mismo;
G
se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
G^{1}
tiene el significado
-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
m es 0 ó 1,
R^{8}
se selecciona de
\quad
bencilo, difenilmetilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O y bien están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo consiste en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- o tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
R^{9}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en heterociclos de cuatro a siete miembros saturados y no saturados, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de N, S y O;
\quad
el grupo consistente en heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O y están bien unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce bien a través de un anillo aromático o a través de anillo hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno; y
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclicos anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
R^{10}
tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o representa hidroxi;
G^{2}
es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
\quad
que está unido a D por medio de un doble enlace,
\quad
teniendo R^{8} y R^{9} el significado anterior o representando el grupo =CR^{8}R^{9} un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado de
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- y tricíclicos parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático; y
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O;
G^{3}
se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados anteriores,
n
es 0, 1 ó 2
X
es NR^{11}, O o S, en la que
R^{11}
tiene los mismos significados que R^{4}, pero se selecciona independientemente del mismo,
\quad
y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
\quad
en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través de un átomo de nitrógeno, seleccionado de
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, que, además del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O;
G^{4}
se selecciona de
(G4a)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
\quad
y
(G4b)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
-- NR^{8}R^{9}
\quad
con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m y los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
\vskip1.000000\baselineskip
8
\quad
no sean idénticos, e
Y
se selecciona de
\quad
metileno, etileno, etenileno, y cicloalquileno C_{3}-C_{7}, o representa un enlace, y
Z
es O o S;
G^{5}
tiene el significado
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
\quad
en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
\newpage
R^{12}
se selecciona de
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo;
\quad
el grupo consistente en heterociclos aromáticos monocíclicos de cinco y seis miembros que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O;
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillado bi- y tricíclico aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta bien a través de un anillo aromático o uno hidrogenado; y
\quad
el grupo consistente en un sistema de anillo heterocíclico anillado bi- y tricíclico aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en el que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado;
G^{6}
se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que X tiene el significado anterior y
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente de cada uno de fenilo, piridilo y naftilo;
y en los que los sistemas de anillo en los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo =CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos independientemente de los demás con uno a tres grupos seleccionados independientemente de
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el Grupo G opcionalmente sustituidos con uno a tres de los mismos o diferentes grupos, seleccionados de
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino;
los isómeros cis y trans, isómeros E y Z de los compuestos antes definidos, en especial en el caso de que A sea un anillo ciclopropano o D contenga uno o más dobles enlaces, incluyendo los enantiómeros, diastereoisómeros y otros isómeros correspondientes de los compuestos anteriormente definidos, opcionalmente en forma pura o como sus mezclas racémicas y/o no racémicas;
los tautómeros de los compuestos anteriormente definidos, en el caso opcional de que G represente o contenga un anillo aromático heterocíclico con sustitución simultánea con grupos hidroxi, mercapto o amino libres; así como las sales de adición de ácidos correspondientes de los compuestos anteriormente definidos incluyendo sus hidratos y solvatos,
con la excepción de hidrocloruro de N-[5-[N-etil-N-(fenilmetil)-amino]pentil]-3-pirid-3-ilpropenamida.
Conforme a una realización preferida, la invención se refiere a nuevas piridilalcano, piridilalqueno y piridilaIquino ácido amidas de la fórmula (I)
10
en la que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, etinilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, (alquil C_{1}-C_{4})tio, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{5}, aminocarbonilo, di(alquil C_{3}-C_{9})aminocarbonilo, carboxi, fenoxi, feniltio y piridiloxi;
R^{2}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{3}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3} y benciloxi;
k
es 0 ó 1,
A
se selecciona de
\quad
alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor o fenilo;
\quad
alquileno C_{2}-C_{6}, estando una unidad metileno reemplazada isostéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}) o CO, en la que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida,
\quad
1,2-ciclopropileno;
\quad
alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo, hidroxi y/o flúor;
\quad
alcadienileno C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o flúor;
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con metilo o flúor, y
\quad
etinileno,
D
se selecciona de
\quad
alquileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo;
\quad
alquenileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo;
\quad
alquinileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo, y
\quad
el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{12}, alquenileno C_{3}-C_{12} y alquinileno C_{3}-C_{12}, estando uno a tres unidades metileno reemplazadas isostéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO o SO_{2};
G
se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
G^{1}
representa
(G1)-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que
m
es 0 ó 1,
R^{8}
se selecciona de
\newpage
\quad
bencilo, difenilmetilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
\quad
el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranoilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolinilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzosoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
R^{9}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo y hexahidrodiazepinilo;
\quad
el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo y triazinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno
\quad
el grupo consistente en indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y oxodihidrodibenzocicloheptenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
\quad
el grupo consistente en benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, piridoindolilo, dihidrobenzoisoquinolinilo y fenotiazinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
R^{10}
tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o es hidroxi;
G^{2}
es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
\quad
que está unido a D a través de un doble enlace,
\quad
en la que R^{8} y R^{9} tienen el significado anterior, o el grupo =CR^{8}R^{9} representa un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado del
\quad
grupo consistente en indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzooxepinilo y dihidropiridobenzotiepinilo;
G^{3}
se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente,
n
es 0 ó 1,
x
representa NR^{11}, O o S, en la que
R^{11}
se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, propinilo, bencilo y fenilo,
\quad
y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
\quad
en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado de
\quad
indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, carbazol, tetrahidrocarbazol, 1,1-di-oxo-1-tia-2-aza-acenafteno, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzoazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6- ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
G^{4}
se selecciona de
(G4a)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
\quad
y
(G4b)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
-- NR^{8}R^{9}
\quad
con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m, los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
no sean idénticos,
Y
se selecciona de
\quad
metileno, etileno, etenileno y ciclopropileno o representa un enlace, y
Z
tiene el significado O o S;
G^{5}
tiene el significado
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
\quad
en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
R^{12}
se selecciona de
\quad
fenilo, indenilo, naftilo, antrilo;
\quad
furilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, indolilo, benzotienilo y quinolinilo;
G^{6}
se selecciona de
12
\quad
en la que X tiene el significado anterior y
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente uno de otro de fenilo, piridilo y naftilo;
y en la que los sistemas de anillo aromáticos en los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo =CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos de forma independiente uno de otro con uno a tres de los mismos o diferentes grupos seleccionados de
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} totalmente o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el Grupo G opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente de
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino.
Conforme a otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a nuevos compuestos según la fórmula (I)
13
en la que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, aminocarbonilo y carboxi;
R^{2}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, cloro, metilo, hidroxi y metoxi;
R^{3}
es hidrógeno
\newpage
k
es 0,
A
se selecciona de
\quad
alquileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con hidroxi o flúor;
\quad
alquileno C_{2}-C_{6}, estando una unidad metileno reemplazada isostéricamente por O, S o CO, en la que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
\quad
alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con metilo o flúor;
\quad
alcanodienilo C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido con metilo; y
\quad
etinileno;
D
se selecciona de
\quad
alquileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con metilo, hidroxi o fenilo;
\quad
alquenileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con metilo, hidroxi o fenilo;
\quad
alquinileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; y
\quad
el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{10}, alquenileno C_{3}-C_{10} y alquinileno C_{3}-C_{10}, en los que una unidad metileno está reemplazada isostéricamente por O, NH, N(CH_{3}) o CO, o un grupo etileno está reemplazado isostéricamente por un grupo NH-CO o CO-NH, o un grupo propileno está reemplazado isostéricamente por un grupo NH-CO-NH, NH-CO-O u O-CO-NH;
G
se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
G^{1}
tiene el significado
(G1)-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que
m
es 0 ó 1,
R^{8}
se selecciona de
\quad
bencilo, difenilmetilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y oxodihidrodibenzocicloheptenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
\quad
el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, tienopirimidinilo, cromanonilo, quinolilo, isoquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazoleilo, piridoindolilo, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo y dihidrodibenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
R^{9}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antrilo;
\quad
furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo,
\quad
benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo y benzotriazolilo;
R^{10}
tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o representa hidroxi;
G^{2}
es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
\quad
que está unido a D a través de un doble enlace,
\quad
en la que R^{8} y R^{9} tienen el significado anterior, o el grupo =CR^{8}R^{9} representa un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado de
\quad
indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
\quad
indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzooxepinilo y dihidropiridobenzotiepinilo;
G^{3}
se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente,
n
es 0 ó 1,
x
representa NR^{11}, O o S, en la que
R^{11}
se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, bencilo y fenilo,
\quad
y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
\quad
en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado de
\quad
indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenafteno, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodi- benzodiazepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzoazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
G^{4}
se selecciona de
(G4a)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
\quad
y
(G4b)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
-- NR^{8}R^{9}
\quad
con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m, los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
14
\quad
no sean idénticos,
Y
se selecciona de
\quad
metileno y etileno, o representa un enlace, y
Z
representa O o S;
G^{5}
representa
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
\quad
en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
R^{12}
se selecciona de
\quad
fenilo, naftilo, antrilo;
\quad
tienilo, piridilo, benzotienilo y quinolinilo;
G^{6}
representa
15
\quad
en la que X tiene el significado anterior y
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente uno de otro de fenilo, piridilo y naftilo;
y en la que los sistemas de anillo aromáticos en los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo =CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos de forma independiente uno de otro con uno a tres grupos seleccionados independientemente de
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} totalmente o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el Grupo G opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente de
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino.
De acuerdo con una realización muy particular, la invención se refiere a compuestos conforme a la fórmula (I)
16
\quad
en la que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y etiltio;
R^{2}
es hidrógeno;
R^{3}
es hidrógeno;
k
es 0,
A
se selecciona de
\quad
etileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor,
\quad
butileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor,
\quad
OCH_{2}, SCH_{2},
\quad
etenileno y 1,3-butadienileno;
D
se selecciona de
\quad
alquileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo;
\quad
alquenileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con fenilo, alquinileno C_{3}-C_{8}; y
\quad
el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{3}-C_{8} y alquinileno C_{3}-C_{8}, en los que una o dos unidades metileno están isostéricamente reemplazadas por O, NH o CO;
G
se selecciona de
\quad
ciclopentilfenilmetileno, ciclohexilfenilmetilo, ciclohexilhidroxifenilmetilo, difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, difeniletilo, difenilhidroxi etilo, difeniletileno, trifenilmetilo, trifeniletilo, trifenilhidroxietilo, trifeniletileno, naftilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, hidroxitetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, hidroxifluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, hidroxitetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrodibenzocicloheptenilo, hidroxidihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
\quad
feniltienilmetilo, feniltienilhidroximetilo, feniltienilmetileno, ditienilmetilo, ditienilhidroximetilo, ditienilmetileno, fenilfurilmetilo, fenilfurilhidroximetilo, fenilfurilmetileno, fenilpiridilmetilo, fenilpiridilhidroximetilo, fenilpiridilmetileno;
\quad
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinilideno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilideno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno;
\quad
fenilpirrolilo, difenilpirrolilo, feniltienilo, difeniltienilo, fenilpirazolilo, difenilpirazolilo, fenilimidazolilo, difenilimidazolilo, fenilpiridilo, difenilpiridilo, indolilo, oxoindolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolilo, benzotriazolilo;
\quad
difenilmetilamino, difenilmetilmetilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, ciclohexilfenilamino, trifenilmetilamino, bifenililamino, difenilamino;
\quad
N-indolinilo, N-isoindolinilo, N-tetrahidroquinolinilo, N-tetrahidrobenzazepinilo, N-fenil-tetrahidrobenzoazepinilo, N-1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, N-1H,3H-benzo[de]-isoquinolinilo, N-dihidrodibenzoazepinilo;
\quad
difenilmetiloxi, difenilmetiltio;
\quad
difenilacetilamino, difenilacetil-fenilamino, difenilpropionilamino, difenilacriloilamino, naftilacetilamino, furoilacrilamino, benzoilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino, furoilamino;
\quad
difenilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, bifenililaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilfenilamino, difenilfurilaminocarbonilamino, indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, 1H,3H-benzo[de]isoquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, feniltetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino;
\quad
tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoilamino y difenilfosfinoiloxi,
y en el que los sistemas de anillo aromáticos en G están opcionalmente sustituidos de forma independiente uno de otro con uno a tres grupos seleccionados independientemente de
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
\quad
en el que los restos alquilo y cicloalquilo en el grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de
hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino.
Muy particularmente, realizaciones concretas preferidas de la invención se representan por los siguientes compuestos:
(1) hidrocloruro de N-[8,8-bis-(4-fluorofenil)-octil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 23 como hidrocloruro),
(2) N-[6-(3,3-difenil-ureido)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 270),
(3) N-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 207),
(4) N-(8,8-difenil-octil)-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 17),
(5) N-(8-hidroxi-8,8-difenil-octil)-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 41),
(6) N-[4-(3,3-difenil-ureido)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 268),
(7) N-[4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 225),
(8) N-[6-(10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 295),
(9) 3-piridin-3-il-N-[6-(tosilamino)-hexil]-acrilamida (sustancia 310),
(10) N-[4-(1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftilen-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 214),
(11) N-(6-hidroxi-6,6-difenil-hexil)-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 31),
(12) N-(6,6-difenil-hex-5-enil)-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 120),
(13) N-[4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 63),
(14) N-[4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 250),
(15) N-(5-hidroxi-5,5-difenil-pentil)-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 27),
(16) N-(7-fenil-heptil)-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 3),
(17) N-(4-difenilacetilamino-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 247),
(18) N-[4-(benzhidrilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 187), y
(19) N-(4-{[2-(benzhidrilmetilamino)-etil]-metilamino}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 193).
Otra materia objeto de la invención son procedimientos conocidos análogos ya citados de forma resumida antes conforme a diferentes variantes para la producción de los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención.
Conforme al procedimiento (A), los compuestos de fórmula (I) se obtienen haciendo reaccionar ácidos carboxílicos de fórmula (II)
17
en la que R^{1}, R^{2}, A y k tienen los significados dados antes o sus derivados reactivos con compuestos de fórmula (III)
(III)H --
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
-- D -- G
en la que D, G y R^{3} son como se han definido antes.
Derivados reactivos del compuesto (II) pueden ser, por ejemplo, ésteres activados, anhídridos, haluros de ácido (en especial cloruros de ácido) o ésteres de alquilo inferior sencillos. Ésteres activados adecuados son, por ejemplo, éster de p-nitrofenilo, éster de 2,4,6-triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de cianometilo, ésteres de N-hidroxisucinimida, N-hidroxi-ftalimidas, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxipiperidina, de 2-hidroxipiridina, de 2-mercaptopiridina y similares. Los anhídridos pueden ser anhídridos asimétricos o mixtos, tal como los que se obtienen, por ejemplo, con cloruro de pivaloilo o con cloroformiatos. Para esto se pueden usar cloroformiatos aromáticos (por ejemplo, éster clorofórmico de fenilo), arilalifático (por ejemplo, éster clorofórmico de bencilo) o alifáticos (por ejemplo, éster clorofórmico de metilo, de etilo o de isobutilo).
La reacción de compuestos (II) con compuestos (III) también se puede llevar a cabo en presencia de agentes de condensación tales como diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina y similares. Si se usan carbodiimidas como agente de condensación, se pueden añadir de forma ventajosa reaccionantes tales como N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxipiperidina y similares.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden usar para reacción como bases libres, así como en la forma de sus sales de adición de ácidos. Para esto, se prefieren las sales de ácidos inorgánicos, es decir, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros o sulfatos.
La reacción de compuestos (II) o sus derivados reactivos con compuestos (III) se lleva a cabo normalmente en un disolvente adecuado, preferiblemente inerte. Como ejemplos se pueden citar hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno), éteres (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico de glicol), acetato de etilo, acetonitrilo o disolventes polares apróticos tales como, por ejemplo, dimetil sulfóxido, dimetilformamida o N-metilpirrolidona. Se pueden usar disolventes puros, así como mezclas de dos o más.
La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base auxiliar. Ejemplos adecuados para esto son carbonatos de metales alcalinos (carbonato sódico, carbonato potásico), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico) o bases orgánicas tales como, por ejemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina o piridina. También se puede usar un exceso adecuado del compuesto (III) como base. Si se usan compuestos (III) en forma de sus sales de adición de ácidos, entonces resulta apropiado considerar la cantidad de base auxiliar usada como equivalente.
Las temperaturas de reacción pueden, en función de la reactividad de los eductos, variar en un amplio intervalo. Por lo general, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de -40ºC a 180ºC, con preferencia de -10ºC a 130ºC, en especial a la temperatura de ebullición del disolvente usado.
Los compuestos de partida (II) y (III) son conocidos y/o se pueden producir de acuerdo con procedimientos convencionales de una forma análoga. Además, la producción de ejemplos representativos se describe a continuación.
De acuerdo con el procedimiento (B), compuestos de fórmula (I), en la que G corresponde a los significados G3a, G4, G5 o G6 y, opcionalmente, X es igual a NR^{11}, también se pueden producir haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV)
18
con agentes de alquilación o arilación adecuados y/o derivados de ácido carboxílico, ácido carbámico, ácido tiocarbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de fórmula (Va) a (Ve),
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada L es un nucleófugo adecuado. El tipo de nucleófugo L y las condiciones de reacción dependen de la naturaleza del resto que se va a transmitir.
Además del procedimiento (A), compuestos de fórmula (I) en la que G tiene el significado de G3a con X = NR^{11} de acuerdo con la definición anterior, también se pueden producir de acuerdo con otra variante del procedimiento conforme al procedimiento (B1) haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) con un agente de alquilación y/o agente de arilación adecuado de fórmula (Va) en la que m, n, R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se han definido antes y el grupo lábil L puede ser los derivados reactivos de un alcohol, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo, o un éster de ácido sulfónico, es decir, por ejemplo, un resto metanosulfoniloxi, trifluormetanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, p-bromobencenosulfoniloxi y m-nitrobencenosulfoniloxi.
