JP4351299B2

JP4351299B2 - 大環状キレート化剤の製造方法およびその常磁性金属イオンとのキレート化合物

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Publication number: JP4351299B2
Application number: JP50149799A
Authority: JP
Inventors: リパ，ジオルジオ; スカラ，アレッサンドロ; ムッル，マルチェラ; ヴィスカルディ，カルロ・フェリッチェ; アウソニオ，マリナ; スコッティ，キアラ; コスタ，パトリツィア
Original assignee: ブラッコインターナショナルベースローテンフェンノートシャップ
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1998-06-03
Publication date: 2009-10-28
Anticipated expiration: 2018-06-03
Also published as: IL133394A0; ZA985025B; AU8110098A; ATE308528T1; EP0988294A1; ITMI971371A0; IN185469B; ITMI971371A1; DE69832170D1; CN1166649C; WO1998056775A1; IL133394A; US6046324A; US5925752A; US6042810A; ES2252845T3; JP2002510296A; NO996077L; NO313140B1; CN1259939A

Description

本発明は、式（XII）：

（式中、
Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素原子；酸素原子１〜１０個を含有する（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）アルキル；または非置換であるか、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルもしくはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ、カルバモイルもしくはカルボキシル基によって置換されていることもできる、フェニル、フェニルオキシ、フェニルジオキシ基であり；
Ｍｅ³⁺は、常磁性金属の三価イオンである）
で示される、常磁性金属イオンをもつ大環状キレート化合物の製造方法に関する。
このタイプの、金属イオン、特に常磁性金属イオンとの錯体は、磁気共鳴（ＭＲＩ、磁気共鳴画像診断）として知られる診断技術のための、非イオン性造影剤の製造に使用され、そのような造影剤には、ProHance^（R）（Gadoteridol、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体）およびGadobutrol（［１０−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体）がある。

この種の錯体を製造するための二つの異なる合成法が、文献に記載されており、上記の手法は、４個の窒素原子の１個を特別にするために取られる方法が異なる。第一の手法（Dischinoら、Inorg.Chem.,1991,30,1265またはＥＰ４４８１９１、ＥＰ２９２６８９、ＥＰ２５５４７１）は、反応式１により、式（III）の化合物である５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７−テトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンの形成によって、窒素原子の１個を選択的に保護することと、その後、式（IV）の化合物１−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンへと加水分解した後、なおも遊離の窒素原子をカルボキシメチル化し、第四の窒素原子を脱保護し、アルキル化することに基づく。

１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンジスルファート（市販製品）から化合物（III）までの工程を、米国特許第４，０８５，１０６号明細書に開示された従来法によって実施した後、水−アルコール媒体中で、式（IV）の化合物を形成する。
続いて、この中間体を、ジメチルホルムアミド中、２．５℃でtert-ブチルブロモアセタート（ＴＢＢＡ）によりトリカルボキシメチル化した後、トルエン−水酸化ナトリウム二相混合物で処理して、式（Ｖ）の化合物である１０−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸トリス（１，１−ジメチルエチル）エステルを得て、次いでこれを、酸性溶液中で式（II）の化合物に加水分解する。
ＷＯ９３／２４４６９に記載されたGadobutrol合成方法では、反応式２により、まず、窒素原子の１個を、ポリアルキル化誘導体の形成を最小限にするような条件でアルキル化し、次いで、モノアルキル誘導体を精製し、カルボキシメチル化する。

