DE69832170T2

DE69832170T2 - Ein verfahren zur herstellung von makrocyclischen chelatbildnern und deren chelaten mit paramagnetischen metallionen

Info

Publication number: DE69832170T2
Application number: DE69832170T
Authority: DE
Inventors: Giorgio Ripa; Alessandro Scala; Marcella Murru; Felice Carlo VISCARDI; Marina Ausonio; Chiara Scotti; Patrizia Cossuta
Original assignee: Bracco International BV
Current assignee: Bracco Suisse SA
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1998-06-03
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2018-06-04
Also published as: US5925752A; NO996077D0; CN1259939A; EP0988294A1; EP0988294B1; JP4351299B2; WO1998056775A1; US6046324A; ZA985025B; IN185469B; DK0988294T3; ITMI971371A1; CN1166649C; JP2002510296A; IL133394A; NO996077L; NO313140B1; IT1292128B1; AU8110098A; ITMI971371A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Komplexen von makrocyclischen Chelatbildnern mit paramagnetischen Metallen der Formel (XII)
worin
R₁ und R₂ unabhängig ein Wasserstoff-Atom oder eine Phenyl-, Phenyloxygruppe sind, welche unsubstituiert oder mit einer (C₁-C₅)-Alkyl- oder Hydroxy-, (C₁-C₅)-Alkoxy-, Carbamoyl- oder Carbonsäure-Gruppe substituiert sein kann; oder R₁ und R₂ beide CH₂OH sind oder R₁ Wasserstoff ist und R₂ -CH₃ ist;
Me³⁺ das dreiwertige Ion eines paramagnetischen Metalls ist.
Dieser Typ an Komplexen mit Metallionen, insbesondere mit paramagnetischen Metallionen, wird in der Herstellung von nichtionischen Kontrastmitteln, unter denen ProHance^® (Gadoteridol, Gadolinium-Komplex von 10-(2-Hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure) und Gadobutrol (Gadolinium-Komplex von [10-[2,3-Dihydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure) sind, für die Diagnosetechnik, welche als Magnetresonanz (MRI, magnetische Resonanztomographie) bekannt ist, eingesetzt.
Zwei verschiedene synthetische Herangehensweisen sind in der Literatur zur Herstellung dieses Typs an Komplexen beschrieben, wobei diese Herangehensweisen sich in der gewählten Strategie zur Diskriminierung eines der vier Stickstoff-Atome unterscheiden. Die erste Herangehensweise (Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265 oder EP 448191, EP 292689, EP 255471) basiert auf der selektiven Schützung von einem der Stickstoff-Atome mittels der Bildung der Verbindung der Formel (III), 5H,9bH,2a,4a,7-Tetraazacycloocta[cd]pentalen, und auf der anschließenden Hydrolyse zu der Verbindung der Formel (IV), 1-Formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, gefolgt von der Carboxymethylierung der immer noch freien Stickstoff-Atome und mittels Entschützung und Alkylierung des vierten Stickstoff-Atoms, gemäß des Schemas 1.
Schema 1
Der Schritt vom 1,4,7,10-Tetraazacyclododecandisulfat (einem kommerziell erhältlichen Produkt) zu Verbindung (III) wird gemäß der konventionellen Methode, welche in US 4,085,106 offenbart ist, bewirkt, gefolgt von der Bildung der Verbindung der Formel (IV) in einem Wasser-Alkohol-Medium.
Dieses Intermediat wird anschließend mit tert-Butylbromacetat (TBBA) in Dimethylformamid bei 2,5°C tricarboxymethyliert und dann mit einer zweiphasigen Toluol-Natriumhydroxid-Mischung behandelt, um die Verbindung der Formel (V) 10-Formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäuretris(1,1-dimethylethyl)ester zu ergeben, welche anschließend in saurer Lösung zu der Verbindung der Formel (II) hydrolysiert wird.
In dem Verfahren zur Synthese von Gadobutrol, welches in der WO 93/24469 beschrieben ist, wird zunächst gemäß Schema 2 eines der Stickstoff-Atome unter Bedingungen alkyliert, welche die Bildung von polyalkylierten Derivaten minimieren und das Monoalkylderivat wird dann gereinigt sowie carboxymethyliert.
