DE69900544T2

DE69900544T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen in form von polymeren mikropartikeln erhalten durch extrusion und bildung von kügelchen

Info

Publication number: DE69900544T2
Application number: DE69900544T
Authority: DE
Inventors: Massimo Bresciani; Tiziana Canal; Fabio Carli; Paolo Gambini
Original assignee: Eurand International SpA
Current assignee: Aptalis Pharma SRL
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 1999-02-05
Publication date: 2002-08-22
Anticipated expiration: 2019-02-06
Also published as: KR20010040727A; AU2925199A; AU738029B2; ES2168855T3; WO1999039692A3; ITMI980233A1; DK1051158T3; NZ506639A; JP2002502809A; PT1051158E; CA2319463A1; US6355273B1; BR9907682A; ATE209905T1; DE69900544D1; EP1051158A2; EP1051158B1; IT1298574B1; WO1999039692A2

Description

Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Partikelform haben, das Vermischen einer Wirksubstanz mit geeigneten Arzneimittelträgerstoffen, das Extrudieren durch ein Sieb, um zylindrische Filamente zu bilden, und die anschließende Sphäronisierung umfassen, sind bekannt.
Das fundamentale Problem der Technik dieser Verfahren besteht darin, daß das Gemisch, das extrudiert wird, ausreichend plastisch sein muß, um die Stabilität der zylindrischen Filamentform zu ermöglichen und ausreichend unter Druck formbar sein muß, um die zylindrischen Filamente durch Sphäronisierung in kugelförmige Partikel überzuführen. Es ist möglich, verschiedene Maschinen einzusetzen, um kugelförmige Mikropartikel zu erhalten: z. B. Hochleistungsgranulatoren, Front- oder Längs-Extruder, Bewegtbett- Rotationsgranulatoren, Radialextruder, koaxiale Doppelschneckenextruder, usw. Ungeachtet der Tatsache, daß die verwendeten Anlagen unterschiedlicher Art sind, basieren die Extrusions/Späronisierungs-Techniken auf der Verwendung von Gemischen, die mikrokristalline Cellulose (AVICELLTM) in Prozentgehalten von 10 bis 20% enthalten, deren Eigenschaften die Verleihung und die Aufrechterhaltung der notwendigen Plastizität und Formbarkeit während des gesamten Verfahrens erlauben (R. E. Connor und J. B. Schwarz, Drug Dev. Ind. Pharm. 2, 1837, 1985).
Zur Überwindung dieses Problems wurden verschiedene Techniken, die allerdings deutliche Nachteile zeigen, vorgeschlagen.
Das US-Patent Nr. 5 049 394 schlägt vor, den Prozentgehalt an mikrokristalliner Cellulose zu verringern, indem Lösungsmittelgemische (z. B. Wasser/Ethanol) anstatt Wasser allein verwendet werden, um die Staubmaterialien anzufeuchten.
Das US-Patent Nr. 5 350 584 schlägt die Verwendung von ionischen Harzen vor, um dem Material die gewünschte Plastizität zum Extrudieren und zur Sphäronisierung zu verleihen. Beide Lösungen zeigen gewisse Anwendungsgrenzen, da es für einige Formulierungsarten oder im Fall von Inkompatibilität notwendig sein kann, die Verwendung von Lösungsmitteln oder ionisierten Materialien zu vermeiden.
Eine Lösung, die zur Überwindung der Probleme, die mit der Plastizität des Gemisches beim Extrudieren zusammenhängen, vorgeschlagen wurde, zieht das Schmelzen bei einer geeigneten Temperatur des Gemisches selbst in Betracht (WO 96/25149 und WO 96/25151). Die Begrenzung dieser Lösung liegt in der Notwendigkeit, hitzebeständige Materialien und hitzebeständige Wirksubstanzen zu verwenden.
Andere Lösungen ziehen die Verwendung hoher Mengen (bis 50%) weichmachender Substanzen (JP 2527107) in Betracht, die die Masse zum Extrudieren plastisch halten. Eine solche Technik begrenzt die Menge an Wirksubstanz, die in die zu extrudierende Masse eingeführt werden kann, und darüber hinaus kann sie Kompatibilitätsprobleme unter den Materialien verursachen.
Wir haben nun unerwarteterweise gefunden, daß die Probleme des Standes der Technik gelöst werden, indem zur Herstellung von Mikropartikeln durch Extrudieren und Sphäronisierung Zusammensetzungen verwendet werden, die vernetzte amphiphile Polymere umfassen.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von polymeren Mikropartikeln, umfassend:
a) Herstellung eines homogenen Gemisches aus Substanzen in Pulverform, dem eine Flüssigkeit bis zur pastenförmigen Konsistenz zugesetzt wird;
b) Extrudieren des Gemisches des Schrittes a) durch ein perforiertes Sieb, um zylindrische Filamente zu erhalten;
c) Sphäronisierung der zylindrischen Filamente des Schrittes b), um Mikropartikel in Kugelform zu erhalten, und
d) Trocknung der Mikropartikel des Schrittes c),
e) gegebenenfalls wird Arzneimittel an der Oberfläche der Mikropartikel abgeschieden, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Substanzen in Pulverform aus einem oder mehreren amphiphilen Polymeren und gegebenenfalls einem oder mehrere Arzneimitteln, Arzneimittelträgersubstanzen, einer bioadhäsiven Substanz und/oder einer Substanz mit hoher Dichte besteht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeigt gegenüber dem Stand der Technik verschiedene Vorzüge, da es kein Vorhandensein von weichmachenden, bindenden Substanzen, Lösungsmitteln oder linearen Polymeren erfordert und es die Einarbeitung hoher Prozentanteile an Arzneimitteln mit unterschiedlichen Löslichkeits- und Benetzbarkeits-Charakteristika zuläßt.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG

Fig. 1 zeigt die nach dem Verfahren von Beispiel 6 erhaltenen Mikropartikel, die mit einem Rasterelektronenmikroskop betrachtet wurden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das Verfahren, das in der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, betrifft die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen in Form von Mikropartikeln oder kugelförmigen, aus mehreren Teilchen bestehenden Partikeln auf der Basis von vernetzten amphiphilen Polymeren durch die folgenden Schritte:
a) Vermischen eines oder mehrerer vernetzter amphiphiler Polymere mit einer oder mehreren Wirksubstanzen, wenn benötigt, und gegebenenfalls anderen pharmazeutischen Arzneimittelträgerstoffen, um ein einheitliches Gemisch in Form von trockenem Pulver zu erhalten, dem eine geeignete Menge an Flüssigkeit zugesetzt wird, um eine pastenartige Konsistenz zu erhalten;
b) Extrudieren des aus Schritt a) erhaltenen Gemisches durch ein perforiertes Sieb, um zylindrische Filamente mit gewünschter Länge und gewünschtem Durchmesser zu erhalten;
c) Sphäronisierung der Filamente, um ein Produkt in Form von kugelförmigen, aus mehreren Teilchen bestehenden Partikeln zu erhalten;
d) Trocknen des Produktes;
e) fakultatives Abscheiden eines Arzneimittels an der Oberfläche der Mikropartikel.
Mit dem Ausdruck "kugelförmige, aus mehreren Teilchen bestehende Partikel" meinen wir kugelförmige oder fast kugelförmige Mikropartikel, deren Durchmesser im Bereich von etwa 100 um bis etwa 3 mm liegen kann.
Mit dem Ausdruck "vernetztes amphiphiles Polymer" meinen wir ein Polymer, das die Merkmale der Quellbarkeit im gesamten pH-Bereich von wäßrigen Lösungen und auch in Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen mit unterschiedlichen Polaritätsmerkmalen zeigt. Die Polymere können entweder physikalisch, durch die gegenseitige Durchdringung der Makromolekular-Netze oder chemisch vernetzt werden und zeigen so Verbindungspunkte zwischen den makromolekularen Ketten.
Bedeutende, aber nicht limitierende Beispiele für solche Polymere umfassen vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumglycolatstärke und Dextrane. Fakultative Arzneimittelträgerstoffe bestehen aus dispergierenden, emulgierenden, benetzenden oder färbenden Mitteln.
Mit dem Ausdruck "Wirksubstanz" meinen wir eine physiologisch oder pharmakologisch annehmbare Substanz, organischen oder anorganischen, natürlichen oder synthetischen Ursprungs, die in lebenden Individuen systemische oder lokale Wirkungen erzeugt. Die Wirksubstanzen, für die die Mikropartikel der vorliegenden Erfindung Vehikel sein können, umfassen Arzneimittel, die auf das Zentralnervensystem und auf das periphere Nervensystem wirken, Herzmittel, hypotone Mittel, Diuretika, antiinflammatorische Mittel, Analgetika, fiebersenkende Mittel, Antiasthmatika, Bronchodilatatoren, Antitussiva, mucolytische Mittel, Antibiotika, chemotherapeutische Mittel, antivirale Mittel, Hormone, antineoplastische Mittel, immunsupprimierende Substanzen, immunstimulierende Substanzen, Peptide, Polypeptide, Proteine, Vakzine usw.
Unter den Arzneimitteln, die gemäß der Erfindung formuliert werden können, nennen wir z. B.:
Ergotalkaloide und Derivate: Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Bromocriptin.
Analgetika und nicht-steroidale antiinflammatorische Mittel und ihre Salze: Diclofenac-Natrium, Diclofenac-Hydroxyethylpyrrolidin, Diclofenac- Diethylamin, Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Indomethacin, Mefenaminsäure, Naproxen, Nimesulid, Piroxicam.
Antiarrhythmika: Amiodaron, D üsopyramid, Propraholol, Verapamil.
Antibakterielle Mittel: Amoxicillin, Flucloxacillin, Gentamicin, Rifampicin, Erythromycin, Cephalosphorine.
Antimykotika und Mittel gegen Psoriasis: Amphotericin, Butoconazolnitrat, Ketoconazol, Econazol, Etretinat, Fluconazol, Flucytosin, Griseovulvin, Itraconazol, Miconazol, Nystatin, Sulconazol, Tioconazol.
Antivirale Mittel: Acyclovir, Ganciclovir, AZT, Protease-Inhibitoren.
Antihypertensiva: Amlodipin, Clodinin, Diltiazem, Felodipin, Guanabenzacetat, Isradipin, Minoxidil, Nicardipinhydrochlorid, Nimodipin, Nifedipin, Prazosinhydrochlorid, Papaverin.
Antidepressiva: Carbamazepin.
Antihistamine: Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Pyrilamin, Chlorcyclizin, Promethazin, Acrivastin, Cinnarizin, Loratadin, Terfenadin.
Antineoplastische Mittel und immunsupprimierende Substanzen: Cyclosporin, Dacarbazin, Etretinat, Etoposid, Lomustin, Melphalan, Mitomycin, Mitoxantron, Paclitaxel, Procarbazin, Tamoxifen, Taxol und Derivate, Taxoter.
Anxiolytika, Sedativa, Hypnotika: Alprazolam, Bromazepam, Diazepam, Lorazepam, Oxazepam, Temazepam, Sulpirid, Triazolam.
β-Blocker: Alprenolol, Oxprenolat, Bindolol, Propanolol.
β-Agonisten: Salbutamol, Salmeterol.
Herz- und Kreislauf-Inotrope: Amrinon, Digitoxin, Digoxin, Lanatosid C, Medigoxin, Ubidecarenon.