La reacción de los compuestos (IV) y (Va) se lleva a cabo normalmente en un disolvente inerte adecuado. Tales disolventes pueden ser, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, xileno), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico de glicol), acetato de etilo, acetonitrilo, cetonas (acetona, etilmetilcetona), disolventes próticos polares tales como alcoholes (etanol, isopropanol, butanol, éter monometílico de glicol) o disolventes apróticos polares tales como, por ejemplo, dimetil sulfóxido, dimetilformamida o N-metilpirrolidona. También se pueden usar disolventes puros, así como mezclas de dos o más de los mismos. Con preferencia, las reacciones se llevan a cabo en presencia de bases, por lo que se pueden usar las mismas bases que se han citado antes en el procedimiento (A). Si se usan cloruros o bromuros como compuesto (Va), la reacción se puede acelerar mediante la adición de yoduros de metales alcalinos, por ejemplo yoduro sódico, yoduro potásico. Las temperaturas de reacción pueden variar de 0ºC a 180ºC dependiendo de la reactividad de los eductos, pero preferiblemente varía de 20ºC a 130ºC.
Además del procedimiento (A), los compuestos de fórmula (I), en la que G tiene los significados G4 a G6 conforme a la definición anterior, también se pueden producir conforme al procedimiento (B2) haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) con un ácido carboxílico, ácido tiocarbámico, ácido carbámico, ácido sulfónico y/o ácido fosfínico de las fórmulas (VIb) a (VIe), en las que m, Y, Z, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{12}, Ar^{1}, Ar^{2} y, opcionalmente el grupo NR^{8}R^{9}, tienen los significados anteriores,
20
o sus derivados capaces de reaccionar.
Derivados preferidos de ácidos carboxílicos (VIb) y/o ácidos sulfónicos (VId) que pueden reaccionar son anhídridos de ácidos carboxílicos y/o anhídridos de ácidos sulfónicos o haluros de acilo y/o sulfonilo simétricos o asimétricos, en especial cloruros de acilo y/o sulfonilo. Derivados preferidos de ácidos carbámicos y/o ácidos tiocarbámicos (VIe) y/o ácidos fosfínicos (VIe) que pueden reaccionar son los haluros de carbamoilo, tiocarbamoilo y/o fosfinilo, en especial cloruros de carbamilo, tiocarbamoilo y/o fosfinilo. La reacción de los ácidos (VI) y/o sus derivados reactivos con compuestos (IV) se produce preferiblemente en presencia de bases auxiliares en disolventes y en condiciones como las descritas en el procedimiento (A).
Además de los procedimientos (A) y (B2), los compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto carbamoilo conforme a la definición
-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-- NR^{8}R^{9}
también se pueden producir conforme al procedimiento(B3) haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV), en la que X = NR^{11}, hasta un intermedio con un transmisor de grupo carbonilo y, seguidamente, sin purificación o aislamiento del intermedio, se hace reaccionar éste con una amina primaria o secundaria de la fórmula (VII),
(VII),H-NR^{8}R^{9}
en la que R^{8} y R^{9} o, de forma opcional, los restos NR^{8}R^{9}, tienen los significados conforme a las definiciones anteriores.
El carbonato de bis-triclorometilo (trifosgeno) y carbonildiimidazol han demostrado ser transmisores del grupo carbonilo particularmente reactivos. La reacción de compuestos de fórmula (IV) con trifosgeno y/o carbonildiimidazol se lleva a cabo de forma típica en un disolvente inerte absoluto en presencia de una amina orgánica terciaria como una base auxiliar de un modo tal que la solución de los compuestos (IV) y la base auxiliar se vierte lentamente en una solución de una cantidad equivalente de transmisor de grupo carbonilo. De este modo, la reacción requiere relaciones molares de 1:1 para la reacción del compuesto (IV) y carbonildiimidazol y, como contraste, una relación de 1:0,35 para el uso de trifosgeno. Después de la reacción completa de los componentes al producto intermedio se añade compuesto (VII) en cantidades estequiométricas o en exceso como una solución o como sólido, de modo que la reacción se completa de forma típica a temperatura elevada. Disolventes inertes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno, hidrocarburos clorados (por ejemplo diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno), éteres (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo o disolventes apróticos polares tales como formamida o dimetilformamida. Se pueden usar disolventes puros así como mezclas de diversos disolventes. Algunas veces resulta ventajoso llevar a cabo la primera reacción parcial a baja temperatura en un disolvente muy volátil de baja viscosidad y eliminar el disolvente después de la formación del intermedio y reemplazarlo por un disolvente de alta temperatura de ebullición. Como bases auxiliares son adecuadas aminas tales como por ejemplo trietilamina, etildiisopropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina o piridina. Si los compuestos (IV) o (VII) se usan como sales, la cantidad de la base auxiliar se aumenta en consecuencia. Las temperaturas de reacción varían de -40ºC a 50ºC para la primera reacción parcial, con preferencia de 0ºC a 30ºC, y de 0ºC a 150ºC para la segunda reacción parcial, con preferencia de 20ºC a 120ºC.
Los compuestos de fórmula (I), en la que G representa a resto tiocarbamoilo conforme a la definición G4b con Z = S, es decir, es un grupo
-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}
-- NR^{8}R^{9}
se pueden producir de una forma totalmente correspondiente a partir de compuestos (IV) y (VII), usando tiocarbonildiimidazol o tiofosgeno como un transmisor del grupo tiocarbonilo.
Finalmente, además de los procedimientos (A), (B2) y (B3), los compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto carbamoilo o tiocarbamoilo conforme a la definición G4b con R^{9} = hidrógeno, es decir, es un grupo
-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
-- NHR^{8}
también se pueden producir conforme al procedimiento (B4) haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (IV) de partida en la que X = NR^{11}, con un isocianato o isotiocianato de la fórmula (VIII), en la que R^{8} tiene el significado conforme a la definición,
(VIII)Z=C=N-R^{8}
La reacción de los compuestos de fórmula (IV) con los isocianatos y/o isotiocianatos de fórmula (VIII) se lleva a cabo de este modo en disolventes inertes absolutos como se ha mencionado en el procedimiento (B3). También se pueden usar mezclas de varios disolventes. De este modo, las temperaturas de reacción pueden variar en el intervalo de -20ºC a 150ºC, aunque con preferencia variarán de 20ºC a 100ºC.
Los compuestos (I) se obtienen primero normalmente en forma de sus bases libres o sus hidratos o solvatos, dependiendo del tipo de aislamiento y purificación. Sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables se obtienen de forma típica convirtiendo la base con el ácido deseado en un disolvente adecuado. Dependiendo del número de centros básicos de compuestos (I), se pueden encontrar uno o más equivalentes ácidos por mol de base.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos clorados tales como diclorometano o cloroformo; éteres tales como éter dietílico, dioxano o tetrahidrofurano; acetonitrilo; cetonas tales como acetona o etil metil cetona; ésteres como acetato de metilo o acetato de etilo o alcoholes de bajo peso molecular tales como metanol, etanol o isopropanol; y agua. También se pueden usar disolventes puros así como mezclas de dos o tres disolventes. Las sales se pueden aislar por cristalización, precipitación o evaporación del disolvente. De este modo, éstos se acumulan como hidratos o solvatos.
Las bases se pueden recuperar de las sales por alcalinización, por ejemplo, con solución acuosa de amoníaco, carbonato de álcali o solución diluida de hidróxido sódico.
A continuación se presentan ejemplos de síntesis para los productos finales conforme a la invención para ilustrar adicionalmente las anteriores variantes de procedimientos.
Ejemplos de síntesis
Para los productos finales de la invención conforme a la fórmula (I)
En los ejemplos de producción para los productos finales, las abreviaturas representan los siguientes términos:
PF = punto de fusión,
TA = temperatura ambiente,
MPLC = cromatografía líquida de media presión
THF = tetrahidrofurano,
DMF = dimetilformamida,
abs. = absoluto,
CDI = carbonildiimidazol,
EDC = hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida,
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol,
TEA = trietilamina.
Espectro de RMN de ^{1}H = Espectro de resonancia de protón, adquirido a 100 MHz. Los desplazamientos químicos se dan en ppm frente a TMS como patrón (\delta = 0,0), por lo que
s = singlete,
d = doblete,
t = triplete,
dt = doblete-triplete,
m = multiplete,
ar = aromático,
Py = piridina.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de N-[8,8-bis-(9-fluoro-fenil)-octil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 23 como hidrocloruro)
Se suspenden 1,34 g (9,0 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico en 20 ml de diclorometano absoluto y, después de la adición de dos gotas de piridina se enfría en un baño de hielo a aproximadamente 0ºC sin humedad. Se añaden lentamente 2 ml (23,2 mmol) de cloruro de oxalilo y se agita primero la mezcla durante 30 minutos en hielo y luego durante la noche a TA. A continuación, se eliminan el disolvente y el cloruro de oxalilo por destilación en un evaporador rotatorio. Con el fin de eliminar totalmente el cloruro de oxalilo, se seca adicionalmente el residuo incoloro durante dos horas a alto vacío. El cloruro de ácido obtenido de este modo se suspende en 20 ml de diclorometano absoluto y se enfría en un baño de hielo a aproximadamente 0ºC con exclusión de humedad. Se añaden gota a gota a la suspensión 2,4 g (7,5 mmol) de 8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilamina en 40 ml de diclorometano absoluto junto con 0,9 g (9,0 mmol) de TEA. Después de completarse la adición, se retira el baño de hielo y se agita la reacción durante otras dos horas a TA. La mezcla se concentra a continuación, se suspende en solución de hidróxido sódico al 10% y se extrae tres veces con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y, después de eliminar el disolvente, el residuo se disuelve en metanol y se añade a una solución metanólica de HCl. La sal HCl extraída se cristaliza dos veces en 70 ml de acetona. Cristales incoloros con PF 126-129ºC. Rendimiento 2,4 g (42%).
C_{28}H_{30}F_{2}N_{2}O_{3} \cdot HCl (485,0)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3280 cm^{-1}
\nu (C=O) 1670, 1635, 1550 cm^{-1}
\nu (C=C) 1600 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,00 - 2,15 (12H, m, C-(CH_{2})_{6}-C)
3,20 - 3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
3,84 (1H, t, Ar_{2}CH, J =7,7 Hz)
6,80 - 8,00 (13H, m, Ar, Py, CH=CH, NH, HCl)
8,30 - 8,45 (1H, m, Py)
8,60 - 8,75 (1H, m, Py)
9,30 - 9,45 (1H, m, Py)
Ejemplo 2 N-[6-(3,3-difenil-ureido)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 270)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,6 g (17,6 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 1,8 ml (20,8 mmol) de cloruro de oxalilo y 5,0 g (16,0 mmol) de 6-(3,3-difenil-ureido)-hexilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza primero sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (100/0 hasta 95/5), seguidamente, se cristaliza en 25 ml de éster etílico del ácido acético/éter de petróleo (4/1): Cristales incoloros con PF. 105 -107ºC; Rendimiento 1,1 g (15%).
C_{27}H_{30}N_{4}O_{2} 
\hskip1cm
(442,6)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3340, 3270 cm^{-1}
\nu (C=O) 1655, 1540 cm^{-1}
\nu (C=C) 1615 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,25 - 1,80 (8H, m, C-(CH_{2})_{4}-C)
3,20 - 3,60 (4H, m, CONHCH_{2})
4,50 - 4,75 (1H, m, NH)
6,38 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
6,40 - 6,65 (1H, m, NH)
7,05 - 7,50 (11H, m, Ar, Py)
7,54 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,60 - 7,75 (1H, m, Py)
8,50 - 8,60 (1H, m, Py)
8,60 - 8,70 (1H, m, Py)
Ejemplo 3 N-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 207)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,8 g (18,8 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 2,2 ml (25,5 mmol) de cloruro de oxalilo y 5,0 g (17,0 mmol) de 4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza primero sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5); a continuación, se frota el residuo oleoso con éter diisopropílico hasta que se produce cristalización: Cristales incoloros con PF 92-94ºC; Rendimiento 0,7 g (9%).
C_{28}H_{31}N_{3}O 
\hskip1cm
(425,6)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3300 cm^{-1}
\nu (C=O) 1655, 1530 cm^{-1}
\nu (C=C) 1615 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) :
1,45 - 1,85 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
2,35 - 3,60 (10H, m, N-CH_{2}, Tetrahidroazepina, CONHCH_{2})
4,30 - 4,55 (1H, m, ArCH)
\newpage
6,10 - 6,35 (1H, m, NH)
6,37 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
6,60 - 7,50 (10H, m, Ar, Py)
7,59 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,60 - 7,90 (1H, m, Py)
8,50 - 8,65 (1H, m, Py)
8,65 - 8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 4 N-(8,8-difenil-octil)-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 17)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,7 g (18,0 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 5 ml (57,9 mmol) de cloruro de oxalilo, 3,9 ml (28,0 mmol) de TEA y 4,0 g (14,0 mmol) de 8,8- difeniloctilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza primero sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5); seguidamente, éste se cristaliza dos veces en 100 ml de éster etílico del ácido acético/éter diisopropílico: Cristales incoloros con PF. 92-93ºC con un rendimiento de 3,1 g (54%).
C_{28}H_{32}N_{3}O 
\hskip1cm
(412,6)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3240 cm^{-1}
\nu (C=O) 1645, 1550 cm^{-1}
\nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,10 - 2,20 (12H, m, C-(CH_{2})_{6}-C)
3,36 (2H, dt, CONHCH_{2}, J =6,5 Hz, J =12,7 Hz)
3,88 (1H, t, Ar_{2}CH, J =7,7 Hz)
5,55 - 5,80 (1H, m, NH)
6,43 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
7,05 - 7,40 (11H, m, Ar, Py)
7,61 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
7,65 - 7,85 (1H, m, Py)
8,50 - 8,65 (1H, m, Py)
8,65 - 8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 5 N-(8-hidroxi-8,8-difeniloctil)-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 41)
Se calientan a reflujo en 50 ml de THF exento de humedad 3,4 g (23,0 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico y 3,7 g (23,0 mmol) de CDI. Después de una hora se enfría hasta TA y se añaden 6,5 g (21,9 mmol) de 8-hidroxi-8,8-difeniloctilamina, disuelto en 20 ml de THF, gota a gota. Después de completarse la adición, se lleva a cabo la agitación durante otras tres horas a TA y se deja reposar durante la noche. Se añaden 50 ml de agua a la mezcla y se extrae tres veces con éster etílico del ácido acético por agitación. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y seguidamente, se cristaliza dos veces en 200 ml y 140 ml de éster etílico del ácido acético: Cristales incoloros con PF 139-140ºC con un rendimiento de 3,7 g (39%).
C_{28}H_{32}N_{2}O_{2} 
\hskip1cm
(428,6)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3270 cm^{-1}
\nu (C=O) 1660, 1540 cm^{-1}
\nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,05 - 1,70 (10H, m, C-(CH_{2})_{5}-C)
2,05 - 2,40 (2H, m, C(OH)-CH_{2})
3,27 (2H, dt, CONHCH_{2}, J = 6,4 Hz, J = 12,3 Hz)
4,59 (1H, s, OH)
6,66 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,8 Hz)
7,05 - 7,65 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO, NH)
7,75 - 7,90 (1H, m, Py)
8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
8,65 - 8,75 (1H, m, Py)
Ejemplo 6 N-[4-(3,3-difenil-ureido)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 268)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 3,5 g (23,5 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 4,0 g (31,5 mmol) de cloruro de oxalilo y 6,0 g (21,1 mmol) de 4-(3,3-difenil-ureido)-butilamina.
En la purificación, primero se realiza la cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5), seguidamente, se cristaliza en 100 ml de éster etílico del ácido acético. Cristales de color beige con PF 123-125ºC. Rendimiento 4,1 g (46%).
C_{25}H_{26}N_{4}O_{2} 
\hskip1cm
(414,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3400, 3280 cm^{-1}
\nu (C=O) 1670, 1640, 1560 cm^{-1}
\nu (C=C) 1600 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,45 - 1,70 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
3,10 - 3,55 (4H, m, CONHCH_{2})
4,60 - 4,80 (1H, m, NH)
6,50 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
6,70 - 6,95 (1H, m, NH)
7,05 - 7,50 (11H, m, Ar, Py)
7,58 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,60 - 7,80 (1H, m, Py)
8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
8,60 - 8,75 (1H, m, Py)
Ejemplo 7 N-[4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 225)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 1,8 g (12,1 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 4,0 g (31,5 mmol) de cloruro de oxalilo y 2,6 g (10,8 mmol) de 4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butilamina.
En la purificación, primero se realiza la cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10); seguidamente se cristaliza en 10 ml de éster etílico del ácido acético: Cristales incoloros con PF 118-120ºC con un rendimiento de 0,37 g (9%).
C_{24}H_{25}N_{3}O 
\hskip1cm
(371,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3260 cm^{-1}
\nu (C=O) 1650, 1550 cm^{-1}
\nu (C=C) 1615 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,50 - 2,10 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
2,55 - 2,90 (2H,m, N-CH_{2})
3,25 - 3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
4,00 (4H, s, ArCH_{2})
5,60 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
7,00 - 7,90 (10H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
8,30 - 8,45 (1H, m, Py)
8,45 - 8,65 (1H, m, Py)
Ejemplo 8 N-[6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 295)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,2 g (14,8 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 2,5 g (19,7 mmol) de cloruro de oxalilo, 4,5 g (44,5 mmol) de TEA y 5,0 g (13,4 mmol) de hidrocloruro de 6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)- hexilamina.
En la purificación, primero se realiza la cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5 a 93/7), seguidamente se cristaliza en 15 ml de acetonitrilo: Cristales incoloros con PF 97-99ºC con un rendimiento de 1,35 g (21%).