Schema 2
Die Alkylierung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mit dem Epoxid der Formel (VI), 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octan, wird in wasserfreiem n-BuOH unter Rückfluss durchgeführt und die Reaktionsmischung wird mit Wasser extrahiert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässrige Phase, die das monoalkylierte Produkt (65% Ausbeute in Beispiel 7, welches das Verfahren zur Herstellung von 5 kg Gadobutrol beschreibt) enthält, wird direkt bei 70°C mit Chloressigsäure carboxymethyliert, wobei der pH-Wert durch Zugabe von NaOH bei 9,5 gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird auf einen pH 1 eingestellt, zur Trockene konzentriert und in Methanol gelöst, um die nicht gelösten Salze zu entfernen. Das Filtrat wird dann im Vakuum konzentriert, in Wasser gelöst und auf einen Kationenaustauscher in der H⁺-Form geladen, um das Produkt zu fixieren. Die anschließende Eluation mit Ammoniak verschiebt das gewünschte Produkt, welches auf ein kleines Volumen konzentriert und anschließend mit Gadoliniumoxid gemäß konventioneller Verfahren komplexiert wird. Der erhaltene Komplex wird mittels eines Ionenaustauscherharzes gereinigt. Die Gesamtausbeute beträgt 42%.
Obwohl das erste dieser zwei Verfahren theoretisch eine höhere Ausbeute ergeben könnte, da alle einzelnen Schritte (Schützung, Carboxymethylierung und Entschützung) hochselektiv sind, verlangt die Komplexität der Arbeitsweise Salze und Lösungsmittel zu entfernen und Reaktionsintermediate zu reinigen und macht so diesen theoretischen Vorteil zunichte. Die Gesamtausbeute ist tatsächlich im Fall des Gadoteridols etwas höher als 37%.
Die Herstellung von Gadobutrol gemäß des alternativen Verfahrens (WO 93/24469) ergibt eine deutlich höhere Ausbeute (72%) nur im Labormaßstab (Beispiel 2). Beispiel 7 (dargestellt im obigen Schema 2) macht tatsächlich deutlich, dass bei einer Maßstabserhöhung die Ausbeute dieses Verfahrens auch deutlich sinkt (42%).
Zusätzlich zu dem Nachteil von ungefähr 40% Ausbeute, sind die beiden Verfahren des Standes der Technik durch problematische Arbeitsschritte charakterisiert, die oft die Handhabung von Feststoffen, die Verwendung beachtlicher Mengen einer Zahl an verschiedenen Lösungsmitteln, von denen manche unerwünschte toxikologische oder andere gefährliche Eigenschaften besitzen.
Außerdem verwendet die Synthese, welche von Dischino beschrieben wird, Reagenzien, wie tert-Butylbromacetat, die extrem toxisch sind oder Reagenzien, wie Dimethylformamid-Dimethylacetat, die schädlich oder gefährlich vom Reaktivitätsstandpunkt aus sind.
Eine Alternative zu der Verwendung von Dimethylformamid-Dimethylacetat wird in J. Am. Chem. Soc 102(20), 6365–6369 (1980) vorgeschlagen, wo die Herstellung von Orthoamiden mittels Triethylorthoformiat offenbart wird.
EP 0596586 offenbart ein Verfahren zur Herstellung substituierter Tetraazacyclodecane unter denen Verbindungen der Formel (XII) sind, welches

– die Bildung eines Tricyclo[5.5.1.0]-Rings;
– Alkylierung mit einem Epoxid;
– Hydrolyse des 10-Formel-Substituenten;
– Umsetzung mit einem Acetoxy-Derivat, welches eine Abgangsgruppe in der α-Position trägt

Trotzdem verlangt dieses Verfahren ein ziemlich schwieriges Verfahren, um das Produkt aus Schritt b) zu isolieren.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Komplexen der allgemeinen Formel (XII)
worin
R₁ und R₂ unabhängig ein Wasserstoff-Atom, eine (C₁-C₂₀)-Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 10 Sauerstoffatome oder eine Phenyl-, Phenyloxygruppe sind, welche unsubstituiert oder mit einer (C₁-C₅)-Alkyl- oder Hydroxy-, (C₁-C₅)-Alkoxy-, Carbamoyl- oder Carbonsäure-Gruppe substituiert sein kann;
Me³⁺ das dreiwertige Ion eines paramagnetischen Metalls ist;
umfassend die Schritte, die im folgenden Schema 3 dargestellt sind: Schema 3
worin

a) die Bildung von 5H,9bH-2a,4a,7,9a-Octahydrotetraazacycloocta[cd]pentalen der Formel (III) ausgehend von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mit Triethylorthoformiat in der Gegenwart eines Säurekatalysators ist;
b) die Carboxymethylierungsreaktion der Verbindung (III) in Wasser in molaren Verhältnisse, die von 3 bis 5 mol/mol Halogenessigsäure variieren, bei einem pH von 9,5 bis 12,5 durch Zugabe eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids bei einer Temperatur zwischen 7 und 50°C für eine Zeit von 3 bis 48 Stunden, um das intermediäre Salz von 10-Formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure der Formel (IX), zu ergeben, welches in Schritt c) hydrolysiert wird, ohne isoliert zu werden, ist;
