DE69922807T2 - Sulfonamide als aspartyl-protease-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Sulfonamiden, die Aspartylprotease-Inhibitoren sind. In einer Ausführungsform betrifft diese Erfindung eine neue Klasse von HIV-Aspartylprotease-Inhibitoren, die durch spezielle strukturelle und physikalisch-chemische Merkmale gekennzeichnet sind. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen umfassen. Die Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung sind besonders gut zur Hemmung der Proteaseaktivität von HIV-1 und HIV-2 geeignet, und können folglich vorteilhafterweise als antivirale Mittel gegen das HIV-1- und HIV-2-Virus verwendet werden. Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Aktivität von HIV-Aspartylprotease und Verfahren zur Durchmusterung von Verbindungen auf eine Wirksamkeit gegen HIV.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das menschliche Immunschwächevirus ("HIV") ist der ursächliche Krankheitserreger des erworbenen Immunschwächesyndroms ("AIDS") -- eine Krankheit, die durch die Zerstörung des Immunsystems, besonders von CD4 +-T-Zellen, mit einer damit verbundenen Anfälligkeit für opportunistische Infektionen gekennzeichnet ist, -- und seiner Vorstufe, des mit AIDS verwandten Komplexes ("ARC") -- ein Syndrom, das durch Symptome, wie persistierende, generalisierte Lymphadenopathie, Fieber und Gewichtsverlust, gekennzeichnet ist.
  • Wie im Fall von mehreren anderen Retroviren, codiert HIV die Bildung einer Protease, welche die posttranslationale Spaltung von Vorläuferpolypeptiden in einem Prozess, der zur Bildung infektiöser Virionen notwendig ist, durchführt. (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag und pol Polyproteins", J. Virol., 53, S. 899 (1985)). Diese Genprodukte schließen pol, das die RNA-abhängige DNA-Polymerase (reverse Transkriptase) des Virions, eine Endonuclease und HIV-Protease codiert, und gag, das die Kernproteine des Virions codiert, ein (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, S. 1267 (1985); L. H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, S. 329-351 (1987); M. D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, S. 1567 (1986)).
  • Mehrere synthetische antivirale Mittel wurden entworfen, um gezielt auf verschiedene Stufen im Replikationszyklus von HIV einzuwirken. Diese Mittel schließen Verbindungen ein, welche die Bindung des Virus an CD4 +-T-Lymphozyten (zum Beispiel lösliches CD4) blockieren, und Verbindungen, die durch die Hemmung der viralen reversen Transkriptase die virale Replikation stören (zum Beispiel Didanosin und Zidovudin (AZT)) und die Integration von viraler DNA in zelluläre DNA hemmen (M. S. Hirsh und R. T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", New Eng. J. Med., 328, S. 1686 (1993)). Derartige Mittel, die in erster Linie gegen frühe Stufen der viralen Replikation gerichtet sind, verhindern jedoch nicht die Bildung infektiöser Virionen in chronisch infizierten Zellen. Ferner führte die Verabreichung von einigen dieser Mittel in wirksamen Mengen zu Zelltoxizität und unerwünschten Nebenwirkungen, wie Anämie und Knochenmarksuppression.
  • Bis vor kurzem bestand der Fokus eines Entwurfs antiviraler Arzneistoffe aus der Erzeugung von Verbindungen, welche die Bildung infektiöser Virionen hemmen, indem sie das Processing viraler Polyproteinvorstufen stören. Das Processing dieser Vorstufenproteine erfordert die Wirkung von viruscodierten Proteasen, die für die Replikation wesentlich sind (Kohl, N. E. et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, S. 4686 (1988)). Das antivirale Potential der HIV-Proteasehemmung wurde unter Verwendung von Peptid-Inhibitoren gezeigt. Derartige Peptidverbindungen sind jedoch typischerweise große und komplexe Moleküle, die zu einer schlechten Bioverfügbarkeit neigen und im Allgemeinen nicht mit einer oralen Verabreichung vereinbar sind. Folglich besteht immer noch der Bedarf an Verbindungen, welche die Wirkung viraler Proteasen wirksam hemmen können, zur Verwendung als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung chronischer und akuter Virusinfektionen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon, die als Inhibitoren von Aspartylproteasen, im besonderen HIV-Aspartylprotease, verwendbar sind, bereit Diese Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln, wie antiviralen Mitteln, Antibiotika, Immunmodulatoren oder Impfstoffen, zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion verwendet werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen dieser Erfindung in der Lage, die virale Replikation von HIV in menschlichen CD4 +-T-Zellen zu hemmen. Diese Verbindungen sind als therapeutische und prophylaktische Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung einer Infektion durch HIV-1 und verwandte Viren, die zu einer asymptomatischen Infektion führen können, des mit AIDS verwandten Komplexes ("ARC"), des erworbenen Immunschwächesyndroms ("AIDS") oder ähnlicher Krankheiten des Immunsystems verwendbar.
  • Eine Hauptaufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Klasse von Sulfonamiden, die Aspartylprotease-Inhibitoren und besonders HIV-Aspartylprotease-Inhibitoren sind. Die neuen Sulfonamide dieser Erfindung sind die der Formel I:
    Figure 00030001
    wobei:
    A ausgewählt ist aus H, Ht, -R1-Ht, einem -R1-C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einem C1-C4-Alkoxyrest, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2, einem -R1-C2-C6-Alkenylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einem C1-C4-Alkoxyrest, Ht, -O-Ht-, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2, oder R7;
    jeder Rest R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- oder -NR2-C(O)-C(O)-;
    jeder Rest Ht unabhängig ausgewählt ist aus einem C3-C7-Cycloalkylrest, einem C5-C7-Cycloalkenylrest, einem C6-C14-Arylrest oder einem 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, N(R2), O, S und S(O)n, enthält, wobei der Arylrest oder der Heterocyclus gegebenenfalls an Q kondensiert ist, und wobei jedes Mitglied von Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, einer Methylendioxygruppe, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3, NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2;
    jeder Rest R2 unabhängig ausgewählt ist aus H oder einem C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit Q oder R10 substituiert ist;
    B, wenn anwesend, -N(R2)-C(R3)2-C(O)- ist;
    jedes x unabhängig 0 oder 1 ist;
    jeder Rest R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, einem C1-C6-Alkylrest, einem C2-C6-Alkenylrest, einem C3-C6-Cycloalkylrest oder einem C5-C6-Cycloalkenylrest, wobei jedes Mitglied des Restes R3, außer H, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
    G, wenn anwesend, ausgewählt ist aus H, R7 oder einem C1-C4-Alkylrest, oder, wenn G ein C1-4-Alkylrest ist, G und R7 entweder direkt oder durch einen C1-C3-Linker miteinander verbunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, oder
    wenn G abwesend ist (d.h. wenn x in (G)x gleich 0 ist), das Stickstoffatom, an das G gebunden ist, dann direkt an den Rest R7 in -OR7 gebunden ist, mit dem gleichzeitigen Ersatz eines -ZM-Restes von R7;
    D ausgewählt ist aus Q, einem C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einem C3-C6-Cycloalkylrest, -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q, einem C2-C4-Alkenylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q, einem C3-C6-Cycloalkylrest, welcher gegebenenfalls mit Q substituiert oder an Q kondensiert ist, oder einem C5-C6-Cycloalkenylrest, welcher gegebenenfalls mit Q substituiert oder an Q kondensiert ist;
    jeder Rest Q unabhängig ausgewählt ist aus einem 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, carbocyclischen Ringsystem oder einem 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring, welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2) enthält, wobei Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -R2, -SO2R2, -SO2-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, einem Halogenatom oder -CF3;
    D' ausgewählt ist aus -OR10, -N=R10 oder -N(R10)-R1-R3;
    E ausgewählt ist aus Ht, O-Ht, Ht-Ht, -O-R3, -N(R2)(R3), einem C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist, einem C2-C6-Alkenylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist, einem gesättigten C3-C6-Carbocyclus, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist, oder einem ungesättigten C5-C6-Carbocyclus, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist;
    jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist -OR2, -SR2, -SOR2, -SO2R2, -CO2R2, -C(O)-NHR2, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-NR2(OR2), -S(O)2-NHR2, einem Halogenatom, -NR2-C(O)-R2, -N(R2)2 oder -CN;
    jeder Rest R7 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom,
    Figure 00050001
    wobei jeder Rest M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, einem C1-C12-Alkylrest, einem C2-C12-Alkenylrest oder -R6, wobei 1 bis 4 -CH2-Reste des Alkyl- oder Alkenylrestes, welche von dem an Z gebundenen -CH2 verschieden sind, gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind, und wobei jedes Wasserstoffatom im Alkylrest, Alkenylrest oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3 oder -NO2;
    M' H, ein C1-C1 2-Alkylrest, ein C2-C1 2-Alkenylrest oder -R6 ist, wobei 1 bis 4 -CH2-Reste des Alkyl- oder Alkenylrestes gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O2) oder N(R2), ersetzt sind, und wobei jedes Wasserstoffatom im Alkylrest, Alkenylrest oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3 oder -NO2;
    Z O, S, N(R2)2 oder, wenn M abwesend ist, H ist;
    Y P oder S ist;
    X O oder S ist, und
    R9 C(R2)2, O oder N(R2) ist, und wobei, wenn Y gleich S ist, Z nicht S ist, und
    R6 ein 5- bis 6-gliedriges, gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes, carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem ist oder ein 8- bis 10-gliedriges, gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes, bicyclisches Ringsystem ist, wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält, und wobei jedes dieser Ringsysteme gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus OH, einem C1-C4-Alkylrest, einem -O-C1-C4-Alkylrest oder einem -O-C(O)-C1-C4-Alkylrest, enthält;
    R10 ausgewählt ist aus einem C1-C8-Alkylrest, einem C2-C6-Alkenylrest, einem C6-C14-Arylrest oder Ht, wobei R10 gegebenenfalls bis zu drei Substituenten enthält, unabhängig ausgewählt aus -R3, -CN, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SR-NR5-C(O)R6, -NR5-(SO2)R5, -C(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -S(O)2N(R5)2, -C(O)R6, -C(S)R6, N(R5)2, -NR5-C(O)R5, -NR5-C(O)OR5, -NR5-C(O)N(R5)2, -NR5-C(S)R5, -NR5-C(S)OR5, -NR5-C(S)N(R5)2, -NR5-C[=N(R5)]-N(R5)2, -NH-C[=N-NO2]-NH2, -NH-C[=N-NO2]-OR5, -N(R8)2-C(O)R8, -OC(O)R6, -OC(O)N(R5)2, -OC(S)N(R5)2, wobei jeder der Reste -CH2 der Alkyl- oder Alkenylketten von R10 gegebenenfalls durch O, S, SO, SO2, C(O) oder NR5 ersetzt sein kann, wobei jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem C1-C8-Alkylrest, einem C2-C8-Alkenylrest, einem C2-C8-Alkinylrest oder Ht, wobei jeder Rest R5, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit -CF3, -PO3R3, einem Azidorest oder einem Halogenatom substituiert ist.
  • Es ist auch eine Aufgabe dieser Erfindung Arzneimittel, umfassend die Sulfonamide der Formel (I), und Verfahren für ihre Verwendung als Inhibitoren der HIV-Aspartylprotease bereitzustellen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Zum besseren Verständnis der hier beschriebenen Erfindung wird die folgende detaillierte Beschreibung angegeben. In der Beschreibung werden hier die folgenden Begriffe verwendet:
    Wenn es nicht ausdrücklich gegenteilig angegeben wurde, bezeichnen die hier verwendeten Begriffe "-SO2-" und "-S(O)2-" ein Sulfon oder ein Sulfonderivat (d.h. beide anhängenden Gruppen sind an das S-Atom gebunden) und keinen Sulfinatester.
  • Für die Verbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte davon ist die Stereochemie des Restes OR7 bezogen auf den Rest D an dem benachbarten Kohlenstoffatom definiert, wenn das Molekül in einer auseinandergezogenen Zickzack-Darstellung gezeichnet ist (wie die für die Verbindung von Formel I gezeichnete). Wenn sich sowohl der Rest OR7 als auch der Rest D auf derselben Seite der Ebene befinden, die durch das auseinandergezogene Gerüst der Verbindung definiert ist, wird die Stereochemie des Restes OR7 als "syn" bezeichnet. Wenn sich die Reste OR7 und D auf gegenüberliegenden Seiten dieser Ebene befinden, wird die Stereochemie des Restes OR7 als "anti" bezeichnet.
  • Der Begriff "Alkylrest" allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl an Kohlenstoffatomen enthält, oder, wenn keine Zahl angegeben ist, bevorzugt 1 bis 10 und stärker bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Alkylresten schließen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Alkenylrest" allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten, einfach oder mehrfach ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl an Kohlenstoffatomen enthält, oder, wenn keine Zahl angegeben ist, bevorzugt 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Alkenylresten schließen eine Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, 1,4-Butadienyl- und Pentenylgruppe ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Alkoxyrest" bezeichnet einen Alkyletherrest, wobei der Begriff "Alkylrest" vorstehend definiert ist. Beispiele geeigneter Alkyletherreste schließen eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- und tert-Butoxygruppe ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Arylrest" allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff bezeichnet einen carbocyclischen, aromatischen Rest (wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe), der die angegebene Zahl an Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 14 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome, enthält, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C1-6-Alkoxyrest (zum Beispiel einer Methoxygruppe), einer Nitrogruppe, einem Halogenatom (zum Beispiel einem Chloratom), einer Aminogruppe, einer Carboxylatgruppe und einer Hydroxygruppe. Beispiele von Arylresten schließen eine Phenyl-, Naphthyl-, Indenyl-, Indanyl-, Azulenyl-, Fluorenyl- und Anthracenylgruppe ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Heterocyclylrest" oder "Heterocyclus" bezeichnet einen stabilen, 3- bis 7-gliedrigen, monocyclischen, heterocyclischen Ring oder einen 8- bis 11-gliedrigen, bicyclischen, heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist und der, wenn er monocyclisch ist, gegebenenfalls benz-kondensiert ist. Jeder Heterocyclus besteht aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und aus einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom. Die hier verwendeten Begriffe "Stickstoff- und Schwefelheteroatome" schließen eine beliebige oxidierte Form von Stickstoff- und Schwefelatomen und die quaternisierte Form eines beliebigen basischen Stickstoffatoms ein. Ein Heterocyclylrest kann an ein beliebiges endocyclisches Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein, was zur Erzeugung einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte Heterocyclen schließen 5- bis 7-gliedrige, monocyclische Heterocyclen und 8- bis 10-gliedrige, bicyclische Heterocyclen ein. Beispiele derartiger Reste schließen eine Imidazolyl-, Imidazolinoyl-, Imidazolidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Indazolinolyl-, Perhydropyridazyl-, Pyridazyl-, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Chinoxolyl-, Piperidinyl-, Pyranyl-, Pyrazolinyl-, Piperazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Furyl-, Thienyl-, Triazolyl-, Thiazolyl-, Carbolinyl-, Tetrazolyl-, Thiazolidinyl-, Benzofuranoyl-, Thiamorpholinylsulfon-, Oxazolyl-, Benzoxazolyl-, Oxopiperidinyl-, Oxopyrrolidinyl-, Oxoazepinyl-, Azepinyl-, Isoxozolyl-, Isothiazolyl-, Furazanyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Dioxolyl-, Dioxinyl-, Oxathiolyl-, Benzodioxolyl- Dithiolyl-, Thiophenyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Sulfolanyl-, Dioxanyl-, Dioxolanyl-, Tetrahydrofurodihydrofuranyl-, Tetrahydropyranodihydrofuranyl-, Dihydropyranyl-, Tetradyrofurofuranyl- und Tetrahydropyranofuranylgruppe ein.
  • Der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" bezeichnet eine zur Behandlung einer Virusinfektion, zum Beispiel einer HIV-Infektion, in einem Patienten entweder als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Mitteln wirksame Menge. Der hier verwendete Begriff "Behandlung" bezeichnet die Linderung von Symptomen einer speziellen Krankheit in einem Patienten oder die Verbesserung einer feststellbaren Messung, die mit einer speziellen Krankheit verbunden ist. Der Begriff "prophylaktisch wirksame Menge" bezeichnet eine zur Vorbeugung einer Virusinfektion, zum Beispiel einer HIV-Infektion, in einem Patienten wirksame Menge. Der hier verwendete Begriff "Patient" bezeichnet einen Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die Begriffe "HIV-Protease" und "HIV-Aspartylprotease" werden austauschbar verwendet und bezeichnen die durch das menschliche Immunschwächevirus Typ 1 oder 2 codierte Aspartylprotease. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bezeichnen diese Begriffe die Aspartylprotease des menschlichen Immunschwächevirus Typ 1.
  • Der Begriff "Thiocarbamate" bezeichnet Verbindungen, welche die funktionelle Gruppe N-SO2-O enthalten.
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, die von dieser Erfindung beabsichtigt sind, sind nur die, die zur Bildung von stabilen Verbindungen führen. Der hier verwendete Begriff "stabil" bezeichnet Verbindungen, die eine ausreichende Stabilität besitzen, um die Herstellung und Verabreichung an einen Säuger durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren zu ermöglichen. Typischerweise sind derartige Verbindungen bei einer Temperatur von 40°C oder weniger in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen mindestens eine Woche stabil.
  • Diese Erfindung beabsichtigt auch die Quaternisierung beliebiger basischer, stickstoffhaltiger Gruppen der hier offenbarten Verbindungen. Das basische Stickstoffatom kann mit beliebigen Mitteln, die Fachleuten bekannt sind, einschließlich zum Beispiel Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromid und -iodid; Dialkylsulfaten, einschließlich Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfat; langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; und Aralkylhalogeniden, einschließlich Benzyl- und Phenethylbromid, quaternisiert werden. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte können durch eine derartige Quaternisierung erhalten werden.
  • Die neuen Sulfonamide dieser Erfindung sind die der Formel I:
    Figure 00100001
    wobei:
    A ausgewählt ist aus H, Ht, -R1-Ht, einem -R1-C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einem C1-C4-Alkoxyrest, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2, einem -R1-C2-C6-Alkenylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einem C1-C4-Alkoxyrest, Ht, -O-Ht-, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2, oder R7;
    jeder Rest R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- oder -NR2-C(O)-C(O)-;
    jeder Rest Ht unabhängig ausgewählt ist aus einem C3-C7-Cycloalkylrest, einem C5-C7-Cycloalkenylrest, einem C6-C14-Arylrest oder einem 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, N(R2), O, S und S(O)n, enthält, wobei der Arylrest oder der Heterocyclus gegebenenfalls an Q kondensiert ist, und wobei jedes Mitglied von Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, einer Methylendioxygruppe, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2;
    jeder Rest R2 unabhängig ausgewählt ist aus H oder einem C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit Q oder R10 substituiert ist;
    B, wenn anwesend, -N(R2)-C(R3)2-C(O)- ist;
    jedes x unabhängig 0 oder 1 ist;
    jeder Rest R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, einem C1-C6-Alkylrest, einem C2-C6-Alkenylrest, einem C3-C6-Cycloalkylrest oder einem C5-C6-Cycloalkenylrest, wobei jedes Mitglied des Restes R3, außer H, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, -NR2-C(O)-R2;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
    G, wenn anwesend, ausgewählt ist aus H, R7 oder einem C1-C4-Alkylrest, oder, wenn G ein C1-4-Alkylrest ist, G und R7 entweder direkt oder durch einen C1-C3-Linker miteinander verbunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, oder
    wenn G abwesend ist (d.h. wenn x in (G)x gleich 0 ist), das Stickstoffatom, an das G gebunden ist, dann direkt an den Rest R1 in -OR7 gebunden ist, mit dem gleichzeitigen Ersatz eines -ZM-Restes von R7;
    D ausgewählt ist aus Q, einem C1-C6-Alkylrest welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einem C3-C6-Cycloalkylrest, -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q, einem C2-C4-Alkenylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q, einem C3-C6-Cycloalkylrest, welcher gegebenenfalls mit Q substituiert oder an Q kondensiert ist, oder einem C5-C6-Cycloalkenylrest, welcher gegebenenfalls mit Q substituiert oder an Q kondensiert ist;
    jeder Rest Q unabhängig ausgewählt ist aus einem 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, carbocyclischen Ringsystem oder einem 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring, welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2) enthält, wobei Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -R2, -SO2R2, -SO2-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, einem Halogenatom oder -CF3;
    D' ausgewählt ist aus -OR10, -N=R10 oder -N(R10)-R1-R3;
    E ausgewählt ist aus Ht, O-Ht, Ht-Ht, -O-R3, -N(R2)(R3), einem C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist, einem C2-C6-Alkenylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist, einem gesättigten C3-C6-Carbocyclus, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist, oder einem ungesättigten C5-C6-Carbocyclus, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist;
    jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist -OR2, -SR2, -SOR2, -SO2R2, -CO2R2, -C(O)-NHR2, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-NR2(OR2), -S(O)2-NHR2, einem Halogenatom, NR2-C(O)-R2, -N(R2)2 oder -CN;
    jeder Rest R7 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom,
    Figure 00120001
    wobei jeder Rest M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, einem C1-C12-Alkylrest, einem C2-C12-Alkenylrest oder -R6, wobei 1 bis 4 -CH2-Reste des Alkyl- oder Alkenylrestes, welche von dem an Z gebundenen -CH2 verschieden sind, gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind, und wobei jedes Wasserstoffatom im Alkylrest, Alkenylrest oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3 oder -NO2;
    M' H, ein C1-C12-Alkylrest, ein C2-C12-Alkenylrest oder -R6 ist, wobei 1 bis 4 -CH2-Reste des Alkyl- oder Alkenylrestes gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O2) oder N(R2), ersetzt sind, und wobei jedes Wasserstoffatom im Alkylrest, Alkenylrest oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3 oder -NO2;
    Z O, S, N(R2)2 oder, wenn M abwesend ist, H ist;
    Y gleich P oder S ist;
    X O oder S ist, und
    R9 C(R2)2, O oder N(R2) ist, und wobei, wenn Y gleich S ist, Z nicht S ist, und
    R6 ein 5- bis 6-gliedriges, gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes, carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem ist oder ein 8- bis 10-gliedriges, gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes, bicyclisches Ringsystem ist, wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält, und wobei jedes dieser Ringsysteme gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus OH, einem C1-C4-Alkylrest, einem -O-C1-C4-Alkylrest oder einem -O-C(O)-C1-C4-Alkylrest, enthält;
    R10 ausgewählt ist aus einem C1-C8-Alkylrest, einem C2-C6-Alkenylrest, einem C6-C1 4-Arylrest oder Ht, wobei R10 gegebenenfalls bis zu drei Substituenten enthält, unabhängig ausgewählt aus -R3, -CN, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SR-NR5-C(O)R6, -NR5-(SO2)R5, -C(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -S(O)2N(R5)2, -C(O)R6, -C(S)R6, -N(R5)2, -NR5-C(O)R5, -NR5-C(O)OR5, -NR5-C(O)N(R5)2, -NR5-C(S)R5, -NR5-C(S)OR5, -NR5-C(S)N(R5)2, -NR5-C[=N(R5)]-N(R5)2, -NH-C[=N-NO2]-NH2, -NH-C[=N-NO2]-OR5, -N(R8)2-C(O)R8, -OC(O)R6, -OC(O)N(R5)2, -OC(S)N(R5)2, wobei jeder der Reste -CH2 der Alkyl- oder Alkenylketten von R10 gegebenenfalls durch O, S, SO, SO2, C(O) oder NR5 ersetzt sein kann, wobei jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem C1-C8-Alkylrest, einem C2-C8-Alkenylrest, einem C2-C8-Alkinylrest oder Ht, wobei jeder Rest R5, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit -CF3, -PO3R3, einem Azidorest oder einem Halogenatom substituiert ist.