C_{29}H_{32}N_{4}O_{2} 
\hskip1cm
(468,6) 
\newpage
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3280 cm^{-1}
\nu (C=O) 1670, 1540 cm^{-1}
\nu (C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,10 - 1,75 (8H, m, C-(CH_{2})_{4}-C)
2,80 - 3,55 (8H, m, CONHCH_{2}, ArCH_{2})
4,50 - 4,70 (1H, m, NH)
6,31 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
6,65 - 6,85 (1H, m, NH)
7,00 - 7,40 (9H, m, Ar, Py)
7,50 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,55 - 7,75 (1H, m, Py)
8,45 - 8,70 (2H, m, Py)
Ejemplo 9 3-Piridin-3-il-N-[6-(tosilamino)-hexil]-acrilamida (Sustancia 310)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 4,1 g (27,5 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 4,7 g (37,0 mmol) de cloruro de oxalilo, 5,0 g (49,4 mmol) de TEA y 8,6 g (25,0 mmol) de hidrocloruro de 6-(tosilamino)-hexilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza primero sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y seguidamente se cristaliza en 60 ml de acetonitrilo: Cristales incoloros con PF 91-93ºC con un rendimiento de 4,0 g (40%).
C_{21}H_{27}N_{3}O_{3}S 
\hskip1cm
(401,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3320, 3280 cm^{-1}
\nu (C=O) 1650, 1530 cm^{-1}
\nu (C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,15 - 1,70 (8H, m, C-(CH_{2})_{4}-C)
2,40 (3H, s, CH_{3})
2,75 - 3,05 (2H, m, SO_{2}NHCH_{2})
3,15 - 3,50 (2H, m, CONHCH_{2})
5,55 - 5,80 (1H, m, NH)
6,62 (1H, d, CH=CHCO, J =15,9 Hz)
6,60 - 6,85 (1H, m, NH)
7,15 - 7,95 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
8,60 - 8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 10 N-[4-(1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftilen-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 214)
Se suspenden en 100 ml de THF 8,0 g (36,3 mmol) de N-(4-hidroxi-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida, 9,5 g (36,3 mmol) de trifenilfosfina y 7,6 g (36,3 mmol) de 1,8-naftalinsultam y se añaden gota a gota en tres horas en atmósfera protectora 6,3 g (36,3 mmol) de éster dietílico del ácido azodicarboxílico disuelto en 50 ml de THF y ligero enfriamiento (hasta aproximadamente 15ºC). La mezcla se deja reposar durante la noche a TA sin enfriamiento adicional. Seguidamente, se elimina el disolvente a vacío y el residuo se purifica por cromatografía dos veces sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10) y CHCl_{3}/CH_{3}OH (99/1 hasta 95/5) y, después de eliminar el disolvente, se cristaliza en 30 ml de éster etílico del ácido acético. Cristales incoloros con PF 122-124ºC. Rendimiento de 1,0 g (6%).
C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}S 
\hskip1cm
(407,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3280 cm^{-1}
\nu (C=O) 1640, 1580 cm^{-1}
\nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,60 - 2,35 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
3,47 (2H, dt, CONHCH_{2}, J =6,2 Hz, J =12,2 Hz)
3,87 (2H, t, SO_{2}NCH_{2}, J =6,5 Hz)
6,25 - 6,60 (1H, m, NH)
6,49 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
6,60 - 6,90 (1H, m, Ar)
7,10 - 8,20 (8H, m, Ar, Py) CH=CHCO)
8,40 - 8,85 (2H, m, Py)
Ejemplo 11 N-(6-hidroxi-6,6-difenil-hexil)-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 31)
Producción análoga al Ejemplo 5.
Tamaño del lote: 3,2 g (21,6 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 3,85 g (23,8 mmol) de CDI y 4,2 g (25,9 mmol) de 6-hidroxi-6,6-difenil-hexilamina en 60 ml THF absoluto.
Al llevar a cabo la reacción, la amina se añade gota a gota a 0ºC. En el tratamiento, se usa cloroformo en la extracción. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (92/8). Seguidamente, se cristaliza en 25 ml de éster etílico del ácido acético y 45 ml de acetonitrilo. Cristales incoloros con PF 145-147ºC. Rendimiento 2,5 g (29%).
C_{26}H_{28}N_{2}O_{2} 
\hskip1cm
(400,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3240 cm^{-1}
\nu (C=O) 1650, 1560 cm^{-1}
\nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,15 - 1,80 (6H, m, C-(CH_{2})_{3}-C)
2,15-2,65 (3H, m, C(OH)CH_{2})
3,20 - 3,50 (2H, m, CONHCH_{2})
5,65 - 6,00 (1H, m, NH)
6,42 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,05 - 7,55 (11H, m, Ar, Py)
7,58 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,60 - 7,85 (1H, m, Py)
8,40 - 8,60 (1H, m, Py)
8,60 - 8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 12 N-(6,6-difenil-hex-5-enil)-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 120)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,6 g (17,4 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 6,0 g (47,3 mmol) de cloruro de oxalilo y 4,0 g (15,9 mmol) de 6,6-difenil-hex-5-enilamina.
En la purificación, la cromatografía se realiza primero con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10) y, seguidamente, se cristaliza dos veces en éster etílico del ácido acético. Cristales incoloros con PF 120-121ºC. Rendimiento 2,2 g (36%).
C_{26}H_{26}N_{2}O 
\hskip1cm
(382,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3250 cm^{-1}
\nu (C=O) 1650, 1560 cm^{-1}
\nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
1,30 - 1,85 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
1,95 - 2,40 (2H,m, =CH-CH_{2})
3,20 - 3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
5,70 - 5,90 (1H, m, NH)
6,06 (1H, t, =CH-CH_{2}, J =7,3 Hz)
6,43 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
7,00 - 7,60 (11H, m, Ar, Py)
7,61 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
7,65 - 7,95 (1H, m, Py)
8,50 - 8,65 (1H, m, Py)
8,65 - 8,90 (1H, m, Py)
Ejemplo 13 N-[4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 63)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,5 g (17,0 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 5,9 g (46,3 mmol) de cloruro de oxalilo y 4,5 g (15,4 mmol) de 4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butilamina.
En la purificación, primero se realiza una prepurificación por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH (85/15/2) y, a continuación, se lleva a cabo una cromatografía ultrarrápida con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Seguidamente se produce la cristalización. Cristales incoloros con PF 183ºC. Rendimiento 4,6 g (70%).
C_{27}H_{26}N_{4}O 
\hskip1cm
(422,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3230 cm^{-1}
\nu (C=O) 1665, 1550 cm^{-1}
\nu (C=C) 1625 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,25 - 1,90 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
3,10 - 3,45 (2H,m, CONHCH_{2})
3,70 - 4,00 (2H, m, Imidazol-CH_{2})
6,49 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,05 - 7,80 (15H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO, Imidazol)
8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
8,60 - 8,75 (1H, m, Py)
Ejemplo 14 N-[4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 250)
Se suspenden 2,4 g (16,1 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico y 5,3 ml (38,0 mmol) de TEA en 80 ml de diclorometano absoluto y se enfría hasta aproximadamente 0ºC con exclusión de humedad. Se añaden 2,9 g (18,9 mmol) de HOBT al 88% y 3,6 g (18,8 mmol) de EDC y la mezcla se agita durante 30 minutos con enfriamiento en hielo. Se disuelven 5,3 g (17,0 mmol) de 4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butilamina en 30 ml de diclorometano absoluto y se añade gota a gota con enfriamiento en hielo. La mezcla se agita durante la noche a TA sin enfriamiento adicional. El precipitado formado se separa por filtración en 120 ml de isopropanol. Cristales incoloros con PF 194-196ºC. Rendimiento 4,2 g (71%).
C_{22}H_{25}N_{3}O_{2} 
\hskip1cm
(363,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3280 cm^{-1}
\nu (C=O) 1650, 1545 cm^{-1}
\nu (C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}SO):
1,05 - 1,60 (6H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, ciclopropano)
1,70 - 1,95 (1H, m, ciclopropano)
2,10 - 2,35 (1H, m, ciclopropano)
2,90 - 3,35 (4H, m, CONHCH_{2})
6,52 (1H, d, CH=CHCO, J =15,9 Hz)
7,00 - 7,55 (7H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
7,85 - 8,30 (3H, m, NH, Py)
8,45 - 8,60 (1H, m, Py)
8,70 - 8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 15 N-(5-hidroxi-5,5-difenil-pentil)-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 27)
Producción análoga al Ejemplo 5.
Tamaño del lote: 1,7 g (11,3 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 1,7 g (10 mmol) de CDI y 2,4 g (9,4 mmol) de 5-hidroxi-5,5-difenilpentilamina en 40 ml de THF absoluto.
Al llevar a cabo la reacción, la amina se añade gota a gota a 0ºC. En el tratamiento, se usa cloroformo para la extracción. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10). Seguidamente, se realiza la cristalización tres veces en éster etílico del ácido acético. Cristales incoloros con PF 157-159ºC. Rendimiento 1,1 g (30%).
C_{25}H_{26}N_{2}O_{2} 
\hskip1cm
(386,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3250 cm^{-1}
\nu (C=O) 1650, 1540 cm^{-1}
\nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,20 - 1,85 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
2,15 - 2,50 (2H, m, C(OH)CH_{2})
2,50 - 3,10 (1H, m, OH)
3,20 - 3,50 (2H, m, CONHCH_{2})
5,80- 6,10 (1H, m, NH)
6,40 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,00 - 7,90 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8,45- 8,60 (1H, m, Py)
8,60-8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 16 N-(7-fenil-heptil)-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 3)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 5,1 g (33,9 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 6,6 ml (76,4 mmol) de cloruro de oxalilo y 5,9 g (30,8 mmol) de 7-fenil-heptilamina.
En la purificación, se realiza primero una prepurificación por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y seguidamente, se lleva a cabo una cromatografía ultrarrápida con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Material sólido amorfo con PF 61-63ºC. Rendimiento 2,3 g (23%).
C_{21}H_{26}N_{2}O 
\hskip1cm
(322,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3280 cm^{-1}
\nu (C=O) 1650, 1530 cm^{-1}
\nu (C=C) 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,10 -1,80 (10H, m, C-(CH_{2})_{5}-C)
2,60 (2H, t, Ar-CH_{2}, J =7,4 Hz)
3,38 (2H, dt, CONHCH_{2}, J =6,5 Hz, J =12,6 Hz)
5,80- 6,10 (1H, m, NH)
6,47 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
7,05 - 7,40 (6H, m, Ar, Py)
7,61 (1H, d, CH=CHCO, J =15,6 Hz)
7,65 - 7,85 (1H, m, Py)
8,50 - 8,60 (1H, m, Py)
8,65 - 8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 17 N-(4-difenilacetilamino-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 247)
Producción análoga al Ejemplo 14.
Tamaño del lote: 2,0 g (13,4 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 3,0 g (29,6 mmol) de TEA, 2,4 g (15,6 mmol) de HOBT al 88%, 3,0 g (15,6 mmol) de EDC y 4,0 g (13,4 mmol) de hidrocloruro de 4-difenilacetilaminobutilamina. En la purificación, se separa por filtración el precipitado formado, se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y, seguidamente, se cristaliza en 70 ml de isopropanol. Los cristales formados se purifican una vez más por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Material sólido amorfo con PF 171-172ºC. Rendimiento 2,85 g (51%).
C_{26}H_{27}N_{3}O_{2} 
\hskip1cm
(413,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3280 cm^{-1}
\nu (C=O) 1660, 1640, 1545 cm^{-1}
\nu (C=C) 1600 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,40 - 1,70 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
3,20 - 3,50 (4H, m, CONHCH_{2})
4,94 (1H, s, Ar_{2}CH)
6,00 - 6,20 (1H, m, NH)
6,49 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
6,60 - 6,80 (1H, m, NH)
7,05 - 7,50 (11H, m, Ar, Py)
7,58 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,60 - 7,80 (1H, m, Py)
8,50 - 8,60 (1H, m, Py)
8,60 - 8,75 (1H, m, Py)
Ejemplo 18 N-[4-(benzhidril-amino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 187)
Producción análoga al Ejemplo 5.
Tamaño del lote: 1,9 g (12,6 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 2,5 g (15,1 mmol) de CDI y 3,7 g (14,5 mmol) de 4-(benzhidril-amino)-butilamina en 60 ml de THF absoluto. Al llevar a cabo la reacción, la amina se añade gota a gota a -15ºC y la mezcla de reacción se agita durante tres horas a esta temperatura. En el tratamiento, se usa cloroformo para la extracción. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Seguidamente, se cristaliza tres veces en 20 ml y 13 ml de 1-clorobutano y 10 ml de acetonitrilo. Cristales color beige con PF 101-102ºC. Rendimiento 1,0 g (20%).
C_{25}H_{27}N_{3}O 
\hskip1cm
(385,5)
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3260 cm^{-1}
\nu (C=O) 1660, 1560 cm^{-1}
\nu (C=C) 1630 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,45 - 1,90 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
2,50 - 2,80 (2H, m, NCH_{2})
3,25 - 3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
4,81 (1H,s, Ar_{2}CH)
6,32 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
6,30 - 6,55 (1H, m, NH)
7,10 - 7,80 (14H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
8,45 - 8,75 (2H, m, Py)
Ejemplo 19 N-(4-{[2-(benzhidril-metil-amino)-etil]-metil-amino}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida (Sustancia 193)
Producción análoga al Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 5,5 g (36,8 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 12,7 g (100,0 mmol) de cloruro de oxalilo y 10,9 g (33,5 mmol) de 4-{[2-(benzhidril-metil-amino)-etil]-metil-amino}-butilamina.
En la purificación, se somete primero a cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH (97/3 hasta 90/10) y, seguidamente, el residuo oleoso se frota con éter diisopropílico hasta que se produce la cristalización. Cristales incoloros con PF 89-91ºC. Rendimiento 3,0 g (19%).
C_{29}H_{36}N_{4}O 
\hskip1cm
(456,6) 
\newpage
Espectro IR (KBr):
\nu (NH) 3300 cm^{-1}
\nu (C=O) 1670, 1650, 1530 cm^{-1}
\nu (C=C) 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
1,40 - 1,75 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
2,21 (6H, s, CH_{3})
2,25 - 2,75 (6H, m, NCH_{2})
3,20 - 3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
4,39 (1H, s, Ar_{2}CH)
6,43 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,00 - 7,55 (12H, m, Ar, Py, NH)
7,60 (1H, d, CH=CHCO, J =15,7 Hz)
7,65 - 7,85 (1H, m, Py)
8,50 - 8,60 (1H, m, Py)
8,65 - 8,80 (1H, m, Py)
Producción de sustancias de partida
Ejemplo i)
8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilamina a) Bromuro de 8-hidroxi-8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilo
Se colocan en atmósfera de gas protectora 7,65 g (313,8 mmol) de virutas de magnesio y se añaden gota a gota 55,1 g (314,8 mmol) de 4-bromofluorobenceno disuelto en 250 ml de THF absoluto de modo que la mezcla de reacción ebulle suavemente. Después de completar la adición, se calienta la mezcla durante 30 minutos a reflujo y, a continuación, se enfría la suspensión. Mientras se enfría en un baño de hielo, se añade gota a gota solución de 25,0 g (105,4 mmol) de éster metílico del ácido 8-bromooctanoico en 100 ml de THF absoluto. Seguidamente, la mezcla se calienta durante otros 30 minutos a reflujo. Después de enfriar, se añade solución de NH_{4}Cl a la reacción y se extrae mediante agitación en éter diisopropílico. La fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con éter de petróleo/éster etílico del ácido acético (20/1 hasta 10/1): Rendimiento 36,4 g (87%).
b) Bromuro de 8,8-bis-(4-fluorofenil)-oct-7-enilo
Se añaden a 0,3 g de ácido toluenosulfónico 31,9 g (80 mmol) de bromuro de 8-hidroxi-8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilo disuelto en tolueno y la mezcla se calienta seguidamente durante una hora con separación de agua a reflujo. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con éter de petróleo/éster etílico del ácido acético (90/1): Rendimiento 28,6 g (94%).
c) Bromuro de 8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilo
Se disuelven en 350 ml de etanol 9,7 g (25,5 mmol) de bromuro de 8,8-bis-(4-fluorofenil)-oct-7-enilo y se añade a 0,5 g de paladio (5%) sobre carbón activado. La mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno (aproximadamente una hora) hasta que se consume la cantidad teórica de hidrógeno que se va a recoger. A continuación, la mezcla se separa por filtración de un catalizador y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con éter de petróleo/éter etílico del ácido acético (80/1 hasta 40/1)): Rendimiento 8,6 g (89%).
\newpage
d) 2-[8,8-bis-(4-fluorofenil)-octil]-isoindol-1,3-diona
Se agitan en 80 ml de DMF durante dos horas a 70ºC 9,0 g (23,6 mmol) de bromuro de 8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilo y 4,7 g (25,0 mmol) de sal ftalimida potásica. Después de enfriar, la mezcla se concentra y se extrae con éster etílico del ácido acético y solución de NaCl por agitación. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con éter de petróleo/éter etílico del ácido acético (60/1 hasta 30/1): Rendimiento 8,1 g (77%).
e) 8,8-bis-(4-fluorofenil)-octilamina
Se calientan a reflujo en 50 ml de etanol durante 2 horas 8,1 g (18,1 mmol) de 2-[8,8-bis-(4-fluorofenil)-octil]-isoindol-1,3-diona y 1,8 ml (37,0 mmol) de hidrato de hidrazina. La solución enfriada se concentra a vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (98/2/2): Rendimiento 2,4 g (42%).
Ejemplo ii)
6-(3,3-difenil-ureido)-hexilamina
Se disuelven en 20 ml de diclorometano 8,0 g (69,0 mmol) de hexametilenodiamina y se añaden, gota a gota con enfriamiento 10,0 g (42,3 mmol) de cloruro de ácido de N,N-difenilcarbamida en 20 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 12 horas a TA y, seguidamente, se añade solución 2M de NaOH. La fase orgánica se lava con 30 ml de agua, se seca sobre sulfato sódico y se elimina el disolvente a vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (95/5/0 hasta 95/5/1): Rendimiento 5,7 g (43%).