式（VI）のエポキシドである４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタンによる、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのアルキル化は、無水ｎ−ＢｕＯＨ中、還流下で実施して、反応混合物を水で抽出し、乾燥状態まで溶媒を蒸発させた後、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。
モノアルキル化生成物（Gadobutrol５kgを製造する手順を報告する例７では収率６５％）を含有する水相を、ＮａＯＨの添加によりｐＨ９．５を維持しながら、クロロ酢酸によって７０℃で直接カルボキシメチル化する。反応混合物をｐＨ１に調節し、乾燥状態まで濃縮し、メタノールに溶解して、非溶解塩を除去する。次いで、減圧下でろ液を濃縮し、水に溶解し、Ｈ⁺形のカチオン交換体に装入して、生成物を固定する。その後、アンモニアで溶離させて目的生成物を取り出し、それを少容量にまで濃縮した後、従来の方法により酸化ガドリニウムで錯化し、得られた錯体を、イオン交換樹脂によって精製する。全収率は４２％である。
これら二つのうち第一の方法は、個々の工程（保護、カルボキシメチル化および脱保護）のすべての選択性が高い点で、理論的には、より高い収率を提供することができるであろうが、塩および溶媒を除去し、反応中間体を精製するために要する操作の複雑さが、そのような理論的利点を無効にしてしまう。実際、全収率は、Gadoteridolの場合で、３７％をわずかに越える程度である。
代替方法（ＷＯ９３／２４４６９）によるGadobutrolの製造は、実験室規模でのみ、顕著により良好な収率（７２％）を提供する（例２）。例７（上記反応式２中に示されている）は、規模を拡大すると、この方法の収率もまた顕著に低下する（４２％）ことを、実際に証明している。
約４０％の収率という欠点に加えて、従来技術の両方法は、固体の取り扱い、顕著な量の多数の異なる溶媒の使用をしばしば伴う面倒な操作を特徴とし、それらのあるものは、望ましくない毒物学的またはいずれかの点で危険な特性をもつものある。
そのうえ、Dischinoによって記載された合成は、tert-ブチルブロモアセタートのようなきわめて毒性の試薬、またはジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような反応性の観点から有害で危険な試薬を使用する。
本発明の目的は、一般式（XII）：

（式中、
Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素原子；酸素原子１〜１０個を含有する（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）アルキル；または非置換であるか、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルもしくはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ、カルバモイルもしくはカルボキシル基によって置換されていることもできる、フェニル、フェニルオキシ、フェニルジオキシ基であり；
Ｍｅ³⁺は、常磁性金属の三価イオンである）
で示される錯体の製造方法であって、
以下の反応式３：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＭｅは、上記と同じ意味を有し、Ｍはアルカリまたはアルカリ土類金属であり、ｎは１または２である）
ａ）は、酸触媒の存在下で、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとオルトギ酸トリエチルから出発して、式（III）の５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７，９ａ−オクタヒドロテトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンを形成する工程であり；
ｂ）は、化合物（III）を、水中で、化合物（III）に対するハロ酢酸のモル比３〜５mol/molの範囲で、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物の添加による９．５〜１２．５の範囲のｐＨにおいて、７〜５０℃で３〜４８時間カルボキシメチル化して、単離することなく工程ｃ）で加水分解される式（IX）の１０−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の中間体塩を得る反応であり；
ｃ）は、中間体（IX）を、水中で、工程ｂ）と同じ塩基の添加による塩基性条件、すなわち１２．５よりも高いｐＨにおいて、６５〜１００℃で５〜４８時間加水分解して、単離することなく工程ｄ）に付す、式（Ｘ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸塩の水溶液を得る反応であり；
ｄ）は、既知の方法により、式（XI）のエポキシドを用いて水中でアルキル化を実施して、単離することなく工程ｅ）に付す、化合物（Ｉ）を塩として得る反応であり；
ｅ）は、既知の方法により、水中で、２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９および５７〜８３の間で変化しうる原子番号を有する常磁性金属の、三価イオンの塩の添加によって錯体化して、単離することなく工程ｆ）に付す、式（XII）の常磁性錯体の水溶液を得る工程であり；
ｆ）は、
化合物（XII）の水溶液を、場合によってはクロマトグラフィー精製工程によって親油性不純物を除去した後、ろ別して大部分の塩および低分子量不純物を除去する処理と、
水溶液をイオン交換樹脂上で最終的に脱塩する処理と、
からなる精製工程であり；
ｇ）は、化合物（XII）を結晶化または回収する工程である
で表される工程を含む方法である。
本発明の方法は、上述の文献にDischinoによって記載されている、保護／脱保護法に典型的な、高い選択性を維持すると同時に、そのすべての欠点を除き、それにより、はじめて、当該化合物を高収率で、かつ危険な物質を使用せずに製造するための、再現可能な工業的方法を提供する。
反応式４による、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体（Gadoteridol）の製造が、特に好ましい。

