DE69836352T2 - Transdermales therapeutisches Pflaster mit Capsaicin und seinen Analogen - Google Patents

Transdermales therapeutisches Pflaster mit Capsaicin und seinen Analogen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die periphere Neuropathie und insbesondere Behandlungen neuropathischer Schmerzen durch Verwendung von Capsaicin (und/oder eines Capsaicin-Analogs), das transdermal in hoher Konzentration in Verbindung mit einem vorher verabreichten Anästhetikum an die betroffenen Bereiche verabreicht wird.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es wird angenommen, dass neuropathische Schmerzen aufgrund einer Sensibilisierung des peripheren und des Zentralnervensystems nach einer Erstverletzung des peripheren Systems auftreten. Die direkte Verletzung peripherer Nerven sowie viele systemische Krankheiten, einschließlich AIDS/HIV, Gürtelrose, Syphilis, Diabetes und verschiedene Autoimmunerkrankungen, können diese Funktionsstörung auslösen. Neuropathische Schmerzen sind üblicherweise brennend, plötzlich auftretend und in ihrer Intensität nicht nachlassend und können manchmal stärker schwächen als die Erstverletzung oder der Krankheitsverlauf, der sie auslöste. Unglücklicherweise sind die wenigen Mittel, von denen berichtet wurde, dass sie diesen Zustand lindern, nur in einem geringen Prozentsatz der Patienten wirksam.
  • Capsaicin, eine stechende Substanz, die von den Pflanzen der Familie der Solanaceae (scharfe Chilischoten) stammt, wurde schon lange als Versuchswerkzeug verwendet aufgrund seiner selektiven Wirkung auf die afferenten Nervenfasern mit kleinem Durchmesser, oder C-Fasern, von denen angenommen wird, dass sie Schmerz übertragen. Aus Studien in Tieren scheint Capsaicin eine C-Faser-Membrandepolarisierung durch die Öffnung Kationen-selektiver Kanäle für Calcium und Natrium auszulösen. Obwohl die Mechanismen im Detail noch nicht bekannt sind, umfassen die Capsaicin-vermittelten Wirkungen: (i) die Aktivierung von Nozizeptoren in peripheren Geweben; (ii) die letztendliche Desensibilisierung von peripheren Nozizeptoren für eine oder mehrere Reizmodalitäten; (iii) die zelluläre Degenerierung sensitiver, unmyelinierter C-Faser-Afferenten; (iv) die Aktivierung neuronaler Proteasen; (v) die Blockierung des axonalen Transports; und (vi) die Abnahme der absoluten Zahl an C-Fasern ohne Auswirkung auf die Zahl der myelinierten Fasern.
  • Aufgrund der Fähigkeit von Capsaicin, Nozizeptoren in peripheren Geweben zu desensibilisieren, sind dessen potentielle analgetische Wirkungen in verschiedenen klinischen Studien bestimmt worden. Da jedoch die Anwendung von Capsaicin selbst, abgesehen von dem neuropathischen Schmerz, der behandelt wird, häufig brennenden Schmerz und Hyperalgesie verursacht, war die Bereitschaft der Patienten, die Versuchsbedingungen einzuhalten, gering und die Abbruchraten während der klinischen Studien überstiegen fünfzig Prozent. Es wird angenommen, dass der spontane brennende Schmerz und die Hitze-Hyperalgesie auf eine heftige Aktivierung und temporäre Sensibilisierung der peripheren Nozizeptoren am Ort der Capsaicin-Applikation zurückzuführen sind (primäre Hyperalgesie). Die in Flächen, die den Ort der topischen Applikation umgeben, auftretende mechanische Hyperalgesie scheint von einer zentralen Sensibilisierung von Hinterhornneuronen herzurühren, die an der Schmerzübertragung beteiligt sind (sekundäre Hyperalgesie). Aufgrund dieser Nebenwirkungen wurde die maximale Capsaicin-Konzentration, die in früheren Humanstudien verwendet wurde, üblicherweise auf 0,075% begrenzt.