c) die Hydrolysereaktion des Zwischenprodukts (IX) in Wasser unter basischen Bedingungen durch Zugabe der selben Base, die in Schritt b) zugegeben wird, bei einem pH größer 12.5, bei einer Temperatur von 65°C bis 100°C und für eine Zeit 5 bis 48 Stunden, um eine wässrige Lösung des Salzes von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure der Formel (X), zu ergeben, welches den anschließenden Schritt d) unterläuft, ohne isoliert zu werden, ist;
d) die Alkylierungsreaktion gemäß bekannter Verfahren, welche in Wasser mit einem Epoxid der Formel (XI), worin R₁ und R₂ die oben definierten Bedeutungen haben, durchgeführt wird, um ein Salz der Verbindung (I), zu ergeben, welches den Schritt e) unterläuft, ohne isoliert zu werden;
e) die Komplexierungsreaktion gemäß bekannter Verfahren ist, welche in Wasser durch Zugabe eines Salzes eines paramagnetischen dreiwertigen Metallions mit einer Atomzahl, die 20 bis 31, 39, 42, 43, 44, 44 und 50 bis 83 einschließt, durchgeführt wird, um den paramagnetischen Komplex der Formel (XII) zu ergeben, der Schritt f) unterläuft ohne isoliert zu werden;
f) der Reinigungsschritt der wässrigen Lösung von Verbindung (XII) ist, um die meisten Salze sowie Verunreinigungen mit einem niedrigen Molekulargewicht zu entfernen, optional nach einem vorhergehenden chromatographischen Aufreinigungsschritt, um lipophile Verunreinigungen zu entfernen; abschließende Entsalzung der wässrigen Lösung an Ionenaustauscher-Harzen und
g) Kristallisation oder Gewinnung von Verbindung (XII) bereitzustellen.

In Schema 3 steht „M+" für ein Alkali- oder Erdalkalikation, n ist 1 oder 2 und Me³⁺ ist wie oben definiert.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung behält die hohe Selektivität, die typisch für die von Dischino in der oben genannten Veröffentlichung beschriebene Schützungs-/Entschützungsstrategie ist, während alle ihre Nachteile entfernt werden, so dass zum ersten Mal ein reproduzierbares, industrielles Verfahren zur Herstellung der betreffenden Verbindungen in hohen Ausbeuten und ohne die Verwendung gefährlicher Substanzen bereitgestellt wird.
Die Herstellung des Gadolinium-Komplexes von 10-(2-Hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure (Gadoteridol) gemäß Schema 4 ist insbesondere bevorzugt: Schema 4
bei dem die synthetischen Schritte a), b), c), d), e) und f) dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert und das Epoxid der Formel (XI) in Schritt d) Propylenoxid ist.
Die Herstellung des Gadolinium-Komplexes von [10-[2,3-Dihydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure (Gadobutrol) gemäß Schema 5, ist auch bevorzugt: Schema 5
wobei die synthetischen Schritte a), b), c), d), e) und f) dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert und das Epoxid der Formel (XI) in Schritt d) einem der der Formel (VI), wie oben definiert, entspricht.
Auf der anderen Seite beinhaltet Schritt a) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Triethylorthoformiat in der Gegenwart eines Säurekatalysators anstelle von Dialkylformamid-Dialkylacetal.
Triethylorthoformiat kann in Mengen eingesetzt werden, die von 105 bis 200% der Stöchiometrie variieren.
Die Reaktionstemperatur kann von 110 bis 150°C und die Reaktionszeit von 5 bis 24 Stunden variieren.
Der Katalysator ist eine Carbonsäure mit mindestens 3 Kohlenstoff-Atomen, C₃-C₁₈, die vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Propansäure, Butansäure und Pivalinsäure ausgewählt ist.
Triethylorthoformiat ist weniger toxisch und weniger teuer als N,N-Dimethylformamid-Dimethylacetal und beinhaltet nicht die Bildung von schädlichen, nicht kondensierbaren gasförmigen Nebenprodukten. Zusätzlich ist Triethylorthoformiat weniger reaktiv als N,N-Dimethylformamid-Dimethylacetal, was ermöglicht, dass die Beladungsverfahren der Reaktanten sowie die Reaktion selber auch bei großen Maßstäben unter äußerst sicheren Bedingungen durchzuführen und den Fortgang der Reaktion auf Basis solcher operativer Parameter wie Zeit und Temperatur besser ohne Gaschromatographie zu beobachten und dass die Dosierung des Reagenz weniger kritisch ist, in dem es von Anfang zugegeben werden kann, ohne dass es die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten hervorruft. All dies macht das Verfahren geeignet für die Herstellung von Verbindung (III) im industriellen Maßstab unter einfach zu reproduzierenden Bedingungen.