式中、合成工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）は、上記に定義した意味を有し、工程ｄ）における式（XI）のエポキシドは、プロピレンオキシドである。
反応式５による、［１０−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体（Gadobutrol）の製造もまた好ましい。

式中、合成工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）は、上記に定義した意味を有し、工程ｄ）における式（XI）のエポキシドは、上記に定義した式（VI）のいずれかに対応する。
他方、本発明の方法の工程ａ）は、ジアルキルホルムアミド−ジアルキルアセタールの代わりに、酸触媒の存在下におけるオルトギ酸トリエチルの使用を含む。
オルトギ酸トリエチルは、化学量論的な値に対して、１０５〜２００％の範囲の量で加えることができる。
反応温度は、１１０〜１５０℃の範囲であることができ、反応時間は、５〜２４時間の範囲であることができる。
触媒は、少なくとも３個の炭素原子を有する、Ｃ₃〜Ｃ₁₈のカルボン酸であり、好ましくは、プロピオン酸、酪酸およびピバル酸からなる群より選択される。
オルトギ酸トリエチルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールよりも毒性が低く、低廉な生成物であり、有害な非凝縮性の気体副生物の形成を伴わない。そのうえ、オルトギ酸トリエチルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールよりも反応性が低く、それが、反応物質を装入する手順および反応そのものを、大規模であっても、完全に安全な条件で実施することを可能にし、ガスクロマトグラフィーによって進行をチェックすることなく、時間および温度のような作業パラメータの基準で、反応の進行をより良好に監視することを可能にし、望ましくない副生物を形成することなく反応物質を最初から加えることができる点で、反応物質の計量をより臨界的でなくする。これがすべて、この方法を、容易に再現しうる条件で、工業的規模での化合物（III）の製造に適したものにする。
後続の工程ｂ）は、化合物（III）を、水溶液中、ハロ酢酸を使用してカルボキシメチル化して、アルカリまたはアルカリ土類金属との化合物（IX）、すなわち１０−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸塩を得ることを包含する。化合物（IX）の、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムとの塩が、最も好ましい。