  • Bevorzugt ist mindestens ein Rest R7 ausgewählt aus:
    Figure 00140001
  • Für einen Fachmann ist es selbstverständlich, dass die Komponente M oder M' in den hier gezeigten Formeln, abhängig von der tatsächlichen Wahl von M oder M', entweder eine kovalente, eine kovalente/zwitterionische oder eine ionische Bindung entweder zu Z oder zu R9 aufweist. Wenn M oder M' ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkenylrest oder R6 ist, ist M oder M' kovalent an R9 oder Z gebunden. Wenn M ein einwertiges oder zweiwertiges Metall oder eine andere geladene Spezies (d.h. NH4 +) ist, besteht zwischen M und Z eine ionische Wechselwirkung, und die so erhaltene Verbindung ist ein Salz.
  • Wenn x in (M)x gleich 0 ist, kann Z eine geladene Spezies sein. Wenn dies vorkommt, kann das andere M entgegengesetzt geladen sein, um an dem Molekül eine Nettoladung von 0 zu erzeugen. In einer anderen Ausführungsform kann sich das Gegenion anderswo im Molekül befinden.
  • Außer wenn es ausdrücklich gegenteilig dargestellt wurde, sollen die hier verwendeten Definitionen der Variablen A, R1-R4, R6-R9, Ht, B, x, n, D, D', M, Q, X, Y, Z und E so genommen werden, wie sie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert wurden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen dieser Erfindung die der Formel II, Formel III oder Formel IV:
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    wobei A, R3, R7, Ht, D, D', x und E wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind. Zur Erleichterung der Bezugnahme wurden die in der Formel IV vorliegenden zwei R3-Einheiten als R3 und R3' bezeichnet.
  • Für die Verbindungen der Formel II sind stärker bevorzugte Verbindungen die, bei denen:
    A -C(O)Ht ist;
    D' -O-R10 ist;
    E ein C6-C10-Arylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -SR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, einer Methylendioxygruppe, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2, oder ein 5-gliedriger, heterocyclischer Ring ist, welcher ein S-Atom und gegebenenfalls ein N-Atom als ein weiteres Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten, unabhängig ausgewählt aus -CH3, R4 oder Ht, substituiert ist, und
    alle anderen Variablen wie für Formel I definiert sind.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform für die Verbindungen der Formel II ist die, in der:
    E ein 5-gliedriger, heterocyclischer Ring ist, welcher ein S-Atom und gegebenenfalls ein N-Atom als ein weiteres Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten, unabhängig ausgewählt aus -CH3, R4 oder Ht, substituiert ist, und
    alle anderen Variablen wie für Formel I definiert sind.
  • Stärker bevorzugt sind beliebige der vorstehend gezeigten Verbindungen der Formel II, wobei R7 in dem Rest -OR7 gleich -PO(OM)2 oder C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 ist, und die Reste R7 in -N(R7)2 jeweils H sind, wobei M H, Li, Na, K oder ein C1-C4-Alkylrest ist, oder wobei R7 in dem Rest -OR7 C(O)CH2OCH2CH2OCH3 ist, ein Rest R7 in -N(R7)2 C(O)CH2OCH2CH2OCH3 und der andere H ist.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (V):
    Figure 00170001
    wobei:
    A ein C6-C1 4-Arylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einem C1-C8-Alkylrest oder einer Hydroxygruppe oder OR4, wobei R4 ein C1-C8-Alkylrest, ein C3-C7-Cycloalkylrest, ein mit C6-C14 substituierter C1-C8-Alkylrest ist, oder ein C6-C1 4-Arylrest, welcher gegebenenfalls mit einem C1-C8-Alkylrest, einem Heterocyclylrest oder einem Heterocyclylalkylrest substituiert ist;
    E ein C6-C14-Arylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einer Nitrogruppe, einer Oxogruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einer Hydroxyaminogruppe; ein Heterocyclylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einer Nitrogruppe, einer Oxogruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einer Hydroxyaminogruppe oder N(CO)OCH3;
    R10 und R7 wie vorstehend definiert sind;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon bereitgestellt.
  • Gemäß noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (VI):
    Figure 00180001
    wobei:
    R7 und R10 wie vorstehend für Formel I definiert sind;
    E ein C6-C14-Arylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einer Nitrogruppe, einer Oxogruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einer Hydroxyaminogruppe; ein Heterocyclylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einer Nitrogruppe, einer Oxogruppe, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einer Hydroxyaminogruppe oder N(CO)OCH3;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon bereitgestellt.
  • Gemäß noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00180002
    wobei:
    A, E, R7 und R10 wie in Formel I definiert sind;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon bereitgestellt.
  • Gemäß noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00190001
    bereitgestellt, wobei A, R1, R3, R7 und E wie in Formel I definiert sind.
  • Gemäß noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel:
    Figure 00190002
    bereitgestellt, wobei R7 wie vorstehend definiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und kommen somit als Racemate und racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und einzelne Diastereomere vor. Alle derartigen isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Jedes stereogene Kohlenstoffatom kann die R- oder S-Konfiguration aufweisen. Obwohl die speziellen Verbindungen, die in dieser Anmeldung beispielhaft angegeben wurden, in einer besonderen stereochemischen Konfiguration dargestellt werden können, sind Verbindungen, die entweder die entgegengesetzte Stereochemie an einem beliebigen Chiralitätszentrum aufweisen, oder Gemische davon ebenfalls beabsichtigt.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind nachstehend in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die Folgenden ein:
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-[2-(dimethylamino)ethyl]aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat;
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-[2-(dimethylamino)ethyl]aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-(2-[(methylsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino-2-hydroxypropyl)carbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-N-methylaminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat;
    1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[(methylsulfonyl)amino]ethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-N-methylaminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamatphosphatester;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamatphosphatester;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(1-ethylpropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propyl]carbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclohexyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat;
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propyl]carbamat;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren leicht hergestellt werden. Schema I veranschaulicht einen allgemeinen Syntheseweg zu den Verbindungen der Formel (V), einer bevorzugten Untergruppe der Formel (I).
  • Gemäß Schema I wird im Handel erhältliches N-Hydroxyphthalimid durch Verdrängung beziehungsweise unter Bedingungen vom Mitsonobu-Typ mit R10-Br oder R10-OH umgesetzt, gefolgt von der Hydrazinolyse in Ethanol, wobei das Amin der Formel (I) hergestellt wird. Das Amin der Formel (I) wird ferner in zwei Synthesewegen, Weg 1 und Weg 2, verwendet.
  • Weg 1
    • Schritt 1: Das Amin der Formel (I) wird mit einem Sulfonylchlorid der Formel (A) umgesetzt, um ein Sulfonamid der Formel (II') herzustellen.
    • Schritt 2: Das Sulfonamid der Formel (II') wird mit der Zwischenverbindung der Formel (B), die eine Aminschutzgruppe P, wie eine t-Butoxycarbonylgruppe, trägt, umgesetzt, um die Verbindung der Formel (III') herzustellen. Geeignete Aminschutzgruppen sind in zahlreichen Dokumenten, einschließlich T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Or Synthesis, John Wiley and Sons (1994); und L. Paquette, Hrsg. Encyclopedia of Reagents for Or Synthesis, John Wiley and Sons (1995), beschrieben. Beispiele derartiger Aminoschutzgruppen schließen eine Cbz- oder Alloc-Gruppe ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
    • Schritt 3: Die Verbindung der Formel (III') wird darin mit A-L umgesetzt, wobei L eine Abgangsgruppe ist, um die Verbindung der Formel (IV) herzustellen. Eine Abgangsgruppe ist ein Atom oder eine Gruppe, die bei der Reaktion mit einem geeigneten Amin oder Sulfonamid austauschbar ist. Geeignete Abgangsgruppen sind für einen Fachmann naheliegend und schließen Hydroxyle, Carboxylate und Halogenide ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. SCHEMA I
      Figure 00450001
    • Schritt 4: Die Verbindung der Formel (IV) wird dann durch funktionelle Transformation der Hydroxygruppe in die Verbindung der Formel V umgewandelt.
  • Der Weg 2 unterscheidet sich von dem Weg 1 nur in der Reihenfolge der Reagenzien, die zur Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in die Verbindung der Formel (IV) verwendet wurden.
  • Das in Schema I veranschaulichte Syntheseverfahren kann leicht erweitert werden, um andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Es ist nicht beabsichtigt, dass das vorstehende Syntheseschema eine umfassende Liste aller Mittel umfasst, durch welche die in dieser Anmeldung beschriebenen und beanspruchten Verbindungen hergestellt werden können. Weitere Verfahren sind für Fachleute offensichtlich.
  • Wie vorstehend diskutiert, sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Liganden für Aspartylproteasen, besonders die HIV-1- und HIV-2-Protease. Folglich sind diese Verbindungen in der Lage, gezielt auf die Vorgänge später Stufen bei der HIV-Replikation, d.h. das Processing der viralen Polyproteine durch HIV-codierte Proteasen, einzuwirken und sie zu hemmen. Derartige Verbindungen hemmen das proteolytische Processing viraler Polyproteinvorstufen, indem sie die Aspartylprotease hemmen. Da die Aspartylprotease für die Bildung reifer Virionen wesentlich ist, blockiert die Hemmung dieses Processings die Ausbreitung des Virus wirksam, indem sie die Bildung infektiöser Virionen, besonders aus chronisch infizierten Zellen, hemmt. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung hemmen vorteilhafterweise die Fähigkeit des HIV-1-Virus, unsterblich gemachte menschliche T-Zellen während einer Dauer von Tagen zu infizieren, was durch einen Test des extrazellulären p24-Antigens -- eines spezifischen Markers der viralen Replikation -- bestimmt wurde. Andere Tests gegen Viren bestätigten die Wirksamkeit dieser Verbindungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auf herkömmliche Art und Weise zur Behandlung von Viren, wie HIV und HTLV, die hinsichtlich obligatorischer Vorgänge in ihrem Lebenszyklus von Aspartylproteasen abhängen, verwendet werden. Derartige Behandlungsverfahren, ihre Dosierungshöhen und Anforderungen können durch Fachleute aus verfügbaren Verfahren und Techniken ausgewählt werden. Eine Verbindung dieser Erfindung kann zum Beispiel zur Verabreichung an einen viral infizierten Patienten auf eine pharmazeutisch verträgliche Art und Weise und in einer zur Verringerung der Schwere der Virusinfektion wirksamen Menge mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff kombiniert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung in Impfstoffen und zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz von Personen vor einer Virusinfektion während einer längeren Zeitdauer verwendet werden. Die Verbindungen können in derartigen Impfstoffen entweder allein oder zusammen mit anderen Verbindungen dieser Erfindung auf eine Art und Weise verwendet werden, die mit der herkömmlichen Verwendung von Protease-Inhibitoren in Impfstoffen übereinstimmt. Eine Verbindung dieser Erfindung kann zum Beispiel mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, die herkömmlicherweise in Impfstoffen verwendet werden, kombiniert werden und in prophylaktisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um Personen während einer längeren Zeitdauer vor einer HIV-Infektion zu schützen. Als solche können die neuen Protease-Inhibitoren dieser Erfindung als Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion in einem Säuger verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, besonders die mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 700 g/mol, können nach der oralen Verabreichung durch den Blutkreislauf eines Säugers leicht absorbiert werden. Die Verbindungen der Formel I mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 600 g/mol eignen sich am wahrscheinlichsten, um die orale Verfügbarkeit zu zeigen. Diese überraschenderweise beeindruckende orale Verfügbarkeit macht derartige Verbindungen zu ausgezeichneten Mitteln für Behandlungs- und Vorbeugungsschemata mit oraler Verabreichung gegen eine HIV-Infektion.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können einem gesunden oder mit HIV infizierten Patienten entweder als Einzelmittel oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, die den Replikationszyklus von HIV stören, verabreicht werden. Durch die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung mit anderen antiviralen Mitteln, die gezielt auf verschiedene Vorgänge im Lebenszyklus von Viren einwirken, wird die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen verstärkt. Das gleichzeitig verabreichte antivirale Mittel kann beispielsweise eines sein, das gezielt auf frühe Vorgänge im Lebenszyklus des Virus, wie den Eintritt in die Zelle, die reverse Transkription und die Integration viraler DNA in zelluläre DNA, einwirkt. Mittel gegen HIV, die gezielt auf derartige frühe Vorgänge im Lebenszyklus einwirken, schließen Didanosin (ddI), Alcitabin (ddC), d4T, Zidovudin (AZT), mehrfach sulfatierte Polysaccharide, sT4 (lösliches CD4), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, Ganciclovir, Didesoxycytidin, Trinatriumphosphonoformiat, Eflornithin, Ribavirin, Acyclovir, α-Interferon und Trimenotrexat ein. Ribonucleotidreduktase-Inhibitoren, wie Hydroxyharnstoff können ebenfalls verwendet werden. Ferner können Nichtnucleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase, wie TIBO, Delavirin (U90) oder Nevirapin, wie auch virale Uncoating-Inhibitoren, Inhibitoren transaktivierender Proteine, wie tat oder rev, oder Inhibitoren der viralen Integrase zur Verstärkung der Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden.
  • Kombinationstherapien gemäß dieser Erfindung üben eine synergistische Wirkung bei der Hemmung der HIV-Replikation aus, da jedes am Aufbau der Kombination beteiligte Mittel an einer unterschiedlichen Stelle der HIV-Replikation wirkt. Die Verwendung derartiger Kombinationen verringert auch vorteilhafterweise die Dosierung eines bestimmten herkömmlichen antiretroviralen Mittels, das für eine gewünschte therapeutische oder prophylaktische Wirkung erforderlich ist, verglichen mit der Verabreichung dieses Mittels als Einzeltherapie. Diese Kombinationen können die Nebenwirkungen von Therapien mit einem herkömmlichen antiretroviralen Einzelmittel verringern oder beseitigen, während sie die antiretrovirale Wirksamkeit dieser Mittel nicht beeinflussen. Diese Kombinationen verringern auch die Möglichkeit einer Resistenz auf Therapien mit einem Einzelmittel, während sie eine damit verbundene Toxizität möglichst gering halten. Diese Kombinationen können auch die Wirksamkeit des herkömmlichen Mittels erhöhen, ohne die damit verbundene Toxizität zu erhöhen. Im besonderen fanden wir nun, dass diese Verbindungen bei der Vorbeugung der Replikation von HIV in menschlichen T-Zellen synergistisch wirken. Bevorzugte Kombinationstherapien schließen die Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung mit AZT, ddI, ddC oder d4T ein.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung auch gleichzeitig mit anderen HIV-Protease-Inhibitoren, wie Agenerase (VX-478, Vertex), Saquinavir, Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck), A-80,987 (Abbott), MK 639 (Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), XM 412 (Du-Pont Merck), XM 450 (Du-Pont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb), ABT 378 (Abbott) und CPG 53,437 (Ciba Geigy), verabreicht werden, um die Wirkung einer Therapie oder Prophylaxe gegenüber verschiedenen Virusmutanten oder Mitgliedern einer anderen HIV-ähnlichen Spezies zu verstärken.
  • Wir bevorzugen die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung als Einzelmittel oder in Kombination mit Inhibitoren der retroviralen reversen Transkriptase, wie Derivaten von AZT, oder anderen HIV-Aspartylprotease-Inhibitoren. Wir nehmen an, dass die gleichzeitige Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung mit Inhibitoren der retroviralen reversen Transkriptase oder HIV-Aspartylprotease-Inhibitoren eine beträchtliche synergistische Wirkung ausüben kann, wodurch die virale Infektiosität und die damit verbundenen Symptome verhindert, wesentlich verringert oder vollständig beseitigt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit Immunmodulatoren (z.B. Bropirimin, Antikörper gegen menschliches α-Interferon, IL-2, GM-CSF, Methionin-Enkephalin, Interferon-α, Diethyldithiocarbamat, Tumor-Nekrose-Faktor, Naltrexon, Tuscarasol und rEPO) und Antibiotika (z.B. Pentamidinisethiorat) verabreicht werden, um einer mit HIV-Infektionen, wie AIDS und ARC, verbundenen Infektion und Krankheit vorzubeugen oder sie zu bekämpfen.
  • Wenn die Verbindungen dieser Erfindung in Kombinationstherapien mit anderen Mitteln verabreicht werden, können sie dem Patienten nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform können die Arzneimittel oder prophylaktischen Mittel gemäß dieser Erfindung aus einer Kombination eines Aspartylprotease-Inhibitors dieser Erfindung und einem anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mittel bestehen.