Ejemplo iii)
4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-butilamina a) 2-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-butil]-isoindol-1,3-diona
Se agitan en 200 ml de DMF durante 6 horas a 60ºC 20,0 g (89,5 mmol) de 1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepina, 25,2 g (89,5 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida y 18,5 g (134,3 mmol) de carbonato potásico. La mezcla se concentra a vacío y el residuo se distribuye entre 300 ml de éster etílico del ácido acético y 100 ml de agua. La fase acuosa se extrae con 50 ml de éster etílico del ácido acético y las fases orgánicas reunidas se lavan con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora a vacío hasta sequedad: Rendimiento 39,5 g.
b) 4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-butilamina
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a cabo de un modo análogo al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 38,0 g (< 89,5 mmol) de 2-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-butil]-isoindol-1,3-diona y 8,7 ml (179 mmol) hidrato de hidrazina en 200 ml de etanol. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se suspende en 400 ml de diclorometano y se lava dos veces cada uno con 50 ml de solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente, se elimina el disolvente a vacío. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/TEA (95/5/0 hasta 90/9/1): Rendimiento 15,6 g (59%).
Ejemplo iv)
8,8-difeniloctilamina a) Bromuro de 8-hidroxi-8,8-difeniloctilo
La reacción de Grignard se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)a). Tamaño del lote: 16 g (658 mmol) de virutas de magnesio, 103 g (656 mmol) de bromobenceno y 52 g (219 mmol) de éster de ácido 8-bromooctanoico: Rendimiento 66,5 g (84%).
b) 2-(8-hidroxi-8,8-difenil-octil)-isoindol-1,3-diona
La producción de la ftalimida se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)d).
Tamaño del lote: 66,0 g (183 mmol) de bromuro de 8-hidroxi-8,8-difenil-octilo y 33,3 g (180 mmol) de sal ftalimida potásica. El tiempo de reacción se incrementa hasta cinco horas.
La purificación se realiza por cristalización en 1-clorobutano: Rendimiento 60,6 g (79%).
c) 2-(8,8-difenil-oct-7-enil)-isoindol-1,3-diona
La producción del doble enlace se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)b).
Tamaño del lote: 39,6 g (92,7 mmol) de 2-(8-hidroxi-8,8-difeniloctil)-isoindol-1,3-diona y 0,3 g de ácido toluenosulfónico. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 37,9 g (100%).
d) 2-(8,8-difenil-octil)-isoindol-1,3-diona
La hidratación del doble enlace se produce de forma análoga al Ejemplo i)c).
Tamaño del lote: 20,0 g (48,9 mmol) de 2-(8,8-difenil-oct-7-enil)-isoindol-1,3-diona y 0,7 g de paladio (5%) sobre carbón activado en etanol/éster etílico del ácido acético (1/1).
El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 18,9 g (94%).
e) 8,8-difenil-octilamina
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 18,5 g (45,0 mmol) de 2-(8,8-difenil-octil)-isoindol-1,3-diona y 8,0 ml (160 mmol) de hidrato de hidrazina en etanol.
La mezcla de reacción de concentra a vacío. El residuo se suspende en 400 ml de cloroformo y se lava dos veces con solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente, el, disolvente se elimina a vacío. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 12,6 g (100%).
Ejemplo v)
8-hidroxi-8,8-difenil-octilamina
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 10,0 g (23,4 mmol) de 2-(8-hidroxi-8,8-difeniloctil)-isoindol-1,3-diona y 2,5 ml (51,4 mmol) de hidrato de hidrazina en etanol.
La mezcla de reacción de concentra a vacío. El residuo se suspende en cloroformo y se lava dos veces con 50 ml de solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente, el disolvente se elimina a vacío. El producto bruto acumulado se purifica seguidamente sin procesado adicional: Rendimiento 6,7 g (97%).
Ejemplo vi)
4-(3,3-difenil-ureido)-butilamina
La reacción de la diamina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo 21.
Tamaño del lote: 10,5 g (45,3 mmol) de cloruro de ácido N,N-difenilcarbámico y 12,0 g (136,3 mmol) de 1,4-diaminobutano en diclorometano.
La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (95/5/0 hasta 95/5/1): Rendimiento 9,0 g (70%).
Ejemplo vii)
4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butilamina a) 4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butilamina
Se agitan durante 6 horas en 250 ml de tolueno a 80ºC 20 g (100,9 mmol) de anhídrido de ácido naftálico y 9,9 g (111,0 mmol) de 1,4-diaminobutano. Después de enfriar, la mezcla de reacción de concentra a vacío, se suspende en 200 ml de agua y se extrae tres veces con 300 ml de cloroformo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se suspende en 150 ml de éster etílico del ácido acético y se separa por filtración la porción insoluble. El disolvente se elimina a vacío y el producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 13,0 g (48%).
b) 4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butilamina
Se disuelven 5,0 g (18,6 mmol) de 4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butilamina en 200 ml de THF y se añaden 6,1 g (160,7 mmol) de LiAIH_{4} en porciones con enfriamiento. La suspensión se agita durante 24 horas a TA y durante 8 horas a reflujo. Después de enfriar, se añade cuidadosamente etanol gota a gota hasta que no aparece más espuma. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se distribuye entre cloroformo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, después de eliminar el disolvente, se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (90/10/0,5 hasta 90/10/1): Rendimiento 2,2 g (49%).
Ejemplo viii)
Hidrocloruro de 6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexilamina a) Éster terc-butílico del ácido N-[6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexil]-carbámico
Se disuelven en 80 ml de diclorometano 5,4 g (20,8 mmol) de cloruro de ácido N,N-difenilcarbámico, 4,5 g (20,8 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-1,6-diaminohexano y 2,1 g (20,8 mmol) de TEA y se agita a TA durante 12 horas. Seguidamente, la mezcla se lava dos veces cada una con 50 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a vacío. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 8,75 g (85%).
b) Hidrocloruro de 6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexilamina
Se disuelven en 70 ml de etanol 7,5 g (17,7 mmol) de éster terc-butílico del ácido N-[6-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexil]-carbámico y, después de la adición de 3,8 ml (45 mmol) de ácido clorhídrico concentrado, se calienta a reflujo durante tres horas. La solución enfriada se concentra a vacío y el residuo se cristaliza en isopropanol: Rendimiento 5,6 g (84%).
Ejemplo ix)
Dihidrocloruro de 6-(tosil-amino)-hexilamina a) Éster terc-butílico del ácido N-[6-(tosil-amino)-hexil]-carbámico
La reacción de la amina se lleva a cabo de forma análoga a la reacción viii)a).
Tamaño del lote: 6,7 g (35,1 mmol) de cloruro de tolueno-4-sulfonilo, 7,5 g (35,0 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-1,6-diaminohexano y 3,6 g (35,6 mmol) de TEA en 60 ml de diclorometano.
El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 13,5 g.
b) Dihidrocloruro de 6-(tosil-amino)-hexilamina
La liberación de la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo viii)b).
Tamaño del lote: 13,0 g (< 35 mmol) de éster terc-butílico del ácido N-[6-(tosil-amino)-hexil]-carbámico y 7,7 ml (93 mmol) de ácido clorhídrico concentrado en 100 ml de etanol.
La mezcla de reacción se calienta durante tres horas a reflujo. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 9,8 g (80%).
Ejemplo x)
N-(4-hidroxibutil)-3-piridin-3-il-acrilamida a) Éster N-hidroxisuccinimida del ácido 3-(piridin-3-il)-acrílico
Se disuelven 38,5 g (335 mmol) de N-hidroxisuccinimida y 76,0 g (369 mmol) de diciclohexilcarbodiimida en 700 ml de dioxano y se añaden 50,0 g (335 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico. La suspensión se agita a TA durante 20 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se cristaliza dos veces, cada una en 400 ml de isopropanol: Rendimiento 36,2 g (44%).
b) N-(4-hidroxibutil)-3-piridin-3-il-acrilamida
Se disuelven en 200 ml de THF 19 g (77,1 mmol) de éster N-hidroxisuccinimida del ácido 3-(piridin-3-il)-acrílico y se añaden 6,9 g (77,1 mmol) de 4-amino-1-butanol. La mezcla se agita a TA durante tres días. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (90/10): Rendimiento 10,7 g (63%).
Ejemplo xi)
6-hidroxi-6,6-difenil-hexilamina a) Bromuro de 6-hidroxi-6,6-difenil-hexilo
La reacción de Grignard se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)a).
Tamaño del lote: 6,6 g (272,7 mmol) de virutas de magnesio, 42,8 g (272,7 mmol) de bromobenceno y 19 g (90,9 mmol) de éster metílico del ácido 6-bromohexanoico en 360 ml de THF.
En el tratamiento se usa diclorometano para la extracción. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano: Rendimiento 23,8 g (78%).
b) 2-(6-hidroxi-6,6-difenil-hexil)-isoindol-1,3-diona
La producción de la ftalimida se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)d).
Tamaño del lote: 23,8 g (71,4 mmol) de bromuro de 6-hidroxi-6,6-difenilhexilo y 13,2 g (71,4 mmol) de sal ftalimida potásica en 150 ml de DMF.
El tiempo de reacción se incrementa hasta 6 horas a 70ºC. En el procesado, la mezcla se distribuye entre cloroformo y agua. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (99/1): Rendimiento 20,2 g (70%).
c) 6-hidroxi-6,6-difenil-hexilamina
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 8,0 g (20,0 mmol) de 2-(6-hidroxi-6,6-difenilhexil)-isoindol-1,3-diona y 2 g (40,0 mmol) de hidrato de hidrazina en 80 ml de etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se suspende en 180 ml de diclorometano y se lava dos veces, cada una con 20 ml de solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente se elimina el disolvente a vacío. El producto bruto acumulado se cristaliza en 12 ml de éster etílico del ácido acético: Rendimiento 4,4 g (81%).
Ejemplo xii)
6,6-difenil-hex-5-enilamina a) 2-(6,6-difenil-hex-5-enil)-isoindol-1,3-diona
La generación del doble enlace se realiza de forma análoga al Ejemplo i)b).
Tamaño del lote: 11,6 g (29,0 mmol) de 2-(6-hidroxi-6,6-difenilhexil)-isoindol-1,3-diona y 0,3 g de ácido p-toluenosulfónico en 25 ml de tolueno.
El producto bruto acumulado se cristaliza en 23 ml de éster etílico del ácido acético: Rendimiento 8,0 g (72%).
b) 6,6-difenil-hex-5-enilamina
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 7,8 g (20 mmol) de 2-(6,6-difenil-hex-5-enil)-isoindol-1,3-diona y 2,0 g (40,0 mmol) de hidrato de hidrazina en 80 ml de etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se suspende en 120 ml de éster etílico del ácido acético y se lava dos veces, cada una con 10 ml de solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y seguidamente se elimina el disolvente a vacío. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 4,0 g (78%).
\newpage
Ejemplo xiii)
4-(4,5-difenilimidazol-1-il)-butilamina a) 2-[4-(4,5-difenilimidazol-1-il)-butil]-isoindol-1,3-diona
Se colocan 1,7 g (70,8 mmol) de hidruro sódico en 130 ml de DMF y se añade con enfriamiento 1,0 g (54,5 mmol) de 4,5-difenilimidazol. La suspensión se agita durante cuatro horas a TA y, seguidamente se añaden gota a gota con enfriamiento 15,4 g (54,5 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida disuelta en DMF. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita durante 12 horas a TA, se añaden cuidadosamente gota a gota 10 ml de metanol y se filtra la suspensión. El filtrado se concentra a vacío y el residuo se distribuye entre 500 ml de cloroformo y 170 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora a vacío hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5) y seguidamente se cristaliza en metanol: Rendimiento 16,5 g (72%).
b) 4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butilamina
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 14,0 g (33,2 mmol) de 2-[4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butil]-isoindol-1,3-diona y 3,3 ml (66,4 mmol) de hidrato de hidrazina en 130 ml de etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se suspende en 250 ml de cloroformo y se lava dos veces, cada una con 25 ml de solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente se elimina el disolvente a vacío. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 9,0 g (93%).
Ejemplo xiv)
Hidrocloruro de 4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butilamina a) Éster terc-butílico del ácido N-[4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butil]-carbámico
La reacción de la amina se lleva a cabo de forma análoga a la reacción viii)a).
Tamaño del lote: 5,0 g (25,6 mmol) de cloruro de ácido trans-2-fenilciclopropano-1-carboxílico, 4,8 g (25,6 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-1,4-diaminobutano y 2,6 g (25,6 mmol) de TEA en 60 ml de diclorometano.
En el tratamiento, la fase orgánica se lava primero con 30 ml de solución al 10% de NaOH y luego dos veces, cada una con 50 ml de agua. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (99/1). Rendimiento 8,25 g (93%).
b) Hidrocloruro de 4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butilamina
La producción de la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo viii)b).
Tamaño del lote: 7,5 g (21,6 mmol) de éster terc-butílico del ácido N-[4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butil]-carbámico y 6,4 ml (77 mmol) de ácido clorhídrico concentrado en 150 ml de etanol.
La mezcla de reacción se calienta durante 6 horas a reflujo. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 5,3 g (80%).
Ejemplo xv)
5-hidroxi-5,5-difenil-pentilamina a) Bromuro de 5-hidroxi-5,5-difenil-pentilo
La reacción de Grignard se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)a).
Tamaño del lote: 9,3 g (382 mmol) de virutas de magnesio, 60,0 g (382,1 mmol) de bromobenceno y 20,1 ml (127,4 mmol) de éster etílico del ácido etil-5- bromovalérico en 510 ml de THF.
En el tratamiento, se usa diclorometano para la extracción. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo: Rendimiento 26,2 g (64%).
b) 2-(5-hidroxi-5,5-difenil-pentil)-isoindol-1,3-diona
La producción de la ftalimida se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)d).
Tamaño del lote: 26,0 g (81,4 mmol) de bromuro de 5-hidroxi-5,5-difenil-pentilo y 15,1 g (81,4 mmol) de sal ftalimida potásica en 170 ml de DMF.
El tiempo de reacción se incrementa hasta 6 horas a 70ºC. En el tratamiento, la mezcla se distribuye entre cloroformo y agua. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo: Rendimiento 14,9 g (48%).
c) 5-hidroxi-5,5-difenil-pentilamina
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 5,0 g (13,0 mmol) de 2-(5-hidroxi-5,5-difenilpentil)-isoindol-1,3-diona y 1,3 g (26,0 mmol) de hidrato de hidrazina en 50 ml de etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se suspende en 120 ml de cloroformo y se lava dos veces, cada una con 10 ml de solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente, el disolvente se elimina a vacío. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 2,4 g (72%).
Ejemplo xvi)
7-fenil-heptilamina a) 2-(7-fenilheptil)-isoindol-1,3-diona
Producción análoga al Ejemplo 10.
Tamaño del lote: 10,0 g (52,0 mmol) de 7-fenil-heptanol, 13,6 g (5,0 mmol) de trifenilfosfina, 7,7 g (52,0 mmol) de ftalimida y 8,2 ml (52,0 mmol) de éster dietílico del ácido azodicarboxílico en 200 ml de THF.
La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano: Rendimiento 11,2 g (67%).
b) 7-fenilheptilamina
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 11,0 g (34,2 mmol) de 2-(7-fenil-heptil)-isoindol-1,3-diona y 3,4 g (68,4 mmol) de hidrato de hidrazina en 100 ml de etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se suspende en 300 ml de cloroformo y se lava dos veces, cada una con 20 ml de solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente, el disolvente se elimina a vacío. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 6,1 g (93%).
Ejemplo xvii)
Hidrocloruro de 4-difenilacetilamino-butilamina a) Éster terc-butílico del ácido N-(4-difenilacetilamino-butil)-carbámico
La reacción de la amina se lleva a cabo de forma análoga a la reacción viii)a).
Tamaño del lote: 4,6 g (19,9 mmol) de cloruro de difenilcloroacetilo, 3,8 g (20,2 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-1,4-diaminobutano y 2,1 g (20,7 mmol) de TEA en 60 ml de diclorometano.
La purificación se realiza por cristalización en isopropanol: Rendimiento 5,5 g (72%).
b) Hidrocloruro de 4-difenilacetilamino-butilamina
La formación de la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo viii)b).
Tamaño del lote: 5,5 g (14,4 mmol) de éster terc-butílico del ácido N-(4-difenilacetilaminobutil)-carbámico y 4,1 ml (49 mmol) de ácido clorhídrico concentrado en 60 ml de etanol.
La mezcla de reacción se calienta durante tres horas a reflujo. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 4,2 g (90%).
Ejemplo xviii)
4-(benzhidril-amino)-butilamina a) Éster terc-butílico del ácido N-[4-(benzhidril-amino)-butil]-carbámico
Se colocan en 50 ml de DMF 5,0 g (26,6 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-1,4-diaminobutano, 5,5 g (39,8 mmol) de carbonato potásico y 0,9 g (5,3 mmol) de yoduro potásico y se añaden gota a gota a TA 6,6 g (26,6 mmol) de bromuro de benzhidrilo. La mezcla se agita durante 12 horas a 70ºC y la suspensión se filtra después de enfriar y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se suspende en 200 ml de cloroformo y se lava con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y, seguidamente se elimina el disolvente a vacío. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 10,8 g.
b) 4-(benzhidril-amino)-butilamina
La producción de la amina se produce de forma análoga al Ejemplo viii)b).
Tamaño del lote: 4,6 g (< 11,3 mmol) de éster terc-butílico del ácido N-[4-(benzhidril-amino)-butil]-carbámico y 5,2 ml (63 mmol) de ácido clorhídrico concentrado en 50 ml de etanol.
La mezcla de reacción se agita a TA durante 12 horas, seguidamente se concentra a vacío y el residuo se distribuye entre 80 ml de cloroformo y 80 ml de agua. La fase acuosa se basifica con solución al 30% de hidróxido sódico y se extrae dos veces, cada una con 50 ml de cloroformo por agitación. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico y seguidamente, se elimina el disolvente a vacío. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 1,7 g (58%).