工程ｂ）を実施するのに好ましい条件は、以下のものである。
―化合物（III）に対するハロ酢酸のモル比：３．２〜４．５；
―ｐＨ：１０〜１２
―ハロ酢酸が、クロロ酢酸またはブロモ酢酸、好ましくはブロモ酢酸である。
工程ｃ）は、中間体（IX）を、水中で、工程ｂ）と同じ塩基の添加による塩基性条件、１２．５よりも高いｐＨにおいて、６５〜１００℃で５〜４８時間、加水分解して、単離することなく工程ｄ）に付される化合物（Ｘ）の塩の水溶液を得る反応である。
このように、本発明の方法は、化合物（III）のカルボキシメチル化、および化合物（IX）の加水分解を、水溶液中で実施することを可能にし、それにより、望ましくない有機溶剤の使用を完全に回避させる。
工程ｄ）は、文献に記載された方法による化合物（Ｘ）のアルキル化反応である。
たとえば、Gadoteridolの製造の場合、ＥＰ２９２，６８９に記載されているように、化合物（Ｘ）のアルカリ性水溶液を、室温でプロピレンオキシドにより処理してアルキル化反応をした後、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（一般にＨＰＤＯ３Ａとして知られる）を得る。
Gadobutrolの場合は、アルキル化剤として、プロピレンオキシドの代わりに式（VI）の４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタンを使用することを除いて、全く同じである。
工程ｅ）は、従来の方法によって、水中で、２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９または５７〜８３の間で変化しうる原子番号を有する常磁性金属の三価イオンの塩の添加によって実施される錯体化反応である。
金属Ｇｄ、Ｄｙ、Ｙｂの三価イオンが好ましく、ガドリニウムが最も好ましい。
工程ｆ）は、水溶液を、場合によってはクロマトグラフィー精製工程によって親油性不純物を除去した後、ろ別して大部分の塩および低分子量不純物を除去する処理と；水溶液をイオン交換樹脂上で最終的に脱塩する処理と；結晶化または回収とからなる精製工程である。
ろ別処理は、それ以前の工程から溶液中に、カルボキシメチル化および加水分解反応からの副生物として顕著な量で存在する、塩の大部分を除去するのに有用である。
ろ別は、一価イオンに対しては非常に高い透過性を有するが、一般式（Ｉ）のガドリニウム錯体に対しては非透過性であることを特徴とする、市販のナノろ過膜を使用して実施することができる。たとえば、らせん巻き膜エレメントDesal DK、Dow Chemical Filmtec NF45およびDaicel DRAを、挙げることができる。
ろ別は、Bungay P.M.らによる教示（「Synthetic Membranes」Science Engineering Application,D.Reidel,C181,1986）によって、および米国特許第５，４４７，６３５号明細書に記載された条件で、実施することができる。
粗溶液は、インラインフィルタ、たとえばカートリッジを介してナノろ過に供給して、存在する酸化ガドリニウム粒子を除去することもできるし、また、おそらくは、吸収性樹脂を含有するカラムまたは逆相液クロマトグラフィー固定相に供給して、より親油性の不純物をクロマトグラフィー的に除去することもできる。
この場合、生成物を水で樹脂から溶離させ、水性溶出液を生成物画分と合わせ、同じナノろ過装置の中で再び濃縮することができる。