Corticosteroide: Beclometason, Betamethason, Budesonid, Cortisonacetat, Desoximethason, Dexamethason, Fludrocortisonacetat, Flunisolid, Hydrocortison, Methylprednison, Triamcinolon.
Gastrointestinale Mittel und Anti-H2-Histamine: Cimetidin, Cisaprid, Domperidon, Famotidin, Loperamid, Mesalazin, Omeprazol, Ondasteronhydrochlorid, Ranitidin.
Hypolipidämische Mittel: Bezafibrat, Clofibrat, Gemifibrozil, Probucol, Lovastatin.
Mittel gegen Angina: Amylnitrat, Glyceryltrinitrat, Isosorbiddinitrat und -mononitrat, Pentaerythrittetranitrat.
Arzneimittel mit zentaler Wirkung: z. B. Nicotin.
Vitamine und Nahrungsmittel: β-Carotin, Vitamin A, Vitamin B2, Vitamin D und Derivate, Vitamin E und Derivate, Vitamin K.
Opioid-Analgetika: Codein, Dextropropoxyphen, Diihydrocodein, Morphin, Pentazocin, Methadon.
Sexualhormone: Danazol, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteronacetat, Methyltestosteron, Norethisteron, Norgestrel, Östradiol, Östron, Progesteron, Stilbestrolo, Diethylstilböstrol.
Peptid-, Protein- oder Polysaccharid-Moleküle mit unterschiedlicher Aktivität: Leuprolid und LH-RH-Analoge, Calcitonin, Glutathion, Somatotropin (GT), Somatostatin, Desmopressin (DDAVP), Interferon, Molgramostin, epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Nervenwachstumsfaktor (NGF), Insulin, Glucagon, Toxine oder Toxoide (z. B. Tetanustoxin), antigene Faktoren mit Protein- oder Polysaccharid-Natur, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparinoide.
Die Wirksubstanzen können gleichmäßig im Inneren der Mikropartikel verteilt werden oder an der Oberfläche der Mikropartikel durch Techniken, die normalerweise in pharmazeutischen Verfahren angewendet werden (z. B. Sprühtrocknung, Beschichtung in Becken usw.) abgeschieden werden.
Wenn eine Wirksubstanz im Inneren der Mikropartikel verteilt ist, liegt sie im Bereich von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% der Mikropartikel.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft des Extrudieren/die Sphäronisierung der Wirksubstanzen, die in vernetzten amphiphilen Polymeren enthalten sind und/oder auf vernetzte amphiphile Polymere aufgeladen sind, entsprechend den Techniken, die in den Patenten EP 0 371 431, US 5 449 521, EP 0 364 944, US 5 569 469, PCT IB 96/00492 offenbart sind.
In diesen Fällen werden Verbundmaterialien, die aus Wirksubstanz/vernetztes amphiphiles Polymer bestehen und durch Hochleistungs-Co- Vermahlen oder Lösungsmittelbeladungstechniken erhalten werden, extrudiert. Ein Vorteil dieser besonderen Anwendung besteht in der Kombination aus verbesserter Löslichkeit und Bioverfügbarkeit der Wirksubstanz, die durch die Techniken, die in den zitierten Patenten beschrieben werden, erreicht werden, und in den verbesserten technologischen Merkmalen der Mikropartikel, die ihre unmittelbare Anwendung ohne weitere Formulierung Arbeitsgänge zulassen.
Mit dem Ausdruck "Arzneimittelträgersubstanzen" meinen wird Substanzen, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik eingesetzt werden, wie Bindungs-, Dispergier-, Emulgier-, Netz- oder Färbemittel. Nicht- erschöpfende Beispiele für solche Arzneimittelträgerstoffe können in "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. Ausgabe, American Pharmaceutical Association, 1994 gefunden werden.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von kugelförmigen, aus mehreren Teilchen bestehenden Partikel, denen ausgewählte Arzneimittelträgerstoffe das Biohaftvermögen und/oder Merkmale hoher Dichte verleihen, wie dies im EP-Patent 0 526 862 offenbart ist.
Unter den Substanzen, die geeignet sind, Biohaftvermögen zu verleihen, können wir beispielsweise nennen: Natriumalginat, Scleroglucan, Chitosan, Xanthan, Silicongel usw.
Unter den Substanzen, die geeignet sind, hohe Dichte zu verleihen, können wir folgende erwähnen: Aluminiumoxid, Titandioxid, Eisenoxid, Calciumcarbonat, Bariumsulfat usw. wobei diese Aufzählung nicht erschöpfend ist.
Mit dem Ausdruck "einheitliches Gemisch" meinen wir, daß die Komponenten des Gemischs durch ein Mischverfahren, das die gleichmäßige Verteilung jeder Komponente gewährleistet, gleichmäßig in der Formulierung dispergiert sind.
Eine vernünftige Mischzeit kann im Bereich von 1 bis 60 min liegen, wobei eine der Mischvorrichtungen verwendet wird, die üblicherweise für ein trockenes Vermischen der Pulver verwendet werden (z. B. "V", Festkörper-, Roationskörper-, Sigma-Mischer usw.).
