ES2272827T3 - Parche terapeutico transdermico con capsaicina y analogos de capsaicina. - Google Patents

Parche terapeutico transdermico con capsaicina y analogos de capsaicina. Download PDF

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Abstract

Un parche transdérmico que comprende un material adhesivo que contiene un fármaco estratificado en un elemento de soporte, en el que el material adhesivo que contiene un fármaco comprende un adhesivo farmacéuticamente aceptable y un compuesto farmacéutico, en el que el compuesto farmacéutico es una capsaicina y/o un análogo de capsaicina, y en el que el porcentaje en peso de dicho compuesto farmacéutico en el material adhesivo que contiene el fármaco es mayor del 5% y menor o igual al 10%.

Description

Parche terapéutico transdérmico con capsaicina y análogos de capsaicina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a la neuropatía periférica y más especialmente a tratamiento del dolor neuropático mediante la utilización de capsaicina (y/o un análogo de capsaicina) administrado por vía transdérmica en alta concentración junto con un anestésico administrado previamente a las áreas afectadas.
Antecedentes de la invención
El dolor neuropático se cree que tiene lugar debido a la sensibilización en los sistemas nerviosos central y periférico después de una lesión inicial en el sistema periférico. La lesión directa en los nervios periféricos, además de muchas enfermedades generalizadas incluyendo SIDA/VIH, Herpes Zóster, sífilis, diabetes y varias enfermedades autoinmunitarias, puede provocar este trastorno. El dolor neuropático consiste típicamente en ardor, dolor fulgurante y desrelentización en su intensidad y puede a veces estar más debilitado que la lesión inicial o el proceso patológico que la produce. Desgraciadamente, los pocos remedios que se han descrito para aliviar esta enfermedad son eficaces solamente en un pequeño porcentaje de pacientes.
La capsaicina, sustancia picante procedente de las plantas de la familia de las solanáceas (chiles picantes), se han utilizado hace tiempo como herramienta experimental debido a su acción selectiva sobre el pequeño diámetro de las fibras nerviosas aferentes, o fibras C, que se cree que median el dolor. A partir de estudios en animales, la capsaicina parece activar la despolarización de la membrana de la fibra C abriendo canales catiónicos selectivos para el calcio y el sodio. Aunque los mecanismos detallados no se conocen todavía, los efectos mediados por la capsaicina incluyen: (i) la activación de nocirreceptores en los tejidos periféricos; (ii) la eventual desensibilización de los nocirreceptores periféricos en una o más modalidades de estimulo; (iii) la degeneración celular de las fibras C aferentes sensibles desmielinizadas; (iv) la activación de las proteasas neuronales; (v) el bloqueo del transporte axónico; y (vi) la disminución del número absoluto de fibras C sin afectar el número de fibras mielinizadas.
Debido a la capacidad de la capsaicina para desensibilizar nocirreceptores en los tejidos periféricos, se han evaluado sus efectos analgésicos potenciales en varios estudios clínicos. Sin embargo, ya que la propia aplicación de la capsaicina frecuentemente produce dolor de quemadura e hiperalgesia, a parte del dolor neuropático que se está tratando, la observancia por el paciente ha sido escasa y los índices de abandono durante los estudios clínicos han superado el cincuenta por ciento. El ardor espontáneo y la hiperalgesia por calor se cree que se deben a la activación intensa y a la sensibilización temporal de los nocirreceptores periféricos en la zona de aplicación de la capsaicina (hiperalgesia primaria). La hiperalgesia mecánica evidente en las áreas circundantes a la zona de aplicación tópica parece que se origina a partir de la sensibilización central de las neuronas del asta posterior implicadas en la transmisión del dolor (hiperalgesia secundaria). Debido a estos efectos secundarios, la concentración máxima de capsaicina utilizada en los estudios humanos anteriores se ha limitado frecuentemente a 0,075%.
La patente U.S. nº 5.431.914, concedida el 11 de julio de 1995, sugiere que se podría utilizar una preparación tópica que contiene una concentración de capsaicina de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,1% para tratar patologías internas de órganos. La patente U.S. nº 5.665.378, concedida el 9 de septiembre de 1997, expone una formulación terapéutica transdérmica que comprende la capsaicina, un antiinflamatorio no estereoide y pamadorm (agente diurético) en la que la composición se dice que contiene desde aproximadamente 0,001 a 5% en peso de capsaicina y es útil para el tratamiento del dolor y malestar asociados a la disminorrea, dilataciones y/o en el dolor muscular, tal como el dolor muscular de la espalda.
Se conocen análogos de capsaicina con propiedades fisiológicas similares a la capsaicina. Por ejemplo, la resiniferatoxina es descrita por su inventor Blumberg como un análogo de capsaicina, patente U.S. nº 5.290.816, concedida el 1 de marzo de 1994. El inventor Brand describe en la patente U.S. nº 4.812.446 concedida el 14 de marzo de 1989, los análogos de capsaicina y los procedimientos para su preparación. Además, los inventores LaHann et al. en la patente U.S. nº 4.424.205, concedida el 3 de enero de 1984, citan a Newman, "Natural and Synthetic Pepper-Flavoured Substances" publicado en 1954, refiriéndose al picante de los análogos de tipo capsaicina. Ton et al., British Journal of Pharmacology, 10, págs. 174-182 (1995) expone las acciones farmacológicas de la capsaicina y sus análogos.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un parche transdérmico que comprende un material adhesivo que contiene un fármaco estratificado en un elemento de soporte, en el que el material adhesivo que contiene un fármaco comprende un adhesivo farmacéuticamente aceptable y un compuesto farmacéutico, en el que el compuesto farmacéutico es una capsaicina y/o un análogo de capsaicina, y en el que el porcentaje en peso de dicho compuesto farmacéutico en el material adhesivo que contiene el fármaco es mayor del 5% y menor o igual al 10%.