吸収性樹脂は、市販されているものから選択することができる。たとえばＲ＆Ｈ XAD1600または1600T、Bayer Lewatit 0C1062または1064、Diaion SP800またはSP825を挙げることができる。
処理された溶液は、その結果、濃縮され、大部分の塩が除かれているが、少量の無機塩および無視し得ない量の有機イオン不純物をなおも含有し、したがって、イオン不純物の最終的な精製のために、イオン交換装置に供給される。
イオン交換ユニットは、生成物が４未満のｐＨ値にならないように設計されていることが好ましい。４未満のｐＨ値になると、ガドリニウム錯体の解離により、収率の有意な損失が生じるであろう。遊離した配位子とガドリニウムとに解離した後、配位子およびガドリニウムは、いずれも樹脂によって保護される（blocked）であろう。
この欠点を回避するためには、脱塩は、強酸性イオン交換体を使用する分離型イオン交換床ユニットで実施することができない。反対に、混合型イオン交換床ユニットか、またはより良好には、強酸性カチオン交換体を使用しない分離型イオン交換床ユニットの中で実施することができる。このためには、４個のイオン交換床からなるユニットを使用することができる。第一のイオン交換床（Ｃ１）は、炭酸水素塩形の強塩基性アニオン交換体であり、第二のイオン交換床（Ｃ２）は、Ｈ⁺形の弱酸性カチオン交換体であり、第三のイオン交換床（Ｃ３）は、ＯＨ^-形の小径の強塩基性アニオン交換体であり、第四のイオン交換床（Ｃ４）は、Ｈ⁺形の小径の弱酸性カチオン交換体である。
強塩基性アニオン交換体は、市販されているゲルもしくはマクロ孔質のタイプＩまたはタイプII、たとえばＲ＆Ｈ Amberjet 4200もしくは4400またはIRA900、Diaion Relite 3Aもしくは3AS、Dow Chemical Dowex Monosphere AI500またはAI550もしくはAII500からなる群より選択することができる。
利用できるならば、従来から小径として定義されている粒子を特徴とする市販の等級が、より高速の交換を提供するため、好ましい。たとえば、Diaion 3Aもしくは3AS樹脂の場合には、「ｆｂ」等級が好ましく、Dowex Monosphere AI樹脂の場合には、AI500等級が好ましい。
弱酸性カチオン交換体は、すべての市販製品からなる群より選択することができる。マクロ孔質マトリックス製品には、ゲルマトリックス製品が好ましい。たとえば、好ましい樹脂のうち、Ｒ＆Ｈ IRC86、Diaion Relite CCおよびDow Chemical Dowex CCR3を挙げることができる。
利用できるならば、従来から小径として定義されている粒子を特徴とする市販の等級が、より高速の交換を提供するため、好ましい。たとえば、Dow Chemical Dowex CCR3樹脂の場合には、「ｌｂ」等級が好ましい。
次に、普通は目的生成物のみを非常に高い純度で含有する脱塩溶液を、加熱により、乾燥残渣または粘ちょうな残渣まで濃縮した後、溶剤、通常は水溶性アルコールを加えて、最終生成物を沈殿させる。
本発明の方法によってGadoteridolおよびGadobutrolを製造する場合、高品質の最終生成物を８０％以上の収率で得ることができる。最終生成物中には、微量の不純物をも検出することはできない。
以下の例が、本発明の方法を実施するのに最良の実験条件を説明する。
実験の部
例１
Gadoteritolの調製