  • Obwohl sich diese Erfindung auf die Verwendung der hier offenbarten Verbindungen zur Vorbeugung und Behandlung einer HIV-Infektion konzentriert, können die Verbindungen dieser Erfindung auch als Hemmmittel bei anderen Viren, die hinsichtlich obligatorischer Vorgänge in ihrem Lebenszyklus von ähnlichen Asparylproteasen abhängen, verwendet werden. Diese Viren schließen HTLV-I und HTLV-II sowie andere AIDS-artige Krankheiten ein, die durch Retroviren, wie Simian-Immundefektviren, hervorgerufen werden, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung auch zur Hemmung anderer Aspartylproteasen und im besonderen anderer menschlicher Aspartylproteasen, einschließlich Renin- und Aspartylproteasen, die Endothelin-Vorstufen verarbeiten, verwendet werden. Arzneimittel dieser Erfindung umfassen beliebige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze davon mit einem beliebigen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Vehikel. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, die in den Arzneimitteln dieser Erfindung verwendet werden können, schließen Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Gemische aus partiellen Glyceriden gesättigter, pflanzlicher Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können oral, parenteral, durch ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder durch ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Wir bevorzugen die orale Verabreichung oder die Verabreichung durch Injektion. Die Arzneimittel dieser Erfindung können beliebige herkömmliche nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der hier verwendete Begriff parenteral schließt subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
  • Die Arzneimittel können in Form einer sterilen, injizierbaren Zubereitung, zum Beispiel als eine sterile, injizierbare, wässrige oder ölartige Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann gemäß in dem Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel (wie zum Beispiel Tween 80) und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Mannit, Wasser, Ringer-Lösung und isotone Natriumchloridlösung. Ferner werden herkömmlicherweise sterile, nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes, nichtflüchtiges Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von Injektionsmitteln, wie natürlichen, pharmazeutisch verträglichen Ölen, wie Olivenöl oder Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen, verwendbar. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein Verdünnunsmittel oder Dispergiermittel aus einem langkettigen Alkohol, wie Ph. Helv oder einem ähnlichen Alkohol, enthalten.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können in einer beliebigen oral verträglichen Dosierungsform, die Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen einschließt, jedoch nicht darauf beschränkt ist, oral verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die gewöhnlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden typischerweise auch zugegeben. Zur oralen Verabreichung in Kapselform verwendbare Verdünnungsmittel schließen Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungsmittel und/oder Geschmacksstoffe und/oder Farbmittel zugegeben werden.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese Mittel können durch Mischen einer Verbindung dieser Erfindung mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, der bei Raumtemperatur fest ist, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, wobei die wirksamen Komponenten freigesetzt werden, hergestellt werden. Derartige Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die topische Verabreichung der Arzneimittel dieser Erfindung ist besonders nützlich, wenn die gewünschte Behandlung Bereiche oder Organe umfasst, die durch die topische Anwendung leicht zugänglich sind. Für die topische Anwendung auf der Haut sollte das Arzneimittel mit einer geeigneten Salbe, welche die wirksamen Komponenten suspendiert oder gelöst in einem Träger enthält, formuliert werden. Träger für die topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung schließen Mineralöl, flüssiges Petroleum, weißes Petroleum, Propylenglycol, eine Polyoxyethylenpolyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. In einer anderen Ausführungsform kann das Arzneimittel mit einer geeigneten Lotion oder Creme, die den Wirkstoff suspendiert oder gelöst in einem Träger enthält, formuliert werden. Geeignete Träger schließen Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Wachs aus Cetylestern, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die Arzneimittel dieser Erfindung können auch im unteren Darmtrakt durch die Formulierung eines rektalen Suppositoriums oder in einer geeigneten Einlaufformulierung topisch angewendet werden. Topisch-transdermale Pflaster sind ebenfalls in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können durch ein Nasenaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Derartige Mittel werden gemäß Verfahren, die in dem Fachgebiet der Arzneimittelformulierung allgemein bekannt sind, hergestellt, und können als Lösungen in Kochsalzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionspromotoren, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen löslichmachenden oder dispergierenden Mitteln, die in dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden.
  • Dosierungshöhen zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugt zwischen etwa 0,5 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag der Wirkstoffverbindung sind bei der Vorbeugung und Behandlung einer Virusinfektion, einschließlich einer HIV-Infektion, verwendbar. Die Arzneimittel dieser Erfindung werden typischerweise etwa 1- bis etwa 5-mal pro Tag oder in einer anderen Ausführungsform als kontinuierliche Infusion verabreicht. Eine derartige Verabreichung kann als ständige oder akute Therapie verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffes, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzeldosierte Arzneiform herzustellen, hängt von dem behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsart ab. Eine typische Zubereitung enthält etwa 5 % bis etwa 95 % Wirkstoff (Gew./Gew.). Derartige Zubereitungen enthalten bevorzugt etwa 20 % bis etwa 80 % Wirkstoff.
  • Nach der Besserung des Zustands des Patienten kann, falls notwendig, eine Erhaltungsdosis einer Verbindung, eines Mittels oder einer Kombination dieser Erfindung verabreicht werden. Später können die Dosierung oder Häufigkeit der Verabreichung oder beide als Funktion der Symptome bis zu einem Grad verringert werden, bei dem der verbesserte Zustand beibehalten wird, und nach der Linderung der Symptome bis zu dem gewünschten Grad sollte die Behandlung aufhören. Die Patienten können jedoch nach einem Wiederauftreten der Krankheitssymptome eine periodische Behandlung auf einer Langzeitbasis erfordern.
  • Wie es für einen Fachmann selbstverständlich ist, können niedrigere oder höhere Dosen als die vorstehend aufgeführten erforderlich sein. Spezielle Dosierungs- und Behandlungsschemata für jeden einzelnen Patienten hängen von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneistoffkombination, der Schwere und dem Verlauf der Infektion, der Disposition des Patienten für die Infektion und der Beurteilung des behandelnden Arztes, ab.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch als handelsübliche Reagenzien, die wirksam an Aspartylproteasen, besonders HIV-Aspartylprotease, binden, verwendbar. Als handelsübliche Reagenzien können die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Derivate verwendet werden, um die Proteolyse eines Zielpeptids zu blockieren, oder können derivatisiert werden, um bei Anwendungen der Affinitätschromatographie als gebundenes Substrat an ein stabiles Harz zu binden. Diese und andere Verwendungen, die handelsübliche Aspartylprotease-Inhibitoren kennzeichnen, sind für Durchschnittsfachleute offensichtlich.
  • Wie hier verwendet, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen so definiert, dass sie pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Prodrugs davon einschließen. Ein "pharmazeutisch verträgliches Derivat" oder "pharmazeutisch verträgliches Prodrug" bedeutet ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches Salz, einen beliebigen pharmazeutisch verträglichen Ester, ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches Salz eines Esters oder ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches anderes Derivat einer Verbindung dieser Erfindung, das nach der Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, eine Verbindung dieser Erfindung oder einen hemmend wirksamen Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitzustellen. Besonders bevorzugte Derivate und Prodrugs sind diejenigen, welche die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung erhöhen, wenn derartige Verbindungen an einen Säuger verabreicht werden (z.B. indem eine leichtere Absorption einer oral verabreichten Verbindung ins Blut ermöglicht wird) oder welche die Abgabe der Ausgangsverbindung an ein biologisches Kompartiment (z.B. das Gehirn oder lymphatische System), bezogen auf die Ausgangsspezies, steigern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, verwendet werden. Unter derartigen Säuresalzen sind zum Beispiel die Folgenden eingeschlossen: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Flucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, Phenylproprionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren, wie Oxalsäure, können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch verträglich sind, bei der Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendbar sind.
  • Salze, die sich von geeigneten Basen ableiten, schließen Alkalimetall (z.B. Natrium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium), Ammonium und +NW4 ein (wobei W ein C1-4-Alkylrest ist). Physiologisch verträgliche Salze von einem Wasserstoffatom oder einer Aminogruppe schließen Salze organischer Carbonsäuren, wie Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Isethion-, Lactobion- und Bernsteinsäure; organischer Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure, und anorganischer Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfaminsäure, ein. Physiologisch verträgliche Salze einer Verbindung mit einer Hydroxygruppe schließen das Anion der Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation, wie Na+, NH4 + und NW4 + (wobei W ein C1-4-Alkylrest ist), ein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze organischer Carbonsäuren, wie Ascorbin-, Essig-, Citronen-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Malein-, Isothion-, Lactobion-, p-Aminobenzoe- und Bernsteinsäure; organischer Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure, und anorganischer Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phophor, Sulfamin- und Pyrophosphorsäure, ein.
  • Für die therapeutische Verwendung sind die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen pharmazeutisch verträglich. Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch verträglich sind, können jedoch zum Beispiel bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch verträglichen Verbindung ebenfalls Verwendung finden.
  • Bevorzugte Salze schließen aus Salz-, Schwefel-, Essig-, Bernstein, Citronen- und Ascorbinsäure gebildete Salze ein.
  • Bevorzugte Ester der Verbindungen gemäß der Erfindung werden unabhängig aus den folgenden Gruppen ausgewählt: (1) Carbonsäureester, die durch Veresterung der Hydroxygruppen erhalten wurden, in denen die carbonylgruppenfreie Einheit des Carbonsäureteils der Estergruppierung aus einem unverzweigten oder verzweigten Alkylrest (zum Beispiel einer Acetyl-, n-Propyl-, t-Butyl- oder n-Butylgruppe), einem Alkoxyalkylrest (zum Beispiel einer Methoxymethylgruppe), einem Aralkylrest (zum Beispiel einer Benzylgruppe), einem Aryloxyalkylrest (zum Beispiel einer Phenoxymethylgruppe) oder einem Arylrest (zum Beispiel einer Phenylgruppe, die gegebenenfalls zum Beispiel mit einem Halogenatom, einem C1-4-Alkylrest oder einem C1-4- Alkoxyrest oder einer Aminogruppe substituiert ist) ausgewählt ist; (2) Sulfonatester, wie Alkyl- oder Aralkylsulfonylester (zum Beispiel Methansulfonylester); (3) Aminosäureester (zum Beispiel L-Valyl- oder L-Isoleucylester); (4) Phosphonatester und (5) Mono-, Di- oder Triphosphatester. Die Phosphatester können zum Beispiel durch einen C1-20-Alkohol oder ein reaktives Derivat davon oder durch ein 2,3-Di(C6-24)acylglycerin weiter verestert sein.
  • In derartigen Estern enthält eine vorhandene beliebige Alkyleinheit vorteilhafterweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wenn es nicht anders angegeben ist. Eine in derartigen Estern vorhandene beliebige Cycloalkyleinheit enthält vorteilhafterweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Eine in derartigen Estern vorhandene beliebige Aryleinheit umfasst vorteilhafterweise eine Phenylgruppe.
  • Jede Bezugnahme auf eine beliebige der vorstehenden Verbindungen schließt auch eine Bezugnahme auf ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders zur Behandlung von AIDS und verwandten klinischen Krankheiten, wie dem mit AIDS verwandten Komplex (ARC), progressiver generalisierter Lymphadenopathie (PGL), Kaposi-Sarkom, thrombozytopenischer Purpura, mit AIDS verwandten neurologischen Krankheiten, wie dem AIDS-Demenzkomplex, multipler Sklerose oder tropischer Paraparese, und auch anti-HIV-Antikörper-positiven und HIV-positiven Krankheiten, einschließlich derartiger Krankheiten bei asymptomatischen Patienten, verwendbar.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der medizinischen Therapie, besonders zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, wie HIV-Infektionen, bereitgestellt.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung der Symptome oder Auswirkungen einer Virusinfektion in einem infizierten Tier, zum Beispiel einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bereit, das die Behandlung des Tiers mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst. Gemäß einer besonderen Darstellung dieser Ausführungsform der Erfindung ist die Virusinfektion eine HIV-Infektion. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung schließt ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung der Symptome oder Auswirkungen einer HBV-Infektion ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einer Hilfstherapie bei der Behandlung von HIV-Infektionen oder mit HIV verbundenen Symptomen oder Auswirkungen, zum Beispiel dem Kaposi-Sarkom, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung einer klinischen Krankheit bei einem Tier, zum Beispiel einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bereit, das die Behandlung des Tiers mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst, wobei die klinische Erkrankung die vorstehend in der Einleitung diskutierten einschließt. Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer beliebigen der vorstehend erwähnten Infektionen oder Krankheiten ein.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer beliebigen der vorstehend erwähnten Virusinfektionen oder Krankheiten bereit. Es ist selbstverständlich, dass die Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV) und (V) und ein oder mehrere andere HIV-Protease-Inhibitoren, Inhibitoren der reversen Transkriptase oder Nichtnucleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase bei der Herstellung des vorstehenden Medikaments verwendet werden können.
  • Eine Bezugnahme auf die Behandlung erstreckt sich hier über die Prophylaxe sowie die Behandlung etablierter Infektionen oder Symptome.
  • Die vorstehenden erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln zur Behandlung der vorstehenden Infektionen oder Krankheiten verwendet werden. Kombinationstherapien gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon und und mindestens einem anderen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil. Der (die) Wirkstoffe) und die pharmazeutisch wirksamen Mittel können gleichzeitig entweder in derselben oder in verschiedenen Arzneimittelformulierungen oder nacheinander in einer beliebigen Reihenfolge verabreicht werden. Die Mengen des (der) Wirkstoffes (Wirkstoffe) und des (der) pharmazeutisch wirksamen Mittels) und die relativen zeitlichen Festlegungen der Verabreichung werden so ausgewählt, dass die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung erzielt wird. Die Kombinationstherapie umfasst bevorzugt die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung und eines der nachstehend erwähnten Mittel.
  • Beispiele dieser weiteren therapeutischen Mittel schließen Mittel, die bei der Behandlung von Virusinfektionen oder damit verbundenen Krankheiten wirksam sind, wie (1α,2β,3α)-9-[2,3-Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514], Oxetanocin-G [3,4-Bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin), acyclische Nucleoside (z.B. Acyclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Penciclovir), acyclische Nucleosidphosphonate (z.B. (S)-1-(3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC)), Ribonucleotidreduktase-Inhibitoren, wie 2-Acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)thiocarbonyl)thiocarbonohydrazon, 3'-Azido-3'-desoxythymidin, Hydroxyharnstoff andere 2',3'-Didesoxynucleoside, wie 2',3'-Didesoxycytidin, 2',3'-Didesoxyadenosin, 2',3'-Didesoxyinosin, 2',3'-Didehydrothymidin, Protease-Inhibitoren, wie Agenerase, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-Aminophenyl)sulfonyl]-(2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro-3-furanylester (141W94), Oxathiolannucleosidanaloga, wie (-)-cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (Lamivudin) oder cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin, 5-Chlor-2',3'-didesoxy-3'-fluoruridin, (-)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol, Ribavirin, 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanin (H2G), tat-Inhibitoren, wie 7-Chlor-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429), Interferone, wie α-Interferon, Inhibitoren der Nierenausscheidung, wie Probenecid, Nucleosidtransport-Inhibitoren, wie Dipyridamol; Pentoxifyllin, N-Acetylcystein (NAC), Procystein, α-Trichosanthin, Phosphonoameisensäure sowie Immunmodulatoren, wie Interleukin II oder Thymosin, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierende Faktoren, Erythropoetin, lösliches CD4 und genetisch konstruierte Derivate davon, oder Nichtnucleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase (NNRTI), wie Nevirapin (BI-RG-587), Lovirid (α-APA) und Delavuridin (BHAP), und Phosphonoameisensäure und 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on-NNRTI, wie (-)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (L-743,726 oder DMP-266), und Chinoxalin-NNRTI, wie Isopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-1(2H)-chinoxalincarboxylat (HBY1293), ein.
  • Die Kombinationstherapie umfasst stärker bevorzugt die Verabreichung eines der vorstehend erwähnten Mittel und einer Verbindung innerhalb einer der bevorzugten oder besonders bevorzugten Untergruppen innerhalb der Formel (I), wie vorstehend beschrieben. Die Kombinationstherapie umfasst am meisten bevorzugt die gemeinsame Verwendung eines der vorstehend genannten Mittel zusammen mit einer der hier speziell genannten Verbindungen der Formel (I).
  • Die vorliegende Erfindung schließt ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung mit mindestens einem anderen therapeutischen Mittel, wie den vorstehend definierten, ein.
  • Zum besseren Verständnis dieser Erfindung werden die folgenden Beispiele angegeben. Diese Beispiele dienen nur zum Zweck der Veranschaulichung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • BEISPIELE
  • Allgemeine Verfahren und Bedingungen
  • Alle Temperaturen werden in Grad Celsius aufgezeichnet. Die Dünnschichtchromatographie (DC) wurde unter Verwendung von 0,25 mm dicken F254-Platten mit Silicagel 60 von E. Merck und Elution mit dem angegebenen Lösungsmittelsystem durchgeführt. Der Nachweis der Verbindungen wurde durchgeführt, indem die Platte mit einem geeigneten Visualisierungsmittel, wie einer 10 %igen Lösung von Phosphormolybdänsäure in Ethanol oder einer 0,1 %igen Lösung von Ninhydrin in Ethanol, gefolgt von Erwärmen behandelt wurde und/oder indem sie, falls geeignet, UV-Licht oder Ioddämpfen ausgesetzt wurde. Die Dünnschichtsilicagelchromatographie wurde ebenfalls unter Verwendung von F254-Platten 60 ("prep plates") mit einer Dicke von 0,5, 1,0 oder 2,0 mm von E. Merck durchgeführt. Im Anschluss an die Entwicklung der Platte wurde die Silicabande, welche die gewünschte Verbindung enthielt, isoliert und mit einem geeigneten Lösungsmittel eluiert. Die analytische HPLC wurde unter Verwendung einer C18-Umkehrphasensäule Delta Pak von Waters, 5 μM Silica, 3,9 mm ID × 15 cm L, mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/min unter Verwendung der folgenden Tabelle durchgeführt:
    • Mobile Phase: A = 0,1 % CF3CO2H in H2O B = 0,1 % CF3CO2H in CH3CN
    • Gradient: T = 0 min, A (95 %), B (5 %) T = 20 min, A (0 %), B (100 %) T = 22,5 min, A (0 %), B (100 %)
  • Die präparative HPLC wurde ebenfalls unter Verwendung von C18-Umkehrphasenmedien durchgeführt. Die Retentionszeiten der HPLC wurden in Minuten aufgezeichnet. Die Daten der NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines AMX500 von Bruker, der entweder mit einer Umkehrsonde oder mit einer QNP-Sonde ausgestattet war, bei 500 MHz aufgezeichnet und in dem angegebenen Lösungsmittel aufgenommen.
  • Die Hemmkonstanten jeder Verbindung gegenüber der HIV-1-Protease wurden unter Verwendung des im Wesentlichen von M. W. Pennington et al., Peptides 1990, Gimet, E. und D. Andrew, Hrsg., Escom, Leiden, Niederlande (1990), beschrieben Verfahrens und des im Wesentlichen von Partaledis et al., J. Virol., 69, S. 5228-35 (1995), beschrieben Verfahrens gemessen.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer antiviralen Wirksamkeit in mehreren virologischen Tests untersucht.
  • Soweit die Verbindungen dieser Erfindung die Replikation des HIV-Virus in CD4 +-Zellen menschlicher Abstammung hemmen können, sind sie für die Behandlung einer HIV-Infektion von offensichtlichem klinischen Nutzen. Diese Tests können die Fähigkeit der Verbindungen, die HIV-Protease in vivo zu hemmen, vorhersagen.
  • Beispiel 1
  • Schritt 1:
    Figure 00590001
  • N'-Isopropoxy-3-nitro-1-benzolsulfonamid. Wasserfreies Hydrazin (0,69 ml, 0,022 mmol) wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung (0°C) von O-Isopropylhydroxyphthalimid (4,10 g, 0,02 mol) in wasserfreiem THF (45 ml) gegeben. Man ließ die Lösung auf RT erwärmen und 20,0 h rühren, filtrierte sie, und der Niederschlag wurde mit wasserfreiem THF (20 ml) gewaschen. 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (4,86 g, 0,022 mol) und Diisopropylethylamin (4,17 ml, 0,024 mol) wurden bei RT zu dem Filtrat gegeben, und das Gemisch wurde bei RT 20 h gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und wässr. 1,0 N HCl (30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1,0 N HCl (2 × 50 ml), 5 %igem, wässr. NaHCO3 (2 × 50 ml) und Salzlösung (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wobei sich ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt: Hexan/Ethylacetat (80/20), wobei sich 3,58 g (69 %) des Produkts als weißer Feststoff ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 1,20 (d, 6H); 4,27 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,75 (1, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 8,74 (t, 1H).
  • Schritt 2:
    Figure 00600001
  • 3-Amino-N1-isopropoxy-1-benzolsulfonamid. Eine methanolische Lösung (125 ml) von N1-Isopropoxy-3-nitro-1-benzolsulfonamid (3,50 g, 0,0135 mol) wurde bei RT unter Argonatmosphäre in ein H2-Parrgefäß, das 5 % Pd/ BaSO4 (0,350 g) enthielt, gegeben. Die Lösung wurde ungefähr 1,0 h mit 45 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert (Celitekissen mit ½'') und eingedampft, wobei sich das Produkt als gelber, kristalliner Feststoff, 2,90 g (96 %), ergab. 1H-NMR (CDCl3) 1,20 (d, 25H); 4,27 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,75 (1, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 8,74 (t, 1H).
  • Schritt 3:
    Figure 00610001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](isopropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung der Phosphazenbase P4-t-butyl (1,0 M in Hexan, 1,53 ml, 1,53 mmol) wurde unter Rühren bei RT zu einer Lösung von 3-Amino-N'-isopropoxy-1-benzolsulfonamid (2,20 g, 9,56 mmol) und tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (2,01 g, 7,65 mmol) in wasserfreiem THF (10,0 ml) gegeben. Nach 8,0 h bei RT wurde das THF abgedampft, wobei sich ein dunkelgelber Rückstand ergab, der in Ethylacetat (200 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde mit 0,50 M HCl (3 × 20,0 ml), gesätt. NaHCO3 (3 × 20 ml) und Salzlösung (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wobei sich ein gelber Schaum ergab. Das Rohprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt: Methylenchlorid/Ethylacetat (95/5), wobei sich das Produkt als hellgelber Schaum (3,61 g, 95 %) ergab. MS: Produkt: M+Na = 516. 1H-NMR (CD3OD) 0,90 (m, 15H); 2,50-3,10 (m, 4H); 3,60-3,85 (m, 2H); 4,70 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10-7,30 (m, 6H).