La presente invención también proporciona un método de preparación de un parche transdérmico que comprende
(a) incorporar un compuesto farmacéutico en un adhesivo farmacéuticamente aceptable para dar un material adhesivo que contiene el fármaco; y
(b) estratificar el material adhesivo que contiene el fármaco y un elemento de soporte;
en el que el compuesto farmacéutico es la capsaicina y/o un análogo de capsaicina, y en el que el porcentaje en peso de dicho compuesto farmacéutico en el material adhesivo que contiene el fármaco es mayor del 5% y menor o igual al 10%.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un sistema de administración transdémica para la administración eficaz de capsaicina (y/o un análogo de capsaicina) para aliviar los síntomas de la neuropatía periférica durante un periodo de tiempo prolongado. Así, un kit transdérmico comprende, por lo menos, un dispositivo transdérmico, denominado en lo sucesivo parche, que se aplica adecuadamente a la piel para proporcionar la formulación de capsaicina. Más preferentemente, el kit tiene dos parches, uno de los cuales proporciona anestesia y el otro la formulación de capsaicina. La utilización del sistema transdérmico de administración del fármaco da lugar a que aumente la observancia por el paciente. Además, la administración transdérmica de capsaicina es la más deseable por razones de comodidad y eficacia.
Un método terapéutico comprende la administración de un anestésico adecuado a un paciente que padece dolor neuropático, seguido de la administración mediante un parche transdérmico que comprende una formulación de más de 5% a 10% de capsaicina (y/o un análogo de capsaicina) en peso al paciente. El anestésico se administra preferentemente por vía transdérmica. La capsaicina (y/o análogo de capsaicina) que contiene la composición se administra por vía transdérmica e incluye un vehículo con propiedades penetrantes en la piel.
La administración previa de un anestésico desensibiliza suficientemente las fibras C en relación con los efectos secundarios esperados de la aplicación posterior de capsaicina. La administración del anestésico junto con la administración posterior de una concentración elevada de capsaicina parece aliviar los síntomas de la neuropatía periférica durante un periodo prolongado de tiempo que se prolonga de varias semanas a meses.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Pueden evitarse el ardor y la hiperalgesia tanto por calor como al tacto que se producen de forma típica incluso después de las aplicaciones de relativamente baja concentración de pomada de capsaicina, dicho ardor se evita administrando en primer lugar un anestésico, a fin de producir la anestesia local en las zonas que se han de tratar. Los agentes anestésicos locales preferidos son los bloqueantes del canal del sodio. Se conoce y son útiles una variedad de anestésicos bloqueantes del canal del sodio, tales como lidocaína, tetracaína, bupivicaína y cloroprocaína.
La anestesia eficaz para la posterior aplicación de capsaicina se puede realizar mediante catéter lumbar, epidural o bloqueo de los principales nervios periféricos de la zona afectada. Sin embargo, el anestésico adecuado se administra más preferentemente por vía transdérmica, tal como mediante un dispositivo de parche en toda la zona que se trate y se deja en su lugar durante un periodo suficiente de tiempo con el fin de bloquear las transmisiones de calor en la fibra C. Tales agentes tópicos tales como tetracaína (Amethocaine^{MR}) o una mezcla eutectica de Lidocaína y Prilocaína (ELMA^{MR}) pueda desempeñar este objetivo.
Cuando el anestésico administrado ha surtido efecto de proporcionar analgesia, entonces se administra una composición que incluye capsaicina (y/o un análogo de capsaicina), preferentemente por aplicación transdérmica, por lo menos una vez. Esta composición se formula preferentemente con un vehículo que tiene un agente penetrante y absorbente en la piel. Tal vehículo adecuado está disponible en el mercado como velvachol (Galderma).
La aplicación tópica de la capsaicina (y/o del análogo de capsaicina) que contiene la composición libera el fármaco a través de la piel. Debido a que la piel es una membrana estructuralmente compleja, relativamente gruesa, las moléculas que se desplazan desde el medio al interior y a través de la piel sana deben penetrar en primer lugar en la capa córnea y en cualquier material sobre su superficie, penetran a continuación en la epidermis viable, la dermis papilar y las paredes capilares. Para ser absorbidas de este modo, las moléculas deben vencer una resistencia diferente a la penetración en los diferentes tipos de tejido. Por estos motivos es por lo que se prepara la formulación a fin de aumentar la permeabilidad de la piel y para aumentar la permeabilidad en particular de la capa córnea. Dichos agentes penetrantes y absorbentes a través de la piel son conocidos en la materia. Por ejemplo, la composición de capsaicina puede incluir uno o más agentes potenciadores de la penetración, tales como los descritos en la patente U.S. nº 4.971.800, concedida el 20 de noviembre de 1990, de los inventores Chess et al.