Ａ）５Ｈ，９ｂＨ，２ａ，４ａ，７−オクタヒドロテトラアザシクロドデカン［ｃｄ］ペンタレンの調製
水０．７重量％を含有するジ１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２３．８kg（０．１３８kmol）を、アミルアルコール２３．８kgに溶解させた。水−アミルアルコール共沸混合物およびアミルアルコール過剰分を順に減圧下で蒸留した後、窒素雰囲気下で、オルトギ酸トリエチル２４．５kg（０．１６６kmol）およびプロピオン酸３５５gを加えた。発生するエタノールを蒸留しながら、混合物を１２５℃で１１時間加熱した後、反応塊を３５℃に冷却して、目的化合物を流動性油状物として得た。
Ｂ）１０−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ナトリウム塩の調製
ブロモ酢酸８１．５kg（０．４６９kmol）、および３０重量％のＮａＯＨ約６２．６kgを、水１００kgにｐＨ５になるまで溶解させることによって調製した溶液に、Ａ）からの化合物を加えた。該粗化合物を添加する間、ＮａＯＨの添加によって、ｐＨを１１に維持した。添加が終了すると、３０重量％ＮａＯＨの添加でｐＨを再び１１．１まで上げ、この同じｐＨ値において、混合物を３５℃で２４時間反応させた。
Ｃ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ナトリウム塩（ＤＯ３Ａ）の調製
３０重量％ＮａＯＨ７７．３kgを工程ｂ）からの化合物に加え、７０℃で９時間加熱した。得られた水溶液は、目的化合物０．１３１kmol（含量はＨＰＬＣによって測定）を三ナトリウム塩として含有していた。
Ｄ）Gadoteridolの合成
濃ＨＣｌでｐＨを１２．３に調節し、プロピレンオキシド１５．２kg（０．２６２kmol）を加え、混合物を４０℃で４時間反応させた。その後、溶液を５０℃に加熱し、三塩化ガドリニウム０．１３５kmolを含有する水溶液１２０kgを加えた。１時間後、反応物を１７℃に冷却して、濃ＨＣｌでｐＨ１．７まで酸性化し、このｐＨを２時間維持した。続いて、溶液を５０℃に加熱し、水酸化ナトリウムでｐＨを７に調節し、これらの条件を１時間維持した。
Ｅ）Gadoteridol粗溶液の予備精製
前工程からのGadoteridolの粗溶液を冷却し、インラインフィルタおよびＲ＆Ｈ Amberlite XAD 1600樹脂１５０Lを充填したカラムに通して、Desal DK4040F部品を備えたナノろ過装置に移した。反応器が空になると、反応器、インラインフィルタおよびカラムを、脱イオン水３００Lで３回すすいだ。
得られた洗浄溶液を、ナノろ過装置の中で生成物溶液と合わせ、そこで、３２barおよび２５℃で生成物を濃縮し、部分的に脱塩した。
最後に、２．９mS/cmの導電率を有する粗Gadoteridol溶液２５０Lを得た。
Ｆ）最終的な脱塩
次に、Gadoteritol溶液を、４個一連のイオン交換床に２００L/hで供給した。第一のイオン交換床（Ｃ１）は、炭酸水素塩形の強塩基性アニオン交換体Relite 3ASfb１２０Lからなり、第二のイオン交換床（Ｃ２）は、Ｈ⁺形の弱酸性カチオン交換体Relite CC１００Lからなり、第三のイオン交換床（Ｃ３）は、ＯＨ^-形のRelite 3ASfb２０Lからなり、第四のイオン交換床（Ｃ４）は、Ｈ⁺形のRelite CC樹脂２０Lからなるものであった。すべてのカラムを外気に通気し、第二のカラムからの液体を、発生したＣＯ₂を溶液から除去するため、減圧ポンプに接続されたガス分離タンクに通した。第四のカラムからの出口は、溶離液中の生成物を検出するための密度トランスミッタを備えていた。
最初の１８０L分の溶離液を捨てた後、生成物に富む画分の溶離液を収集した。すべての粗Gadoteridol溶液をイオン交換装置に装填すると、脱イオン水６００Lで生成物を溶離させ、溶離液を、生成物に富む画分と合わせた。これは無色であり、塩不純物を実質的に含まなかった（導電率２．２μS/cm）。
最終的な脱塩の収率は、ＨＰＬＣ検定に基づく測定で、９８％であった。
Ｇ）生成物（Gadoteridol）の回収
次に、生成物に富む画分を、熱的に濃縮して粘ちょうな残渣を得て、この残渣を７９℃のイソプロパノール３５０kgに加えた。得られた懸濁液を、１時間還流させた後、冷却し、遠心分離して、減圧下で乾燥させ、水和水１０％（０．１１１kmol）を含有するGadoteridol６８．２kgを得た。ＨＰＬＣ検定：９８．５％（ｓ．ａ．）
全収率：８０．７％
ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例２