  • Beispiel 2
  • Schritt 1:
    Figure 00610002
  • 4-Amino-N'-isopropoxy-3-nitro-1-benzolsulfonamid. Unter Verwendung des in Beispiel 1 dargestellten Verfahrens hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt: Hexan/Ethylacetat, 60/40, wobei sich das Produkt als gelber Feststoff (68 %) ergab. 1H-NMR (DMSO) 1,05 (d, 6H); 4,00 (m, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,10 (s, 2H); 8,40 (s, 1H).
  • Schritt 2:
    Figure 00620001
  • 3,4-Diamino-N1-isopropoxy-1-benzolsulfonamid. Unter Verwendung des in Schritt 2, Beispiel 1 dargestellten Verfahrens hergestellt. 1H-NMR (DMSO) 1,05 (d, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,97 (s, 1H); 9,50 (s, 1H).
  • Schritt 3:
    Figure 00620002
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[[(3,4-diaminophenyl)sulfonyl](isopropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Unter Verwendung des in Schritt 3, Beispiel 1 dargestellten Verfahrens hergestellt. Das Produkt wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt: Hexan/Ethylacetat, 40/60, wobei sich das Produkt als dunkeloranger Feststoff (91 %) ergab. MS: M+Na = 531. 1H-NMR (CD3OD) 0,90 (m, 15H); 2,50-3,10 (m, 4H); 3,60-3,85 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,00-7,30 (m, 6H).
  • Beispiel 3
    Figure 00630001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1H-1,3-benzimidazol-5-ylsulfonyl)(isopropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Triethylorthoformiat (0,64 ml, 3,86 mmol) und TFA (5,0 μl) wurden unter Rühren bei RT zu einer Lösung von tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[[(3,4-diaminophenyl)sulfonyl](isopropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (0,70 g, 1,38 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Nach 1,0 h wurde die Reaktion mit wässr., gesätt. NaHCO3 (50 μl) neutralisiert und eingedampft, wobei sich ein oranger Rückstand ergab. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit wässr., gesätt. NaHCO3 (1 × 20 ml), Wasser (2 × 20 ml) und Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wobei sich das Rohprodukt als oranger Schaum ergab. Das Rohprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt: Hexan/Ethylacetat, 30/70, wobei sich das Produkt als weißer Feststoff (0,60 g, 85 %) ergab. MS: M+H = 519. 1H-NMR (CD3OD) 1,00-1,40 (m, 15H); 2,50-3,10 (m, 4H); 3,60-3,85 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 7,20 (m, 5H); 7,80 (s, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,40 (s, 1H).
  • Beispiel 4
    Figure 00630002
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-isopropoxy-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,3-benzimidazol-5-yl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat. Triphosgen (0,136 g, 0,46 mmol) wurde unter Rühren bei RT zu einer Lösung von tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[[(3,4- diaminophenyl)sulfonyl](isopropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (0,70 g, 1,38 mmol) und DIEA (0,24 ml, 1,38 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) gegeben. Nach 0,5 h wurde das THF im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit 0,5 M HCl (2 × 25 ml), wässr., gesätt. NaHCO3 (2 × 25 ml) und Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wobei sich das Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt: Hexan/Ethylacetat, 30/70, wobei sich das Produkt als gelber Feststoff (0,63 g, 86 %) ergab. MS: M+Na = 557. 1H-NMR (CD3OD) 1,00-1,40 (m, 15H); 2,50-3,10 (m, 4H); 3,60-3,85 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,20 (m, 6H); 7,50 (m, 2H).
  • Beispiel 5
  • Schritt 1:
    Figure 00640001
  • N-Methansulfonyl-2-aminobenzimidazol. 2-Aminobenzimidazol (1,0 g, 7,5 mmol) wurde in 15 ml wasserfreiem CH2Cl2 und 3 ml wasserfreiem DMF gelöst und auf ~0°C abgekühlt. Triethylamin (1,6 ml, 1,5 Äq.) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Methansulfonylchlorid (580 μl, 7,5 mmol) während ~1 Minute. Nach 1 Minute bei ~0°C wurde die Reaktion auf RT erwärmt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit Wasser gestoppt und zwischen einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und CH2Cl2 verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2-mal) und Salzlösung gewaschen, dann über NaSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 455 mg N-Methansulfonyl-2-aminobenzimidazol ergaben. Eine HPLC zeigt, dass das Material eine Reinheit von 91 aufweist (Ret.zeit = 3,70). LCMS: beob. M+H@ 212,1 amu. Das Material wurde ohne Reinigung weiterverwendet.
  • Schritt 2:
    Figure 00650001
  • N-Methansulfonyl-5-chlorsulfonyl-2-aminobenzimidazol. N-Methansulfonyl-2-aminobenzimidazol (1,5 g, 7,1 mmol) wurde in kleinen Portionen während 10 Minuten unter einer schwachen exothermen Reaktion und gutem Rühren bei ~25°C zu 9,5 ml (20 Äq., 142 mmol) Chlorsulfonsäure gegeben. Die Lösung wurde bei ~25°C 3,5 Stunden gerührt und dann unter gutem Rühren tropfenweise zu einem Gemisch aus Eis und Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat langsam auf einen pH-Wert von ~7,5 basisch eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Ein Niederschlag bildete sich in der organischen Phase, der abfiltriert und mit H2O gewaschen und auf dem Filter getrocknet wurde, wobei sich 1,23 g N-Methansulfonyl-5-chlorsulfonyl-2-aminobenzimidazol ergaben. HPLC, Einzelpeak, Ret.zeit = 7,61 min. MS: beob. M + H@ 310,0 amu.
  • Schritt 3:
    Figure 00650002
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(isopropyloxy)-(2-[(methylsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(isopropyloxy)amino-2-hydroxypropyl)carbamat (86 mg, 0,25 mmol) wurde mit 2-[(Methynsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonylchlorid (77 mg, 0,25 mmol) in wasserfreiem Pyridin (1 ml) mit einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylaminopyridin vereinigt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Das rohe Gemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine präp. DC (2 % MeOH/CH2Cl2). 56 mg (37 %) des Produkts wurden als weißer Feststoff gewonnen. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 98 % aufwies; Ret.zeit = 9,87 min. 1H-NMR (CDCl3): 7,12-8,04 (m, 8H), 6,5 (m, 1H), 4,47-4,51 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,81-2,88 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,22 (s, 9H), 1,16 (d, 6H). MS (ES+): beob. M+H@ 612,1 amu.
  • Beispiel 6
  • Schritt 1:
    Figure 00660001
  • N1-(Isopropoxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. Eine Lösung von 2-Isopropoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion [2,50 g, 12,2 mmol, Synth. Comm., 22(10), 1427-1432 (1992)] in 35 ml Tetrahydrofuran wurde unter kräftigem Rühren und Argonatmosphäre bei Umgebungstemperatur mit wasserfreiem Hydrazin (0,421 ml, 13,41 mmol) behandelt. Nach 1,5 Stunden wurden 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (3,024 g, 14,63 mmol), Dichlormethan (20 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (6,38 ml, 36,6 mmol) unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5 %igem (Gew./Vol.) Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit 30 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei N1-(Isopropoxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (2,061 g, 69 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,22 (d, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,27 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). MS (ESI): 268 (M+Na).
  • Schritt 2:
    Figure 00670001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Eine Lösung von N1-(Isopropoxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (0,147 g, 0,599 mmol) und tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (75 mg, 0,285 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) unter Argonatmosphäre wurde mit der Phosphazenbase P<t/4>t-Bu (0,285 ml 0,285 mmol, 1,0 M in Hexan) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit mehreren Tropfen Eisessig gelöscht und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20, 500 μM) unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 35:65, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Ethylacetat eluiert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wurde erneut auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20, 1000 μM) unter Eluieren mit Dichlormethan:Ethylacetat, 4:1, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Ethylacetat eluiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, und die so erhaltene Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (87 mg, 60 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Methanol-d4): 1,22 (s, 9H), 1,24 (d, 6H), 2,52 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 7,75 (m, 2H). MS (ESI): 531 (M+Na).
  • Beispiel 7
  • Schritt 1:
    Figure 00680001
  • 2-(Cyclopentyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Ein Gemisch aus N-Hydroxyphthalimid (10,00 g, 61,3 mmol), Cyclopentylbromid (8,21 ml, 76,63 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (13,75 ml, 76,6 mmol) wurde unter Argonatmosphäre in Dimethylformamid (50 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde auf 55°C erwärmt und 1,5 Stunden kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5 %igem (Gew./Vol.) Kaliumcarbonat und gesättigter, wässriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 2-(Cyclopentyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (11,37 g, 80 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,61 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,97 (m, 4H), 4,91 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,82 (m, 2H). MS (ESI): 254 (M+Na).
  • Schritt 2:
    Figure 00680002
  • N1-(Cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. Ein Gemisch aus 2-(Cyclopentyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,00 g, 12,99 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre wurde mit wasserfreiem Hydrazin (0,448 ml, 14,29 mmol) behandelt. Nach 1,5-stündigem, kräftigem Rühren wurde die so erhaltene Aufschlämmung filtriert und mit ungefähr 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (2,95 g, 14,29 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2,72 ml, 15,6 mmol) vereinigt. Nach ungefähr 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5 %igem (Gew./Vol.) Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 15:85, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei N1-(Cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (2,771 g, 79 %) als Öl bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,61 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,83 (m, 2H). MS (ESI): 294 (M+Na).
  • Schritt 3:
    Figure 00690001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Eine Lösung von N'-(Cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (1,005 g, 3,71 mmol) und tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (0,780 g, 2,97 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) unter Argonatmosphäre wurde mit der Phosphazenbase P<t/4>tBu (0,593 ml, 0,593 mmol, 1,0 M in Hexan) behandelt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2,5 Stunden gerührt und dann mit mehreren Tropfen Eisessig gelöscht. Die Lösung wurde im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat, 9:1 (0,5 l), Hexan:Ethylacetat, 85:15 (0,5 l) und schließlich Hexan:Ethylacetat, 4:1 (1,5 l) gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (1,418 g, 89 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,38 (s, 9H), 1,70 (m, 8H), 2,98 (m, 4H), 3,85 (bm, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,61 (bs, 1H), 4,85 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,76 (m, 2H). MS (ESI): 535 (MH+).
  • Beispiel 8
  • Schritt 1:
    Figure 00700001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, Beispiel 54) (1,73 g, 4,75 mmol), Methyl-N-[5-(chlorsulfonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamat (1,37 g, 4,75 mmol), wasserfreies Diisopropylethylamin (0,83 ml, 4,75 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (170 mg, 1,42 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml) in einem 50 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde das Produkt als weißer Schaum (2,56 g, 4,14 mmol) isoliert und direkt ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,60-6,64 (m, 9H), 5,11 (d, J = 6,1Hz, 1H), 4,83 (bs, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,54-1,42 (m, 14H), 1,15 (s, 9H). MS (ES): 618 (M+1), 616 (M-1).
  • Schritt 2:
    Figure 00710001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino-lH-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, vorstehend) (2,52 g, 4,08 mmol) und Lithiumiodidhydrat (2,60 g, 19,4 mmol) wurden in Pyridin (15 ml) in einem 50 ml Rundkolben gelöst und 8 Stunden auf 100°C erwärmt. Man ließ die Reaktion abkühlen und konzentrierte sie dann im Vakuum. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde das Produkt durch eine Silicagelflashchromatographie unter Verwendung einer Gradientenelution aus Chloroform:Methanol:Wasser (90:10:0 bis 10:3:0,5) gereinigt, wobei sich ein beiges Pulver (1,75 g, 3,13 mmol, 77 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,50-6,64 (m, 9H), 5,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80 (bs, 1H), 3,56-1,40 (m, 16H), 1,18 (s, 9H). MS (ES): 560 (M+1), 558 (M-1).
  • Schritt 3:
    Figure 00710002
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(N-morpholinocarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 2, vorstehend) (300 mg, 0,536 mmol), 4-Morpholincarbonylchlorid (0,08 ml, 0,643 mmol) und wasserfreies Diisopropylethylamin (0,11 ml, 0,643 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, man ließ sie abkühlen und konzentrierte sie im Vakuum. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als beiger Feststoff (70 mg, 0,104 mmol, 20 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,54-6,65 (m, 8H), 5,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,81 (bs, 1H), 3,82-1,40 (m, 23H), 1,17 (s, 9H). MS (ES): 673 (M+1), 671 (M-1).
  • Beispiel 9
    Figure 00720001
  • Herstellung von tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat. Ein Gemisch aus tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3,4-diaminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Beispiel 10) (750 mg, 1,41 mmol) und 1,5-Dioxan-2,3-diol (219 mg, 1,83 mmol) wurde unter Argon in absolutem Ethanol (3 ml) bei Umgebungstemperatur vereinigt. Nach ungefähr 11-tägigem Rühren wurde die Reaktion im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan (1:1) gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat als gelber Schaum (696 mg, 89 %) bereitgestellt wurde. Eine Analysenprobe wurde durch die Reinigung von 75 mg auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol, 95:5, hergestellt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und filtriert, wobei tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): 1,05 (s, 9H), 1,74 (m, 8H), 2,47 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,24 (m, b, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,19 (m, 5H), 8,15 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,18 (m, 2H). MS (ESI): 579 (M+Na).
  • Beispiel 10
  • Schritt 1:
    Figure 00730001
  • o-Nitroanilin-p-sulfonylchlorid. Ein Gemisch aus o-Nitroanilin-p-sulfonsäurenatriumsalz (25,00 g, 104 mmol) und Phosphorylchlorid (75 ml, 804 mmol) unter Argon wurde unter Rückfluss erhitzt und 4 Stunden kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig zu einem großen Überschuss an Eis gegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde 15 min gerührt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei o-Nitroanilin-p-sulfonylchlorid (21,43 g, 87 %) als gelber Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): 5,8 (b, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8), 7,57 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,0).
  • Schritt 2:
    Figure 00730002
  • 4-Amino-N-(cyclopentyloxy)-3-nitrobenzolsulfonamid. Eine Lösung von 2-(Cyclopentyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (10,00 g, 43,30 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre wurde mit wasserfreiem Hydrazin (1,49 ml, 47,63 mmol) behandelt. Nach kräftigem, 2,5-stündigem Rühren wurde die so erhaltene Aufschlämmung filtriert und mit ungefähr 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde mit o-Nitroanilin-p-sulfonylchlorid (11,26 g, 47,63 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (9,05 ml, 51,96 mmol) vereinigt und unter Argonatmosphäre 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N NaHSO4 und Dichlormethan verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5 %igem, wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch ein Kissen aus Kieselgur filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und mit Hexan verrieben. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und das Produkt wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 4-Amino-N-(cyclopentyloxy)-3-nitrobenzolsulfonamid (8,89 g, 68 %) als gelber Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,57 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 4,61 (m, 1H), 6,52 (b, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,70 (d, 1H). MS (ESI): 324 (M+Na).
  • Schritt 3:
    Figure 00740001
  • 3,4-Diamino-N-(cyclopentyloxy)benzolsulfonamid. Eine Lösung von 4-Amino-N-(cyclopentyloxy)-3-nitrobenzolsulfonamid (4,50 g, 14,95 mmol) in Ethylacetat:Ethanol, 1:1 (150 ml) wurde mit 5 % Pd auf Bariumsulfat vereinigt und unter Wasserstoffatmosphäre während 72 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Kissen aus Kieselgur filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft, der beim Stehenlassen kristallisierte. Der Feststoff wurde in Hexan aufgeschlämmt, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 3,4-Diamino-N-(cyclopentyloxy)benzolsulfonamid (4,086 g, 100 %) als hellbrauner Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): 1,61 (m, 8H), 4,37 (m, 1H), 4,90 (b, 2H), 5,38 (b, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 9,64 (s, 1H). MS (ESI): 272 (M+H).
  • Schritt 4:
    Figure 00750001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3,4-diaminophenyl)sulfonyl] amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Eine Lösung von 3,4-Diamino-N-(cyclopentyloxy)benzolsulfonamid (2,00 g, 7,38 mmol) und tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (1,553 g, 5,90 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Argonatmosphäre wurde mit der Phosphazenbase P<t/4>t-Bu (1,2 ml, 1,2 mmol, 1,0 M in Hexan) behandelt. Nach ungefähr 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit mehreren Tropfen Eisessig gelöscht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N wässrigem Natriumhydrogensulfat verteilt. Nach dem Trennen der Schichten wurde die organische Phase mit 5 %igem (Gew./Vol.), wässrigem Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 3:2, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3,4-diaminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (2,553 g, 65 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,33 (s, 9H), 1,53 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 2,91 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,61 (b, 4H), 3,79 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,22 (m, 7H). MS (ESI): 535 (M+H).
  • Beispiel 11
  • Schritt 1:
    Figure 00760001
  • N1-(Cyclopentyloxy)-3-nitro-1-benzolsulfonamid. Ein Gemisch aus 2-(Cyclopentyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,00 g, 12,99 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Argonatmosphäre wurde mit wasserfreiem Hydrazin (0,448 ml, 14,29 mmol) behandelt. Nach kräftigem, 2,5-stündigem Rühren wurde die so erhaltene Aufschlämmung filtriert und mit ungefähr 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde mit 3-Nitro-1-benzolsulfonylchlorid (3,17 g, 14,29 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2,72 ml, 15,6 mmol) vereinigt. Nach ungefähr 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5 %igem (Gew./Vol.) Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 15:85, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft, und unter Hochvakuum getrocknet, wobei N1-(Cyclopentyloxy)-3-nitro-1-benzolsulfonamid (3,224 g, 87 %) als Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,71 (m, 8H), 4,71 (m, 1H), 6,93 (bs, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,81 (m, 1H).
  • Schritt 2:
    Figure 00760002
  • 3-Amino-N1-(cyclopentyloxy)-1-benzolsulfonamid. Eine Lösung von N1-(Cyclopentyloxy)-3- nitro-1-benzolsulfonamid (2,98 g, 10,41 mmol) in 50 ml absolutem Ethanol wurde mit 5 Gew.-% Palladium auf Bariumsulfat (300 mg) vereinigt und unter einem Ballon mit Wasserstoffgas und kräftigem Rühren 18 Stunden reduziert. Das Gemisch wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat, 4:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Vakuum getrocknet, wobei 3-Amino-N1-(cyclopentyloxy)-1-benzolsulfonamid (2,67 g, 100 %) als Öl bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,62 (m, 8H), 3,92 (bs, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,74 (bs, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,27 (m, 2H). MS (ESI): 257 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 00770001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 3-Amino-N1-(cyclopentyloxy)-1-benzolsulfonamid (2,654 g, 10,36 mmol) und tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (2,181 g, 8,29 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Argonatmosphäre wurde mit der Phosphazenbase P<t/4>tBu (1,60 ml, 1,60 mmol, 1,0 M in Hexan) behandelt. Nach ungefähr 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit mehreren Tropfen Eisessig gelöscht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N NaHSO4 verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter, wässriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Methylenchlorid:Ethylacetat, 95:5 (2 l), Methylenchlorid:Ethylacetat, 9:1 (2 l) und schließlich Methylenchlorid:Ethylacetat, 1:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (3,328 g, 77 %) als Schaum bereitgestellt wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Reinigen von 100 mg auf zwei präparativen DC-Platten (20 × 20 cm, 1000 μM, Silicagel) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 9:1, erhalten. Die Produktbanden wurden entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde erneut auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1000 μM, Silicagel) unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Ethylacetat eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (54 mg) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Methanol-d4): 1,24 (s, 9H), 1,71 (m, 8H), 2,55 (m, 1H), 2,90 (bm, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,17 (m, 7H). MS (ESI): 520 (MH+).
  • Beispiel 12
    Figure 00780001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(3,4,5-trimethoxyphenylcarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 2, Beispiel 8) (130 mg, 0,232 mmol), 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (70 mg, 0,302 mmol) und wasserfreies Pyridin (5 ml) wurden in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als weißer Film (3 mg, 0,004 mmol) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,56-6,63 (m, 7H), 5,21 (bs, 1H), 4,64 (bs, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,40-1,30 (m, 18H), 1,23 (s, 9H). MS (ES): 754 (M+1), 752 (M-1).
  • Beispiel 13
    Figure 00790001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(methyl-3-oxopropionat)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 2, Beispiel 8) (130 mg, 0,232 mmol), Methylmalonylchlorid (0,04 ml, 0,348 mmol) und wasserfreies Pyridin (5 ml) wurden in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als blassgelber Feststoff (6 mg, 0,009 mmol) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89-6,67 (m, 9H), 5,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,85 (bs, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,77-1,40 (m, 16H), 1,14 (s, 9H). MS (ES): 660 (M+1), 658 (M-1).