Mit dem Ausdruck "Flüssigkeit" meinen wir eine flüssige Substanz oder Mischung (Lösung oder Emulsion) von Flüssigkeiten für eine normale pharmazeutische Verwendung, die fähig ist, die Pulvermischung anzufeuchten, z. B. Wasser, wäßrige Lösungen mit unterschiedlichem pH, organische Lösungsmittel zur normalen pharmazeutischen Verwendung (z. B. Alkohole, chlorierte Lösungsmittel usw.), Öle. Unter den Ölen, die verwendet werden können, nennen wir z. B. natürliche Öle, entweder gesättigte oder ungesättigte (Olivenöl, Erdnußöl, Sojaöl, Maiskeimöl, Kokosnußöl, Palmkernöl, Sesamöl und ähnliche Öle); halbsynthetische und synthetische Mono-, Di- und Triglyceride, die gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren enthalten, und ihre polyhydroxyethylierten Derivate (Capronsäure-Caprylsäure- Triglyceride [MygliolTM, CaptexTM, LabrafacTM], Lipol gesättigte oder ungesättigte polyhydroxylierte Triglyceride verschiedener Sorten [LabrafilTM, LabrafacTM, Hydro, GelucireTM]); flüssige Wachse (Isopropylmyristat, Isopropyl-caprinat, -caprylat, -laurat, -palmitat, -stearat); Fettsäureester (Ethyloleat, Oleyloleat); Siliconöle: Polyethylenglycole (PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000 usw.); Polyglycolglyceride (z. B. LabrasolTM); Polyglycole (Polypropylenglycol, Tetraglycol, Ethoxydiglycol (TranscutolTM).
Alle nichtionischen oberflächenaktiven Mittel können unter den oberflächenaktiven Mitteln als Beispiele genannt werden: Sorbitanester von Fettsäuren (z. B. Span®, Arlacel®, Brij®), Polyoxyethylensorbitanester von Fettsäuren (z. B. Tween®, Capmul®, Liposorb®, Polypropylenoxid- Polyethylenoxid (Poloxamer)-Copolymere, Polyethylenglycolester (PEG)- glycerin (Labrasol®, Labrafil®), PEG-Ester und langkettige aliphatische Säuren oder Alkohole (z. B. Cremophor®), Polyglyceridester (Plurol®), Saccharid- und Fettsäureester (Sucro-ester). Darüber hinaus können anionische oberflächenaktive Mittel (z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumstearat, Natriumoleat) oder kationische oberflächenaktive Mittel (z. B. Tricetol) wie auch Lecithine, Phospholipide und ihre halbsynthetischen oder synthetischen Derivate verwendet werden.
Wirksubstanzen und/oder Arzneimittelträgerstoffe können in solchen Flüssigkeiten gelöst, dispergiert und/oder emulgiert werden.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung besteht die befeuchtende Flüssigkeit aus einem Öl/oberflächenaktives Mittel-System, in dem die Wirksubstanz, die gegebenenfalls mit einer wäßrigen Phase emulgiert ist, gelöst oder dispergiert wird. Die Menge an Flüssigkeit, die bezogen auf den Feststoff, bei der Herstellung des Gemisches von Schritt (a) verwendet wird, liegt im Bereich von 1 bis 80 Gew.-%.
Die befeuchtete Masse wird durch ein perforiertes Sieb extrudiert, um zylindrische Filamente herzustellen. Die Öffnung der Siebe bestimmt den Durchmesser der Filamente. Eine Öffnung im Bereich von etwa 0,2 mm bis 3 mm kann in diesem Verfahren verwendet werden. In diesem Verfahren liegt die Öffnung vorzugsweise im Bereich von etwa 0,4 mm bis 2 mm. Das Extrudieren kann unter Verwendung eines Schneckenextruders, Doppelschneckenextruders, eines Extruders vom "Sieb- und Korb"-Typ, eines "Walzenextruders", einer Kolbenstrangpresse oder anderer beliebiger pharmazeutisch annehmbarer Mittel zur Herstellung zylindrischer Filamente durchgeführt werden. In einigen besonderen Ausführungsformen der Erfindung kann ein coaxialer Doppelschneckenextruder eingesetzt werden. Die durch Extrudieren erhaltenen Filamente können direkt gelagert oder sphäronisiert werden. Die Sphäronisierungsvorrichtung besteht aus einem Hohlzylinder mit einer horizontalen rotierenden Platte. Die Filamente werden in kurze Segmente gebrochen, die dann in kugelförmige oder quasi-kugelförmige Partikel an der oberen Oberfläche der rotierenden Platte bei einer Geschwindigkeit im Bereich von etwa 200 Upm bis etwa 2000 Upm übergeführt.
Die Partikel können dann auf einem pharmazeutisch annehmbaren Weg, wie z. B. durch Lufttrocknung oder in statischem Zustand oder in einer Kombination getrocknet werden. Die Partikel werden, so wie sie sind, verwendet oder sie werden beschichtet, wobei Granulat zur Verwendung in Tabletten, Kapseln, Päckchen und anderen pharmazeutischen Formulierungen erhalten wird.
Unerwarteterweise hat das extrudierte Gemisch beim Arbeiten gemäß der vorliegenden Erfindung physikalische Charakteristika, die es erlauben, die zylindrische Form der Extrudierfilamente aufrecht zu erhalten und die Filamente in kugelförmige Mikropartikel zu überführen, und zwar ohne Zusatz von Weichmachern, Bindemitteln, Lösungsmitteln oder linearen Polymeren weder zum Gemisch noch zur Befeuchtungsflüssigkeit, wie es in den obigen Techniken beschrieben wird. Dies macht es darüber hinaus möglich, mögliche Kompatibilitätsprobleme zwischen der möglicherweise eingearbeiteten Wirksubstanz und den Arzneimittelträgersubstanzen zu begrenzen. Außerdem erlauben die amphiphilen Merkmale der vernetzten Polymeren und ihre Kapazität, in Gegenwart von physiologischen Flüssigkeiten zu quellen, eine verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit der Wirksubstanz. Ferner zeigen die erhaltenen Mikropartikel gute physikalische Eigenschaften (z. B. Härte, Dichte, Porosität im Partikel usw.), die sie für eine direkte Verwendung geeignet machen (z. B. direktes Verpressen, Einkapseln oder Verteilung in Päckchen).
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.