Ejemplo xix)
4-{[2-(benzhidril-metilamino)-etil]-metil-amino}-butilamina a) N1-benzhidril-N1,N2-dimetil-etan-1,2-diamina
Se colocan en 250 ml de DMF 15,1 g (171 mmol) de N,N'-dimetiletilendiamina, 35 g (255 mmol) de carbonato potásico y se añaden gota a gota a TA 30,9 g (125 mmol) de bromuro de benzhidrilo. La mezcla se concentra a vacío. El residuo se suspende en cloroformo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina a vacío. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo: Rendimiento 14,5 g (45%).
b) 2-(4-{[2-(benzhidril-metil-amino)-etil]-metilamino}-butil)-isoindol-1,3-diona
Se agitan durante cuatro horas en DMF a 70ºC 13,9 g (54,7 mmol) de N1-benzhidril-N1,N2-dimetil-etan-1,2-diamina, 15,4 g (54,7 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida, 15,1 g (109,5 mmol) de carbonato potásico y 1,6 g (10,6 mmol) de yoduro sódico. Después de enfriar, la mezcla se concentra a vacío y el residuo se distribuye entre cloroformo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora a vacío hasta que está seco. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (100/0 hasta 99/1): Rendimiento 20,8 g (83%).
c) 4-{[2-(benzhidril-metilamino)-etil]-metil-amino}-butilamina
La reacción de la ftalimida a la amina se lleva a cabo de forma análoga al Ejemplo i)e).
Tamaño del lote: 20,8 g (45,6 mmol) de 2-(4-{[2-(benzhidril-metilamino)-etil]-metilamino}-butil)-isoindol-1,3-diona y 4,6 g (91,9 mmol) de hidrato de hidrazina en 200 ml de etanol.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se suspende en éster etílico del ácido acético y se lava con solución al 10% de NaOH. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y seguidamente, se elimina el disolvente a vacío. El producto bruto acumulado se procesa seguidamente sin purificación adicional: Rendimiento 10,9 g (73%).
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En la Tabla siguiente, se presenta una serie de Ejemplos para los productos finales conforme a la invención:
TABLA 1 Compuestos ejemplo de fórmula (I) conforme a la invención
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Los ingredientes activos conforme a la invención se pueden procesar a los medicamentos deseados en la forma de sus sales de adición de ácidos, hidratos o solvatos de forma individual o combinados entre si, opcionalmente con adición de otros ingredientes activos. En el caso de la combinación de los ingredientes activos conforme a la invención con otros medicamentos, éstos pueden también estar presentes por separado uno al lado el otro en el envase del medicamento, por ejemplo, como comprimidos al lado de viales, dependiendo de los requerimientos.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal en el que se administra un compuesto o mezcla de compuestos conforme a la fórmula (I), en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, para el tratamiento de tumores y/o como un agente citostático, agente cancerostático para la inhibición de crecimiento celular anormal, para terapia o prevención antiproliferativa o como un agente inmunosupresor, opcionalmente en combinación con otros ingredientes activos citostáticos o inmunosupresores u otros ingredientes activos adecuados para las citadas indicaciones.
Además, la invención se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos conforme a la fórmula (I) para uso en un procedimiento terapéutico en el que el uso terapéutico se lleva a cabo en relación con una o más indicaciones con tumores o para la inmunosupresión, opcionalmente en combinación con otros agentes farmacéuticos adecuados para las citadas indicaciones.
El uso de uno o más compuestos conforme a la fórmula (I), para la producción de medicamentos para el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal, en especial en relación con una o más indicaciones médicas en el tratamiento de tumores o para inmunosupresión, opcionalmente en combinación con otros agentes farmacéuticos adecuados en estas indicaciones o el uso de compuestos conforme a la fórmula (I) en un procedimiento de diagnóstico correspondiente también representan una realización conforme a la invención.
Las respectivas indicaciones de tumores adecuadas se ilustran en la última sección de la descripción en la memoria descriptiva de los resultados de ensayos farmacológicos.
Igualmente, pertenece al alcance de la protección conforme a la invención un procedimiento para la producción de medicamentos con una cantidad de uno o más compuestos conforme a la fórmula (I) que son adecuados para el procesado de estos ingredientes activos juntos con los correspondientes vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables adecuados para formas farmacéuticas finales.
Dependiendo de la indicación médica que se esté considerando, la forma farmacéutica adecuada respectiva se selecciona para la aplicación terapéutica adecuada. En este sentido, se consideran unidades de dosis aplicables en especial de 0,001 a 1000, 2000, 3000, 4000 ó 5000 mg, con preferencia de 0,01 a 100 mg, de una forma preferida de 1 a 10 mg, en especial también dosis únicas de 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600 ó 800 mg.
La invención se refiere también al uso de los compuestos conforme a la fórmula (I) para el tratamiento de las indicaciones anteriores, así como un agente de diagnóstico.
A continuación, para facilitar la comprensión de la invención se describen los procedimientos de producción para los respectivos medicamentos, así como una serie de ejemplos de formas farmacéuticas y actividades farmacológicas. Estos ejemplos proporcionados a continuación, así como los anteriores ejemplos de síntesis sirven para ilustrar las reivindicaciones sin limitar el alcance de protección.
El experto en la técnica puede modificar en consecuencia la invención dentro del marco de su capacidad normal sin desviarse del alcance protector.
Formas de Administración Terapéutica
La producción de medicamentos con una cantidad de uno o más compuestos conforme a la invención y/o su uso en la aplicación conforme a la invención se produce de la forma habitual por medio de procedimientos de tecnología farmacéutica convencional. Para esto, se procesan los ingredientes activos como tales o en forma de sus sales junto con adyuvantes y vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables a formas farmacéuticas adecuadas para las diversas indicaciones y tipos de aplicación. De este modo, los medicamentos se pueden producir de una forma tal que se obtiene la velocidad de liberación deseada respectiva, por ejemplo, una liberación rápida y/o un efecto sostenido o de liberación lenta.
Las preparaciones para uso parenteral, a las que pertenecen inyecciones e infusiones, están entre los medicamentos empleados sistémicamente más importantes para tratamiento de tumores, así como para otras indicaciones.
Con preferencia, se administran inyecciones para el tratamiento de tumores. Estas se preparan bien en forma de viales o también como las denominadas preparaciones para inyección listas para usar, por ejemplo, jeringas listas para usar o jeringas de un solo uso además de frascos perforados para varias extracciones. La administración de las preparaciones para inyección puede realizarse en la forma de aplicación subcutánea (s.c), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.) o intracutánea (i.c.). Las formas respectivas para inyección adecuadas pueden producirse especialmente como soluciones, suspensiones cristalinas, sistemas de nanopartículas o de dispersión coloidal, tales como por ejemplo, hidrosoles.
Las formulaciones inyectables también se pueden producir como concentrados que se pueden ajustar con agentes de dilución isotónica acuosos hasta la dosificación del ingrediente activo deseada. Además, éstas se pueden producir en forma de polvos, tales como por ejemplo, liofilizados, que se disuelven o dispersan preferiblemente inmediatamente antes de la aplicación con diluyentes adecuados. Las infusiones también se pueden formular en forma de soluciones isotónicas, emulsiones grasas, formulaciones de liposomas, microemulsiones y líquidos a base de micelas mixtas, por ejemplo, con base de fosfolípidos. Como con las preparaciones para inyección, las formulaciones para infusión también se pueden preparar en forma de concentrados para su dilución. Las formulaciones inyectables también se pueden aplicar en la forma de infusiones continuas de forma estacionaria, así como en terapia ambulatoria, por ejemplo, en forma de minibombas.
Se pueden añadir a las formas farmacéuticas parenterales albúmina, diluyentes de plasma, compuestos tensioactivos, disolventes orgánicos, compuestos que influyen en el pH, compuestos formadores de complejos o compuestos poliméricos, en especial como sustancias para influir en la adsorción de los ingredientes activos en proteínas o polímeros o también con el objeto de reducir la adsorción del ingrediente activo en materiales tales como instrumentos de inyección o materiales de envase, por ejemplo, plástico o vidrio.
Los ingredientes activos se pueden encontrar en nanopartículas en preparaciones para uso parenteral, por ejemplo, sobre partículas finamente dispersadas a base de poli(met)acrilatos, poliacetatos, poliglicolatos, poliaminoácidos o poliéter uretanos. Las formulaciones parenterales también se pueden modificar constructivamente en forma de preparaciones de liberación lenta, por ejemplo, en base al principio de unidad múltiple, en la que los ingredientes activos se incorporan en una forma finamente distribuida y/o dispersada o como suspensiones cristalinas, o en base al principio de dosis única, en la que el ingrediente activo se incorpora en una forma farmacéutica, por ejemplo, un comprimido o un gránulo que se implanta posteriormente. Con frecuencia, estos implantes o medicamentos de liberación lenta en formas farmacéuticas de dosis única o de varias dosis consisten en polímeros biodegradables tales como por ejemplo poliéter uretanos de ácido láctico y glicólico, poliéter uretanos, poli(aminoácidos), poli(met)acrilatos o
polisacáridos.
Como adyuvantes y vehículos en la elaboración de preparaciones para uso parenteral son adecuados agua esterilizada, sustancias que influyen en el valor del pH tales como por ejemplo ácidos o bases orgánicos e inorgánicos, así como sus sales, sustancias tampón para ajustar el valor del pH, agentes de isotonicidad tales como por ejemplo cloruro sódico, carbonato monosódico, glucosa y fructosa, agentes para reducir la tensión superficial y/o tensioactivos y emulsionantes tales como, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos parciales de polioxietilen sorbitán (Tween®) o por ejemplo ésteres de ácidos grasos de polioxetileno (Cremophor®), aceites grasos tales como por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja y aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como por ejemplo oleato de etilo, miristato de isopropilo y aceite neutro (Miglyol®) así como adyuvantes poliméricos tales como por ejemplo gelatina, dextrano, polivinilpirrolidona, aditivos disolventes orgánicos que aumentan la solubilidad tales como por ejemplo propilenglicol, etanol, N,N- dimetilacetamida, propilenglicol o compuestos formadores de complejos tales como por ejemplo citratos y urea, conservantes tales como por ejemplo benzoato de hidroxipropilo y benzoato de hidroximetilo, alcohol bencílico, antioxidantes, tales como por ejemplo sulfito sódico y estabilizadores tales como por ejemplo EDTA.
En las suspensiones, es adecuada la adición de agentes espesantes para evitar la sedimentación de los ingredientes activos de tensioactivos y agentes que aportan péptidos, para garantizar la capacidad del sedimento a agitarse o formadores de complejos tales como EDTA. Esto también se puede conseguir con los diversos complejos de agentes poliméricos, por ejemplo, con polietilenglicoles, poliestireno, carboximetilcelulosa, Pluronics® o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán. El ingrediente activo también se puede incorporar en formulaciones líquidas en forma de compuestos de inclusión, por ejemplo, con ciclodextrinas. Como adyuvantes adicionales también son adecuados agentes de dispersión. Para la producción de liofilizados, también se usan coadyuvantes de detergencia, tales como por ejemplo manitol, dextrano, sacarosa, albúmina humana, lactosa, PVP o variedades de gelatina.
Siempre que los ingredientes activos no se incorporen en las formulaciones farmacéuticas líquidas en forma de una base, éstas se usan en forma de sus sales de adición de ácidos, hidratos o solvatos en las preparaciones para uso parenteral.
Otra forma de aplicación sistémica importante es la administración peroral como comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos revestidos, polvos, microgránulos, microcápsulas, comprimidos alargados, gránulos, comprimidos masticables, tabletas, gomas o bolsitas. Estas formas de administración sólida perorales se pueden preparar también como sistemas de acción sostenida y/o de liberación lenta. Entre estas se encuentran medicamentos con una cantidad de uno o más ingredientes activos micronizados, difusiones y formas de erosión basadas en matrices, por ejemplo usando grasas, compuestos poliméricos y/o de tipo céreo o los denominados sistemas depósito. Como agente retardante y/o agente para controlar la liberación, son adecuadas en soluciones orgánicas, así como en forma de dispersiones acuosas sustancias formadoras de películas o de matriz, tales como por ejemplo etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de poli(met)acrilato (por ejemplo Eudragit®), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. En este sentido, también se pueden citar las denominadas preparaciones bioadhesivas en las que el mayor tiempo de retención en el cuerpo se consigue por el contacto intenso con membranas mucosas del cuerpo. Un ejemplo de un polímero bioadhesivo es el grupo de los Carbomers®.
Para aplicación sublingual, son especialmente adecuados comprimidos tales como por ejemplo comprimidos no disgregables en forma alargada de un tamaño adecuado con una lenta liberación del ingrediente activo. A efectos de una liberación dirigida de ingredientes activos en las diversas secciones del tracto gastrointestinal, se pueden emplear mezclas de gránulos que se liberan en las diversas ubicaciones, por ejemplo mezclas de gránulos solubles en fluidos gástricos y solubles en el intestino delgado y/o resistentes a los fluidos gástricos y solubles en el intestino grueso. También se puede idear el mismo objetivo de liberar en diversas secciones del tracto gastrointestinal por comprimidos estratificados producidos de modo adecuado con un núcleo, mediante lo cual el revestimiento del agente se libera rápidamente en el fluido gástrico y el núcleo del agente se libera lentamente en el entorno del intestino delgado. También se puede conseguir mediante comprimidos multiestratificados el objetivo de liberación controlada en diversas secciones del tracto gastrointestinal. Las mezclas de gránulos con agente de liberación diferenciado se pueden llenar en cápsulas de gelatina dura.
Como adyuvantes adicionales para la producción de formas farmacéuticas preparadas por compresión tales como comprimidos o cápsulas de gelatina dura o blanda, así como comprimidos revestidos y granulados se usan también agentes antipegajosidad y lubricantes, agentes de dispersión tales como dióxido de silicio amorfo por rayos X, disgregantes tales como diversos tipos de almidón, PVP, ésteres de la celulosa como agentes de granulación o retardadores, tales como por ejemplo compuestos céreos y/o poliméricos a base de Eudragit®, celulosa o Cremophor®.
También se usan antioxidantes, edulcorantes, tales como por ejemplo sacarosa, xilitol o manitol, aromas enmascaradores, compuestos aromáticos, conservantes, colorantes, tampones, agentes de compresión directa tales como por ejemplo celulosa microcristalina, almidón e hidrolizados del almidón (por ejemplo Celutab®), lactosa, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona y fosfato dicálcico, lubricantes, cargas tales como lactosa o almidón, ligantes en forma de lactosa, variedades de almidón tales como por ejemplo, almidón de trigo o de maíz y/o almidón de arroz, derivados de la celulosa, por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o sílice, polvo de talco, estearatos tales como por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, talco siliconizado, ácido esteárico, alcohol acetílico o grasas hidrogenadas y similares.
En este sentido, también se deben citar sistemas terapéuticos orales construidos especialmente en base a principios osmóticos tales como por ejemplo el GIT (Sistema Terapéutico Gastrointestinal) u OROS (Sistémico Osmótico Oral).
Entre los comprimidos que se pueden administrar por vía peroral se encuentran comprimidos efervescentes o tabletas, los cuales representan ambos formas farmacéuticas instantáneas bebibles inmediatamente que se disuelven rápidamente o quedan suspendidas en agua.
Entre las formas administrables por vía peroral también se encuentran soluciones, por ejemplo, gotas, zumos y suspensiones, que se pueden producir conforme al procedimiento citado antes y pueden contener además conservantes para aumentar la estabilidad y opcionalmente compuestos aromáticos por razones de una mejor ingesta y colorantes para una mejor diferenciación, así como antioxidantes y/o vitaminas y edulcorantes tales como azúcar o edulcorantes artificiales. Esto también se cumple para zumos espesados que se formulan con agua antes de la ingestión. Para la producción de formas inyectables líquidas también se pueden citar resinas de intercambio iónico junto con uno o más ingredientes activos.
Una forma de liberación especial consiste en la preparación de las denominadas formas farmacéuticas flotantes, por ejemplo basadas en comprimidos o gránulos que desarrollan gas después de entrar en contacto con fluidos corporales y por tanto flotan en la superficie del fluido gástrico. Además, también se pueden formular los denominados sistemas de liberación controlados electrónicamente mediante los cuales la liberación del ingrediente activo se puede ajustar de forma selectiva a las necesidades individuales.
Otro grupo de formas farmacéuticas para administración sistémica y opcionalmente también eficaces por vía tópica está representado por medicamentos aplicables por vía rectal. Entre estos se encuentran los supositorios y las formulaciones en enema. Las formulaciones en enema se pueden preparar basándose en comprimidos con disolventes acuosos para producir esta forma de administración. Las cápsulas rectales también se pueden hacer disponibles basadas en gelatina u otros vehículos.
Como bases de supositorios son adecuadas grasas endurecidas, tales como por ejemplo Witepsol®, Massa Estari-
num®, Novata®, grasa de coco, masas de glicerol-gelatina, geles de glicerol-jabón y polietilenglicoles.
Para aplicación de larga duración con una liberación de ingrediente activo sistémica de hasta varias semanas, son adecuados implantes prensados que se formulan preferiblemente con una base de los denominados polímeros biodegradables.
Como otro de los grupos importantes de medicamentos sistémicamente activos que también se deben citar y distinguir entre ellos son los sistemas transdérmicos, como las formas rectales anteriormente citadas, que evitan la circulación hepática y/o el metabolismo hepático. Estos emplastos se pueden preparar especialmente como sistemas transdérmicos que pueden liberar el ingrediente activo de una forma controlada durante períodos de tiempo mayores o menores basándose en diferentes capas y/o mezclas de adyuvantes y vehículos adecuados. Además de los adyuvantes y vehículos adecuados tales como disolventes y componentes poliméricos, por ejemplo, basados en Eudragit®, para la producción de sistemas transdérmicos de este tipo, con el objeto de mejorar y/o acelerar la penetración son adecuadas sustancias que incrementan la infiltración en la membrana y/o promotores de la permeación, tales como por ejemplo ácido oleico, Azone®, derivados del ácido adipínico, etanol, urea y propilglicol.
Como medicamentos para administración tópica, local o regional, son adecuadas como formulaciones especiales las siguientes: emulsiones de aplicación vaginal o genital, cremas, espumas, comprimidos, implantes intramusculares de liberación lenta, soluciones para instilación ovular o transuretral. Para aplicación oftálmica son adecuadas pomadas oculares altamente estériles, soluciones y/o gotas o cremas y emulsiones.