  • US-Patent 5 431 914 vom 11. Juli 1995, schlägt vor, dass ein topisches Präparat, das eine Konzentration an Capsaicin von etwa 0,01% bis etwa 0,1% enthält, zur Behandlung von Pathologien innerer Organe verwendet werden könnte. US-Patent 5 665 378 vom 9. September 1997, diskutiert eine transdermale therapeutische Formulierung, die Capsaicin, einen nicht-steroiden Entzündungshemmer und Pamadorm (ein diuretisches Mittel) umfasst, wobei von der Zusammensetzung gesagt wird, dass sie von etwa 0,001–5 Gew.-% Capsaicin enthält und bei der Behandlung der Schmerzen und des Unwohlseins, die mit menstrualen Krämpfen, Blähungen und/oder Muskelschmerzen, wie etwa muskulären Rückenschmerzen, in Verbindung stehen, nützlich ist.
  • Es sind Analoge von Capsaicin mit physiologischen Eigenschaften bekannt, die dem Capsaicin ähneln. Zum Beispiel wird Resiniferatoxin von dem Erfinder Blumberg als ein Capsaicin-Analog beschrieben, US-Patent 5 290 816 vom 1. März 1994. Der Erfinder Brand beschreibt im US-Patent 4 812 446 vom 14. März 1989, Capsaicin-Analoge und Verfahren zu deren Herstellung. Außerdem zitieren die Erfinder LaHann et al. im US-Patent 4 424 205 vom 3. Januar 1984, Newman "Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances", veröffentlicht 1954, das die stechende Wirkung von Capsaicin-artigen Analogen aufführen soll. Ton et al., British Journal of Pharmacology, 10, S. 175–182 (1955) diskutieren die pharmakologischen Wirkungen von Capsaicin und seinen Analogen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein transdermales Pflaster bereit, das ein Arzneimittel enthaltendes haftendes Material umfasst,
    das an ein Deckelement laminiert ist, wobei das Arzneimittel enthaltende haftende Material ein pharmazeutisch annehmbares Haftmittel und eine Arzneimittelverbindung umfasst, wobei die Arzneimittelverbindung ein Capsaicin und/oder ein Capsaicin-Analog ist, und wobei der prozentuale Gewichtsanteil dieser Arzneimittelverbindung in dem Arzneimittel enthaltenden haftenden Material größer als 5% und kleiner als oder gleich 10% ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Pflasters bereit, wobei das Verfahren
    • (a) das Einfügen einer Arzneimittelverbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Haftmittel, um ein Arzneimittel enthaltendes haftendes Material zu ergeben; und
    • (b) das Laminieren des Arzneimittel enthaltenden haftenden Materials und eines Deckelements umfasst;
    wobei die Arzneimittelverbindung Capsaicin und/oder ein Capsaicin-Analog ist, und wobei der prozentuale Gewichtsanteil dieser Arzneimittelverbindung in dem Arzneimittel enthaltenden haftenden Material größer als 5% und kleiner als oder gleich 10% ist.
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Capsaicin (und/oder einem Capsaicin-Analog) bereitgestellt, das wirksam ist, die Symptome peripherer Neuropathie über einen verlängerten Zeitraum zu lindern. So umfasst ein transdermales Kit mindestens eine transdermale Vorrichtung, die im Folgenden als ein Pflaster bezeichnet wird, die in geeigneter Weise auf die Haut aufgebracht wird, um die Capsaicin-Formulierung zur Verfügung zu stellen. Vorzugsweise weist das Kit zwei Pflaster auf, von denen eines Anästhesie bewirkt und das andere die Capsaicin-Formulierung bereitstellt. Die Verwendung des transdermalen Arzneimittel-Abgabesystems bewirkt eine erhöhte Bereitschaft der Patienten, die Behandlung einzuhalten. Des Weiteren ist die transdermale Abgabe von Capsaicin aus Gründen des Komforts und der Wirksamkeit äußerst wünschenswert.
  • Ein therapeutisches Verfahren umfasst die Verabreichung eines geeigneten Anästhetikums an einen Patienten, der an neuropathischen Schmerzen leidet, gefolgt von der Applikation einer Zusammensetzung an den Patienten, die von mehr als etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Capsaicin (und/oder einem Capsaicin-Analog) umfasst. Das Anästhetikum wird vorzugsweise transdermal verabreicht. Die Capsaicin (und/oder Capsaicin-Analog) enthaltende Zusammensetzung wird transdermal verabreicht und umfasst ein Vehikel mit Haut durchdringenden Eigenschaften.