BEISPIEL 1

Herstellung von Mikropartikeln, die aus Explotab bestehen

Zur Herstellung dieses Beispiels wird ein Doppelschneckenextruder verwendet, der die folgenden Abmessungsmerkmale besitzt: Schneckendurchmesser = 30 mm, Kopflänge 10 Durchmesser, wobei der Kopf mit einer Düse mit einem Lochdurchmesser von 1 mm ausgestattet ist.
Der Extruder wird mit ExplotabTM (Natriumglycolat-Stärke, Mendell) in Form von Pulver mit einer Korngröße von kleiner als 140 mesh beschickt; demineralisiertes Wasser wird zusammen mit ExplotabTM zugeführt.
Das Extrudieren wird mit den folgenden Arbeitsparametern durchgeführt:
- Explotab-Strömungsgeschwindigkeit: 60 kg/h
- Demineralisiertes Wasser-Strömungsgeschwindigkeit: 2,1 kg/h
- Torsionsspannung: 17%
- Extruderkopftemperatur: 13ºC
- Schneckenrotationsgeschwindigkeit: 60 Upm.
Es wurden Extrusionsfilamente mit ausgezeichneter Formstabilität erhalten. Dann wurden die Filamente in einem Sphäronisator mit einer Geschwindigkeit von 800 Upm 3 min behandelt, wobei ein Produkt in Form von Mikropartikeln erhalten wurde, welche in einem Ofen 12 h lang bei 70ºC getrocknet wurden.
Die erhaltenen Mikropartikel zeigen die folgenden Charakteristika:
- scheinbare Dichte: 0,710 g/cm³
- Fraktion mit Durchmessern im Bereich von 0,8 mm bis 1,4 mm: 87%.