Del mismo modo, se pueden diseñar para aplicación ótica gotas otológicas, pomadas o cremas correspondientes. Para ambas aplicaciones anteriormente citadas, también es posible la administración de formulaciones semisólidas tales como por ejemplo geles basados en Carbopols® u otros compuestos poliméricos tales como por ejemplo polivinilpirrolidona y derivados de la celulosa.
Para la aplicación habitual sobre la piel y también sobre la membrana mucosa se pueden citar emulsiones, geles, pomadas, cremas o sistemas de fase mixta y/o emulsiones anfífilas (fase mixta aceite/agua-agua/aceite) convencionales, así como liposomas y transfersomas. Como adyuvantes y/o vehículos son adecuados alginato sódico como carga para geles para la producción de una base adecuada o derivados de la celulosa, tales como por ejemplo goma guar o goma xantana, cargas de gel inorgánicas, tales como por ejemplo hidróxidos de aluminio o bentonitas (denominados cargas de gel tixotrópicas), derivados del poli(ácido acrílico), tales como por ejemplo Carbopol®, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa. Además, son adecuados compuestos anfífilos de alto y bajo peso molecular, así como fosfolípidos. Los geles pueden estar presentes bien como hidrogeles con base de agua o como geles orgánicos hidrófobos, por ejemplo basados en mezclas de hidrocarburos de peso molecular alto y bajo y vaselina.
Se pueden usar tensioactivos aniónicos, catiónicos o neutros como emulsionantes, por ejemplo, jabones alcalinizados, jabones de metilo, jabones de amina, compuestos sulfonados, jabones catiónicos, alcoholes grasos altos, ésteres de ácidos grasos parciales de sorbitán y polioxietilensorbitán, por ejemplo, los tipos Lanette, cera de lana, lanolina u otros productos sintéticos para la producción de emulsiones aceite en agua y/o agua en aceite.
Se pueden formular geles orgánicos hidrófilos, por ejemplo, en base a polietilenglicoles de alto peso molecular. Estas formas de tipo gel pueden lavarse. Para la producción de pomadas, cremas o emulsiones se emplean como lípidos en la forma de componentes grasos y/u oleosos aceite y/o céreos vaselina, ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, por ejemplo como mono-, di- o triglicéridos, aceite de parafina o aceites vegeta-
les, aceite de ricino endurecido o aceite de coco, grasas de cerdo, grasas sintéticas, por ejemplo, basadas en ácido acrílico, caprínico, laurico y esteárico, tales como por ejemplo Softisan® o mezclas de triglicéridos tales como Miglyol®.
Para ajustar el valor del pH se usan ácidos y bases osmóticamente eficaces, tales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido cítrico, solución de hidróxido sódico, solución de hidróxido potásico, carbonato monosódico, otros sistemas tampón, tales como por ejemplo citrato, fosfato, tries-tampón o trietanolamina.
Para aumentar la estabilidad se pueden añadir conservantes, por ejemplo tales como benzoato de metilo o propilo (parabenos) o ácido sórbico.
Como otras formas de aplicación tópica se pueden citar pastas, polvos o soluciones. Las pastas contienen agentes lipófilos e hidrófilos auxiliares con cantidades muy altas de material graso como base para aportar consistencia.
Los polvos o polvos de aplicación tópica pueden contener por ejemplo diversos almidones tales como almidón de trigo o de arroz, dióxido de silicio pirolítico o sílice, que también sirven como diluyentes, para aumentar la fluidez, así como la lubricidad y para prevenir aglomeraciones.
Las gotas nasales o pulverizaciones nasales sirven como formas de aplicación nasal. En este sentido, se pueden usar nebulizadores o cremas o pomadas nasales.
Además, las formulaciones en pulverización nasal o polvo seco, así como los aerosoles de dosificación controlada son también adecuados para administración sistémica de los ingredientes activos.
Estos aerosoles y formulaciones de polvo seco a presión y/o de dosificación controlada se pueden inhalar y/o insuflar. Las formas de administración de este tipo también tienen ciertamente importancia para la aplicación directa regional en el pulmón o bronquios y laringe. De este modo, las composiciones de polvo seco se pueden formular por ejemplo como gránulos blandos de ingrediente activo, como una mezcla de ingrediente activo-gránulos con vehículos adecuados tales como por ejemplo lactosa y/o glucosa. Para inhalación o insuflación, son adecuados aplicadores comunes que son adecuados para el tratamiento de la nariz, boca y/o faringe. Los ingredientes activos también se pueden aplicar por medio de un dispositivo de nebulización ultrasónico. Como gas propulsor para las formulaciones de pulverización de aerosol y/o aerosoles de dosificación controlada, son adecuados tetrafluoretano o HFC 134a y/o heptafluorpropano o HFC 227, siendo preferidos los componentes hidrocarbonados no fluorados u otros propulsores que son gaseosos a presión normal y temperatura ambiente, tales como por ejemplo propano, butano o éter dimetílico. En lugar
de aerosoles de dosificación controlada, también se pueden usar sistemas de bombeo manual exentos de propulsores.
Los aerosoles de gas propulsor también pueden contener adecuadamente adyuvantes tensioactivos, tales como por ejemplo miristato de isopropilo, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, trioleato de sorbitán, lecitinas o lecitina de soja.
Para aplicación regional in situ, son adecuadas soluciones para instilación, por ejemplo, para administración transuretral en tumores de vejiga o tumores genitales, o para la dispersión en tumores hepáticos u otros carcinomas de órganos.
Las respectivas formas farmacéuticas adecuadas se pueden producir conforme a la prescripción y procedimientos basados en fundamentos farmacéutico-físicos como se describe, por ejemplo, en los siguientes manuales de referencia y se incluye en la presente invención materia objeto de la presente invención con respecto a la producción de los medicamentos adecuados respectivos:
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2ª Ed., Filadelfia Pennsilvania, (1970), versión en alemán: Physikalische Pharmazie, (1987), 3ª edición, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5ª edición;
P.H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4ª edición;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, GeorgTieme Verlag, Stuttgart-Nueva York, (1991), 2ª edición;
A.T Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximilian Press Ltd., Hong Kong, (1981);
L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8ª edición;
Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., Nueva York-Basilea, (1987);
K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumen 2, Marcel Dekker Inc., Nueva York - Basilea, (1986);
B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Volumen 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Acetic, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen and Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, Volumen 1, Marcel Dekker Inc., Nueva York, 2ª Edición (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, en J.C. Williams, T. Alien, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-Londres-Nueva York-Tokyo, (1994);
J.T Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster-Basilea, (1993).
Ejemplos de producción 1. Agentes terapéuticos para inyección a) Solución parenteral
ingrediente activo usado conforme a la invención 5,000 g
fosfato sódico ácido 5,000 g
tartrato sódico 12,000 g
alcohol bencílico 7,500 g
agua para inyección, c.s.p. 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con el procedimiento habitual, se esteriliza y se carga en viales de 10 ml. Un vial contiene 50 mg del compuesto conforme a la invención.
b) Solución parenteral
ingrediente activo usado conforme a la invención 1,000 g
ácido clorhídrico, diluido 5,000 g
cloruro sódico 6,000 g
agua para inyección, c.s.p 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con un procedimiento habitual por agitación; la forma farmacéutica se ajusta a un valor de pH adecuado mediante adición de ácido y seguidamente se carga en viales de 100 ml y se esteriliza. Un vial contiene 100 mg del compuesto conforme a la invención.
c) Dispersión parenteral
ingrediente activo usado conforme a la invención 10,000 g
lecitina de soja 20,000 g
triglicéridos saturados 100,000 g
hidróxido sódico 7,650 g
agua para inyección, c.s.p. 1000,000 ml
El(los) ingrediente(s) activo(s) usado(s) conforme a la invención se dispersa(n) en los triglicéridos saturados. A continuación se añade lecitina de soja con agitación y seguidamente se añade la solución acuosa de hidróxido sódico con homogeneización posterior. La dispersión se esteriliza y carga en viales de 10 ml. Un vial contiene 50 mg del compuesto conforme a la invención.
d) Forma farmacéutica de liberación lenta parenteral biodegradable
ingrediente activo usado conforme a la invención 10,000 g
polímero de poli(ácido láctico)/poli(ácido glicólico) 70,000 g
polivinilpirrolidona 0,200 g
gelatina 2,000 g
lecitina de soja 2,000 g
solución isotónica de cloruro sódico 1000,000 ml
En primer lugar, se incorpora el ingrediente activo en el polímero biodegradable que comprende poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico) mediante un procedimiento adecuado (secado por pulverización, evaporación del disolvente o separación de fases) y a continuación se somete a un proceso de esterilización. Las partículas se introducen en una jeringa ya preparada de dos cámaras en la que se carga la solución adyuvante que también se produce de una forma estéril. Las micropartículas biodegradables se mezclan con un agente de dispersión poco antes de la aplicación y se dispersan. Una jeringa ya preparada contiene 200 mg del compuesto activo conforme a la invención.
e) Dispersión parenteral para instilación subcutánea
ingrediente activo usado conforme a la invención 25,000 g
lecitina de soja 25,000 g
aceite de cacahuete 400,000 g
alcohol bencílico 50,000 g
Miglyole® c.s.p. 1000,000 g
El ingrediente activo se dispersa junto con la lecitina de soja y el aceite de cacahuete. Se disuelve el alcohol bencílico en Miglyole® y se añade a la dispersión. Se esteriliza toda la dispersión y seguidamente se rellena en viales con un contenido de 2 ml. Un vial contiene 50 mg de ingrediente activo.
f) Solución para perfusión parenteral
La solución citada en el ejemplo b) también se puede usar para la perfusión de, por ejemplo, el hígado.
Según necesidades, en lugar de ampollas con solución para inyección, también se pueden conservar opcionalmente los denominados frascos para perforación (viales) y también pueden estar disponibles soluciones para infusión con una cantidad de uno o más ingredientes activos conforme a la invención de una forma convencional con la adición de sustancias tampón para ajustar el valor fisiológico del pH y/o la isotonicidad y/o un valor de pH más adecuado posible para la forma farmacéutica (euhidria) y otros nutrientes requeridos opcionales, vitaminas, aminoácidos, estabilizadores y otros adyuvantes necesarios, posiblemente combinados con otros agentes farmacéuticos adecuados para las indicaciones citadas.
2. Medicamentos sólidos para administración peroral a) Comprimidos
ingrediente activo usado conforme a la invención 10,000 g
lactosa 5,200 g
almidón, soluble 1,800 g
hidroxipropilmetilcelulosa 900 g
estearato de magnesio 100 g
Los componentes anteriores se mezclan entre sí y se compactan de una forma convencional, fijándose el peso de comprimido de 180 mg. Cada comprimido contiene 100 mg de ingrediente activo. Si se desea los comprimidos obtenidos de este modo se revisten, dotándolos con un revestimiento pelicular y/o un revestimiento entérico.
b) Núcleo de comprimido revestido
ingrediente activo usado conforme a la invención 10,000 g
dióxido de silicio pirolítico 500 g
almidón de maíz 2,250 g
ácido esteárico 350 g
etanol 3,0 l
gelatina 900 g
agua purificada 10,0 l
talco 300 g
estearato de magnesio 180 g
A partir de estos componentes se produce un granulado que se prensa hasta los núcleos de comprimidos revestidos deseados. Cada núcleo contiene 50 mg de ingrediente activo. El núcleo se puede procesar adicionalmente de una forma convencional a comprimidos revestidos. Si se desea se puede aplicar de un modo conocido una capa pelicular resistente al fluido gástrico o retardante.
c) Viales bebibles
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,050 g
glicerina 0,500 g
sorbitol, solución al 70% 0,500 g
sacarina sódica 0,010 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,040 g
aromatizante c.s.
agua estéril, c.s.p. 5 ml
Los componentes citados anteriormente se mezclan de una forma convencional hasta una suspensión y se llenan en un vial bebible adecuado con un contenido de 5 ml.
d) Comprimidos sublinguales poco solubles
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,030 g
lactosa 0,100 g
ácido esteárico 0,004 g
talco puro 0,015 g
edulcorante c.s.
aromatizante c.s.
almidón de maíz, c.s.p. 0,500 g
El ingrediente activo se compacta junto con los adyuvantes a presión alta hasta comprimidos sublinguales, de forma favorable de forma oblonga.
e) Cápsula de gelatina blanda
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,050 g
mezcla de glicéridos de ácidos grasos (Miglyole®) c.s.p. 0,100 g
El ingrediente activo se prepara en una pasta junto con la mezcla de vehículo fluida y se mezclan entre si con los otros adyuvantes adecuados para la encapsulación y se llenan en cápsulas de gelatina blanda elástica que se sellan.
f) Cápsulas de gelatina dura
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,150 g
celulosa microcristalina 0,100 g
hidroxipropilmetilcelulosa 0,030 g
manitol 0,100 g
etilcelulosa 0,050 g
citrato de trietilo 0,010 g
El ingrediente activo se mezcla junto con los adyuvantes, la celulosa microcristalina, la hidroxipropilmetilcelulosa y el manitol, se humedece con líquido de granulación y se conforma en gránulos. Estos se revisten seguidamente con una solución de etilcelulosa y citrato de trietilo en disolventes orgánicos en un aparato de lecho fluidizado. Una cápsula de gelatina dura contiene 150 mg de ingrediente activo.
3. Formas farmacéuticas de administración tópica a) Pomada hidrófila
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,500 g
Eucerinum® anhidro 60,000 g
cera microcristalina 15,000 g
Aceite de vaselina, c.s.p. 100,000 g
Los adyuvantes anteriormente citados se funden y se procesan seguidamente junto con el ingrediente activo hasta una pomada de la forma convencional.
b) Pomada lipófila
ingrediente activo usado conforme a la invención 10,000 g
propilenglicol 50,000 g
parafina, líquida 100,000 g
cera de parafina 100,000 g
Vaselina, c.s.p. 1000,000 ml
Los ingredientes activos usados conforme a la invención se disuelven en propilenglicol aproximadamente a 60ºC. Al mismo tiempo, se funden los componentes lipófilos a 60-70ºC y se combinan a continuación con la solución de ingrediente activo. La pomada se emulsiona primero a 60-70ºC y a continuación se enfría hasta 35-40ºC con una emulsificación constante y luego se llena en tubos de 10 g. Un tubo contiene 100 mg del compuesto conforme a la invención.
4. Agente terapéutico para inhalación
Otra materia objeto es una formulación farmacéutica que se caracteriza porque contiene un ingrediente(s) activo(s)
usado(s) conforme a la invención como base o una de sus sales fisiológicamente aceptables junto con vehículos y/o diluyentes habituales para esto y es adecuada para administración por medio de inhalación.
En relación con la producción de los medicamentos, son sales fisiológicamente aceptables particularmente adecuadas de los ingredientes activos, como ya se ha ilustrado en la sección de síntesis, las sales de adición de ácidos derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos tales como por ejemplo, en especial hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, maleato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- o 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-tosilato, metanosulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, formiato, succinato, lactato, glutarato, gluconato o tricarbalilato.
La administración del ingrediente o ingredientes activos usados en la invención por medio de inhalación se produce conforme a la invención de la forma convencional habitual para administraciones de este tipo, por ejemplo, en la forma de un aerosol de dosis controlada comercial o en combinación con un espaciador. En aerosoles de dosis controlada, se dispone una válvula dosificadora con la ayuda de la cual se administra una cantidad medida de la composición. Para pulverización, las presentes composiciones se pueden formular por ejemplo como soluciones o suspensiones acuosas y se administran por medio de un atomizador. Se pueden usar igualmente formulaciones para pulverización de aerosol en las que el ingrediente activo está suspendido con uno o dos estabilizadores en un propulsor como vehículo y/o diluyente, por ejemplo tetrafluoretano o HFC 134a y/o heptafluorpropano o HFC 227, no obstante de este modo se prefieren compuestos hidrocarbonados no fluorados u otros propulsores que son gaseosos a presión normal y temperatura ambiente tales como propano, butano o éter dimetílico. De este modo, se pueden usar también sistemas de bombeo manual exentos de propulsor o sistemas de polvo seco como se describen más adelante.
De forma adecuada, los aerosoles con propulsor también pueden contener adyuvantes tensioactivos, tales como por ejemplo miristato de isopropilo, éster de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, trioleato de sorbitán, lecitinas y ácido oleico.
Para administración por medio de inhalación y/o insuflación, los medicamentos con una cantidad de compuestos conforme a la invención también se pueden formular en forma de composiciones de polvo seco, por ejemplo, como gránulos blandos de ingrediente activo o como una mezcla de polvo e ingrediente activo con un vehículo adecuado, tal como por ejemplo lactosa y/o glucosa. Las composiciones de polvo se pueden formular y administrar como dosis únicas o como dosis múltiples.
Los compuestos conforme a la invención se administran con preferencia por medio de un aerosol de dosis controlada o en forma de una formulación de dosis de polvo seco, conteniendo la última preferiblemente glucosa y/o lactosa como sustancia vehículo.
Como aplicadores para inhalación de las formulaciones farmacéuticas que contienen uno o más ingrediente(s) activo(s) usados conforme a la invención, todos los aplicadores son adecuados por lo general para aerosoles de dosis controlada y/o una formulación de dosis en polvo seco, tales como por ejemplo los aplicadores habituales para la nariz, boca y/o faringe o también dispositivos basados en un gas propulsor para la liberación de un pulverizado (como aerosol de dosis controlada o formulación de dosis en polvo seco) ya que éstos se usan también para inhalaciones en la nariz, boca y/o faringe.
Otra realización también puede consistir en una solución acuosa del ingrediente o ingredientes activos conforme a la invención, que puede contener opcionalmente también otros ingredientes activos y/o aditivos adicionales, que se aplican por medio de un atomizador ultrasónico.
a) Aerosol de dosis controlada
Dosis deseada por por aerosol
aplicación % en peso
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,500 mg 0,66
estabilizador 0,075 mg 0,10
HFC 134a 75,500 mg 99,24
b) Aerosol de dosis controlada
Dosis deseada por por aerosol
aplicación % en peso
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,250 mg 0,32
estabilizador 0,038 mg 0,05
HFC 227 79,180 mg 99,63
En los ejemplos a) y b) se coloca el ingrediente activo micronizado después de la dispersión previa en una pequeña cantidad del estabilizador en un recipiente de suspensión en el que se encuentra la cantidad bruta de solución de gas propulsor. La suspensión correspondiente se dispersa por medio de un sistema de agitación adecuado (por ejemplo, un mezclador de alto rendimiento o un mezclador de ultrasonidos) hasta que se origina una dispersión ultrafina. La suspensión se mantiene a continuación y de forma continua fluida en un aparato de llenado adecuado para propulsores en frío o llenados a presión.