Actualmente, la capsaicina está disponible en el mercado en preparaciones tópicas comerciales en concentraciones de 0,025% y 0,075%. Sin embargo, las concentraciones de capsaicina en el intervalo mayor de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 10% parecen ser necesarias para desensibilizar suficientemente la población de fibras C para efectuar el alivio prolongado de muchos de los síntomas de la neuropatía periférica. Así, las composiciones de capsaicina necesarias para la práctica de esta invención se deben preparar mezclando polvo de capsaicina pura en la concentración en peso deseada, desde mayor de aproximadamente el 5% hasta el 10%, más preferentemente alrededor del 7,5%, en el vehículo seleccionado. Dicha mezcla de alta concentración de capsaicina es una sustancia que se debe manipular con cuidado y que es preparada preferentemente por un técnico experto o un farmacéutico especializado. Cuando se selecciona un análogo de capsaicina para sustituir algo de capsaicina o toda ella, entonces el análogo puede seleccionarse de aquellos análogos con propiedades fisiológicas similares a la capsaicina como se conocen en la materia.
Preferentemente, la composición transdérmica eficaz se utiliza para preparar un parche "tipo depósito" o "tipo matriz" que se aplica a la piel y se lleva durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de la formulación de capsaicina a través de la piel. Más preferentemente, los parches de la invención se llevarán durante un periodo total de aproximadamente 4 horas y proporcionan un total de 1 hora de exposición para 7,5% de capsaicina.
Las formulaciones de capsaicina pueden estar acondicionadas para producir un parche transdérmico "tipo depósito" con o sin una membrana del parche limitativa de la velocidad. El tamaño del parche y/o de la membrana limitativa de la velocidad se puede seleccionar para administrar las velocidades de flujo transdérmico deseadas. Dicho parche transdérmico puede consistir en un elemento de soporte impermeable de polipropileno/poliéster sellado térmicamente a una membrana porosa/permeable de polipropileno con un depósito entre éstos. El parche puede incluir un adhesivo farmacéuticamente aceptable (tal como un adhesivo de acrilato, silicona o goma) en la capa de membrana para adherir el parche a la piel del hospedador, p. ej.: un mamífero tal como un ser humano. Se puede proporcionar también un revestimiento desprendible, tal como un revestimiento desprendible de poliéster, para cubrir la capa de adhesivo antes de la aplicación del parche a la piel como es habitual en la materia. Este conjunto con parche se puede envasar en un papel de aluminio u otra bolsa adecuada, de nuevo como es habitual en la materia.
Por otra parte, la formulación de capsaicina se puede formular dentro de un parche transdérmico de "tipo matriz". Drug Delivery Systems Characteristic and Biomedical Application, R. L. Juliano, ed., Oxford University Press, N.Y. (1980); y Controlled Drug Delivery, vol. I Basic Concepts, Stephen D. Bruck (1983) describen la teoría y aplicación de los procedimientos para sistemas de administración transdérmica. La matriz con fármaco se podría formar utilizando varios polímeros, p. ej.: silicona y alcohol polivinílico. La "matriz con fármaco" se puede envasar a continuación en un parche transdérmico apropiado.
La presente invención se refiere a un parche que comprende incorporar el fármaco directamente en un adhesivo farmacéuticamente aceptable y estratificar el adhesivo que contiene el fármaco en un elemento adecuado del soporte, p. ej.: una membrana con soporte de poliéster. El fármaco debería estar presente a una concentración que no afectase las propiedades adhesivas y al mismo tiempo administrar la dosis clínica requerida.
Los efectos secundarios esperados de la aplicación a alta dosis de la composición de capsaicina se cree que proceden de la intensa descarga de fibra C que tiene lugar durante la fase excitativa antes de la desensibilización de la fibra C. Sin embargo, la administración previa de un anestésico, tal como la tetracaína, próxima a la zona de aplicación, elimina o reduce sustancialmente dichos efectos secundarios. Si algún "dolor de recaída" tiene lugar a pesar del anestésico, entonces se puede tratar este dolor administrando un analgésico tal como un analgésico narcótico (p. ej.: varios alcaloides del opio, tales como morfina, sales de morfina y análogos de morfina tales como fentanil, normorfina o dilaudida y demás).
Los pacientes a los que se suministra únicamente anestésico no experimentan alivio del dolor más allá de la duración esperada del anestésico. Debido a que el paciente en el siguiente ejemplo presenta alivio del dolor a largo plazo, mucho más allá de la duración esperada del anestésico local, este alivio no puede ser debido a la acción del anestésico solo y es debido a la combinación del bloque y de capsaicina (ya que la administración de capsaicina a alta concentración sin anestésico no sería posible). Como se describirá, la aplicación de capsaicina a alta dosis combinada con una administración previa de un anestésico local parece ser una terapia sumamente eficaz para tratar el dolor neuropático resistente.
Ejemplo 1
Un varón de raza blanca, de 77 años de edad, aquejado de unos antecedentes de 9 meses de neuralgia posherpética que le afectan el pie izquierdo y la pantorrilla media. Fue incapaz de tolerar medicaciones orales incluyendo opiáceos, anticonvulsivos y tricíclicos secundarios para la sedación y las náuseas.
Recibió crema ELMA^{MR} tanto en la superficie dorsal como en la plantar de su pie. Después de 90 minutos, se evaluó la función de la fibra C en el pie y se observó que estaba significativamente atenuada. A continuación se aplicó capsaicina por vía tópica al 7,5% en un parche durante 60 minutos. Comenzó a experimentar ardor después de 45 minutos, que respondió a fentanilo por vía intravenosa.
Se eliminó la capsaicina y presentó insensibilidad en la zona de tratamiento. Dos horas después, la sensibilidad había vuelto completamente. Experimentó más ardor, que respondió a la morfina por vía oral. Cinco días después, presentó una reducción de 75% en su dolor procedente de la neuralgia posherpética. Ocho semanas después, presentó más de 80% de alivio del dolor continuo.