BEISPIELE 2 UND 3

Beispiel 1 wird mit dem Unterschied wiederholt, daß Kollidon ClTM (vernetztes Polyvinylpyrrolidon, BASF) bzw. Ac Di SolTM (vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, FMC) verwendet wird und daß man mit einer Schneckenrotationsgeschwindigkeit von 140 Upm bzw. 100 Upm, mit einer Torsionsspannung von 30% bzw. 15% und mit einer Extruderkopftemperatur von 35ºC bzw. 20ºC arbeitet.
Die erhaltenen Mikropartikel zeigen die folgenden Charakteristika:
- Mikropartikel, die aus Kollidon-Cl bestehen: scheinbare Dichte: 0,496 g/cm³
Fraktion mit Durchmessern im Bereich von 0,8 mm bis 1,4 mm: 96%
- Mikropartikel, die aus Ac Di Sol bestehen: scheinbare Dichte: 0,538 g/cm³
Fraktion mit Durchmessern im Bereich von 0,8 mm bis 1,4 mm: 92%

BEISPIEL 4

Herstellung von Mikropartikeln, die aus einem Gemisch aus Explotab und Kollidon Cl bestehen

Ein Gemisch, das aus 50 Gew.-% ExplotabTM und 50 Gew.-% Kollidon ClTM besteht, wird unter Verwendung eines Planetenmischers mit einer Mischzeit von 20 min hergestellt. Das Extrudieren, die Sphäronisierung und die Trocknung werden entsprechend Beispiel 1 durchgeführt, wobei mit einer Torsionsspannung von 18 %, mit einer Extruderkopftemperatur von 24ºC und einer Schneckenrotationsgeschwindigkeit von 140 Upm gearbeitet wurde. Die erhaltenen Mikropartikel hatten die folgenden Charakteristika:
Scheinbare Dichte: 0,598 g/cm³
Fraktion mit Durchmessern im Bereich von 0,8 mm bis 1,4 mm: 91,6%.

BEISPIELE 5 UND 6

Das Beispiel 4 wird mit dem Unterschied, daß die Gemische aus ExplotabTM und Ac Di SolTM bzw. Kollidon CITM und Ac Di SolTM bestehen (diese Produkte wurden in den obigen Beispielen definiert), wiederholt.
Das Extrudieren, die Sphäronisierung und die Trocknung werden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei mit einer Torsionsspannung von 15% bzw. 25%, mit einer Extruderkopftemperatur von 22ºC bzw. 35ºC und mit einer Rotationsgeschwindigkeit der Schnecken von 80 Upm bzw. 140 Upm gearbeitet wurden. Darüber hinaus wurde das Gemisch Explotab/Ac Di Sol unter Verwendung einer 0,4 mm Düse extrudiert und unter Verwendung eines Elektronenrastermikroskops (SEM) charakterisiert (Fig. 1).
Die erhaltenen Mikropartikel haben die folgenden Charakteristika:
- Mikropartikel, die aus Expoltab und Ac Di Sol bestehen: scheinbare Dichte: 0,596 g/cm³ Fraktion mit Durchmessern im Bereich von 0,8 mm bis 1,4 mm: 87% (siehe Photo);
- Mikropartikel, die aus Kollidon Cl und Ac Di Sol: scheinbare Dichte: 0,521 g/cm³,
Fraktion mit Durchmessern im Bereich von 0,8 mm bis 1,4 mm: 95,6%.

BEISPIEL 7

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei das Kollidon ClMTM als Polymer und eine 50/50-W/Ö-Emulsion als Benetzungsflüssigkeit, worin der ölige Teil aus 95% Labrafac Hydro 9TM (polyhydroxyliertes Triglycerid) und 5% Tween 80TM (Polysorbat 80, Sigam) besteht, zugeführt werden.
Das Gemisch wird durch eine Düse mit einem Lochdurchmesser von 0,75 mm extrudiert, wobei mit den folgenden Parametern gearbeitet wird:
- Kollidon ClMTN-Strömungsgeschwindigkeit: 3,9 kg/h
- Benetzungsflüssigkeits-Strömungsgeschwindigkeit: 38,8 kg/h
- Torsionsspannung: 22%
- Extruderkopftemperatur: 35ºC
- Schneckenrotationsgeschwindigkeit: 140 Upm.
Die Sphäronisierung und die Trocknung werden wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Es wird ein Produkt erhalten, das aus Mikropartikeln mit den folgenden Charakteristika besteht:
Scheinbare Dichte: 0,488 g/cm³
Fraktion mit Durchmessern im Bereich von 0,5 bis 0,9 mm: 88,2%.