  • Die vorhergehende Verabreichung eines geeigneten Anästhetikums desensibilisiert die C-Fasern für die erwarteten Nebenwirkungen der nachfolgenden Capsaicin-Applikation ausreichend. Die Verabreichung des Anästhetikums zusammen mit der nachfolgenden Verabreichung einer hohen Konzentration an Capsaicin scheint die Symptome peripherer Neuropathie über einen verlängerten Zeitraum, der sich über mehrere Wochen bis Monate erstreckt, zu lindern.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Der brennende Schmerz und die Hyperalgesie gegenüber sowohl Hitze als auch Berührung, die üblicherweise selbst nach Applikationen relativ geringer Konzentration von einer der Fachgebiet bekannten Capsaicin-Salbe auftreten, kann verhindert werden. Solch brennende Schmerzen werden dadurch vermieden, dass zunächst ein Anästhetikum verabreicht wird, so dass eine lokale Anästhesie der zu behandelnden Bereiche hervorgerufen wird. Bevorzugte lokale anästhetische Mittel sind Natriumkanalblocker. Eine Vielzahl an Natriumkanäle blockierenden Anästhetika sind bekannt und können verwendet werden, wie etwa Lidocain, Tetracain, Bupivicain und Chloroprocain.
  • Eine wirksame Anästhesie für eine nachfolgende Capsaicin-Applikation kann durch lumbalen Epiduralkatheter oder Blockierung der peripheren Hauptnerven des betroffenen Bereichs erzielt werden. Vorzugsweise wird das geeignete Anästhetikum jedoch transdermal verabreicht, wie etwa mittels eines Pflasters über den gesamten zu behandelnden Bereich, das für einen ausreichenden Zeitraum dort belassen wird, so dass die C-Faser-Wärmeübertragung blockiert wird. Solche topischen Mittel wie etwa Tetracain (AmethocainTM) oder eine eutektische Mischung von Lidocain und Prilocain (ELMATM) können dieses Ziel bewirken.
  • Wenn das verabreichte Anästhetikum Wirkung zeigt und für Analgesie gesorgt hat, wird anschließend mindestens einmal eine Zusammensetzung verabreicht, die Capsaicin (und/oder ein Capsaicin-Analog) umfasst, vorzugsweise durch transdermale Applikation. Diese Zusammensetzung ist vorzugsweise mit einem Vehikel formuliert, das ein Haut durchdringendes und von Haut absorbiertes Mittel aufweist. Ein geeignetes derartiges Mittel ist als Velvachol (Galderma) im Handel erhältlich.
  • Die topische Applikation der Capsaicin (und/oder Capsaicin-Analog) enthaltenden Zusammensetzung befördert das Arzneimittel durch die Haut. Weil Haut eine strukturell komplexe, relativ dicke Membran ist, müssen Moleküle, die aus der Umwelt in und durch intakte Haut befördert werden, zunächst das Stratum corneum und jegliches Material auf dessen Oberfläche durchdringen und anschließend die viable Epidermis, die papilläre Dermis und die Kapillarwände durchdringen. Um derart absorbiert zu werden, müssen Moleküle unterschiedliche Durchdringungswiderstände in den verschiedenen Gewebearten überwinden. Aus diesen Gründen wird die Formulierung so hergestellt, dass die Hautdurchlässigkeit erhöht und insbesondere die Durchlässigkeit des Stratum corneums erhöht wird. Derartige, Haut durchdringende und von Haut absorbierte Mittel sind der Fachwelt bekannt. Zum Beispiel kann die Capsaicin-Zusammensetzung ein oder mehrere die Durchdringung verstärkende Mittel umfassen, wie etwa jene, die in dem US-Patent 4 971 800 vom 20. November 1990, Erfinder Chess et al., beschrieben sind.
  • Zur Zeit ist Capsaicin im Handel in rezeptfreien topischen Präparaten in Konzentrationen von 0,025% und 0,075% erhältlich. Capsaicin-Konzentrationen im Bereich von größer als etwa 5% bis zu etwa 10% scheinen jedoch erforderlich zu sein, um die C-Faser-Population ausreichend zu desensibilisieren, um eine verlängerte Linderung vieler der Symptome peripherer Neuropathie herbeizuführen. Daher müssen Capsaicin-Zusammensetzungen, wie sie zur Ausführung dieses Verfahrens erforderlich sind, durch Mischen von reinem Capsaicin-Pulver in das gewählte Vehikel auf die gewünschte Gewichtskonzentration von mehr als etwa 5% bis 10%, vorzugsweise von etwa 7,5%, hergestellt werden. Solch eine Beimischung hoher Konzentration an Capsaicin stellt eine Substanz dar, die mit Vorsicht zu handhaben ist und die vorzugsweise durch einen geschulten technischen Assistenten oder einen gelernten Pharmazeuten hergestellt wird. Wenn ein Capsaicin-Analog ausgewählt wird, um einen Teil oder das gesamte Capsaicin zu ersetzen, so kann das Analog ausgewählt sein aus den Analogen mit ähnlichen physiologischen Eigenschaften wie Capsaicin, wie sie der Fachwelt bekannt sind.