De forma alternativa, la suspensión también se puede producir en una solución estabilizadora enfriada adecuada en HFC 134a/227.
Los ejemplos c) a d) describen la composición y producción de formulaciones de dosis de polvo seco.
c) Formulación de dosis de polvo seco
mg/dosis
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,500 mg
d) Formulación de dosis de polvo seco
mg/dosis
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,500 mg
lactosa, Farmacopea europea c.s.p. 2,5 mg o
c.s.p. 5,0 mg
e) Formulación de dosis de polvo seco
mg/dosis
ingrediente activo usado conforme a la invención 0,250 mg
lactosa, Farmacopea europea c.s.p. 2,5 mg o
c.s.p. 5,0 mg
En el ejemplo c), se formula el ingrediente activo después de la micronización con la adición de vapor en forma de gránulos con un MMAD de 0,1 a 0,3 mm de diámetro y se usará en un aplicador de polvo multidosis.
En los ejemplos d) y e) se microniza el ingrediente activo, seguidamente se mezcla el material a granel con la lactosa en cantidades predeterminadas y a continuación se llena en un inhalador de polvo multidosis.
En todos los ejemplos descritos antes, el ingrediente activo o el agente farmacéutico puede estar presente en forma de sal farmacéuticamente aceptable y/o sal de adición de ácido respectiva, con la condición de que la base no es la preferida en cada caso.
Sección farmacéutica experimental 1. Inhibición del crecimiento de células tumorales humanas
La actividad inhibidora del crecimiento de tumores de las sustancias se determinó en células tumorales humanas en sistemas de ensayo normalizados. En los ensayos de rastreo, las sustancias dieron valores de CI_{50} en un intervalo de concentración de 0,1 nM a 10 \muM.
Ejemplo 1
Se cultivaron células HepG2 derivadas de carcinoma de hígado humano a una densidad de 20.000 células/ml en placas de plástico de 12 pocillos. El cultivo se produjo en medio nutriente Richters IMEM-ZO con suero bovino fetal (FCS) al 5% en un incubador de cultivos de tejidos con una mezcla de gas del 5% de CO_{2} y 95% de aire a una temperatura de 37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de las células y se reemplazó por medio nuevo que contenía las respectivas concentraciones de las sustancias de ensayo. Para las concentraciones particulares y los controles sin sustancias de ensayo, se realizaron lotes de concentración tres veces superiores para cada uno. Tres días después de comenzar el tratamiento, se renovó de nuevo el medio con los compuestos de ensayo. Después de seis días de incubación de las sustancias, se finalizó el ensayo y se determinó la cantidad de proteína en cada pocillo con el procedimiento de sulforrodamina B (según P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Los valores de CI_{50} (definidos como la concentración en la que se inhibió un 50% el crecimiento de las células) se tomaron de las curvas dosis-respuesta y se dan como medida comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
Sustancia de ensayo nº Valor de CI_{50} [\muM]
23 0,05
27 0,04
31 0,008
63 0,008
187 0,2
255 0,5
310 0,08 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Se cultivaron células A549 derivadas de carcinoma de pulmón humano a una densidad de 20.000 células/ml en placas de plástico de 12 pocillos. El cultivo se produjo en medio nutriente Richters IMEM-ZO con suero bovino fetal (FCS) al 5% en un incubador de cultivo de tejidos con una mezcla de gases de 5% de CO_{2} y 95% de aire a una temperatura de 37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de las células y se reemplazó por medio nuevo que contenía las concentraciones respectivas de las sustancias de ensayo. Para las concentraciones particulares y los controles sin sustancias de ensayo, se realizó para cada uno lotes con concentración tres veces superior. Tres días después de comenzar el tratamiento, se renovó de nuevo el medio con los compuestos de ensayo. Después de cuatro días de incubación de la sustancia, se finalizó el ensayo y la cantidad de proteína en los pocillos individuales se determinó con el procedimiento de sulforrodamina B (según P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Los valores de CI_{50} (definida como la concentración a la cual se inhibió en un 50% el crecimiento de las células) se tomaron de las curvas dosis-respuesta y se dan como medida comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los siguientes resultados conforme al ejemplo 2:
Sustancia de ensayo nº Valor de CI_{50} [\muM]
3 8
17 0,03
41 0,05
187 0,4
193 1
214 0,05
247 2
270 0,2
295 0,3
Ejemplo 3
Se cultivaron células HT-29 derivadas de carcinoma de colon humano a una densidad de 20.000 células/ml en placas de plástico de 12 pocillos. El cultivo se produjo en medio nutriente Richters IMEM-ZO con suero bovino fetal (FCS) al 5% en un incubador de cultivo de tejidos con una mezcla de gases de 5% CO_{2} y 95% de aire a una temperatura de 37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de las células y se reemplazó por medio nuevo que contenía las concentraciones respectivas de las sustancias de ensayo. Para las concentraciones particulares y los controles sin sustancias de ensayo, se realizó para cada uno lotes con concentración tres veces superior. Tres días después de comenzar el tratamiento, se renovó de nuevo el medio con los compuestos de ensayo. Después de cuatro días de incubación de la sustancia, se finalizó el ensayo y la cantidad de proteína en los pocillos individuales se determinó con el procedimiento de sulforrodamina B (según P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Los valores de CI_{50} (definida como la concentración a la cual se inhibió en un 50% el crecimiento de las células) se tomaron de las curvas dosis- respuesta y se dan como medida comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo como sigue.
Se obtuvieron los siguientes resultados conforme al ejemplo 3:
Sustancia de ensayo nº Valor de CI_{50} [\muM]
17 0,2
41 0,05
23 0,2
207 0,08
270 0,2
Ejemplo 4
Se cultivaron células THP-1 derivadas de leucemia monocítica humana a una densidad de 200.000 células/ml en placas de plástico de 96 pocillos. El cultivo se produjo en medio nutriente RPMI 1640 con suero bovino fetal (FCS) al 10% en un incubador de cultivo de tejidos con una mezcla de gases de 5% de CO_{2} y 95% de aire a una temperatura de 37ºC. Para las concentraciones particulares y los controles sin sustancias de ensayo, así como para el fondo con medio nutriente pero sin células, se realizó para cada uno lotes con concentración tres veces superior. Después de cuatro días de incubación de la sustancia se añadieron respectivamente en cada pocillo individual 20 \mul de reactivo WST-1 (Boehringer Mannheim). Después de una incubación de 30 a 60 minutos en el incubador de cultivos de tejidos a 37ºC y 5% de CO_{2}, se midió la extinción de luz en un lector ELISA a una longitud de onda de 450 nm. Se restaron los valores de fondo de los valores medidos típicos. Los valores de CI_{50} (definida como la concentración a la cual se inhibió en un 50% el crecimiento de las células) se tomaron de las curvas dosis-respuesta y se dan como medida comparativa para la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
Sustancia de ensayo nº Valor de CI_{50} [\muM]
120 0,0002
225 0,02
268 0,008
2. Indicaciones
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales permiten un uso terapéutico en enfermedades malignas de seres humanos y animales a través de una excelente inhibición del crecimiento de células tumorales. La actividad antineoplásica de las sustancias descritas se puede usar para el tratamiento profiláctico, adyuvante, paliativo y curativo de tumores sólidos, leucemias y linfomas, así como para reducir o prevenir la formación de metástasis en seres humanos y animales. El uso terapéutico es posible en las siguientes enfermedades, por ejemplo: tumores ginecológicos, carcinomas de ovarios, tumores de testículos, carcinomas de próstata, cáncer de piel, cáncer de riñón, tumores de vejiga, carcinomas esofágicos, cáncer de estómago, carcinomas rectales, carcinomas de páncreas, cáncer de tiroides, tumores suprarrenales, leucemia y linfomas, enfermedad de Hodgkin, enfermedades tumorales del SNC, sarcomas de tejidos blandos, sarcomas óseos, mesoteliomas benignos y malignos, pero en especial cáncer de intestino, cáncer de hígado, cáncer de mama, carcinomas de bronquios y de pulmón, melanomas, leucemias agudas y crónicas. También se puede limitar el crecimiento de tumores por apilomatosis benignos con las sustancias citadas. La amplia eficacia de los nuevos compuestos se ensayó por ejemplo en células de tumores humanos muy distintas in vitro de acuerdo con procedimientos descritos en el punto 1. Por tanto, se obtuvieron los siguientes valores de CI_{50} para el compuesto número 120, por ejemplo:
Fuente de la línea de células Valor de CI_{50} [\muM]
A549 carcinoma pulmonar 0,002
HepG2 carcinoma hepatocelular 0,0005
THP-1 leucemia monocítica 0,0002
Se puede esperar que la novedad de los compuestos tenga un perfil de actividad independiente en la eficacia frente a diversos tipos de tumores. Así, tumores que son resistentes a agentes citostáticos convencionales, por ejemplo, pueden responder totalmente a estas sustancias. Además, tomando como base las características independientes, combinaciones de los nuevos compuestos con medicamentos conocidos usados en quimioterapia son prometedoras siempre que sus propiedades se complementen de una forma adecuada. La integración de las nuevas estructuras en un esquema de terapia podría tener éxito con una o más sustancias de las siguientes clases, por ejemplo: antimetabolitos (por ejemplo citarabina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, metotrexato), agentes alquilantes (por ejemplo busulfano, carmustina, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalano, tiotepa), sustancias intercalantes DNA e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, mitoxantrona, etopósido, tenipósido, topotecano, irinotecano), venenos para los husos mitóticos (por ejemplo vincristina, navelbina, taxol, taxótero), agentes hormonalmente activos (por ejemplo tamoxifeno, flutamida, formestano, goserelina) u otros agentes citostáticos con modos complejos de acción (por ejemplo L-asparaginasa, bleomicina hidroxiurea). Las células resistentes a tumores se pueden sensibilizar de nuevo, por ejemplo, mediante la interacción de los nuevos compuestos con un mecanismo de resistencia para agentes citostáticos comunes (por ejemplo glicoproteína P, MRP, glutatión-S-transferasa, metalotioneína).
3. Actividad inmunosupresora
Muchos agentes antitumorales tienen efecto acitotóxico no solo sobre células tumorales, sino también sobre el sistema de células sanguíneas. Esto conduce a un debilitamiento de las defensas inmunitarias que, a su vez puede emplearse de forma específica para suprimir la reacción de rechazo después del trasplante de, por ejemplo, un órgano. Además se prevé igualmente el uso de los principales compuestos, opcionalmente combinados en otras enfermedades inmunológicas (por ejemplo, psoriasis o enfermedades autoinmunes). Con el fin de ensayar la posibilidad de un uso terapéutico en enfermedades de este tipo, se ensayó la actividad de la sustancia en linfocitos recién aislados como sigue:
El bazo de un razón Suizo sirvió como fuente de linfocitos. La población de linfocitos se aisló de una suspensión de células de bazo 148 en un gradiente de Ficoll y se suspendió en medio de cultivo IMEM-ZO con dextrano al 0,1% 70.000 y suero bovino fetal al 2%. Las células se cultivaron a una densidad de aproximadamente 500.000 células/ml en una placa de 12 pocillos, se tomó 1 ml de solución de sustancia de ensayo doblemente concentrada por pocillo y se incubó seguidamente en un incubador de cultivo de células a 37ºC y 5% de CO_{2}. Después de 2 días, se añadió por pocillo una alícuota de 1 ml con 5 \mul de cada una de las soluciones de colorante fluorescente yoduro de propidio (8 mg/ml) y yoduro de 3,3'-dihexiloxacarbocianina (40 ng/ml), y se incubó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente, se midieron en citrómetro de flujo 10.000 células para cada muestra y se determinó el porcentaje de células vitales en la población. Por medio de curvas de dosis-respuesta se calcularon los valores de CI_{50} que también se emplearon en las tablas siguientes para la caracterización de las sustancias individuales:
Sustancia de ensayo nº Valor de CI_{50} [\muM]
17 0,005
63 0,0003
120 0,0005
207 0,003
214 0,002
225 0,02
247 0,08
268 0,006
También puede esperarse que las clases estructurales independientes de los compuestos tengan éxito para una combinación eficaz de agentes inmunosupresores conocidos tales como por ejemplo ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina, azatioprina y glucocorticoides.

Claims (14)

1. Un compuesto según la fórmula (I)
48
en la que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{8}, benciloxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, (alquil C_{1}-C_{6})tio, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, aminocarbonilo, (alquil C_{2}-C_{7})aminocarbonilo, di-(alquil C_{3}-C_{13})aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio, y NR^{4}R^{5}, en la que
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, bencilo y fenilo;
R^{2}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
R^{3}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y benciloxi;
k
es 0 ó 1,
A
se selecciona de
\quad
alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido una a tres veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor o fenilo;
\quad
alquileno C_{2}-C_{6}, en el que una unidad metileno está reemplazada isostéricamente por O, S, NR^{6}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida y R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, acilo C_{1}-C_{6} y (alcano C_{1}-C_{6})sulfonilo;
\quad
1,2-ciclopropileno;
\quad
alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
alcanodienilo C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, ciano o fenilo; y
\quad
etinileno
D
se selecciona de
\quad
alquileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
\quad
alquenileno C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
\quad
alcadienileno C_{5}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
\quad
alquinileno C_{3}-C_{12} opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo;
\quad
alqueninileno C_{5}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo; y
\quad
el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{12}, alquenileno C_{3}-C_{12} y alquinileno C_{3}-C_{12}, en los que, con la excepción del grupo metileno (G)-terminal, una a tres unidades metileno están reemplazadas isostéricamente por O, S, NR^{7}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{7} el mismo significado que R^{6}, pero seleccionándose independientemente del mismo;
G
se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
G^{1}
tiene el significado
-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
m es 0 ó 1,
R^{8}
se selecciona de
\quad
bencilo, difenilmetilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O y bien están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo consiste en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- o tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
R^{9}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en heterociclos de cuatro a siete miembros saturados y no saturados, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de N, S y O;
\quad
el grupo consistente en heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O y están bien unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce bien a través de un anillo aromático o a través de anillo hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno; y
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclicos anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado y bien directamente o a través de un grupo metileno;
R^{10}
tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o representa hidroxi;
G^{2}
es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
\quad
que está unido a D por medio de un doble enlace,
\quad
teniendo R^{8} y R^{9} el significado anterior o representando el grupo =CR^{8}R^{9} un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado de
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillados bi- y tricíclicos parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático; y
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos parcialmente hidrogenados con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en los que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O;
G^{3}
se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados anteriores,
n
es 0, 1 ó 2
X
es NR^{11}, O o S, en la que
R^{11}
tiene los mismos significados que R^{4}, pero se selecciona independientemente del mismo,
\quad
y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
\quad
en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través de un átomo de nitrógeno, seleccionado de
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo heterocíclico anillados bi- y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidrogenados con 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, que, además del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O;
G^{4}
se selecciona de
(G4a)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
\quad
y
(G4b)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
-- NR^{8}R^{9}
\quad
con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m y los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significadosanteriores con la condición de que los restos
49
\quad
no sean idénticos, e
Y
se selecciona de
\quad
metileno, etileno, etenileno, y cicloalquileno C_{3}-C_{7}, o representa un enlace, y
Z
es O o S;
G^{5}
tiene el significado
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
\quad
en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
R^{12}
se selecciona de
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo;
\quad
el grupo consistente en heterociclos aromáticos monocíclicos de cinco y seis miembros que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados de N, S y O;
\quad
el grupo consistente en sistemas de anillo carbocíclico anillado bi- y tricíclico aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta bien a través de un anillo aromático o uno hidrogenado; y
\quad
el grupo consistente en un sistema de anillo heterocíclico anillado bi- y tricíclico aromático o parcialmente hidrogenado con 8 a 18 átomos de anillo, y al menos un anillo aromático, en el que uno a tres átomos de anillo se seleccionan de N, S y O y la unión se produce bien a través de un anillo aromático o hidrogenado;
G^{6}
se selecciona de
50
\quad
en la que X tiene el significado anterior y
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente de cada uno de fenilo, piridilo y naftilo;
y en los que los sistemas de anillo en los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo =CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos independientemente de los demás con uno a tres grupos seleccionados independientemente de
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el Grupo G opcionalmente sustituidos con uno a tres de los mismos o diferentes grupos, seleccionados de
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino;
los isómeros cis y trans, isómeros E y Z de los compuestos antes definidos, en especial en el caso de que A sea un anillo ciclopropano o D contenga uno o más dobles enlaces, incluyendo los enantiómeros, diastereoisómeros y otros isómeros correspondientes de los compuestos anteriormente definidos, opcionalmente en forma pura o como sus mezclas racémicas y/o no racémicas;
los tautómeros de los compuestos anteriormente definidos, en el caso opcional de que G represente o contenga un anillo aromático heterocíclico con sustitución simultánea con grupos hidroxi, mercapto o amino libres; así como las sales de adición de ácidos correspondientes de los compuestos anteriormente definidos incluyendo sus hidratos y solvatos,
con la excepción de hidrocloruro de N-[5-[N-etil-N-(fenilmetil)-amino]pentil]-3-pirid-3-ilpropenamida.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, etinilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, (alquil C_{1}-C_{4})tio, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{5}, aminocarbonilo, di(alquil C_{3}-C_{9})aminocarbonilo, carboxi, fenoxi, feniltio y piridiloxi;
R^{2}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{3}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{3} y benciloxi;
k
es 0 ó 1,
A
se selecciona de
\quad
alquileno C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, flúor o fenilo;
\quad
alquileno C_{2}-C_{6}, estando una unidad metileno reemplazada isostéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}) o CO, en la que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida,
\quad
1,2-ciclopropileno;
\quad
alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo, hidroxi y/o flúor;
\quad
alcadienileno C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con metilo o flúor;
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido con metilo o flúor, y
\quad
etinileno,
D
se selecciona de
\quad
alquileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo;
\quad
alquenileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo;
\quad
alquinileno C_{3}-C_{12}, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi o fenilo, y
\quad
el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{12}, alquenileno C_{3}-C_{12} y alquinileno C_{3}-C_{12}, estando uno a tres unidades metileno reemplazadas isostéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO o SO_{2};
G
se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
G^{1}
representa
(G1)-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que
m
es 0 ó 1,
R^{8}
se selecciona de
\quad
bencilo, difenilmetilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
\quad
el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranoilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolinilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzosoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
R^{9}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo y hexahidrodiazepinilo;
\quad