BEISPIEL 8

Herstellung von Mikropartikeln, die Nifedipin als Wirksubstanz enthalten

Ein Gemisch aus Nifedipin und Kollidon CLMTM (in den obigen Beispielen definiert) im Gewichtsverhältnis 1/3 wird zusammen vermahlen, wobei das Gemisch in Form von Pulver mit einer 100% Korngröße von kleiner als 50 um erhalten wird.
Das Gemisch wird unter Verwendung von demineralisiertem Wasser, das Kollidon 25TM (Polyvinylpyrrolidon, BASF) in 3 Gew.-%iger Lösung enthält, befeuchtet. Das Extrudieren wird durchgeführt, indem die befeuchtete Masse durch eine Düse mit Lochdurchmessern von 1 mm gepreßt wird.
Die Arbeitsparameter sind die folgenden:
- Pulver-Strömungsgeschwindigkeit: 4,5 kg/h
- Flüssigkeits-Strömungsgeschwindigkeit: 4,1 kg/h
- Torsionsspannung: 27%
- Extruderkopftemperatur: 46ºC
- Schneckenrotationsgeschwindigkeit: 140 Upm.
Die Extrusionsfilamente werden dann in einem Sphäronisator, der auf eine Geschwindigkeit von 1 000 Upm eingestellt ist, 2 min bearbeitet. Die erhaltenen Mikropartikel werden dann 2 h in einem Bewegtbett bei einer maximalen Temperatur von 59ºC getrocknet. Am Ende der Trocknung wird das Produkt entnommen und mechanisch gesiebt, wobei die Fraktion mit 0,7 mm bis 1,2 mm, die 91 Gew.-% des Produktes ausmacht, abgetrennt wird.
Die Mikropartikel haben eine scheinbare Dichte von 0,556 g/cm³.
Im folgenden wird die Auflösungsgeschwindigkeit des so erhaltenen Stranggranulats, bestimmt unter Anwendung des USP-Paddel-Verfahrens (Apparatur 2) bei Sinkbedingungen in Puffer von pH 7,5, angegeben.

Zeit (min) Freigesetzt %

2 34,9
5 56,0
10 77,7
20 89,3
30 98,6

BEISPIEL 9

Beispiel 8 wird mit Unterschied wiederholt, daß das Gemisch aus Nifedipin und ExpoltabTM (in den obigen Beispielen definiert) im Gewichtsverhältnis 1/5 besteht, wiederholt.
Die erhaltenen Mikropartikel haben die folgenden Charakteristika:
scheinbare Dichte: 0,544 g/cm³
Fraktion mit Durchmessern im Bereich von 0,8 mm bis 1,4 mm: 87,5%.

BEISPIEL 10

Herstellung von Mikropartikeln, die Nifedipin als Wirksubstanz enthalten

Ein aktiviertes System, das durch Aufbringen von Nifedipin mittels Lösungsmittel erhalten wurde, und Kollidon CLMTM (in den obigen Beispielen definiert) werden im Gewichtsverhältnis 1/5 in Form von Pulver mit 100% Korngröße von unter 50 um vermischt.
Das Gemisch wird unter Verwendung von demineralisiertem Wasser, das Kollidon 25TM (Polyvinylpyrrolidon) in 2%iger Lösung enthält, als Benetzungsflüssigkeit angefeuchtet. Das Extrudieren wird durchgeführt, indem die feuchte Masse durch eine Düse mit einem Durchmesser der Löcher von 1 mm gepreßt wurde. Die Arbeitsparameter sind die folgenden:
- Pulverströmungsgeschwindigkeit: 3,3 g/h
- Flüssigkeitsströmungsgeschwindigkeit: 2,2 kg/h
- Torsionsspannung: 39%
- Kopftemperatur: 55ºC
- Schneckenrotationsgeschwindigkeit: 140 Upm.
Die Extrusionsfilamente werden dann in einem Sphäronisator, der auf eine Geschwindigkeit von 1000 Upm eingestellt ist, 2 min bearbeitet. Die erhaltenen Mikropartikel werden dann in einem Bewegtbett für 2 h bei einer maximalen Temperatur von 59ºC getrocknet. Am Ende der Trocknung wird das Produkt mechanisch gesiebt, um die Fraktion im Bereich von 0,7 mm bis 1,2 mm, die zwar 94,2 Gew.-% des Produktes ausmacht, abzutrennen. Die Mikropartikel haben eine scheinbare Dichte von 0,511 g/cm³.
Im folgenden ist die Auflösungsgeschwindigkeit des so erhaltenen Stranggranulats, bestimmt unter Anwendung des USP-Paddelverfahrens (Apparatur 2) bei Sinkbedingungen in einem Puffer, pH 7,5, angegeben.