Der anschließende Schritt b) beinhaltet die Carboxymethylierungsreaktion der Verbindung (III) in wässriger Lösung unter Verwendung einer Halogenessigsäure, um Verbindung (IX), beispielsweise das Salz der 10-Formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wobei die Salze von Verbindung (IX) mit Natrium, Kalium oder Calcium am meisten bevorzugt sind, zu ergeben.
Die bevorzugten Bedingungen, um Schritt b) durchzuführen, sind die folgenden:
das molare Verhältnis Halogenessigsäure zu Verbindung (III) beträgt von 3,2 bis 4,5;
der pH beträgt von 10 bis 12;
die Halogenessigsäure ist Chloressigsäure oder Bromessigsäure, vorzugsweise Bromessigsäure.
Schritt c) ist die Hydrolysereaktion des Zwischenprodukts (IX) in Wasser unter basischen Bedingungen durch Zugabe der selben Base, die in Schritt b) zugegeben wird, bei einem pH größer 12.5, bei einer Temperatur von 65°C bis 100°C für eine Zeit 5 bis 48 Stunden, um eine wässrige Lösung des Salzes der Verbindung (X), zu ergeben, welches den anschließenden Schritt d) unterläuft, ohne isoliert zu werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung macht es so möglich, die Carboxmethylierungsreaktion der Verbindung (III) und die Hydrolyse der Verbindung (IX) in Wasser durchzuführen und vermeidet dadurch die Verwendung von unerwünschten organischen Lösungsmitteln.
Schritt d) ist die Alkylierungsreaktion der Verbindung (X) gemäß in der Literatur beschriebener Verfahren.
Zum Beispiel im Fall der Herstellung von Gadoteridol wird, wie in der EP 0292689 beschrieben, die alkalische wässrige Lösung der Verbindung (X) mit Propylenoxid bei Raumtemperatur behandelt, um nach der Alkylierungsreaktion 10-(2-Hydroxypropyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure (allgemein als HPDO3A bekannt) zu ergeben.
Im Fall von Gadobutrol ist es ziemlich ähnlich außer, dass 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxabicycio[5.1.0]octan der Formel (VI) als Alkylierungsreagenz anstelle von Propylenoxid verwendet wird.
Schritt e) ist die Komplexierungsreaktion gemäß konventioneller Methoden, welche in Wasser durch Zugabe eines Salzes eines paramagnetischen dreiwertigen Metallions mit einer Atomzahl, die 20 bis 31, 39, 42, 43, 44, 49 oder von 57 bis 83 beträgt, durchgeführt.
Die dreiwertigen Ionen von Gd-, Dy- und Yb-Metallen sind bevorzugt, wobei Gadolinium am meisten bevorzugt ist.
Schritt f) ist ein Reinigungsschritt bestehend aus: Diafiltration der wässrigen Lösung, um die meisten Salze sowie Verunreinigungen mit einem niedrigen Molekulargewicht zu entfernen, optional nach einem vorhergehenden chromatographischen Aufreinigungsschritt, um lipophile Verunreinigungen zu entfernen; abschließende Entsalzung der wässrigen Lösung an Ionenaustauscher-Harzen und Kristallisation oder Gewinnung.
Die Diafiltrationsbehandlung ist geeignet, um die meisten Salze, welche in beträchtlichen Mengen als Nebenprodukte der Carboxymethylierungs- und der Hydrolysereaktion aus den vorhergegangenen Schritten in der Lösung vorhanden sind, zu entfernen.
Die Diafiltration kann unter Verwendung kommerzieller Nanofiltrationsmembrane, welche durch eine sehr hohe Permeabilität gegenüber einwertigen Ionen, aber einer im wesentlichen Impermeabiltät gegenüber Gadolinium-Komplexen der allgemeinen Formel (I) gekennzeichnet sind, durchgeführt werden: als Beispiele können die Spiralförmigen Membranelemente Desal DK, Dow Chemical Filmtec NF45 und Daicel DRA genannt werden.
Die Diafiltration kann gemäß der Lehre von Bungay P. M. et. al, ("Synthetic Membranes", Science Engineering Application, D. Reidel, C181, 1986) und auch gemäß der Bedingungen wie sie in der US 5,447,635 beschrieben sind, durchgeführt werden.