el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo y triazinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno
\quad
el grupo consistente en indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y oxodihidrodibenzocicloheptenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
\quad
el grupo consistente en benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, piridoindolilo, dihidrobenzoisoquinolinilo y fenotiazinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
R^{10}
tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o es hidroxi;
G^{2}
es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
\quad
que está unido a D a través de un doble enlace,
\quad
en la que R^{8} y R^{9} tienen el significado anterior, o el grupo =CR^{8}R^{9} representa un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado del
\quad
grupo consistente en indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzooxepinilo y dihidropiridobenzotiepinilo;
G^{3}
se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente,
n
es 0 ó 1,
x
representa NR^{11}, O o S, en la que
R^{11}
se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, propinilo, bencilo y fenilo,
\quad
y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
\quad
en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado de
\newpage
\quad
indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, carbazol, tetrahidrocarbazol, 1,1-di-oxo-1-tia-2-aza-acenafteno, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzoazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6- ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
G^{4}
se selecciona de
(G4a)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
\quad
y
(G4b)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
-- NR^{8}R^{9}
\quad
con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m, los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
51
\quad
no sean idénticos,
Y
se selecciona de
\quad
metileno, etileno, etenileno y ciclopropileno o representa un enlace, y
Z
tiene el significado O o S;
G^{5}
tiene el significado
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
\quad
en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
R^{12}
se selecciona de
\quad
fenilo, indenilo, naftilo, antrilo;
\quad
furilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, indolilo, benzotienilo y quinolinilo;
G^{6}
se selecciona de
52
\quad
en la que X tiene el significado anterior y
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente uno de otro de fenilo, piridilo y naftilo;
y en la que los sistemas de anillo aromáticos en los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo =CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos de forma independiente uno de otro con uno a tres de los mismos o diferentes grupos seleccionados de
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} totalmente o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el Grupo G opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente de
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenoxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, aminocarbonilo y carboxi;
R^{2}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, cloro, metilo, hidroxi y metoxi;
R^{3}
es hidrógeno
k
es 0,
A
se selecciona de
\quad
alquileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido una o dos veces con hidroxi o flúor;
\quad
alquileno C_{2}-C_{6}, estando una unidad metileno reemplazada isostéricamente por O, S o CO, en la que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
\quad
alquenileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con metilo o flúor;
\quad
alcanodienilo C_{4}-C_{6}, opcionalmente sustituido con metilo; y
\quad
etinileno;
D
se selecciona de
\quad
alquileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con metilo, hidroxi o fenilo;
\quad
alquenileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con metilo, hidroxi o fenilo;
\quad
alquinileno C_{3}-C_{10}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; y
\quad
el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{10}, alquenileno C_{3}-C_{10} y alquinileno C_{3}-C_{10}, en los que una unidad metileno está reemplazada isostéricamente por O, NH, N(CH_{3}) o CO, o un grupo etileno está reemplazado isostéricamente por un grupo NH-CO o CO-NH, o un grupo propileno está reemplazado isostéricamente por un grupo NH-CO-NH, NH-CO-O u O-CO-NH;
G
se selecciona de G1, G2, G3, G4, G5 y G6 con la condición de que G contiene al menos un anillo aromático, en el que
G^{1}
tiene el significado
(G1)-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que
m
es 0 ó 1,
R^{8}
se selecciona de
\quad
bencilo, difenilmetilo, fenilo;
\quad
el grupo consistente en indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo y oxodihidrodibenzocicloheptenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno; y
\quad
el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, tienopirimidinilo, cromanonilo, quinolilo, isoquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazoleilo, piridoindolilo, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo y dihidrodibenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
R^{9}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antrilo;
\quad
furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo,
\quad
benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo y benzotriazolilo;
R^{10}
tiene el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente del mismo, o representa hidroxi;
G^{2}
es el grupo
(G2)=CR^{8}R^{9}
\quad
que está unido a D a través de un doble enlace,
\quad
en la que R^{8} y R^{9} tienen el significado anterior, o el grupo =CR^{8}R^{9} representa un sistema de anillo unido a través del átomo de carbono, seleccionado de
\quad
indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
\quad
indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzooxepinilo y dihidropiridobenzotiepinilo;
G^{3}
se selecciona de
(G3a)-X-(CH_{2})_{n}-(CR^{9}R^{10})_{m}-R^{8}
\quad
en la que m y los sustituyentes R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen los significados definidos anteriormente,
n
es 0 ó 1,
x
representa NR^{11}, O o S, en la que
R^{11}
se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, bencilo y fenilo,
\quad
y
(G3b)-NR^{8}R^{9}
\quad
en la que el grupo -NR^{8}R^{9} representa un heterociclo que contiene nitrógeno unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado de
\quad
indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, 1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenafteno, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodi- benzodiazepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzoazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
G^{4}
se selecciona de
(G4a)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-- Y -- (CR^{9}R^{10})_{m} -- R^{8}
\quad
y
(G4b)-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
-- NR^{8}R^{9}
\quad
con la condición de que el elemento estructural D-G no contiene un total de más de un grupo amida que representa >N-CO-C\leftarrow o \rightarrowC-CO-N<, teniendo m, los sustituyentes R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y el grupo NR^{8}R^{9} los significados anteriores con la condición de que los restos
53
\quad
no sean idénticos,
Y
se selecciona de
\quad
metileno y etileno, o representa un enlace, y
Z
representa O o S;
G^{5}
representa
(G5)-NR^{11}-SO_{2}-R^{12}
\quad
en la que R^{11} tiene el significado anterior, y
R^{12}
se selecciona de
\quad
fenilo, naftilo, antrilo;
\quad
tienilo, piridilo, benzotienilo y quinolinilo;
G^{6}
representa
54
\quad
en la que X tiene el significado anterior y
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente uno de otro de fenilo, piridilo y naftilo;
y en la que los sistemas de anillo aromáticos en los sustituyentes R^{1}, R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, Ar^{1} y Ar^{2} y en los sistemas de anillo =CR^{8}R^{9} y -NR^{8}R^{9} están opcionalmente sustituidos de forma independiente uno de otro con uno a tres grupos seleccionados independientemente de
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} totalmente o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono-(alquil C_{1}-C_{6})amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
estando los restos alquilo y cicloalquilo en el Grupo G opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente de
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di-(alquil C_{1}-C_{6})amino.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los sustituyentes tienen los siguientes significados:
R^{1}
se selecciona de
\quad
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y etiltio;
R^{2}
es hidrógeno;
R^{3}
es hidrógeno;
k
es 0,
A
se selecciona de
\quad
etileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor,
\quad
butileno, opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o dos átomos de flúor,
\quad
OCH_{2}, SCH_{2},
\quad
etenileno y 1,3-butadienileno;
D
se selecciona de
\quad
alquileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo;
\quad
alquenileno C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con fenilo, alquinileno C_{3}-C_{8}; y
\quad
el grupo consistente en alquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{3}-C_{8} y alquinileno C_{3}-C_{8}, en los que una o dos unidades metileno están isostéricamente reemplazadas por O, NH o CO;
G
se selecciona de
\quad
ciclopentilfenilmetileno, ciclohexilfenilmetilo, ciclohexilhidroxifenilmetilo, difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, difeniletilo, difenilhidroxi etilo, difeniletileno, trifenilmetilo, trifeniletilo, trifenilhidroxietilo, trifeniletileno, naftilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, hidroxitetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, hidroxifluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, hidroxitetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrodibenzocicloheptenilo, hidroxidihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
\quad
feniltienilmetilo, feniltienilhidroximetilo, feniltienilmetileno, ditienilmetilo,ditienilhidroximetilo, ditienilmetileno, fenilfurilmetilo, fenilfurilhidroximetilo, fenilfurilmetileno, fenilpiridilmetilo, fenilpiridilhidroximetilo, fenilpiridilmetileno;
\quad
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinilideno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilideno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno;
\quad
fenilpirrolilo, difenilpirrolilo, feniltienilo, difeniltienilo, fenilpirazolilo, difenilpirazolilo, fenilimidazolilo, difenilimidazolilo, fenilpiridilo, difenilpiridilo, indolilo, oxoindolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolilo, benzotriazolilo;
\quad
difenilmetilamino, difenilmetilmetilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, ciclohexilfenilamino, trifenilmetilamino, bifenililamino, difenilamino;
\quad
N-indolinilo, N-isoindolinilo, N-tetrahidroquinolinilo, N-tetrahidrobenzazepinilo, N-fenil-tetrahidrobenzoazepinilo, N-1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftenilo, N-1H,3H-benzo[de]-isoquinolinilo, N-dihidrodibenzoazepinilo;
\quad
difenilmetiloxi, difenilmetiltio;
\quad
difenilacetilamino, difenilacetil-fenilamino, difenilpropionilamino, difenilacriloilamino, naftilacetilamino, furoilacrilamino, benzoilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino, furoilamino;
\quad
difenilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, dibencilaminocarbonilamino, bifenililaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilfenilamino, difenilfurilaminocarbonilamino, indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, 1H,3H-benzo[de]isoquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, feniltetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino;
\quad
tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoilamino y difenilfosfinoiloxi,
y en el que los sistemas de anillo aromáticos en G están opcionalmente sustituidos de forma independiente uno de otro con uno a tres grupos seleccionados independientemente de
halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, bencilo, fenilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} total o parcialmente sustituido con flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, (alquil C_{1}-C_{6})tio, feniltio, sulfo, carboxi, carboxialquilo C_{2}-C_{7}, carboxialquenilo C_{3}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilenodioxi,
en el que los restos alquilo y cicloalquilo en el grupo G están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, benciloxicarbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino y di(alquil C_{1}-C_{6})amino.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se selecciona de:
hidrocloruro de N-[8,8-bis-(4-fluorofenil)-octil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[6-(3,3-difenil-ureido)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(1-fenil-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(8,8-difenil-octil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(8-hidroxi-8,8-difenil-octil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(3,3-difenil-ureido)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[6-(10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepin-5-il-carbonilamino)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
3-piridin-3-il-N-[6-(tosilamino)-hexil]-acrilamida,
N-[4-(1,1-dioxo-1-tia-2-aza-acenaftilen-2-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(6-hidroxi-6,6-difenil-hexil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(6,6-difenil-hex-5-enil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(4,5-difenil-imidazol-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(trans-2-fenil-ciclopropil-carbonilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(5-hidroxi-5,5-difenil-pentil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(7-fenil-heptil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-(4-difenilacetilamino-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida,
N-[4-(benzhidrilamino)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida y
N-(4-{[2-(benzhidrilmetilamino)-etil]-metilamino}-butil)-3-piridin-3-il-acrilamida.
6. Un procedimiento para la producción de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
de acuerdo con el procedimiento (A), se obtienen compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar ácidos carboxílicos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, A y k tienen los significados dados antes o sus derivados reactivos con compuestos de fórmula (III)
(III)H -- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
-- D -- G
en la que D, G y R^{3} son como se han definido antes, en un disolvente inerte o disolvente aprótico polar adecuado, o mezcla de disolventes, o en presencia de una base auxiliar en forma de un carbonato o amina orgánica, a una temperatura de reacción de -40ºC a 180ºC; o
de acuerdo con el procedimiento (B), se producen compuestos de fórmula (I), en la que G corresponde a los significados G3a, G4, G5 o G6 y, opcionalmente, X es igual a NR^{11}, haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
con agentes de alquilación o arilación adecuados y/o derivados de ácido carboxílico, ácido carbámico, ácido tiocarbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de fórmula (Va) a (Ve),
57
en la que cada L representa un nucleófugo adecuado, o
de acuerdo con el procedimiento (B1), se producen opcionalmente compuestos de fórmula (I), en la que G tiene el significado de G3a con X = NR^{11} conforme a la definición anterior, haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) en un disolvente inerte adecuado o mezcla de disolventes con un agente de alquilación o arilación adecuado de fórmula (Va), en la que m, n, R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se han definido antes y el grupo lábil L es opcionalmente un derivado reactivo de un alcohol, teniendo la reacción lugar opcionalmente en presencia de bases como las citadas anteriormente en el procedimiento (A) y, en el caso de usar compuestos de fórmula (Va) en forma de sus cloruros o bromuros como productos de partida, la reacción se acelera mediante adición de yoduros de metales alcalinos y en el que la temperatura de reacción varía de 0ºC a 180ºC; o
de acuerdo con el procedimiento (B2), se producen compuestos de fórmula (I), en la que G tiene el significado G4 a G6 según la definición anterior, haciendo reaccionar productos de partida de fórmula (IV) con un ácido carboxílico, ácido tiocarbámico, ácido carbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de fórmulas (VIb) a (VIe)
58 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m, Y, Z, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{12}, Ar^{1}, Ar^{2} y el grupo NR^{8}R^{9} tienen los significados anteriores o con sus derivados capaces de reaccionar, opcionalmente en presencia de bases auxiliares en disolventes y en condiciones como las que se describen en el procedimiento (A), o
de acuerdo con el procedimiento (B3), se producen compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto carbamoilo conforme a la definición G4b, con Z = O, es decir, un grupo
-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
-- NR^{8}R^{9}
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV), en la que X = NR^{11}, hasta un producto intermedio con un transmisor de grupo carbonilo, opcionalmente en un disolvente inerte absoluto en presencia de una amina orgánica terciaria como base auxiliar y, seguidamente, sin purificación o aislamiento del producto intermedio, se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria de fórmula (VII),
(VII)H-NR^{8}R^{9}
en la que R^{8} y R^{9} o, de forma opcional, el resto NR^{8}R^{9}, tienen los significados conforme a las definiciones anteriores, variando la temperatura para la primera reacción parcial de -40ºC a 50ºC y, para la segunda reacción parcial, de 0ºC a 150ºC y, en el que se producen compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto tiocarbamoilo conforme a la definición G4b, con Z = S, es decir, un grupo
-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{S}}
-- NHR^{8}R^{9}
de una forma idéntica a partir de compuestos de partida de fórmulas (IV) y (VII), usando tiocarbonildiimidazol o tiofosgeno como un transmisor del grupo tiocarbonilo, o
de acuerdo con el procedimiento (B4), se producen compuestos de fórmula (I), en la que G representa un resto carbamoilo o tiocarbamoilo conforme a la definición G4b con R^{9} = hidrógeno, es decir, es un grupo
-- NR^{11} -- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}
-- NHR^{8}
haciendo reaccionar los compuestos de partida de fórmula (IV), en la que X = NR^{11}, con un isocianato o isotiocianato de la fórmula (VIII),
(VIII)Z=C=N-R^{8}
en la que R^{8} tiene el significado definido anteriormente, opcionalmente en disolventes inertes absolutos, a una temperatura de reacción en el intervalo de -20ºC a 150ºC.
7. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o hidrocloruro de N-[5-[N-etil-N-(fenilmetil)amino]pentil]-3-pirid-3-ilpropenamida, opcionalmente junto con (a) vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s), (a) adyuvante(s) inócuos desde el punto de vista toxicológico, y/o en combinación con otros ingredientes activos.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que está
en una forma sólida administrable por vía oral, tal como un comprimido, cápsula, comprimido revestido, opcionalmente como preparación de acción sostenida o resistente a los fluidos gástricos o como una solución líquida administrable por vía oral, suspensión, comprimido efervescente, en forma de tabletas o sellos, opcionalmente en forma de acción sostenida,
en forma de una preparación adecuada para inyección o infusión junto con vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables adecuados, opcionalmente en forma de acción sostenida o como una forma farmacéutica parenteral de liberación lenta o implante o en forma de un concentrado, polvo o liofilizado.
en forma de un agente terapéutico para inhalación, en forma de un pulverizador junto con propulsores, vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables adecuados,
en forma de un sistema terapéutico transdérmico para tratamiento sistémico,
en forma de un sistema terapéutico gastrointestinal (GITS) para tratamiento sistémico,
en forma de una pomada, suspensión, emulsión, un bálsamo o emplasto o en forma de una solución de aplicación externa,
en forma de una emulsión administrable por vía rectal, genital o transuretral, una solución, una solución de liposomas, un implante, supositorio o una cápsula,
en forma de una composición que puede aplicarse por vía nasal, otológica u oftalmológica, o
en una forma de aplicación bucal.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para administración por medio de un aerosol de dosificación controlada o en forma de una formulación de dosificación de polvo seco.
10. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 7 a 9, en la que una unidad de dosificación para administración contiene una dosis única de 0,001 a 1000, 2000, 3000, 4000 ó 5000 mg de ingrediente activo según las reivindicaciones 1 a 5.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que una unidad de dosificación para administración contiene una dosis única de 0,01 a 100 mg de ingrediente activo según las reivindicaciones 1 a 5.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que una unidad de dosificación para administración contiene una dosis única de 1 a 10 mg de ingrediente activo según las reivindicaciones 1 a 5.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que una unidad de dosificación para administración contiene una dosis única de 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600 u 800 mg de ingrediente activo según las reivindicaciones 1 a 5.
14. Uso de uno o más de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o de hidrocloruro de N-[5-[N-etil-N-(fenilmetil)amino]pentil]-3-pirid-3-ilpropenamida para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de cáncer, crecimiento anómalo de células, proliferación y/o formación de metástasis y/o para inmunosupresión en el cuerpo de un ser humano o animal, opcionalmente en combinación con otro agente citostático o agente inmunosupresor.
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