Zeit (min) Freigesetzt %

3 52,2
5 69,5
15 81,6
30 88,8
60 90,6

BEISPIEL 11

Herstellung von Mikropartikeln, die Nicardipin als Wirksubstanz, Kollidon CLM als Träger und Bariumsulfat als Substanz hoher Dichte enthalten

Beispiel 8 wird mit dem Gemisch in Pulverform, das aus Bariumsulfat, Nicardipin und Kollidon CLMTM (Verhältnis 1/3) besteht, wiederholt.
Das Extrudieren wird mit den folgenden Arbeitsparametern durchgeführt:
Pulverströmungsgeschwindigkeit: 4, 1 kg/h
Flüssigkeitsströmungsgeschwindigkeit: 3,05 kg/h
Torsionsspannung: 35%
Kopftemperatur: 38ºC
Schneckenroationsgeschwindigkeit: 140 Upm.
Die Extrusionsfilamente werden dann in einem Sphäronisator, der auf eine Geschwindigkeit von 1000 Upm eingestellt ist, 4 min behandelt. Die erhaltenen Mikropartikel werden dann in einem Bewegtbett bei einer Temperatur von 75ºC 2 h getrocknet. Am Ende der Trocknung wird das Produkt mechanisch gesiebt, wobei die Fraktion im Bereich von 0,5 mm bis 1,2 mm, die 92,15 Gew.-% des Produktes ausmacht, abgetrennt wird.
Die Mikropartikel haben die folgende quantitative Zusammensetzung:
Bariumsulfat 10,0 Gew.-%
Nicardipin 22,50 Gew.-%
Kollidon CLM 67,50 Gew.-%
Die Mikropartikel haben beim Schütten Dichtecharakteristika von 0,756 g/cm³.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von polymeren Mikropartikeln, umfassend:

a) Herstellen eines homogenen Gemisches aus Substanzen in Pulverform, dem eine Flüssigkeit bis zu einer pastenartigen Konsistenz zugesetzt wird;

b) Extrudieren des Gemisches des Schrittes a) durch ein perforiertes Sieb, um zylindrische Filamente zu erhalten;

c) Sphäronisierung der zylindrischen Filamente des Schrittes b), um Mikropartikel in Kugelform zu erhalten, und

d) Trocknung der Mikropartikel des Schrittes c),

e) gegebenenfalls wird Arzneimittel an der Oberfläche der Mikropartikel abgeschieden, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Substanzen in Pulverform aus einem oder mehreren amphiphilen Polymeren und gegebenenfalls einem oder mehrere Arzneimitteln, Arzneimittelträgersubstanzen, einer bioadhäsiven Substanz und/oder einer Substanz mit hoher Dichte besteht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die vernetzten amphiphilen Polymere aus der Gruppe bestehend aus vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Carboxymethylcellulose, Natriumglycolat-Stärke und Dextranen ausgewählt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel aus der Gruppe bestehend aus Arzneimitteln, die auf das Zentralnervensystem und auf periphere Nervensysteme wirken, Herzmitteln, hypotone Mittel, Diuretika, antiflammatorischen Mitteln, Analgetika, fiebersenkenden Mitteln, Antiasthmatika, Bronchodilatatoren, Antitussiva, mucolytischen Mitteln, Antibiotika, chemotherapeutischen Mitteln, antiviralen Mitteln, Hormonen, antineoplastischen Mitteln, immunsupprimierenden Substanzen, immunstimulierenden Substanzen, Peptiden, Polypeptiden, Proteinen und Vakzinen ausgewählt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel gleichmäßig im Inneren der Mikropartikel verteilt werden oder an der Oberfläche der Mikropartikel abgeschieden werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn das Arzneimittel gleichmäßig im Innern der Mikropartikel verteilt ist, es im Bereich von 0,1 bis 95 Gew.-%, bezogen auf die Mikropartikel, liegt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Substanzen in Pulverform aus einem vernetzten amphiphilen Polymer und einem Arzneimittel besteht und durch Co-Vermahlen bei hoher Energie oder durch Beladen mittels Lösungsmittel erhalten wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bioadhäsive Substanz aus der Gruppe bestehend aus Alginaten, Scleroglucanan, Chitosanen, Xanthanen und Silicongel ausgewählt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz mit hoher Dichte aus der Gruppe bestehend aus Aluminiumoxid, Titandioxid, Eisenoxid, Calciumcarbonat und Bariumsulfat ausgewählt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit aus der Gruppe bestehend aus Wasser, wäßrigen Lösungen, organischen Lösungsmitteln und ihren Gemischen, gesättigten und ungesättigten natürlichen Ölen, halbsynthetischen und synthetischen Mono-, di- und Triglyceriden, flüssigen Wachsen, Siliconölen, Polyethylenglycolen, Polyglycolglyceriden und Polyglycolen ausgewählt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Flüssigkeit, bezogen auf das Gemisch aus Substanzen in Pulverform, im Bereich von 1 bis 80 Gew.-% liegt.

11. Pharmazeutisch Zusammensetzungen in Form von Mikropartikeln, die ein oder mehrere vernetzte amphiphile Polymere, ein oder mehrere Arzneimittel und gegebenenfalls eine bioadhäsive Substanz und/oder eine Substanz hoher Dichte umfassen und nach dem Verfahren nach Anspruch 1 erhalten werden, wobei die Mikropartikel kugelige oder fast kugelige Form mit einem Durchmesser im Bereich von 100 um bis 3 mm haben.

12. Verwendung der Zusammensetzungen nach Anspruch 11 zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und Päckchen.