  • Beispiel 14
    Figure 00790002
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(dimethylaminocarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1- benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino-1 H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 2, Beispiel 8) (100 mg, 0,179 mmol), Dimethylcarbamylchlorid (0,03 ml, 0,286 mmol) und wasserfreies Pyridin (5 ml) wurden in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als weißer Film (35 mg, 0,056 mmol, 31 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,53-6,66 (m, 8H), 5,10 (bs, 1H), 4,80 (bs, 1H), 3,56 (bs, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,10-1,40 (m, 13H), 1,18 (s, 9H). MS (ES): 631 (M+1), 629 (M-1).
  • Beispiel 15
  • Schritt 1:
    Figure 00800001
  • 2-(sek-Butoxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. N-Hydroxyphthalimid (18,4 mmol, 3,0 g) wurde in wasserfreiem DMF (20 ml) unter Stickstoff gelöst. DBU (1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en) (27,6 mmol, 4,13 ml), gefolgt von 2-Brombutan (22,1 mmol, 2,41 ml) wurden unter Rühren in die Lösung gespritzt, und die Reaktion wurde auf 55°C erwärmt. Nach 18-stündigem Rühren wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zu einem roten Öl konzentriert. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 3,57 g (89 %) eines gelben Feststoffes bereitgestellt wurden. Rf: 0,8 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (2H, m), 7,73 (2H, m), 4,31 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,32 (3H, d), 1,03 (3H, t).
  • Schritt 2:
    Figure 00810001
  • N1-(sek-Butoxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. O-sek-Butoxy-N-hydroxyphthalimid (16,3 mmol, 3,57 g) wurde mit Hydrazin (17,9 mmol, 0,56 ml) in wasserfreiem THF (30 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion bildete sofort eine weiße Suspension, und man ließ sie bei Raumtemperatur 5 Stunden rühren. Die Suspension wurde direkt in einen Kolben filtriert, der 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (14,6 mmol, 3,03 g) enthielt, und Diisopropylethylamin (17,6 mmol, 3,1 ml) wurde zugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion bis zu einem gelben Feststoff konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde bis zu einem weißen Feststoff konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 5:1) gereinigt, wobei 3,13 g (66 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,84 (2H, d), 6,98 (2H, d), 6,64 (1H, s), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s), 1,62-1,55 (1H, m), 1,45-1,38 (1H, m), 1,15 (3H, d), 0,87 (3H, t).
  • Schritt 3:
    Figure 00810002
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-sek-butoxy-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. N1-(sek-Butoxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (12,1 mmol, 3,13 g) wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (13,3 mmol, 3,5 g) und THF (25 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Phosphazinbase P<t/4>t-Bu (2,4 mmol, 2,4 ml, 1 M in Hexan) wurde unter Rühren in die Lösung gespritzt. Man ließ die Reaktion 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und sie wurde durch die Zugabe von ein paar Tropfen Eisessig gestoppt. Das Reaktionsprodukt wurde bis zu einem Öl konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zu einem klaren Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei 3,03 g (48 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,12 (2H, d), 7,30-7,19 (6H, m), 6,97 (2H, d), 4,55 (1H, bs), 4,31 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,78 (2H, m), 3,5-2,5 (1H, bm), 2,90 (2H, m), 1,80-1,60 (1H, m), 1,5-1,3 (1H, m), 1,32 (9H, s), 1,21-1,18 (3H, m), 0,93-0,85 (3H, m); MS (ESI): M+Na = 545.
  • Beispiel 16
  • Schritt 1:
    Figure 00820001
  • 2-(Cyclohexylmethoxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. N-Hydroxyphthalimid (18,4 mmol, 3,0 g) wurde in wasserfreiem DMF (20 ml) unter Stickstoff gelöst. DBU (27,6 mmol, 4,13 ml), gefolgt von Cyclohexylmethylbromid (23,0 mmol, 3,21 ml) wurden unter Rühren in die Lösung gespritzt, und die Reaktion wurde auf 55°C erwärmt. Nach 15-stündigem Rühren wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zu einem roten Öl konzentriert. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde mit Hexan verrieben, wobei 3,05 g (64 %) eines grauweißfarbenen Feststoffes bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (2H, m), 7,73 (2H, m), 3,98 (2H, d), 2,03-1,65 (5H, m), 1,31-1,03 (6H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 00830001
  • N1-(Cyclohexylmethoxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. 2-(Cyclohexylmethoxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (11,8 mmol, 3,05 g) wurde mit Hydrazin (12,9 mmol, 0,41 ml) in wasserfreiem THF (25 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion bildete sofort eine weiße Suspension, und man ließ sie bei Raumtemperatur 48 Stunden rühren. Die Suspension wurde direkt in einen Kolben filtriert, der 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (9,5 mmol, 1,97 g) enthielt, und Diisopropylethylamin (11,6 mmol, 2,03 ml) wurde zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion bis zu einem festen Rückstand konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde bis zu einem Feststoff konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei 2,55 g (80 %) eines gelben Feststoffes bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,81 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,78 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,75 (2H, d), 1,65-1,55 (6H, m), 1,25-1,07 (3H, m), 0,93-0,85 (2H, m).
  • Schritt 3:
    Figure 00830002
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexylmethoxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. N1-(Cyclohexylmethoxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (8,52 mmol, 2,55 g) wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (9,37 mmol, 2,47 g) und THF (16 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Phosphazinbase P<t/4>t-Bu (1,7 mmol, 1,7 ml, 1 M in Hexan) wurde unter Rühren in die Lösung gespritzt. Man ließ die Reaktion 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und sie wurde durch die Zugabe von ein paar Tropfen Eisessig gestoppt. Das Reaktionsprodukt wurde bis zu einem Öl konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zu einem klaren Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei ein weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H, d), 7,28-7,19 (6H, m), 6,97 (2H, d), 4,6 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,82 (2H, m), 3,21 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,80 (1H, m), 1,65 (6H, m), 1,33 (9H, m), 1,2-1,0 (3H, m), 1,00-0,80 (2H, m); MS (ESI): M+Na = 585.
  • Beispiel 17
  • Schritt 1:
    Figure 00840001
  • 4-Methoxy-N1-phenoxy-1-benzolsulfonamid. O-Phenylhydroxylaminhydrochlorid (6,9 mmol, 1,0 g), 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (6,2 mmol, 1,29 g), Diisopropylethylamin (13,1 mmol, 2,28 ml) und wasserfreies THF (15 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden ein paar Kristalle von 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, und der Kolben wurde wieder verschlossen. Nach weiteren 2 Stunden wurden 4 ml N,N-Dimethylformamid hineingespritzt, und die Reaktion wurde weitere 15 Stunden gerührt. Die so erhaltene rote Lösung wurde bis zu einem Öl konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der so erhaltene dunkelbraune Rückstand wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 3:1) gereinigt, wobei 360 mg (21 %) eines rötlichen Feststoffes bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (2H, d), 7,30-7,20 (3H, m), 7,11 (2H, d), 7,02 (1H, s), 7,00 (2H, d), 3,88 (3H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 00850001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](phenoxy)amino]propylcarbamat. 4-Methoxy-N1-phenoxy-1-benzolsulfonamid (1,3 mmol, 360 mg) wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (1,4 mmol, 373 mg) und THF (3 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Phosphazinbase P<t/4>t-Bu (0,26 mmol, 0,26 ml, 1 M in Hexan) wurde unter Rühren in die Lösung gespritzt. Man ließ die Reaktion 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und sie wurde durch die Zugabe von ein paar Tropfen Eisessig gestoppt. Das Reaktionsprodukt wurde bis zu einem roten Öl konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zu einem roten Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) und Kristallisation (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei 300 mg (43 %) rote Kristalle bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,74 (2H, d), 7,37-7,10 (10H, m), 7,04 (1H, m), 6,98 (2H, d), 4,56 (1H, bs), 3,88 (3H, s), 3,76 (2H, bs), 3,35-3,25 (1H, m), 3,20-2,95 (1H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 1,30 (9H, s); MS (ESI): M+Na = 565.
  • Beispiel 18
  • Schritt 1:
    Figure 00850002
  • 2-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Eine dünne Suspension, die N-Hydroxyphthalimid (18,4 mmol, 3,0 g), Triphenylphosphin (18,4 mmol, 4,82 g), Tetrahydro-4H-pyran-4-ol (18,4 mmol, 1,75 ml) und wasserfreies THF (50 ml) enthielt, wurde in einen Kolben, der Di-tert-butylazodicarboxylat (20,2 mmol, 4,66 g) enthielt, unter Stickstoff überführt. Die Reaktion wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und änderte das Aussehen von dunkelorange in gelb. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und durch Trifluoressigsäure (10 ml) ersetzt. Die Reaktion wurde 30 Minuten gerührt, und die TFA wurde unter Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wurde dann in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, einer 5 %igen, wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das verbliebene Triphenylphosphinoxid wurde unter Verwendung von Hexan und Ether kristallisiert und filtriert. Das Lösungsmittel wurde erneut entfernt, und der rohe Feststoff wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) und Umkristallisation unter Verwendung von Methylenchlorid und Hexan gereinigt, wobei 1,69 g (37 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,84-7,82 (2H, m), 7,75-7,73 (2H, m), 4,46-4,40 (1H, m), 4,08-4,02 (2H, m), 3,50-3,44 (2H, m), 2,04-1,98 (2H, m), 1,92-1,84 (2H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 00860001
  • N-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. 2-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (6,8 mmol, 1,69 g) wurde mit Hydrazin (6,8 mmol, 0,22 ml) in wasserfreiem THF (20 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion bildete sofort eine weiße Suspension, und man ließ sie bei Raumtemperatur 1 Stunde rühren. Die Suspension wurde direkt in einen Kolben filtriert, der 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (6,5 mmol, 1,34 g) enthielt, und Diisopropylethylamin (20,5 mmol, 3,6 ml) wurde zugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann bei Raumtemperatur 12 Tage gerührt und bis zu einem gelben Feststoff konzentriert. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde bis zu einem weißen Feststoff konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) und Kristallisation (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,554 g (30 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. Rf = 0,4 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,83 (2H, d), 7,00 (2H, d), 6,72 (1H, s), 4,23-4,11 (1H, m), 3,91-3,81 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,46-3,38 (2H, m), 2,03-1,94 (2H, m), 1,63-1,51 (2H, m).
  • Schritt 3:
    Figure 00870001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat. N-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (1,93 mmol, 554 mg) wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (1,54 mmol, 406 mg) und THF (5 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Phosphazinbase P<t/4>t-Bu (0,31 mmol, 0,31 ml, 1 M in Hexan) wurde unter Rühren in die Lösung gespritzt. Man ließ die Reaktion 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und sie wurde durch die Zugabe von ein paar Tropfen Eisessig gestoppt und konzentriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1 N NaOH gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) und Kristallisation (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei 367 mg (43 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,2 (CH2Cl2/Ethylacetat, 8:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H, d), 7,30-7,18 (6H, m), 6,97 (2H, d), 4,60-4,51 (1H, m), 4,44-4,33 (2H, m), 3,97-3,88 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,83-3,71 (2H, m), 3,48-3,34 (2H, m), 3,40-2,60 (1H, bs), 2,95-2,85 (2H, m), 2,07-1,95 (2H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,32 (9H, s); MS (ESI): M+Na = 573.
  • Beispiel 19
  • Schritt 1:
    Figure 00880001
  • 2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Diese Reaktion wurde gemäß dem in Grochowski, E; Jurczak, J., Synthesis 1976, 682, berichteten Verfahren durchgeführt. Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,83-7,79 (2H, m), 7,75-7,70 (2H, m), 4,24-4,18 (1H, m), 4,07-4,03 (1H, m), 3,94-3,89 (1H, m), 3,81-3,75 (1H, m), 3,46-3,37 (1H, m), 1,87-1,85 (1H, m), 1,63-1,33 (5H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 00880002
  • N-(Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. 2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (6,8 mmol, 1,77 g) wurde mit Hydrazin (6,8 mmol, 0,21 ml) in wasserfreiem THF (15 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion bildete sofort eine weiße Suspension, und man ließ sie bei Raumtemperatur 2 Stunden rühren. Die Suspension wurde direkt in einen Kolben filtriert, der 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (6,8 mmol, 1,40 g) enthielt, und Diisopropylethylamin (8,1 mmol, 1,42 ml) wurde zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion bis zu einem gelben Feststoff konzentriert. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde bis zu einem gelben Feststoff konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde mit Ether vereinigt und filtriert, um das verbliebene Phthalimid-Hydrazin-Nebenprodukt zu entfernen. Das Endprodukt wurde unter Verwendung von Hexan und Ethylacetat kristallisiert, wobei 141 mg (7 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,83 (2H, d), 7,05 (1H, s), 6,97 (2H, d), 4,01-3,86 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,63-3,57 (1H, m), 3,42-3,36 (1H, m), 1,88-1,78 (1H, m), 1,59-1,43 (4H, m), 1,3-1,15 (1H, m).
  • Schritt 3:
    Figure 00890001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl] (tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)amino]propylcarbamat. N-(Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (0,47 mmol, 141 mg) wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (0,37 mmol, 99 mg) und THF (1 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Phosphazinbase P<t/4>t-Bu (0,08 mmol, 0,08 ml, 1 M in Hexan) wurde unter Rühren in die Lösung gespritzt. Man ließ die Reaktion 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und sie wurde durch die Zugabe von ein paar Tropfen Eisessig gestoppt und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde dann mit 1 N NaOH, um verbliebenes, coeluiertes Sulfonamid-Ausgangsmaterial zu entfernen, und Salzlösung gewaschen und erneut über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Silicagelchromatographie wurde wiederholt und ergab 130 mg (62 %) eines weißen Feststoffes. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,68-7,64 (2H, m), 7,28-7,18 (6H, m), 6,96 (2H, d), 4,74-4,60 (1H, m), 4,37-4,18 (1H, m), 4,14-4,06 (1H, m), 4,01-3,93 (2H, m), 3,90-3,75 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,66-3,46 (1H, m), 3,46-3,35 (1H, m), 2,92-2,74 (2H, m), 3,50-2,50 (1H, bs), 1,90-1,81 (1H, m), 1,63-1,42 (4H, m), 1,34 (9H, s), 1,29-1,20 (1H, m); MS (ESI): M = 565.
  • Beispiel 20
  • Schritt 1:
    Figure 00900001
  • 2-(Tetrahydro-3-furanyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Diisopropylazodicarboxylat (6,2 mmol, 1,23 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre in eine dünne Suspension gespritzt, die N-Hydroxyphthalimid (5,7 mmol, 926 mg), Triphenylphosphin (5,7 mmol, 1,49 g), Tetrahydro-4H-furan-3-ol (5,7 mmol, 0,459 ml) und wasserfreies THF (10 ml) enthielt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und änderte das Aussehen von dunkelorange in gelb. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) und Kristallisation (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei 373 mg (28 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,5 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,85-7,82 (2H, m), 7,77-7,74 (2H, m), 5,05 (1H, m), 4,16-4,09 (2H, m), 3,92-3,87 (2H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 2,11-2,03 (1H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 00900002
  • N-(Tetrahydro-3-furanyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. 2-(Tetrahydro-3-furanyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,5 mmol, 357 mg) wurde mit Hydrazin (1,7 mmol, 0,053 ml) in wasserfreiem THF (3 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion bildete sofort eine weiße Suspension, und man ließ sie bei Raumtemperatur 1 Stunde rühren. Die Suspension wurde direkt in einen Kolben filtriert, der 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (1,5 mmol, 316 mg) enthielt, und Diisopropylethylamin (1,8 mmol, 0,320 ml) wurde zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion bis zu einem Feststoff konzentriert. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde bis zu einem weißen Feststoff konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde dann mit Ether vereinigt und filtriert, um das verbliebene Phthalimid-Hydrazin-Nebenprodukt zu entfernen. Das Filtrat wurde dann durch die Zugabe von Hexan kristallisiert, wobei 203 mg (48 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf= 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,82 (2H, d), 6,99 (2H, d), 6,85 (1H, s), 4,82-4,79 (1H, m), 3,97-3,87 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,83-3,70 (2H, m), 2,12-1,99 (2H, m).
  • Schritt 3:
    Figure 00910001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-3-furanyloxy)amino]propylcarbamat. N-(Tetrahydro-3-furanyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (1,03 mmol, 283 mg) wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (1,35 mmol, 300 mg) und THF (1 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Phosphazinbase P<t/4>t-Bu (0,21 mmol, 0,21 ml, 1 M in Hexan) wurde unter Rühren in die Lösung gespritzt. Man ließ die Reaktion 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und sie wurde durch die Zugabe von ein paar Tropfen Eisessig gestoppt und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) und eine Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt, wobei sich 60 mg (11 %) eines weißen Feststoffes ergaben. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,68 (2H, d), 7,32-7,13 (6H, m), 7,01-6,93 (2H, m), 5,17-5,00 (1H, m), 4,66-4,51 (1H, m), 4,34-4,16 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,83-3,68 (5H, m), 3,67-3,57 (1H, m), 2,95-2,78 (2H, m), 2,70 (1H, bs), 2,18-1,97 (2H, m), 1,34 (9H, m); MS (ESI): M+Na = 559.
  • Beispiel 21
  • Schritt 1:
    Figure 00920001
  • N1-(Benzyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (31,3 mmol, 5,0 g), 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (34,5 mmol, 7,12 g) und wasserfreies THF (50 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, und Diisopropylethylamin (69,0 mmol, 12,0 ml) wurde hineingespritzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 18 Stunden weiter. Weitere 0,25 Äquivalente O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (7,8 mmol, 1,25 g) und 0,75 Äquivalente Diisopropylethylamin (23,5 mmol, 4,1 ml) wurden zugegeben, um die vollständige Umwandlung des verbliebenen Sulfonylchlorids zu fördern. Die Reaktion wurde weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde bis zu einem Feststoff konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei sich 9,83 g (76 %) eines grauweißfarbenen Feststoffes ergaben. Rf: 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,84 (2H, d), 7,34 (5H, s), 7,08 (2H, d), 4,92 (2H, s), 3,88 (3H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 00920002
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(benzyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Lithiumhexamethyldisilazid (0,6 mmol, 0,6 ml, 1 M in THF) wurde unter Rühren in eine Lösung aus N1-(Benzyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (3,0 mmol, 1,0 g), tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (2,4 mmol, 0,64 g) und wasserfreiem THF (8 ml) gespritzt. Man ließ die Reaktion 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff rühren. Die Reaktion wurde mit ein paar Tropfen Eisessig gestoppt und bis zu einem dicken Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt und aus Ethylacetat mit Hexan kristallisiert, wobei 400 mg (22 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf: 0,4 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,72 (2H, d), 7,4-7,3 (5H, m), 7,3-7,2 (5H, m), 7,19 (1H, d), 6,93 (2H, d), 5,08 (2H, s), 4,40 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,69 (1H, m), 3,53 (1H, bs), 2,98 (1H, bs), 2,83 (2H, m), 2,71 (1H, bs), 1,33 (9H, s); MS (ESI): M+Na = 579.
  • Beispiel 22
  • Schritt 1:
    Figure 00930001
  • N1-Isobutoxy-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. Isobutoxyaminhydrochlorid (7,96 mmol, 1,0 g), 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (7,24 mmol, 1,5 g), Diisopropylethylamin (18,09 mmol, 3,15 ml) und wasserfreies THF (15 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde bis zu einem weißen Feststoff konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei sich ein grauweißfarbener Feststoff ergab. Rf: 0,5 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,84 (2H, d), 6,99 (2H, d), 6,81 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,74 (2H, d), 1,90 (1H, Septett), 0,86 (6H, d).
  • Schritt 2:
    Figure 00940001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-isobutoxy-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat. Unter denselben Bedingungen hergestellt, wie für tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(benzyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat 21 dargestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H, d), 7,30-7,10 (6H, m), 6,96 (2H, d), 4,60 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,81 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,82 (1H, m), 1,82 (1H, Septett), 1,32 (9H, s), 0,93-0,81 (6H, m); MS (ESI): M+Na = 545.