Die Rohlösung kann der Nanofiltration mittels eines inline-Filters, beispielsweise einer Kartusche, zugeführt werden, um vorhandene Gadoliniumoxid-Partikel zu entfernen und auch möglicherweise mittels einer Kolonne, die einen absorbierenden Harz enthält, oder mittels einer festen Phase einer Umkehrphasen-Flüssigkeitschromatographie, um chromatographisch die eher lipophilen Verunreinigungen zu entfernen.
In diesem Fall kann das Produkt mit Wasser von dem Harz eluiert werden und das wässrige Eluat kann mit den Produktfraktionen kombiniert und in derselben Nanofiltrationseinheit aufgesättigt werden.
Der absorbierende Harz kann unter den kommerziell erhältlichen ausgewählt werden: als Beispiele können R&H XAD1600 oder 1600 T, Bayer Lewatit OC1062 oder 1064, Diaion SP800 oder SP825 genannt werden.
Die behandelte Lösung ist als Ergebnis konzentriert und frei von den meisten Salzen, enthält aber noch kleine Mengen an anorganischen Salzen und nicht vernachlässigbare Mengen an organischen ionischen Verunreinigungen. Deshalb wird sie einer Ionenaustauscher-Einheit zur endgültigen Reinigung von ionischen Verunreinigungen zugeführt.
Die Ionenaustauscher-Einheit sollte vorzugsweise so konstruiert sein, dass das Produkt keinen pH-Werten unterhalb von 4 ausgesetzt wird, welche einen signifikanten Verlust in der Ausbeute aufgrund der Dissoziation des Gadoliniumkomplexes zur Folge hätte, da nach Dissoziation in den freien Liganden und Gadolinium, beide, Ligand und Gadolinium, durch den Harz blockiert würden.
Um diesen Nachteil zu vermeiden, kann das Entsalzen nicht in separaten Bett-Einheiten, welche stark saure Ionenaustauscher verwenden, durchgeführt werden, sondern in einer gemischten Bett-Einheit oder besser in separaten Bett-Einheiten, welche keine stark sauren Kationenaustauscher verwenden. Beispielsweise kann für diesen Zweck eine Einheit, die aus 4 Betten besteht verwendet werden, wobei das erste Bett (C1) aus einem stark basischen Anionenaustauscher in der Hydrogencarbonat-Form besteht, das Zweite (C2) aus einem schwach saurem Kationenaustauscher in der H⁺-Form besteht, das Dritte (C3) aus einem kleinen stark basischen Anionenaustauscher in der OH^–-Form besteht und das Vierte (C4) aus einem kleinem schwach saurem Kationenaustauscher in der H⁺-Form besteht.
Der stark basische Anionenaustauscher kann aus der Gruppe bestehend aus jedem der kommerziell erhältlichen Gel- oder makroporösen Matrixharzen des Typs I oder des Typs II ausgewählt sein, zum Beispiel R&H Amberjet 4200 oder 4400 oder IRA 900, Diaion Relite 3A oder 3AS, Dow Chemical Dowex Monosphere A1500 oder A1550 oder A11500.
Wenn erhältlich, sind handelsübliche Qualitäten bevorzugt, die durch Partikel, die allgemein als kleine Partikel bezeichnet werden, gekennzeichnet sind, da diese einen schnelleren Austausch ermöglichen: zum Beispiel ist in diesem Fall bei Diaion 3A oder 3AS Harzen die „fb"-Qualität bevorzugt und bei Dowex Monosphere A1 Harz ist die A1500-Qualität bevorzugt.
Der schwach saure Kationenaustauscher kann aus der Gruppe bestehend aus allen kommerziellen Harzen ausgewählt sein, wobei Gelmatrix-Produkte gegenüber makroporösen Harzprodukten bevorzugt sind. Unter den bevorzugten Harzen sind zum Beispiel R&H IRC86, Diaion Relite CC und Dow Chemical Dowex CCR3 zu nennen.
Wenn erhältlich, sind handelsübliche Qualitäten bevorzugt, die durch Partikel, die allgemein als kleine Partikel bezeichnet werden, gekennzeichnet sind, da diese einen schnelleren Austausch ermöglichen: zum Beispiel ist in diesem Fall beim Dow Chemical Dowex CCR3 Harz die „lb"-Qualität bevorzugt.
Die entsalzte Lösung, welche üblicherweise nur das gewünschte Produkt in einer hohen Reinheit enthält, kann dann durch Erhitzen zu einem trockenen Rückstand oder einem viskosen Rückstand konzentriert und dann mit einem Lösungsmittel, typischerweise einem wasserlöslichen Alkohol, versetzt werden, um das Endprodukt auszufällen.