  • Vorzugsweise wird die transdermal wirksame Zusammensetzung eingesetzt, um ein "Reservoir-artiges" oder ein "Matrix-artiges" Pflaster herzustellen, das auf die Haut aufzubringen und über einen bestimmten Zeitraum zu tragen ist, um das Durchdringen einer gewünschten Menge der Capsaicin-Formulierung durch die Haut zu ermöglichen. Am meisten bevorzugt wird, dass die Pflaster der Erfindung über einen Gesamtzeitraum von etwa 4 Stunden getragen werden und für das Einwirken von 7,5% Capsaicin über insgesamt 1 Stunde sorgen.
  • Die Capsaicin-Formulierungen können so verpackt werden, dass ein "Reservoir-artiges" transdermales Pflaster mit oder ohne eine die Geschwindigkeit begrenzende Pflastermembran erzeugt wird. Die Größe des Pflasters und/oder der die Geschwindigkeit bestimmenden Membran kann so ausgesucht werden, dass die gewünschten transdermalen Flussraten erhalten werden. Solch ein transdermales Pflaster kann aus einem undurchlässigen Polypropylen/Polyester-Deckelement bestehen, das mit einer porösen/durchlässigen Polypropylen-Membran wärmeversiegelt ist, mit einem Reservoir dazwischen. Das Pflaster kann ein pharmazeutisch annehmbares Haftmittel auf der Membranschicht umfassen (wie etwa ein Acrylat-, Silikon- oder Gummihaftmittel), um das Pflaster an die Haut des Trägers, zum Beispiel einem Säuger wie etwa einem Menschen, zu heften. Eine ablösbare Schutzlage wie etwa eine ablösbare Polyester-Lage kann ebenfalls bereitgestellt sein, um vor Applikation des Pflasters auf die Haut die Haftschicht zu bedecken, wie es auf dem Gebiet üblich ist. Diese Pflasteranordnung kann in einer Aluminiumfolie oder einer anderen geeigneten Tasche verpackt sein, wie es ebenfalls auf dem Gebiet üblich ist.
  • Alternativ kann die Capsaicin-Formulierung in ein "Matrix-artiges" transdermales Pflaster eingebracht sein. Drug Delivery Systems Characteristics and Biomedical Application, R. L. Juliano, Hrsg., Oxford University Press. N. Y. (1980) und Controlled Drug Delivery, Band I, Basic Concepts, Stephen D. Bruck (1983) beschreiben die Theorie und Anwendung von Verfahren, die für transdermale Abgabesysteme nützlich sind. Die Arzneimittelmatrix kann unter Verwendung verschiedener Polymere gebildet werden, z. B. Silikon, Polyvinylalkohol. Die "Arzneimittelmatrix" kann dann in ein entsprechendes transdermales Pflaster verpackt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pflaster, das das Einbringen des Arzneimittels direkt in ein pharmazeutisch annehmbares Haftmittel und das Laminieren des Arzneimittel enthaltenden Haftmittels auf ein geeignetes Deckelement, z. B. ein Polyester-Deckelement, umfasst. Das Arzneimittel sollte in einer Konzentration vorliegen, die nicht die haftenden Eigenschaften beeinflusst und die gleichzeitig die erforderliche klinische Dosis liefert.
  • Es wird angenommen, dass die erwarteten Nebenwirkungen der Hochdosis-Applikation der Capsaicin-Zusammensetzung aus der heftigen C-Faser-Entladung herrühren, die während der exzitatorischen Phase vor der C-Faser-Desensibilisierung erfolgt. Die vorherige Verabreichung eines Anästhetikums, wie etwa Tetracain nahe dem Ort der Applikation vermeidet jedoch solche Nebeneffekte oder vermindert sie erheblich. Falls trotz des Anästhetikums "durchbrechende Schmerzen" auftreten, können diese Schmerzen durch das Verabreichen eines Analgetikums wie etwa eines narkotisierenden Analgetikums (z. B. der verschiedenen Alkaloide des Opiums, wie etwa Morphin, Morphinsalze und Morphin-Analoga wie etwa Fentanyl, Normorphin oder Dilaudid, und so weiter) behandelt werden.