  • Beispiel 23
  • Schritt 1:
    Figure 00940002
  • 2-(Cyclohexyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. N-Hydroxyphthalimid (61,3 mmol, 10,0 g) wurde in wasserfreiem DMF (60 ml) unter Stickstoff gelöst. DBU (92,0 mmol, 13,75 ml), gefolgt von Cyclohexylbromid (76,6 mmol, 9,43 ml) wurden unter Rühren in die Lösung gespritzt, und die Reaktion wurde auf 55°C erwärmt. Nach 15-stündigen Rühren wurde die Reaktion 5 Stunden auf 80°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zu einem roten Öl konzentriert. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde mit Hexan verrieben, wobei 2,89 g (19 %) eines gelben Feststoffes bereitgestellt wurden. Rf: 0,7 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (2H, m), 7,73 (2H, m), 4,21 (1H, m), 2,02-1,98 (2H, m), 1,87-1,82 (2H, m), 1,59-1,53 (4H, m), 1,30-1,24 (2H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 00950001
  • N1-(Cyclohexyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid. 2-(Cyclohexyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (11,8 mmol, 2,89 g) wurde mit Hydrazin (13,0 mmol, 0,41 ml) in wasserfreiem THF (20 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion bildete sofort eine weiße Suspension, und man ließ sie bei Raumtemperatur 18 Stunden rühren. Die Suspension wurde direkt in einen Kolben filtriert, der 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (10,6 mmol, 2,20 g) enthielt, und Diisopropylethylamin (14,2 mmol, 2,47 ml) wurde zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion bis zu einem gelben Feststoff konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde bis zu einem gelben Feststoff konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei 2,53 g (83 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. Rf: 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,86 (2H, d), 7,00 (2H, d), 6,67 (1H, s), 3,98-3,95 (1H, m), 3,88 (3H, s), 2,00-1,94 (2H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 1,35-1,17 (6H, m).
  • Schritt 3:
    Figure 00950002
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2- hydroxypropyl)carbamat. Unter denselben Bedingungen hergestellt, wie für tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(benzyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat dargestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,77 (2H, d), 7,33-7,25 (6H, m), 7,02 (2H, d), 4,60 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, m), 3,5-2,5 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,2-1,0 (6H, m); MS (APCI): M+Na = 571.
  • Beispiel 24
    Figure 00960001
  • Phenylmethyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Benzylchlorformiat (15,6 μl, 0,109 mmol), gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (47,9 μl, 0,273 mmol) wurden zu einer Lösung von N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid × Trifluoressigsäure (Schritt 1, Beispiel 48) (50 mg, 0,091 mmol) in ungefähr 1,5 ml Dichlormethan unter Argon gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und auf einer präparativen Silicagel-DC-Platte (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 95:5, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril und Wasser lyophilisiert, wobei Phenylmethyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (37 mg, 71 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Methanol-d4) 1,71 (m, 8H), 2,59 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,86 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,21 (m, 10H), 7,73 (m, 2H). MS (ESI): 591 (M+Na).
  • Ein Isomer von Verbindung 24 mit einer umgekehrten Stereochemie am C-2 wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 00970001
  • Phenylmethyl-N-((1S,2S)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Ein Gemisch aus Phenylmethyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat [250 mg, 0,842 mmol, Tetrahedron (1994), 50 (21), 6333-46] und N1-(Cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (285 mg, 1,05 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) unter Argonatmosphäre wurde mit der Phosphazenbase P<t/4>t-Bu (0,168 ml, 0,168 mmol, 1,0 M in Hexan) behandelt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur ungefähr 18 Stunden gerührt, mit mehreren Tropfen Eisessig gelöscht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat, 4:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und dann im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei Phenylmethyl-N-((1S,2S)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (439 mg, 92 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Methanol-d4) 1,66 (m, 8H), 2,94 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,29 (m, 10H), 7,69 (m, 2H). MS (ESI): 591 (M+Na).
  • Beispiel 25
    Figure 00970002
  • 3-Pyridylmethyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Carbonyldiimidazol (13,0 mg, 0,080 mmol) und 3-Hydroxymethylpyridin (7,8 μl, 0,080 mmol) wurden unter Argonatmosphäre in 2,5 ml wasserfreiem Ethylacetat vereinigt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid × Trifluoressigsäure (Schritt 1, Beispiel 48) (40 mg, 0,073 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Erwärmen wurde beendet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 93:7, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 3-Pyridylmethyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (18,9 mg, 41 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,66 (m, 8H), 2,95 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,98 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 6H), 7,54 (m, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,54 (bm, 2H). MS (ESI): 570 (MH+).
  • Beispiel 26
    Figure 00980001
  • N1-((1S,2R)-1-Benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)-2-methylbenzamid. o-Toluoylchlorid (7,8 μl, 0,0602 mmol) wurde zu einer Lösung von N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid × Trifluoressigsäure (Schritt 1, Beispiel 48) (30 mg, 0,055 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23,8 μl, 0,137 mmol) in ungefähr 1,5 ml Dichlormethan unter Argon gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionslösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand. wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 96:4, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Hexan verrieben, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft, wobei N1-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)-2-methylbenzamid (27 mg, 89 %) als Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): 1,75 (m, 8H), 1,87 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,79 (bm, 1H), 3,05 (bm, 1H), 3,21 (bm, 1H), 3,69 (bm, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (bm, 1H), 4,86 (bm, 1H), 5,28 (bs, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,21 (m, 10H), 7,72 (d, 2H), 8,06 (d, 1H). MS (ESI): 575 (M+Na).
  • Beispiel 27
  • Schritt 1:
    Figure 00990001
  • 3-Amino-N1-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-1-benzolsulfonamid. Ein Gemisch aus N-(1S,2R)-3-[[(3-Aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 3, Beispiel 11) (1,500 g, 2,89 mmol) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde unter Argonatmosphäre bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1 N NaOH verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 3-Amino-N1-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-1-benzolsulfonamid (1,157 g, 96 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Methanol-d4): 1,68 (m, 8H), 2,55 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,94 (bm, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,27 (m, 3H). MS (ESI): 420 (MH+).
  • Schritt 2:
    Figure 01000001
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-([(aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus 3-Amino-N1-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-1-benzolsulfonamid (100 mg, 0,239 mmol), 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl-[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]carbonat (55 mg, 0,239 mmol, WO 94/05639) und N,N-Diisopropylethylamin (41,6 μl, 0,239 mmol) wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur in ungefähr 1,5 ml Acetonitril vereinigt. Nach ungefähr 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und auf zwei präparativen Silicagel-DC-Platten (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 95:5, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (111 mg, 87 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Methanol-d4): 1,80 (m, 9H), 2,61 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,81 (m, 3H), 4,87 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 6H). MS (ESI): 534 (MH+).
  • Beispiel 28
    Figure 01000002
  • (3S,3aR,7aS)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3R,3aS,7aR)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,7aR)- + (3S,3aR,7aS)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (68 mg, 0,219 mmol), N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid × Trifluoressigsäure (Schritt 1, Beispiel 48) (60 mg, 0,109 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (66,8 μl, 0,385 mmol) wurde in ungefähr 1,5 ml Acetonitril vereinigt und bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre 18 Stunden gerührt. Eine weitere Menge an Carbonat (20 mg, 0,065 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (40 μl, 0,224 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dreimal mit 5 %igem (Gew./Vol.) Kaliumcarbonat und gesättigter, wässriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 95:5, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei ein Gemisch aus (3S,3aR,7aS)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3R,3aS,7aR)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1, als Schaum (55 mg, 83 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,80 (m, 12H), 2,19 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 3,48 (m, 1H), 3,89 (m, 7H), 4,21 (m, 1H), 4,92 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,27 (bm, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,76 (m, 2H). MS (ESI): 627 (M+Na).
  • Beispiel 29
    Figure 01020001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)-+(3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (96,5 mg, 0,327 mmol, WO 9721683), N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid × Trifluoressigsäure (Schritt 1, Beispiel 48) (60 mg, 0,109 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (85,6 μl, 0,491 mmol) wurde in ungefähr 1,5 ml Acetonitril vereinigt und bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (50 mg, 26 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,68 (m, 10H), 2,95 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,82 (m, 2H), 5,01 (bm, 1H), 5,65 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,71 (m, 2H). MS (ESI): 613 (M+Na).
  • Beispiel 30
    Figure 01030001
  • tert-Butyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat und tert-Butyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat. Eine Lösung von 0,250 g (0,434 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (siehe Beispiel 31), 0,13 ml (0,87 mmol) tert-Butylbromacetat und 0,15 ml (0,87 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem DMF wurde bei 80°C 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter, wässriger Salzlösung (3 x) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie (Silicagel, Hexan/EtOAc, 4:6) gereinigt, wobei sich 0,28 g (94 %) des gewünschten Produkts als hellgelber Schaum ergaben. 1H-NMR (DMSO-d6): 7,31-7,07 (7H), 6,93-6,80 (3H), 6,61 (1H), 5,47 (1H), 5,19 (1H), 4,83-4,64 (2H), 3,81-3,40 (7H), 3,06-2,60 (5H), 2,53-2,27 (1H), 1,95-1,16 (19H). LCMS (ESI): 690 (M+H).
  • Beispiel 31
    Figure 01040001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (1) und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (2) als weißes Lyophilisat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)- + (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (211 mg, 0,716 mmol), 3-Amino-N1-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-1-benzolsulfonamid (Schritt 1, Beispiel 27) (100 mg, 0,239 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (166,4 μl, 0,955 mmol) wurde in ungefähr 3 ml Acetonitril vereinigt und bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre ungefähr 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und auf zwei präparativen Silica-DC-Platten (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 93:7, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 1 N NaOH und Dichlormethan verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Schaum eingedampft. Das Gemisch aus Diastereomeren wurde durch eine superkritische Flüssigchromatographie [Chiralpak AD (2 cm, Chiral Technologies), 21 Mpa; 11,3 ml/min Methanol + 0,1 % Triethylamin; 45 g/min CO2; 40°C] getrennt. Die Fraktion, die das Diastereomer enthält, das eine kürzere Retentionszeit besitzt, wurde im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und dann erneut durch eine präparative DC wie vorstehend gereinigt. Das Produkt wurde aus Acetonitril und Wasser lyophilisiert, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (1) als weißes Lyophilisat (18 mg, 13 %) bereitgestellt wurde. Die Fraktion, die das Diastereomer enthält, das eine längere Retentionszeit besitzt, wurde im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und dann erneut durch eine präparative DC wie vorstehend gereinigt. Das Produkt wurde aus Acetonitril und Wasser lyophilisiert, wobei (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (2) als weißes Lyophilisat (18 mg, 13 %) bereitgestellt wurde.
    • 1 1H-NMR (Methanol-d4) 1,62 (m, 10H), 2,52 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (m, 5H). MS (ESI): 598 (M+Na).
    • 2 1H-NMR (Methanol-d4): 1,73 (m, 10H), 2,57 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,79 (m, 5H), 4,84 (m, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,20 (m, 6H). MS (ESI): 598 (M+Na).
  • Beispiel 32
  • Schritt 1:
    Figure 01050001
  • Methyl-2-(3-[((2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat und Methyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat. Eine Lösung von 0,500 g (0,869 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1- benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (siehe Beispiel 31), 0,250 ml (2,61 mmol) Methylbromacetat und 0,450 ml (2,61 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem DMF wurde bei 80°C 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter, wässriger Salzlösung (3 x) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 97:3) gereinigt, wobei sich 0,50 g (89 %) des gewünschten Produkts als hellgelber Schaum ergaben. 1H-NMR (DMSO-d6): 7,38-7,08 (7H), 7,01-6,85 (3H), 6,71 (1H), 5,52 (1H), 5,21 (1H), 4,88-4,70 (2H), 3,99 (2H), 3,88-3,46 (8H), 3,13-2,64 (5H), 2,57-2,35 (1H), 2,01-1,17 (10H). LCMS (ESI): 648 (M+H).
  • Schritt 2:
    Figure 01060001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-(2-(methylamino)-2-oxoethyl]aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Eine Lösung von 50,0 mg (0,0770 mmol) eines Gemisches aus Methyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat und Methyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxyphenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat, 1:1, in 5 ml 2 M Methylamin in MeOH wurde bei RT in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Nach 4 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, EtOAc/MeOH, 97:3) unterzogen, wobei sich 38 mg (76 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,53-7,00 (11H), 6,80-6,59 (1H), 6,68 (1H), 5,50-5,18 (1H), 5,06 (1H), 4,85 (1H), 4,09-3,60 (7H), 3,28-2,78 (8H), 2,00-1,47 (10H). MS (ESI): 647 (M+H), 669 (M+Na).
  • Beispiel 33
    Figure 01070001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-[2-(dimethylamino)ethyl]aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-[2-(dimethylamino)ethyl]aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Eine Lösung von 65,0 mg (0,110 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (siehe Beispiel 83), 0,050 ml (0,55 mmol) 37 %igem, wässrigem Formaldehyd und 0,117 g (0,550 mmol) NaBH(OAc)3 wurde mit 0,150 g pulverisierten Molekularsieben mit 4 Å behandelt, und das Gemisch wurde bei RT gerührt. Nach 18-stündigem Rühren bei RT zeigte eine DC (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 9:1) das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials mit Rf = 0,05 und zwei neue Komponenten mit Rf = 0,31 und 0,63. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (3 x) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 95:5 bis 90:10) unterzogen, wobei sich 14 mg (20 %) des Produkts mit Rf = 0,31 als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,37-7,11 (8H), 7,10-6,90 (2H), 6,85 (1H), 5,62 (1H), 5,18-4,89 (2H), 4,79 (1H), 4,00-3,49 (5H), 3,32-2,60 (10H), 2,38 (6H), 1,94-1,40 (10H). LCMS (ESI): 647 (M+H).
  • Beispiel 34
    Figure 01080001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(3-methyl-1-imidazolidinyl)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(3-methyl-1-imidazolidinyl)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Eine Lösung von 65,0 mg (0,110 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (siehe Beispiel 83), 0,050 ml (0,55 mmol) 37 %igem, wässrigem Formaldehyd und 0,117 g (0,550 mmol) NaBH(OAc)3 wurde mit 0,150 g pulverisierten Molekularsieben mit 4 Å behandelt, und das Gemisch wurde bei RT gerührt. Nach 18-stündigem Rühren bei RT zeigte eine DC (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 9:1) das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials mit Rf = 0,05 und zwei neue Komponenten mit Rf = 0,31 und 0,63. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (3 x) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 95:5 bis 90:10) unterzogen, wobei sich 20 mg (28 %) des Produkts mit Rf = 0,63 als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,40-7,01 (8H), 6,88 (1H), 6,70 (1H), 5,62 (1H), 5,06-4,73 (3H), 4,21-3,39 (7H), 3,23-2,62 (10H), 2,52 (3H), 1,93-1,20 (10H). LCMS (ESI): 645 (M+H).
  • Beispiel 35
    Figure 01090001
  • 2-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)essigsäure und 2-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy] carbonylamino)hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)essigsäure. Eine Lösung von 0,218 g (0,316 mmol) eines Gemisches aus tert-Butyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat und tert-Butyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat, 1:1 (siehe Beispiel 30) in 5 ml CH2Cl2 wurde mit 6 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei RT zeigte eine DC (Silicagel, Hexan/EtOAc) das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials und die Bildung eines neuen polareren Produkts. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem minimalen Volumen an CH2Cl2 gelöst, und die Lösung wurde unter schnellem Rühren tropfenweise zu Hexan/Ether, 4:1, gegeben. Ein grauweißer Feststoff fiel aus, der durch Filtration aufgenommen und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute = 0,183 g (92 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 7,25-7,05 (7H), 6,87 (3H), 6,53 (1H), 5,46 (1H), 5,16 (1H), 4,82-4,65 (2H), 3,83-3,23 (7H), 3,08-2,60 (5H), 2,38 (1H), 1,91-1,04 (10H). MS (ESI): 634 (M+H), 656 (M+Na).
  • Beispiel 36
  • Schritt 1:
    Figure 01100001
  • Methyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat und Methyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat. Eine Lösung von 0,500 g (0,869 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (siehe Beispiel 31), 0,250 ml (2,61 mmol) Methylbromacetat und 0,450 ml (2,61 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem DMF wurde bei 80°C 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter, wässriger Salzlösung (3 x) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 97:3) gereinigt, wobei sich 0,50 g (89 %) des gewünschten Produkts als hellgelber Schaum ergaben. 1H-NMR (DMSO-d6): 7,38-7,08 (7H), 7,01-6,85 (3H), 6,71 (1H), 5,52 (1H), 5,21 (1H), 4,88-4,70 (2H), 3,99 (2H), 3,88-3,46 (8H), 3,13-2,64 (5H), 2,57-2,35 (1H), 2,01-1,17 (10H). LCMS (ESI): 648 (M+H).
  • Schritt 2:
    Figure 01110001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-[(2-hydroxyethyl)amino]phenylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-[(2-hydroxyethyl)amino]phenylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 0,100 g (0,154 mmol) eines Gemisches aus Methyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat und Methyl-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)acetat, 1:1, in 10 ml wasserfreiem THF wurde bei –78°C mit 0,23 ml (0,34 mmol) 1,5 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol durch tropfenweise Zugabe behandelt. Man ließ die Lösung auf RT erwärmen. Der Reaktionsablauf wurde durch eine DC (Silicagel, Hexan/EtOAc) überwacht. Zwei weitere aliquote Teile von 0,30 ml DIBAL-Lösung wurden in 1-stündigen Abständen (wobei das Reaktionsgefäß jedes Mal auf –78°C abgekühlt wurde) zugegeben, um das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials herbeizuführen. Nach 2 weiteren Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ml gesättigtem Kaliumnatriumtartrat gemischt und 30 Minuten kräftig gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 (3 x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 x) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Flashchromatographie (Silicagel, EtOAc/MeOH, 99:1) gereinigt, wobei sich 25 mg (26 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,40-7,03 (10H), 6,92 (1H), 5,62 (1H), 5,13-4,88 (2H), 4,81 (1H), 3,96-3,44 (8H), 3,32 (2H), 3,22-2,59 (6H), 1,90-1,20 (10H). LCMS (ESI): 620 (M+H).
  • Beispiel 37
    Figure 01120001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-2-oxoethyl(isobutoxycarbonyl)amino]phenylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-2-oxoethyl(isobutoxycarbonyl)amino]phenylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 60,0 mg (0,0947 mmol) eines Gemisches aus 2-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)essigsäure und 2-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)essigsäure, 1:1 (siehe Beispiel 35) in 3 ml wasserfreiem DMF wurde bei 0°C mit 0,033 ml (0,19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 0,025 ml (0,19 mmol) Isobutylchlorformiat behandelt. Nach 15-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktion mit 3 Tropfen (Überschuss) Ethanolamin behandelt. Nach dem Erwärmen auf RT und 18-stündigem Rühren wurde die Lösung bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 93:7) gereinigt, wobei sich 66 mg (90 %) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,05 (1H), 7,80 (1H), 7,69 (1H), 7,63-7,50 (2H), 7,24-7,02 (5H), 6,96 (1H), 5,47 (1H), 5,21 (1H), 4,80-4,67 (2H), 4,63 (1H), 4,56 (1H), 4,20 (2H), 3,82-3,20 (8H), 3,10 (2H), 3,05-2,35 (8H), 1,88-1,10 (11H), 0,90-0,72 (6H). LCMS (ESI): 777 (M+H).
  • Beispiel 38
  • Schritt 1:
    Figure 01130001
  • (1S,2R)-1-Benzyl-3-(isopropyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylamin Trifluoressigsäuresalz. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(isopropyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (1,37 g, 2,62 mmol) wurde in CH2Cl2 (50 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (10 ml) wurde bei 0°C unter Rühren zugegeben, und die Reaktion wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und unter Vakuum gehalten. Das Produkt wurde ohne Reinigung verwendet.
  • Schritt 2:
    Figure 01130002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(isopropyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat. (1S,2R)-1-Benzyl-3-(isopropyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylamin∙Trifluoressigsäuresalz (305 mg, 0,57 mmol) wurde mit (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (184 mg, 0,62 mmol) in wasserfreiem CH3CN (8 ml) unter N2-Atmosphäre vereinigt. Triethylamin (400 μl, 2,8 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei 50°C 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine Flashchromatographie (30 % EtOAc/Hex.). 204 mg (62 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 98 % aufwies; Ret.zeit = 10,10 min. 1H-NMR (CDCl3): 8,60 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 5H), 5,58 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 1H), 3,77-3,96 (m, 4H), 3,59-3,64 (m, 2H), 2,70-2,97 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,21 (m, 6H). MS (ES+): beob. M+H@ 580,1 amu.
  • Schritt 3:
    Figure 01140001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-((isopropyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(isopropyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,17 mmol) wurde in 10 ml NH3 (2 N) in MeOH gegeben. 100 mg 10 % Pd/C wurden zu dieser Lösung gegeben. Die Hydrierung wurde unter Wasserstoff mit 30 psi während 30 Minuten durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celite-Kissen entfernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. 91 mg (96 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 98 % aufwies; Ret.zeit = 9,12 min. 1H-NMR (CDCl3): 7,09-7,24 (m, 9H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 3,77-3,91 (m, 5H), 3,64 (m, 2H), 2,71-3,10 (m, 6H), 1,44-1,62 (2 × m, 2H), 1,17 (d, 6H). MS (ES+): beob. M+H@ 550,2 amu.