Im Fall der Herstellung von Gadoteridol und Gadobutrol gemäß des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, kann ein qualitativ hochwertiges Endprodukt in Ausbeuten, die gleich oder größer 80% sind, erhalten werden.
Die folgenden Beispiele illustrieren die besten experimentellen Bedingungen, um das Verfahren der Erfindung auszuführen.
Experimenteller Teil Beispiel 1 Herstellung von Gadoteridol
A) Herstellung von 5H,9bH,2a,4a,7-octahydrotetraazacyclododecan[cd]pentalen
23.8 kg (0.138 kmol) Di-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, enthaltend 0,7% Gewichtsteile Wasser werden in 23,8 kg Amylalkohol gelöst. Das Wasser/Amylalkohol-Azeotrop und der Überschuss an Amylalkohol werden nacheinander bei reduziertem Druck destilliert und dann werden 24,5 kg (0,166 kmol) Triethylorthoformiat und 355 g Propansäure unter einer Stickstoff-Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wird 11 h bei 125°C erhitzt, während das gebildete Ethanol abdestilliert wird. Die Reaktionsmasse wird auf 35°C abgekühlt, um die gewünschte Verbindung als flüssiges Öl zu erhalten.
B) Herstellung des Natriumsalzes von 10-Formyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure
Die Verbindung aus A) wird zu einer Lösung mit pH 5 gegeben, die hergestellt wird, in dem 81,5 kg (0,469 kmol) Bromessigsäure und ungefähr 62.6 kg an 30 Gew.-% NaOH in 100 kg Wasser. Während der Zugabe des Rohproduktes, wird der pH durch Zugabe von NaOH bei 11 gehalten und am Ende der Zugabe wird der pH wieder durch Zugabe von 30% w/w NaOH auf 11,1 erhöht und die Mischung wird für 24 h bei 35°C bei demselben pH reagieren gelassen.
C) Herstellung des Natriumsalzes von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure (DO3A)
77,3 kg 30 Gew.-% NaOH werden zu der Verbindung aus Schritt b) gegeben und das Ganze wird bei 70°C für 9 h erhitzt. Die erhaltene wässrige Lösung enthält 0,131 kmol der gewünschten Verbindung (bestimmt mittels HPLC) als Trinatriumsalz.
D) Synthese von Gadoteridol
Der pH wird mit konzentrierter HCl auf 12,3 eingestellt und 15,2 kg (0,262 kmol) Propylenoxid werden zugegeben. Die Mischung wird für 4 h bei 40°C reagieren lassen. Danach wird die Lösung auf 50°C erhitzt und 120 kg einer wässrigen Lösung, enthaltend 0,135 kmol Gadoliniumtrichlorid werden zugegeben. Nach 1 h wird die Reaktion auf 17°C gekühlt mit konzentrierter HCl auf einen pH von 1,7 angesäuert, wobei dieser pH für 2 h gehalten wird. Anschließend wird die Lösung auf 50°C erhitzt und der pH mit Natriumhydroxid auf 7 eingestellt, wobei diese Bedingungen für 1 h gehalten werden.
E) Vorreinigung der Rohlösung von Gadoteridol
Die Rohlösung von Gadoteridol aus dem vorherigen Schritt wird gekühlt und zu einer Nanofiltrationseinheit überführt, welche mit Desal DK404OF-Komponentn über einen inline-Filter und einer Kolonne, die mit 150 L R&H Amberlite XAD 1600 Harz bepackt ist, ausgestattet ist. Wenn der Reaktor leer ist, werden der Reaktor, der inline-Filter und die Kolonne drei Mal mit 300 L deionisiertem Wasser gewaschen.
Die erhaltene Waschlösung wird mit der Produktlösung in der Nanofiltrationseinheit kombiniert, wo das Produkt bei 32 bar und 25°C konzentriert und partiell entsalzt wird.
Es werden schließlich 250 L der Rohlösung von Gadoteridol mit einer Leitfähigkeit von 2,9 mS/cm erhalten.
F) Endgültige Entsalzung
Die Gadoteridol-Lösung wird mit 200 L/h einer Serie von 4 Ionenaustauscher-Betten zugeführt, wobei das erste Bett (C1) aus 120 L des stark basischen Anionenaustauschers Relite 3ASfb in der Hydrogencarbonat-Form besteht, das Zweite (C2) aus 100 L des schwach saurem Kationenaustauschers Relite CC in der H⁺-Form besteht, das Dritte (C3) aus 20 L Relite 3ASfb in der OH^–-Form besteht und das Vierte (C4) aus 20 L Relite CC Harz in der H⁺-Form besteht. Alle Kolonnen werden zur Atmosphäre entlüftet und die Flüssigkeit aus der zweiten Kolonne wird durch einen Gasabscheider-Tank, der mit einer Vakuumpumpe verbunden ist, geleitet, um das entstehendene CO₂ aus der Lösung zu entfernen. Der Auslass von der vierten Kolonne wird mit einem Dichte-Transmitter ausgestattet, um das Produkt im Eluat zu detektieren.