例１の手順を工程Ｃまでたどり、ＤＯ３Ａ三ナトリウム塩の溶液を得た。
濃ＨＣｌでｐＨを１２．３に調節し、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタン５７．７kg（０．４kmol）を加えた。４０℃で４時間、さらに８０℃で８時間反応させた後、溶液を５０℃に冷却し、三塩化ガドリニウム０．１３５kmolを含有する水溶液１２０kgを加えた。１時間後、混合物を１７℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１．７まで酸性化し、このｐＨを２時間維持した。続いて、溶液を５０℃に加熱し、水酸化ナトリウムでｐＨを７に調節し、これらの条件を１時間維持した。
その後、例１の工程ＥおよびＦと同じ処理を正確に繰り返して、得られた粗Gadobutrolを精製した。
生成物（Gadobutrol）の回収
次に、生成物に富む画分を、熱的に濃縮して粘ちょうな残渣を得て、この残渣を７９℃のエタノール３５０kgに加えた。
得られた懸濁液を、１時間還流させた後、冷却し、遠心分離して、減圧下で乾燥させて、Gadobutrol６６．０kg（０．１０９kmol）を得た。ＨＰＬＣ検定：９９．５％（Ａ％）
全収率：７９．１％
ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。

Claims

式（XII）：

（式中、
Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素原子；または非置換であるか、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルもしくはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ、カルバモイルもしくはカルボキシル基によって置換されていることもできる、フェニル、フェニルオキシ、フェニルジオキシ基であり；あるいはＲ₁およびＲ₂は、両方ともＣＨ₂ＯＨであるか、Ｒ₁が水素で、Ｒ₂が−ＣＨ₃であり；
Ｍｅ³⁺は、常磁性金属の三価イオンである）
で示される、大環状キレート化剤と常磁性金属の三価イオンとの錯体の製造方法であって、以下の反応式：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＭｅは、上記に定義した意味を有し、Ｍはアルカリまたはアルカリ土類金属であり、ｎは１または２である）
ａ）溶剤の非存在下、かつ酸触媒の存在下で、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンをオルトギ酸トリエチルと１１０〜１５０℃の範囲の温度で反応させて、式（III）の５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７，９ａ−オクタヒドロテトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンを得る工程；
ｂ）化合物（III）を、水中で、塩基性条件で、ハロ酢酸によってカルボキシメチル化反応させて、単離することなく後続の工程ｃ）の加水分解反応に付す、式（IX）の中間体を得る工程；
ｃ）中間体（IX）を、塩基性条件で、工程ｂ）で加えたものと同じ塩基の添加によって加水分解反応させて、単離することなく後続の工程ｄ）に付す、式（Ｘ）の塩の水溶液を得る工程；
ｄ）式（XI）のエポキシドを用いて水中でアルキル化して、単離することなく工程ｅ）に付す、化合物（Ｉ）の対応する塩を得る工程；
ｅ）２０〜３１、４２、４３、４４、４９および５０〜５７の範囲の原子番号を有する常磁性金属の塩の添加によって、水中で錯体化する工程；
ｆ）化合物（XII）の水溶液を、場合によってはクロマトグラフィー精製工程によって親油性不純物を除去した後、ろ別によって精製して大部分の塩および低分子量不純物を除去し、水溶液をイオン交換樹脂上で最終的に脱塩する工程；ならびに
ｇ）化合物（XII）を結晶化または回収する工程
で示される工程を含む方法。
工程ａ）において、オルトギ酸トリエチルを、化学量論的量の１０５〜２００％の範囲の量で使用する、請求項１記載の方法。
工程ａ）において、反応温度が、１１０〜１５０℃の範囲であり、反応時間が、５〜２４時間の範囲である、請求項１または２記載の方法。
工程ａ）において、酸触媒が、少なくとも３個の炭素原子を有するカルボン酸である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
工程ｂ）において、化合物（IX）の塩が、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムから選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
工程ｂ）のカルボキシメチル化反応を、化合物（III）に対するハロ酢酸のモル比３〜５mol/molで、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物の添加による９．５〜１２．５のｐＨにおいて、７〜５０℃で３〜４８時間実施する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
工程ｂ）において、化合物（III）に対するハロ酢酸のモル比が、３．２〜４．５であり、ｐＨが、１０〜１２である、請求項６記載の方法。
工程ｃ）において、反応を、１２．５よりも高いｐＨ、６５〜１００℃で５〜４８時間実施する、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
工程ｂ）におけるハロ酢酸が、ブロモ酢酸である、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
常磁性金属が、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｙｂから選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
工程ｆ）において、４個のイオン交換床のユニットを使用し、第一のイオン交換床が、炭酸水素塩形の強塩基性アニオン交換体からなり、第二のイオン交換床が、Ｈ⁺形の弱酸性カチオン交換体からなり、第三のイオン交換床が、ＯＨ^-形の強塩基性アニオン交換体からなり、第四のイオン交換床が、Ｈ⁺形の弱酸性カチオン交換体からなる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
工程ｆ）において、小径粒子の樹脂を使用する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
工程ｆ）において、強塩基性イオン交換体が、タイプＩまたはタイプIIの、ゲルまたはマクロ孔質マトリックス樹脂からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
工程ｆ）において、弱酸性イオン交換体が、ゲルマトリックス樹脂からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
工程ｆ）が、ろ別工程の前に親油性不純物を除去するためのクロマトグラフィー精製を含む、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
式（XII）において、Ｒ₁が、メチルであり；Ｒ₂が、水素であり；Ｍｅ³⁺が、Ｇｄ³⁺であり；式（XI）のエポキシドが、プロピレンオキシドである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
式（XII）において、Ｒ₁およびＲ₂が、ヒドロキシメチルであり；Ｍｅ³⁺が、Ｇｄ³⁺であり；式（XI）のエポキシドが、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタンである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。