  • Beispiel 39
    Figure 01150001
  • (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-(2-[(methylsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino-2-hydroxypropyl)carbamat. (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,050 g, 0,1 mmol) wurde mit 2-[(Methylsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonylchlorid (0,055 g, 0,2 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) unter N2-Atmosphäre vereinigt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und Diisopropylethylethylamin (0,062 ml, 0,4 mmol) wurde zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 24 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine präparative DC (5 % MeOH/EtOAc). 0,051 g (62 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Rf = 0,42 (5 % MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CDCl3) 8,09 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,32-7,12 (5H, m), 6,54-6,40 (2H, m), 5,67 (1H, d), 5,10-4,92 (2H, m), 4,85 (1H, m), 4,00-3,83 (3H, m), 3,82-3,70 (2H, m), 3,62-3,51 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,04-2,80 (4H, m), 1,92-1,70 (6H, m), 1,69-1,44 (4H, m). LRMS (M+H)+ 694,1.
  • Beispiel 40
    Figure 01150002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-(2-[(methylsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino-2-hydroxypropyl)carbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Schritt 2, Beispiel 54) (0,065 g, 0,2 mmol) wurde mit 2-[(Methylsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonylchlorid (0,071 g, 0,2 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) unter N2-Atmosphäre vereinigt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und Diisopropylethylethylamin (0,080 ml, 0,5 mmol) wurde zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 24 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine präparative DC (5 % MeOH/EtOAc). 0,051 g (62 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Rf = 0,53 (5 % MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CDCl3) 8,09 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,32-7,08 (5H, m), 6,31-6,18 (2H, m), 5,71-5,59 (2H, m), 5,10-4,92 (2H, m), 4,85 (1H, m), 4,00-3,83 (3H, m), 3,82-3,70 (2H, m), 3,62-3,51 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,04-2,80 (4H, m), 1,92-1,70 (6H, m), 1,69-1,44 (4H, m). LRMS (M+H)+ 694,0.
  • Beispiel 41
    Figure 01160001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[[4-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 95) (1,4 mmol, 903 mg) wurde mit 10 % Palladium auf Kohle (200 mg), Eisessig (2,8 mmol, 0,156 ml) und Ethylacetat (1 ml) unter Wasserstoff 20 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, wobei 781 mg (> 99 %) eines weißen Feststoffes hergestellt wurden. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,66 (2H, d), 7,30-7,12 (6H, m), 6,93 (2H, d), 5,78 (1H, bs), 5,66 (1H, s), 4,98 (1H, m), 4,81- 4,70 (2H, m), 3,98-3,80 (4H, m), 3,80-3,54 (3H, m), 3,15-2,53 (6H, m), 1,85-1,65 (4H, m), 1,65-1,35 (4H, m); M.S. (ESI) M+H = 577.
  • Beispiel 42
    Figure 01170001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Beispiel 41) (0,13 mmol, 75 mg), (2-Bromethoxy)-(tert-butyl)dimethylsilan (0,16 mmol, 37 mg), Kaliumcarbonat (0,40 mmol, 54 mg) und wasserfreies DMF (0,5 ml) wurden bei Raumtemperatur 20 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde 2 weitere Stunden auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde unter Vakuum konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohmaterial wurde unter Vakuum konzentriert, und das so erhaltene klare Öl wurde durch eine Silicagelflashchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei sich 60 mg (63 %) eines klaren Öls ergaben. Der so erhaltene Silylether wurde dann in einer Lösung (CH3CN/HF (49 %), 3:1) 1 Stunde gerührt und mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöscht. Die Reaktion wurde unter Vakuum konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der gewünschte Alkohol wurde aus einer Ether/Hexan-Lösung kristallisiert, wobei sich 20 mg (39 %) weiße, pulvrige Kristalle ergaben. Rf = 0,1 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,72 (2H, d), 7,30-7,12 (6H, m), 7,01 (2H, d), 5,64 (1H, s), 4,98 (1H, m), 4,85-4,70 (2H, m), 4,18-4,11 (2H, m), 4,04-3,76 (7H, m), 3,73-3,55 (2H, m), 3,10 (1H, bs), 3,04-2,55 (5H, m), 2,10 (1H, m), 1,86-1,68 (4H, m), 1,68-1,44 (4H, m); MS (ESI): M+H = 621.
  • Beispiel 43
    Figure 01180001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-N,N-Dimethylaminophenyl)sulfonyl] (cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus 58 mg (0,1 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 77) und 0,25 ml 37 %igem Formaldehyd in 25 ml Ethanol wurde mit ca. 10 mg 5 % Palladium auf Kohle behandelt und 20 Minuten mit 50 psi hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, eingedampft und auf einem Pfropfen aus Silicagel mit 2 Inch (5 % Methanol-Dichlormethan) gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt als weißer Schaum (30 mg) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 1,5-1,9 (13H), 2,8 (4H), 2,97 (6H), 3,18 (1H), 3,64 (2H), 3,9 (4H), 4,75-4,95 (4H), 4,99 (1H), 5,62 (1H), 6,95 (1H), 7,0-7,4 (8H). MS: (LC-MS): 604 (MH+).
  • Beispiel 44
    Figure 01180002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Diese Verbindung wurde (aus Beispiel 96) unter denselben Bedingungen gebildet, die für (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2- hydroxypropyl)carbamat (Beispiel 41) verwendet wurden. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,43-7,35 (2H, m), 7,30-7,10 (8H, m), 6,63 (1H, bs), 5,70 (1H, s), 5,11-4,95 (2H, m), 4,79 (1H, m), 4,03-3,64 (7H, m), 3,16-2,79 (6H, m), 1,88-1,69 (4H, m), 1,69-1,43 (4H, m); MS (ESI): M+Na = 599.
  • Beispiel 45
    Figure 01190001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-N-methylaminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus 40 mg (0,069 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 77), 0,0048 ml (0,077 mmol) Iodmethan und 0,014 ml (0,1 mmol) Triethylamin in 1 ml Dimethylformamid wurde 12 h auf 80°C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch eine halbpräp. C1 8-HPLC gereinigt, wobei sich das gewünschte Monoamin als weißer Feststoff (8 mg) ergab. 1H-NMR (CDCl3): 1,5-1,9 (13H), 2,75 (1H), 2,8-3,0 (3H), 2,99 (3H), 3,15 (1H), 3,7 (1H), 3,9 (5H), 4,8 (1H), 5,0 (1H), 5,5 (1H), 7,0-7,4 (7H), 7,5 (2H). MS (LC-MS): 590 (MH+).
  • In einer anderen Ausführungsform kann dieses Material auch gemäß dem folgenden Verfahren erhalten werden:
    In einen getrockneten Kolben wurde 1 Äq. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-[(3-(N-(methyl-tert-butoxycarbonyl))phenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (21,5 mg, 0,031 mmol) in 2 ml Dichlormethan eingebracht. 1 ml Trifluoressigsäure wurde zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 45 min fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zu einem Öl abgedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit 50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-[(3-N-methylphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (17,1 mg, 93 %) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 98 % aufwies; Ret.zeit = 11,0 min. 1H-NMR (CDCl3): 7,12-7,35 (m, 9H), 5,60 (m, 1H), 4,75-5,10 (m, 3H), 3,70-3,91 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,84-3,09 (m, 7H), 1,18-1,98 (m, 9H) und LCMS (ES+), M+H = 590,2.
  • Beispiel 46
  • Schritt 1
    Figure 01200001
  • N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(cyclopentyloxy)-1H-benzimidazol-6-sulfonamid. Ein Gemisch aus tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1H-benzimidazol-6-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 82) (0,500 g, 0,919 mmol) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde unter Argonatmosphäre bei Umgebungstemperatur ungefähr eine Stunde gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 1 N wässrigem Natriumhydroxid und Dichlormethan verteilt. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wässrige Phase mit gesättigter, wässriger Salzlösung verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert, gefolgt von zwei Extraktionen mit Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(cyclopentyloxy)-1H-benzimidazol-6-sulfonamid (0,423 g, 104 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,81 (m, 2H), 8,27 (m, 2H). MS (ESI): 445 (M+H).
  • Schritt 2:
    Figure 01210001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1H-benzimidazol-6-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (2R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (38,3 mg, 0,124 mmol) und Imidazol (15 mg, 0,222 mmol) wurde unter Argon in ungefähr 2 ml Acetonitril 1,5 h erwärmt. (N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(cyclopentyloxy)-1H-benzimidazol-6-sulfonamid (50 mg, 0,113 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (58,9 μl, 0,338 mmol) wurden dann zu diesem Gemisch gegeben. Nach dem Erhitzen unter Rückfluss für weitere 6 h wurde die Reaktion abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, dreimal mit 5 %igem, wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 95:5, gereinigt. Man ließ die Platte durch Abdampfen trocknen und eluierte dann erneut mit Chloroform:Methanol, 93:7. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril:Wasser lyophilisiert, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1H-benzimidazol-6-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (25 mg, 37 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): 1,05 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,58 (m, 8H), 2,33 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,10 (m, 6H), 7,51 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 13,0 (b, 1H). MS (ESI): 601 (M+H).
  • Beispiel 47
    Figure 01220001
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Ein Gemisch aus 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl-[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]carbonat (13,8 mg, 0,0602 mmol, WO 94/05639), N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid × Trifluoressigsäure (Schritt 1, Beispiel 48) (30 mg, 0,0547 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23,8 μl, 0,137 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre vereinigt. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und auf einer präparativen Silicagel-DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Chloroform:Methanol, 96:4, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (26 mg, 87 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,73 (m, 9H), 2,14 (m, 1H), 2,92 (m, 5H), 3,77 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,79 (bm, 2H), 5,10 (bs, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,70 (d, 2H). MS (ESI): 571 (M+Na).
  • Beispiel 48
  • Schritt 1:
    Figure 01230001
  • N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid × Trifluoressigsäure. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,693 g, 1,29 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) unter Argonatmosphäre bei Umgebungstemperatur vereinigt. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mehrmals in Dichlormethan gelöst und eingedampft, um überschüssige Trifluoressigsäure zu entfernen. Das Rohprodukt wurde mit Hexan verrieben und dann eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei das Trifluoressigsäuresalz von N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (0,769 g, 108 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3 + NaOD): 1,58 (m, 4H), 1,78 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,78 (m, 2H). MS (ESI): 435 (MH+).
  • Schritt 2:
    Figure 01230002
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4- methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Ein Gemisch aus 1,3-Dioxan-5-yl-(4-nitrophenyl)carbonat [16,2 mg, 0,0602 mmol, Anmeldung: WO 96-US5473], N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid∙ Trifluoressigsäure (30 mg, 0,0547 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23,8 μl, 0,137 mmol) wurde in ungefähr 1,5 ml Acetonitril bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre vereinigt. Nach 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und auf einer präparativen Silicagel-DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Chloroform:Methanol, 96:4, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 1,3-Dioxan-5-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (20,6 mg, 67 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,66 (m, 8H), 2,94 (m, 5H), 3,87 (m, 8H), 4,48 (bs, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,94 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,69 (m, 2H). MS (ESI): 587 (M+Na).
  • Beispiel 49
    Figure 01240001
  • (2S)-N1-(1S,2R)-3-[[(3-Aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butandiamid. Ein Gemisch aus 3-Amino-N1-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-1-benzolsulfonamid (Schritt 1, Beispiel 27) (60 mg, 0,143), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (29 mg, 0,15 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (20 mg, 0,15 mmol) und (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]buttersäure∙Hydrochlorid (49 mg, 0,15 mmol, Eur. Pat. Anm. EP 432694 ) wurde unter Argonatmosphäre bei Umgebungstemperatur in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) vereinigt. Nach der Zugabe von N,N-Diisopropylethylamin (76 μl, 0,437 mmol) wurde das Gemisch 16 Stunden gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt und zweimal mit 1 N Natriumhydrogensulfat gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5 %igem, wässrigem Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 95:5, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde erneut auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 95:5, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril:Wasser lyophilisiert, wobei (2S)-N1-(1S,2R)-3-[[(3-Aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butandiamid (32 mg, 33 %) als weißes Lyophilisat bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,57 (m, 8H), 2,57 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 3,35 (b, 1H), 3,73 (b, 1H), 4,18 (m, 3H), 4,74 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,47 (b, 1H), 5,86 (b, 1H), 7,00 (m, 10H), 7,56 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,15 (d, 1H). MS (ESI): 689 (M+H).
  • Beispiel 50
    Figure 01250001
  • (2S)-N1-((1S,2R)-1-Benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butandiamid. Ein Gemisch aus N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid (Schritt 1, Beispiel 48) (73 mg, 0,168), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (34 mg, 0,18 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (24 mg, 0,18 mmol) und (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]buttersäurehydrochlorid (57 mg, 0,18 mmol, Eur. Pat. Anm. EP 432694 ) wurde unter Argonatmosphäre bei Umgebungstemperatur in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) vereinigt. Nach der Zugabe von N,N-Diisopropylethylamin (896 μl, 0,513 mmol) wurde das Gemisch 16 Stunden gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt und zweimal mit 1 N Natriumhydrogensulfat gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5 %igem, wässrigem Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Chloroform:Methanol, 97:3, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan und Diethylether verrieben. Die Aufschlämmung wurde im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (2S)-N1-((1S,2R)-1-Benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butandiamid (49 mg, 41 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,52 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,82 (m, 5H), 3,10 (m, 1H), 3,82 (b, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,76 (b, 1H), 6,22 (b, 1H), 7,00 (m, 5H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,15 (d, 1H). MS (ESI): 704 (M+H).
  • Beispiel 51
  • Schritt 1:
    Figure 01260001
  • (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butanamido-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (412 mg, 1,13 mmol) wurde in Dichlormethan (8 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff gelöst, und Trifluoressigsäure (4 ml) wurde langsam zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren der Lösung zeigte eine DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials. Nach der in Schritt 2, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand in wasserfreiem DMF (5 ml) gelöst, gefolgt von (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]buttersäurehydrochlorid (320 mg, 1,13 mmol), wasserfreiem Diisopropylethylamin (0,4 ml, 2,26 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (220 mg, 1,13 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (150 mg, 1,13 mmol). Die Reaktion wurde 18 h gerührt und im Vakuum konzentriert. Ethylacetat (15 ml) und 1 N HCl (15 ml) wurden zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit festem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und dann mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine präparative Silicagel-DC des Rückstandes unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel ergab das Produkt als weißen Feststoff (91 mg, 0,171 mmol, 15 %). MS (ES): 534 (M+1), 532 (M-1).
  • Schritt 2:
    Figure 01270001
  • (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butanamido-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butanamido-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, vorstehend) (44 mg, 0,0825 mmol), Methyl-N-[5-(chlorsulfonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamat (24 mg, 0,0825 mmol) und wasserfreies Diisopropylethylamin (0,05 ml, 0,280 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Ethylacetat (30 ml) und Wasser (10 ml) wurden zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (11 mg, 0,014 mmol, 17 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (d6-DMSO δ: 8,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22-6,94 (m, 12H), 5,19 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,77-4,72 (m, 2H), 4,02-1,35 (m, 17H), 3,80 (s, 3H). MS (ES): 787 (M+1), 785 (M-1).
  • Beispiel 52
    Figure 01280001
  • (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butanamido-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(1H-indazol-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butanamido-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, Beispiel 51) (44 mg, 0,0825 mmol), 1-Trityl-1H-indazol-6-sulfonylchlorid (38 mg, 0,0825 mmol) und wasserfreies Diisopropylethylamin (0,05 ml, 0,280 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Ethylacetat (30 ml) und Wasser (10 ml) wurden zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Schutzgruppe wurde, wie in Beispiel 57 beschrieben, von der Verbindung abgespalten, und die Verbindung wurde durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als weißer Film (9 mg, 0,013 mmol, 15 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31-6,95 (m, 13H), 5,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,81-4,72 (m, 2H), 3,97 (bs, 1H), 3,68 (bs, 1H), 3,40-1,20 (m, 15H). MS (ES): 714 (M+1), 712 (M-1).
  • Beispiel 53
  • Schritt 1:
    Figure 01290001
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat [Beispiel 54] (1,05 g, 2,88 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml) in einem 50 ml Rundkolben unter Stickstoff gelöst, und Trifluoressigsäure (8 ml) wurde langsam zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren der Lösung zeigte eine DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials. Nach der in Schritt 2, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) gelöst, gefolgt von 1-([(3S)-Tetrahydro-3-furanyloxy]carbonyloxy)dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion (660 mg, 2,88 mmol), wasserfreiem Diisopropylethylamin (0,50 ml, 2,88 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (105 mg, 0,86 mmol). Die Reaktion wurde 2 Stunden auf 50°C erwärmt, man ließ sie abkühlen und konzentrierte sie im Vakuum. Nach der in Schritt 2, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine Flashchromatographie über ein Bett aus Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution aus Hexan:Ethylacetat (1:2 bis 1:5) gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt als weißer Schaum (440 mg, 1,16 mmol, 40 %) ergab. MS (ES): 379 (M+1).
  • Schritt 2:
    Figure 01290002
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (120 mg, 0,317 mmol), Methyl-N-[5-(chlorsulfonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamat (100 mg, 0,345 mmol), wasserfreies Diisopropylethylamin (0,06 ml, 0,345 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (12 mg, 0,09 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6 ml) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als farbloses Glas (43 mg, 0,068 mmol, 21 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,96-7,08 (m, 10H), 5,19 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,96-4,82 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,75-3,40 (m, 6H), 3,09-2,40 (m, 4H), 2,09-1,35 (m, 8H). MS (ES): 632 (M+1), 630 (M-1).
  • Beispiel 54
  • Schritt 1:
    Figure 01300001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Wasserfreies Hydrazin (1,6 g, 48,9 mmol) wurde tropfenweise mit einer Spritze zu einer Lösung von 2-(Cycoopentyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (11,3 g, 48,9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) in einem 200 ml Rundkolben unter Stickstoff gegeben. Die so erhaltene dicke, weiße Aufschlämmung wurde 2,5 Stunden kräftig gerührt und dann durch einen Glasfiltertrichter filtriert. Der Kuchen wurde mit Tetrahydrofuran (2 × 20 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter Stickstoff in einen 300 ml Rundkolben, der mit einem Kühler ausgestattet war, gegeben. tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-phenylethylcarbamat (7,50 g, 28,5 mmol) wurde zusammen mit wasserfreiem Lithiumtriflat (6,20 g, 39,7 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Reaktion abkühlen, und sie wurde im Vakuum bis zu einem viskosen Öl konzentriert. Diethylether (150 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die Etherschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Flashchromatographie über ein Bett aus Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution aus Hexan:Ethylacetat (4:1 bis 2:1) ergab das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (8,90 g, 24,4 mmol, 86 %, bezogen auf das Ausgangsepoxid). 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,32-7,19 (m, 5H), 5,90 (bs, 1H), 4,59 (d, J = 8,1Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,90-3,58 (m, 3H), 3,16-2,83 (m, 4H), 1,69-1,35 (m, 16H). MS (ES): 365 (M+1), 265 (M-BOC).
  • Schritt 2:
    Figure 01310001
  • (3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, vorstehend) (1,50 g, 4,12 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) in einem 50 ml Rundkolben unter Stickstoff gelöst, und Trifluoressigsäure (10 ml) wurde langsam zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren der Lösung zeigte eine DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, und Ethylacetat (30 ml) wurde zugegeben. Eine 10 %ige Lösung von wässrigem Natriumcarbonat wurde portionsweise zugegeben, bis der pH-Wert auf 9 eingestellt war. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 1 N HCl (20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, bis der pH-Wert 9 betrug. Der so erhaltene weiße Niederschlag wurde durch die Zugabe von Ethylacetat (100 ml) gelöst, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem klebrigen, weißen Feststoff konzentriert. Wasserfreies Acetonitril (20 ml) wurde zugegeben, gefolgt von racemischem (3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrophenylcarbonat (1,21 g, 4,12 mmol), wasserfreiem Diisopropylethylamin (0,72 ml, 4,12 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (150 mg, 1,23 mmol). Die Reaktion wurde 2 Stunden auf 50°C erwärmt, man ließ sie abkühlen und konzentrierte sie im Vakuum. Diethylether (50 ml) und 5 %iges Natriumcarbonat (20 ml) wurden zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Flashchromatographie über ein Bett aus Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution aus Hexan:Ethylacetat (1:1 bis 1:4) ergab das gewünschte Produkt als blassgelben Schaum (1,41 g, 33,5 mol, 81 %). 1H-NMR (d6-DMSO): δ 7,29-7,13 (m, 5H), 6,18 (bs, 1H), 5,58-5,52 (m, 1H), 4,96-4,82 (m, 2H), 4,14 (bs, 1H), 3,88-3,34 (m, 6H), 3,04-2,53 (m, 6H), 1,92-1,30 (m, 9H). MS (ES): 421 (M+1), 419 (M-1).