Die ersten 180 L des Eluats werden verworfen und des Eluat wird dann in einer Produkt-reichen Fraktion gesammelt. Wenn die gesamte Rohlösung des Gadoteridols auf die Ionenaustauschereinheit geladen ist, wird das Produkt mit 600 L deionisierten Wasser eluiert. Das Eluat wird mit der Produkt-reichen Fraktion kombiniert, welche farblos und im Wesentlichen frei von Salzverunreinigungen (Leitfähigkeit 2,2 μS/cm) ist.
Die Ausbeute der endgültigen Entsalzung beträgt – bestimmt auf der Basis einer HPLC-Probe – 98%.
G) Gewinnung des Produkts (Gadoteridol)
Die Produkt-reiche Fraktion wird dann thermisch zu einem dicken Rückstand konzentriert, welcher mit 350 kg Isopropanol bei 79°C versetzt wird. Die erhaltene Suspension wird für 1 h unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt, zentrifugiert und bei reduziertem Druck getrocknet, um 68,2 kg Gadoteridol, enthaltend 10% Anlagerungswasser (0,111 kmol) zu ergeben.
HPLC Probe 98,5% (s.a.).
Gesamtausbeute: 80,7%
Die IR- und MS-Spektra sind konsistent mit der angegeben Struktur.
Beispiel 2 Herstellung von Gadobutrol
Dem Verfahren aus Beispiel 1 wird bis inklusive Schritt C gefolgt, um eine Lösung des Trinatriumsalzes von DO3A zu erhalten.
Der pH wird mit konzentrierter HCl auf 12,3 eingestellt und 57,7 kg (0,4 kmol) 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octan werden zugegeben. Nach der Reaktion für 4 h bei 40°C und für 8 h bei 80°C wird die Lösung auf 50°C gekühlt. 120 kg einer wässrigen Lösung, enthaltend 0,135 kmol Gadoliniumtrichlorid werden zugegeben. Nach 1 h wird die Mischung auf 17°C gekühlt mit konzentrierter HCl auf einen pH von 1.7 angesäuert, wobei dieser pH für 2 h gehalten wird. Anschließend wird die Lösung auf 50°C erhitzt und der pH mit Natriumhydroxid auf 7 eingestellt, wobei diese Bedingungen für 1 h gehalten werden.
Danach wird das erhaltene rohe Gadobutrol gereinigt, in dem exakt dasselbe Verfahren wie in den Schritten E und F des Beispiels 1 wiederholt werden.
Gewinnung des Produkts (Gadobutrol)
Die Produkt-reiche Fraktion wird dann thermisch zu einem viskosen Rückstand konzentriert, welcher mit 350 kg Ethanol bei 79°C versetzt wird. Die erhaltene Suspension wird für 1 h unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt, zentrifugiert und bei reduziertem Druck getrocknet, um 66,0 kg Gadobutrol (0,109 kmol) zu ergeben.
HPLC Probe 99,5% (A%),
Gesamtausbeute: 79,1
Die IR- und MS-Spektra sind konsistent mit der angegeben Struktur.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Komplexen von makrocyclischen Chelatbildnern mit dreiwertigen Ionen von paramagnetischen Metallen der Formel (XII)
worin R₁ und R₂ unabhängig ein Wasserstoff-Atom oder eine Phenyl-, eine Phenyloxygruppe sind, welche unsubstituiert oder mit einer (C₁-C₅)-Alkyl- oder Hydroxy-, (C₁-C₅)-Alkoxy-, Carbamoyl- oder Carboxyl-Gruppe substituiert sein können oder R₁ und R₂ beide CH₂OH sind oder R₁ Wasserstoff ist und R₂ -CH₃ ist; Me³⁺ das dreiwertige Ion eines paramagnetischen Metalls ist; umfassend die im folgenden Schema gezeigten Schritte:
a) Umsetzung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mit Triethylorthoformiat in Abwesenheit eines Lösungsmittels und in der Gegenwart eines Säurekatalysators bei einer hohen Temperatur, die von 110 bis 150°C variiert, um 5H,9bH-2a,4a,7,9a-Octahydrotetraazacycloocta[cd]pentalen der Formel (III) zu ergeben; b) Carboxymethylierungsreaktion der Verbindung (III) unter basischen Bedingungen in Wasser mit Halogenessigsäure, um das Zwischenprodukt der Formel (IX), worin M⁺ das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls ist und n 1 oder 2 ist, zu ergeben, welches im anschließenden Schritt c) einer Hydrolysereaktion unterworfen wird, ohne isoliert zu werden; c) Hydrolysereaktion des Zwischenprodukts (IX) unter basischen Bedingungen durch Zugabe derselben Base, die in Schritt b) zugegeben wurde, um eine wässrige Lösung des Salzes der Formel (X), worin M⁺ und n wie oben definiert sind, zu ergeben, welches den anschließenden Schritt d) unterläuft, ohne isoliert zu werden; d) Alkylierung in Wasser gemäß bekannter