  • Patienten, denen nur Anästhetikum gegeben wurde, erfuhren keine Schmerzlinderung über die erwartete Dauer des Anästhetikums hinaus. Weil der Patient im folgenden Beispiel eine Langzeit-Linderung der Schmerzen weit über die erwartete Dauer des lokalen Anästhetikums hinaus beschreibt, kann diese Linderung nicht auf die Wirkung des Anästhetikums allein zurückgeführt werden und ist auf die Kombination des Blockmittels und Capsaicin zurückzuführen (da eine Verabreichung der hohen Konzentration an Capsaicin ohne das Anästhetikum nicht möglich wäre). Wie beschrieben wird, scheint die Applikation einer hohen Dosis an Capsaicin verbunden mit einer vorherigen Verabreichung eines lokalen Anästhetikums eine extrem wirksame Therapie zur Behandlung beständiger neuropathischer Schmerzen zu sein.
  • BEISPIEL 1
  • Ein 77 Jahre alter weißer Mann beklagte eine 9 Monate dauernde postherpetische Neuralgie, die den linken Fuß und die mittlere Wade betraf. Er war nicht in der Lage, eine orale medikamentöse Behandlung zu ertragen, die Opiate, krampflösende Mittel und tricyclische Antidepressiva umfasste, neben Sedierung und Übelkeit.
  • Er erhielt ELMATM-Creme sowohl auf die dorsale als auch auf die plantare Oberfläche seines Fußes. Nach 90 Minuten wurde die Funktion der C-Fasern an dem Fuß bewertet und festgestellt, dass sie erheblich gedämpft war. 7,5% topisches Capsaicin wurde anschließend mittels Pflaster für 60 Minuten appliziert. Er begann nach 45 Minuten ein Brennen festzustellen, das auf intravenöses Fentanyl reagierte.
  • Das Capsaicin wurde entfernt und er berichtete von einer Taubheit am Ort der Behandlung. Zwei Stunden später war das Sinnesempfinden vollständig zurückgekehrt. Er stellte weiteres Brennen fest, das auf orales Morphin reagierte. Nach fünf Tagen berichtete er über eine 75%ige Verringerung seiner Schmerzen aus der postherpetischen Neuralgie. Nach acht Wochen berichtete er von einer andauernden Schmerzlinderung um mehr als 80%.

Claims (6)

  1. Ein transdermales Pflaster, umfassend ein Arzneimittel-enthaltendes haftendes Material, das an ein Deckelement laminiert ist, wobei das Arzneimittel-enthaltende haftende Material ein pharmazeutisch annehmbares Haftmittel und eine Arzneimittelverbindung umfasst, wobei die Arzneimittelverbindung ein Capsaicin und/oder eine Capsaicin-Analog ist, und wobei der prozentuale Gewichtsanteil dieser Arzneimittelverbindung in dem Arzneimittel-enthaltenden haftenden Material größer als 5% und kleiner als oder gleich 10% ist.
  2. Das Pflaster nach Anspruch 1, wobei der prozentuale Gewichtsanteil an Arzneimittelverbindung in dem Arzneimittel-enthaltenden haftenden Material etwa 7,5% beträgt.
  3. Das Pflaster nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Arzneimittelverbindung Capsaicin ist.
  4. Das Pflaster nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel-enthaltende haftende Material außerdem ein die Haut durchdringendes und absorbierendes Mittel umfasst.
  5. Das Pflaster nach Anspruch 1, wobei der prozentuale Gewichtsanteil der Arzneimittelverbindung derart ist, dass das Pflaster an einem Patienten haftet und das Pflaster dem Patienten eine therapeutische Menge der Arzneimittelverbindung zuführt.
  6. Ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Pflasters, wobei das Verfahren umfasst (a) das Einfügen einer Arzneimittelverbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Haftmittel, um ein Arzneimittel-enthaltendes haftendes Material zu ergeben; und (b) das Laminieren des Arzneimittel-enthaltenden haftenden Materials und eines Deckelements; wobei die Arzneimittelverbindung Capsaicin und/oder ein Capsaicin-Analog ist, und wobei der prozentuale Gewichtsanteil dieser Arzneimittelverbindung in dem Arzneimittel-enthaltenden haftenden Material größer als 5% und kleiner als oder gleich 10% ist.
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