Claims (6)

1. Un parche transdérmico que comprende un material adhesivo que contiene un fármaco estratificado en un elemento de soporte, en el que el material adhesivo que contiene un fármaco comprende un adhesivo farmacéuticamente aceptable y un compuesto farmacéutico, en el que
el compuesto farmacéutico es una capsaicina y/o un análogo de capsaicina, y en el que
el porcentaje en peso de dicho compuesto farmacéutico en el material adhesivo que contiene el fármaco es mayor del 5% y menor o igual al 10%.
2. El parche de la reivindicación 1, en el que el porcentaje en peso del compuesto farmacéutico en el material adhesivo que contiene el fármaco es aproximadamente del 7,5%.
3. El parche de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto farmacéutico es la capsaicina.
4. El parche de la reivindicación 1, en el que el material adhesivo que contiene el fármaco comprende además un agente penetrante y absorbente en la piel.
5. El parche de la reivindicación 1, en el que el porcentaje en peso del compuesto farmacéutico es tal que el parche se adherirá a un paciente y el parche liberará una cantidad terapéutica del compuesto farmacéutico en el paciente.
6. Un método de preparación de un parche transdérmico que comprende
(a) incorporar un compuesto farmacéutico en un adhesivo farmacéuticamente aceptable para dar un material adhesivo que contiene el fármaco; y
(b) estratificar el material adhesivo que contiene el fármaco y un elemento de soporte;
en el que el compuesto farmacéutico es la capsaicina y/o un análogo de capsaicina, y en el que el porcentaje en peso de dicho compuesto farmacéutico en el material adhesivo que contiene el fármaco es mayor del 5% y menor o igual al 10%.
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