Verfahren mit einem Epoxid der Formel (XI), worin R₁ und R₂ die oben definierten Bedeutungen haben, um das entsprechende Salz der Verbindung (I), worin M⁺ und n wie oben definiert sind, zu ergeben, welches den Schritt e) unterläuft, ohne isoliert zu werden e) Komplexierung gemäß bekannter Verfahren, welche in Wasser durch Zugabe eines Salzes eines paramagnetischen Metalls mit einer Atomzahl, die 20 bis 31, 42, 43, 44, 49 und 50 bis 57 einschließt, durchgeführt wird; f) Reinigung der wässrigen Lösung von Verbindung (XII) mittels Diafiltration, um die meisten Salze sowie Verunreinigungen mit einem niedrigen Molekulargewicht zu entfernen, optional nach einem vorhergehenden chromatographischen Aufreinigungsschritt, um lipophile Verunreinigungen zu entfernen; abschließende Entsalzung der wässrigen Lösung an Ionenaustauscher-Harzen und g) Kristallisation oder Gewinnung von Verbindung (XII).
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem in Schritt a) Triethylorthoformiat in Mengen eingesetzt wird, die von 105 bis 200% der Stöchiometrie variieren.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–2, bei dem in Schritt a) die Reaktionstemperatur von 110° bis 150°C variiert, und die Reaktionsdauer von 5 bis 24 Stunden variiert.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–3, bei dem in Schritt a) der Säurekatalysator eine Carbonsäure mit mindestens 3 Kohlenstoff-Atomen ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–4, bei dem in Schritt b) das Salz der Verbindung (IX) aus Natrium, Kalium und Calcium ausgewählt ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–5, bei dem die Carboxymethylierungsreaktion in Schritt b) zwischen Verbindung (III) und Halogenessigsäure in molaren Verhältnissen von 3 bis 5 mol/mol Halogenessigsäure zu Verbindung (III), bei einem pH von 9,5 bis 12,5 durch Zugabe eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids bei einer Temperatur zwischen 7 und 50°C für eine Dauer von 3 bis 48 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem das molare Verhältnis Halogenessigsäure zu Verbindung (III) von 3,2 bis 4,5 variiert und der pH von 10 bis 12 beträgt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–7, bei dem in Schritt c) die Reaktion bei einem pH größer 12,5, bei einer Temperatur von 65 bis 100°C für eine Dauer von 5 bis 48 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–8, bei dem die Halogenessigsäure aus Schritt b) Bromessigsäure ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–9, bei dem das paramagnetische Metall aus Gd, Dy, Yb ausgewählt ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–10, bei dem in Schritt f) eine 4-Bett-Einheit verwendet wird und das erste Bett aus einem stark basischen Anionenaustauscher in der Hydrogencarbonat-Form besteht, das Zweite aus einem schwach saurem Kationenaustauscher in der H⁺-Form besteht, das Dritte aus einem stark basischen Anionenaustauscher in der OH^–-Form besteht und das Vierte aus einem schwach saurem Kationenaustauscher in der H⁺-Form besteht.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–11, bei dem in Schritt f) Harze mit kleinen Partikelgrößen eingesetzt werden.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–12, bei dem in Schritt f) der stark basische Anionenaustauscher aus der aus Gel- oder makroporösen Matrixharzen des Typs I oder des Typs II bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–13, bei dem in Schritt f) der schwach saure Kationenaustauscher aus der aus Gelmatrix-Harzen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–14, bei dem Schritt f) einen chromatographischen Reinigungsschritt vor dem Schritt der Diafiltration umfasst, um lipophile Verunreinigungen zu entfernen.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–15, bei dem in Formel (XII) R₁ Methyl ist, R₂ Wasserstoff ist, Me³⁺ Gd³⁺ ist und das Epoxid der Formel (XI) Propylenoxid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–15, bei dem in Formel (XII) R₁ und R₂ Hydroxymethyl sind, Me³⁺ Gd³⁺ ist und das Epoxid der Formel (XI) 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octan ist.