  • Schritt 3:
    Figure 01320001
  • (3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,238 mmol), Methyl-N-[5-(chlorsulfonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamat (70 mg, 0,238 mmol), wasserfreies Diisopropylethylamin (0,04 ml, 0,238 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (9 mg, 0,07 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Ethylacetat (30 ml) und 0,5 N HCl (10 ml) wurden zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel stellte das Produkt als weißen Schaum (83 mg, 0,123 mmol, 52 %) bereit. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,60-7,15 (m, 10H), 5,51-5,46 (m, 1H), 5,21 (bd, J = 5,9 Hz, 1H), 4,82-4,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,57 (m, 8H), 3,19-2,42 (m, 4H), 2,02-1,30 (m, 8H). MS (ES): 674 (M+1), 672 (M-1).
  • Beispiel 55
  • Schritt 1:
    Figure 01330001
  • 1,3-Diogan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (1,38 g, 3,79 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) in einem 50 ml Rundkolben unter Stickstoff gelöst, und Trifluoressigsäure (8 ml) wurde langsam zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren der Lösung zeigte eine DC das Verschwinden des Ausgangsmaterials. Nach der in Schritt 2, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) gelöst, gefolgt von 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat (1,02 g, 3,79 mmol), wasserfreiem Diisopropylethylamin (0,65 ml, 3,8 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (140 mg, 1,14 mmol). Die Reaktion wurde 2 Stunden auf 50°C erwärmt, man ließ sie abkühlen und konzentrierte sie im Vakuum. Nach der in Schritt 2, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine Flashchromatographie über ein Bett aus Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution aus Hexan:Ethylacetat (1:2 bis 1:4) gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt als weißer Schaum (600 mg, 1,52 mmol, 40 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,30-7,17 (m, 5H), 6,15 (bs, 1H), 4,91-4,67 (m, 3H), 4,35-3,50 (m, 4H), 3,11-2,52 (m, 8H), 1,68-1,36 (m, 8H). MS (ES): 395 (M+1).
  • Schritt 2:
    Figure 01330002
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, vorstehend) (100 mg, 0,254 mmol), Methyl-N-[5-(chlorsulfonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamat (73 mg, 0,254 mmol), wasserfreies Diisopropylethylamin (0,05 ml, 0,254 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (9 mg, 0,08 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 93:7, als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als farbloses Glas (40 mg, 0,0618 mmol, 24 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,96-7,16 (m, 10H), 5,17 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,82-4,65 (m, 3H), 4,26 (bs, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,49 (m, 5H), 3,05-2,40 (m, 4H), 2,05-1,40 (m, 8H). MS (ES): 648 (M+1), 646 (M-1).
  • Beispiel 56
    Figure 01340001
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(1H-indazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, Beispiel 53) (90 mg, 0,238 mmol), 1-Trityl-1H-indazol-5-sulfonylchlorid (110 mg, 0,238 mmol), wasserfreies Diisopropylethylamin (0,04 ml, 0,238 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (9 mg, 0,07 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat, 1:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das tritylierte Produkt als farbloser Film ergab. Die Schutzgruppe wurde, wie in Beispiel 57 beschrieben, von der Verbindung abgespalten, und die Verbindung wurde durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan, 3:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als farboser Film (6 mg, 0,01 mmol, 5 %) bereitgestellt wurde. (Es sind keine 1H-NMR-Daten verfügbar). MS (ES): 559 (M+1), 557 (M-1).
  • Beispiel 57
    Figure 01350001
  • (3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(1H-indazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,238 mmol) (Schritt 2, Beispiel 54), 1-Trityl-1H-indazol-5-sulfonylchlorid (110 mg, 0,238 mmol), wasserfreies Diisopropylethylamin (0,04 ml, 0,238 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (9 mg, 0,07 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat, 1:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das tritylierte Produkt als farbloser Film (80 mg, 0,095 mmol, 40 %) ergab. Die Tritylschutzgruppe wurde durch Lösen der Verbindung in Dichlormethan (3 ml) und Zugabe von Trifluoressigsäure (1 ml) entfernt. Nach 2,5-stündigem Rühren wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Ethylacetat (15 ml) und 10 %iges, wässriges Natriumcarbonat (5 ml) wurden zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan, 3:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (30 mg, 0,05 mmol, 53 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,39-8,30 (m, 2H), 7,81-7,67 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 5H), 5,51-5,46 (m, 1H), 5,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,83- 4,62 (m, 2H), 4,14-4,12 (m, 4H), 3,72-1,26 (m, 18H). MS (ES): 601 (M+1), 599 (M-1).
  • Beispiel 58
    Figure 01360001
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(1H-indazol-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, Beispiel 53) (120 mg, 0,317 mmol), 1-Trityl-1H-indazol-6-sulfonylchlorid (146 mg, 0,317 mmol), wasserfreies Diisopropylethylamin (0,06 ml, 0,317 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (12 mg, 0,1 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat, 1:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das tritylierte Produkt als farbloser Film (100 mg, 0,125 mmol) ergab. Die Schutzgruppe wurde, wie in Beispiel 57 beschrieben, von der Verbindung abgespalten, und die Verbindung wurde durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan, 3:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als farbloses Glas (30 mg, 0,0537 mmol, 43 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,33 (bs, 1H), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,26-7,08 (m, 5H), 5,32-4,78 (m, 4H), 3,81-1,25 (m, 20H). MS (ES): 559 (M+1), 557 (M-1).
  • Figure 01370001
    Beispiel 59
  • (3aS,6aR)-Hexahydro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(1H-indazol-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 2, Beispiel 54) (100 mg, 0,238 mmol), 1-Trityl-1H-indazol-6-sulfonylchlorid (110 mg, 0,238 mmol), wasserfreies Diisopropylethylamin (0,04 ml, 0,238 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (9 mg, 0,07 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat, 1:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das tritylierte Produkt als farbloser Film (117 mg, 0,139 mmol, 58 %) ergab. Die Schutzgruppe wurde, wie in Beispiel 57 beschrieben, von der Verbindung abgespalten, und die Verbindung wurde durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan, 3:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Film (60 mg, 0,100 mmol, 72 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,33 (bs, 1H), 8,08-7,99 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 5H), 5,51-5,45 (m, 1H), 5,26 (bd, J = 5,9 Hz, 1H), 4,85-4,66 (m, 2H), 3,77-1,14 (m, 22H). MS (ES): 601 (M+1), 599 (M-1).
  • Beispiel 60
    Figure 01380001
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(1H-indazol-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, Beispiel 55) (100 mg, 0,254 mmol), 1-Trityl-1H-indazol-6-sulfonylchlorid (117 mg, 0,254 mmol), wasserfreies Diisopropylethylamin (0,05 ml, 0,254 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (9 mg, 0,08 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat, 1:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das tritylierte Produkt als beiger Schaum ergab. Die Schutzgruppe wurde, wie in Beispiel 57 beschrieben, von der Verbindung abgespalten, und die Verbindung wurde durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan, 3:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als farbloses Glas (53 mg, 0,0922 mmol, 36 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,32 (bs, 1H), 8,06-8,00 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,33-7,16 (m, 5H), 5,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85-4,66 (m, 3H), 4,23-3,00 (m, 12H), 2,01-1,43 (m, 8H). MS (ES): 575 (M+1), 573 (M-1).
  • Beispiel 61
    Figure 01380002
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](isopropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](isopropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (0,50 g, 1,01 mmol) wurde in TFA/CH2Cl2 (50/50, 5,0 ml) bei RT gelöst. Nach 0,5 h wurden TFA/CH2Cl2 im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (100 ml) und 1,0 N NaOH (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 25 ml) und Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wobei sich die freie Base ergab. DIEA (0,175 ml, 1,01 mmol) beziehungsweise 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl-[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]carbonat (0,213 g, 0,93 mmol) wurden unter Rühren bei RT zu einer Lösung der freien Base in CH3CN (10 ml) gegeben. Nach 1,0 h wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, und der rohe Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt: Hexan/Ethylacetat, 40/60, wobei sich das Produkt als weißer Feststoff (0,320 g, 63 %) ergab. MS: M+NA = 530. 1H-NMR (CD3OD) 1,25 (m, 6H); 1,80 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,40-3,10 (m, 4H); 3,45 (d, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,70-3,90 (m, 5H); 4,50 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10-7,35 (m, 7H).
  • Beispiel 62
    Figure 01390001
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-isopropoxy-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,3-benzimidazol-5-yl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat. Unter Verwendung des in Beispiel 61 dargestellten Verfahrens hergestellt. Das Produkt wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt: CH2Cl2/MeOH, 97/3, und als weißer Feststoff (40 %) isoliert. MS: M+H = 549. 1H-NMR (CD3OD) 1,25 (m, 6H); 1,60 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,40-3,10 (m, 4H); 3,40 (d, 1H); 3,70-3,90 (m, 5H); 4,55 (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 7,20 (m, 5H); 7,80 (m, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,20 (m, 6H); 7,50 (m, 2H).
  • Beispiel 63
    Figure 01400001
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-[(1H-1,3-benzimidazol-5-ylsulfonyl)(isopropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Unter Verwendung des in Beispiel 6 dargestellten Verfahrens hergestellt. Das Produkt wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt: CH2Cl2/MeOH, 97/3, und als weißer Feststoff (31 %) isoliert. MS: M+H = 533. 1H-NMR (CD3OD) 1,25 (m, 6H); 1,60 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,40-3,10 (m, 4H); 3,40 (d, 1H); 3,70-3,90 (m, 5H); 4,55 (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 7,20 (m, 5H); 7,80 (m, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,40 (s, 1H).
  • Beispiel 64
    Figure 01400002
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-((4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,09 mmol, 50 mg) wurde in einer Lösung von CH2Cl2/TFA, 1:1 (1 ml) gelöst, und man ließ sie bei Raumtemperatur 1 Stunde rühren. Die Lösung wurde dann in Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem klaren Öl konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde dann in THF (1 ml) gelöst und mit 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl-[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]carbonat (0,05 mmol, 13 mg) und DIEA (0,08 mmol, 14 μl) vereinigt, und man ließ es 15 Stunden rühren. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Essigsäure neutralisiert und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde bis zu einem weißen Feststoff konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei 19 mg (37 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H, d), 7,29-7,17 (6H, m), 6,97 (2H, d), 5,1 (1H, s), 4,76 (1H, d), 4,17 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87-3,70 (6H, m), 3,68-3,60 (1H, m), 3,06 (1H, bs), 2,89 (2H, m), 2,02 (3H, m), 1,89 (1H, m), 1,71 (2H, m), 1,28-1,08 (6H, m); MS (ESI): M+Na = 585.
  • Beispiel 65
    Figure 01410001
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,09 mmol, 50 mg) wurde in 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand konzentriert. Das so erhaltene freie Amin, 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,09 mmol, 25 mg), Diisopropylethylamin (0,14 mmol, 0,024 ml), ein Kristall aus N,N-Dimethylaminopyridin, Molekularsiebe mit 4 Å und Acetonitril (0,5 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) und Kristallisation aus Ether und Hexan gereinigt, wobei sich 10 mg (19 %) eines weißen Feststoffes ergaben. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,69 (2H, d), 7,29-7,18 (6H, m), 6,96 (2H, d), 5,01-4,93 (1H, m), 4,93-4,85 (1H, m), 4,74-4,70 (1H, m), 4,51-4,45 (1H, m), 4,22-4,11 (1H, m), 3,95-3,72 (7H, m), 3,86 (3H, s), 3,00-2,80 (3H, m), 2,10-1,97 (2H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 1,61-1,53 (2H, m), 1,38-1,02 (6H, m); MS (ESI): M+H = 580.
  • Beispiel 66
    Figure 01420001
  • (2S)-N1-((1S,2R)-1-Benzyl-3-(cyclohexyloxy)-((4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butandiamid. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,18 mmol, 100 mg) wurde in 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand konzentriert. Das so erhaltene freie Amin, (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]buttersäurehydrochlorid (0,18 mmol, 56 mg), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,18 mmol, 25 mg), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,20 mmol, 38 mg), Diisopropylethylamin (0,91 mmol, 0,157 ml) und wasserfreies N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurden bei Raumtemperatur vereinigt und 15 Stunden gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, durch eine Silicagelchromatographie (Ethylacetat) gereinigt und lyophylisiert, wobei ein flockiger, weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ 9,19-9,17 (1H, m), 8,32-8,30 (1H, m), 8,23-8,16 (2H, m), 7,89-7,87 (1H, m), 7,79-7,76 (3H, m), 7,65-7,61 (1H, m), 7,13-7,11 (2H, m), 7,05-6,94 (6H, m), 5,73-5,64 (1H, m), 5,41-5,33 (1H, m), 4,96-4,85 (1H, m), 4,28-4,08 (2H, m), 3,89-3,74 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,25 (1H, bs), 2,95-2,79 (5H, m), 2,65-2,60 (1H, m), 2,04 (2H, bs), 1,70 (2H, bs), 1,57-1,41 (1H, m), 1,30-1,10 (5H, m); MS (ESI): M+H = 719.
  • Beispiel 67
  • Schritt 1:
    Figure 01430001
  • N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(sek-butoxy)-4-methoxybenzolsulfonamid. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-sek-butoxy-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (1,9 mmol, 1 g) wurde in reiner Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und als klebriger, weißer Feststoff aufbewahrt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,81 (2H, d), 7,28-7,16 (5H, m), 7,01 (2H, d), 4,31 (2H, bs), 4,01-3,90 (1H, bs), 3,88 (3H, s), 3,5-2,5 (1H, bs), 3,33 (2H, bs), 2,89 (2H, bs), 2,63 (2H, bs), 1,71 (1H, bs), 1,43-1,40 (1H, m), 1,27-1,19 (3H, m), 0,98-0,85 (3H, m); MS (ESI): M+H = 423.
  • Schritt 2:
    Figure 01430002
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-sek-butoxy-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(sek-butoxy)-4-methoxybenzolsulfonamid (0,12 mmol, 50 mg), 1-([(3S)-Tetrahydro-3-furanyloxy]carbonyloxy)dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion (0,12 mmol, 29 mg), Diisopropylethylamin (0,18 mmol, 0,031 ml) und wasserfreies THF (1 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, direkt durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt und aus Diethylether kristallisiert, wobei 40 mg (63 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,74-7,70 (2H, m), 7,30-7,17 (6H, m), 7,00-6,96 (2H, m), 5,11 (1H, bs), 4,75 (1H, bs), 4,31-4,30 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,87-3,75 (6H, m), 3,65-3,60 (1H, m), 3,21-2,64 (1H, bs), 2,89 (2H, bs), 2,15-2,01 (1H, m), 1,95-1,78 (1H, m), 1,78-1,58 (1H, m), 1,47-1,32 (1H, m), 1,24-1,13 (3H, m), 0,94-0,84 (3H, m); MS (ESI): M+Na = 560.
  • Beispiel 68
    Figure 01440001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-sek-butoxy-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(sek-butoxy)-4-methoxybenzolsulfonamid (Schritt 1, Beispiel 67) (0,12 mmol, 50 mg) wurde mit (2R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,12 mmol, 3 5 mg), Diisopropylethylamin (0,18 mmol, 0,031 ml) und Acetonitril (1 ml) vereinigt. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur 15 Stunden rühren, dann erhitzte man eine Minute unter Rückfluss und kühlte auf Raumtemperatur ab. Die Reaktion wurde bis zu einem gelben Öl konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, gesättigter, wässr. Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatgraphie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) und Kristallisation aus einer Ether/Hexan-Lösung gereinigt, wobei sich 30 mg (43 %) weiße Kristalle ergaben. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,74-7,71 (2H, m), 7,28-7,14 (6H, m), 7,00-6,97 (2H, m), 5,63-5,62 (1H, m), 5,05-4,93 (1H, m), 4,87-4,75 (1H, m), 4,36-4,23 (1H, m), 3,98-3,76 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,68 (2H, m), 3,10 (1H, bs), 3,08-2,70 (6H, m), 1,77-1,57 (1H, m), 1,50-1,32 (1H, m), 1,23-1,18 (3H, m), 0,93-0,86 (3H, m); MS (ESI): M+Na = 601.
  • Beispiel 69
    Figure 01450001
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-sek-butoxy-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(sek-butoxy)-4-methoxybenzolsulfonamid (Schritt 1, Beispiel 67) (0,09 mmol, 38 mg), 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,09 mmol, 24 mg), Diisopropylethylamin (0,13 mmol, 0,024 ml), Molekularsiebe mit 4 Å, ein Kristall aus N,N-Dimethylaminopyridin und Acetonitril (1 ml) wurden vereinigt, und man ließ sie 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktion wurde dann bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reaktion wurde direkt durch Kristallisation aus einer Lösung aus Diethylether und Hexan gereinigt, wobei sich 30 mg (60 %) weiße Kristalle ergaben. Rf = 0,7 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,72-7,69 (2H, m), 7,29-7,18 (6H, m), 6,98-6,95 (2H, m), 5,03-4,93 (1H, m), 4,93-4,87 (1H, m), 4,76-4,69 (1H, m), 4,53-4,44 (1H, m), 4,38-4,25 (1H, m), 3,95-3,72 (7H, m), 3,86 (3H, s), 3,24-2,62 (3H, m), 1,76-1,60 (1H, m), 1,47-1,29 (1H, m), 1,22-1,16 (3H, m), 0,94-0,83 (3H, m); MS (ESI): M+H = 553.
  • Beispiel 70
    Figure 01450002
  • N-(sek-Butoxy)-N-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methylanilino)-4-phenylbutyl]-4-methoxybenzolsulfonamid. N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(sek-butoxy)-4-methoxybenzolsulfonamid (Schritt 1, Beispiel 67) (0,12 mmol, 50 mg), 3-Hydroxy-2- methylbenzosäure (0,12 mmol, 18 mg), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,12 mmol, 16 mg), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,13 mmol, 25 mg), Diisopropylethylamin (0,14 mmol, 0,025 ml) und wasserfreies N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurden bei Raumtemperatur vereinigt und 18 Stunden gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, durch eine RPHPLC (Wasser/Acetonitril) gereinigt und lyophylisiert, wobei 20 mg (30 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ 7,76-7,73 (2H, m), 7,32-7,23 (5H, m), 7,00-6,97 (3H, m), 6,78-6,76 (1H, m), 6,56-6,53 (1H, m), 5,90 (1H, bs), 4,42-4,27 (2H, m), 4,09-3,95 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,25-2,27 (5H, m), 2,05-1,95 (3H, m), 1,77-1,58 (1H, m), 1,55-1,22 (1H, m), 1,24-1,20 (3H, m), 0,93-0,86 (3H, m); MS (ESI): M+H = 557.
  • Beispiel 71
    Figure 01460001
  • (2S)-N1-((1S,2R)-1-Benzyl-3-sek-butoxy-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butandiamid. N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(sek-butoxy)-4-methoxybenzolsulfonamid (Schritt 1, Beispiel 67) (0,114 mmol, 48 mg) (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]buttersäurehydrochlorid (0,136 mmol, 42 mg), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,136 mmol, 19 mg), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,148 mmol, 28 mg), Diisopropylethylamin (5,68 mmol, 0,990 ml) und wasserfreies N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurden bei Raumtemperatur vereinigt und 15 Stunden gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) und Kristallisation aus Ether und Hexan gereinigt, wobei 20 mg (25 %) eines rosa Feststoffes bereitgestellt wurden.
  • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,20-9,18 (1H, m), 8,32-8,30 (1H, m), 8,22-8,16 (2H, m), 7,89-7,87 (1H, m), 7,80-7,76 (3H, m), 7,65-7,61 (1H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 7,05-6,97 (6H, m), 5,76-5,64 (1H, bs), 5,49-5,26 (1H, m), 4,94-4,86 (1H, m), 4,36-4,14 (2H, m), 3,99-3,80 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,14 (1H, bs), 2,98-2,71 (5H, m), 2,71-2,59 (1H, m), 1,80-1,52 (1H, m), 1,48-1,30 (1H, m), 1,22-1,14 (3H, m), 0,94-0,80 (3H, m); MS (ESI): M+H = 692.
  • Beispiel 72
    Figure 01470001
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[((4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (Beispiel 18) (0,09 mmol, 50 mg) wurde in 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das so erhaltene freie Amin, 1-([(3S)-Tetrahydro-3-furanyloxy]carbonyloxy)dihydro-1H-pyrrol-2,5-dion (0,09 mmol, 22 mg), Diisopropylethylamin (0,14 mmol, 0,024 ml) und Acetonitril (0,5 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Lösung wurde konzentriert, und das gereinigte Reaktionsprodukt kristallisierte aus Diethylether, wobei 28 mg (55 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,1 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H, d), 7,32-7,15 (6H, m), 6,98 (2H, d), 5,11 (1H, bs), 4,81-4,71 (1H, m), 4,44-4,35 (1H, m), 3,97-3,70 (8H, m), 3,87 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,52-3,33 (2H, m), 3,25-2,5 (1H, bs), 2,93-2,88 (2H, m), 2,12-1,95 (3H, m), 1,93-1,80 (1H, m), 1,57-1,41 (2H, m); MS (ESI): M+H = 565.
  • Beispiel 73
    Figure 01480001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[ [(4-methoxyphenyl)sulfonyl] (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (Beispiel 18) (0,09 mmol, 50 mg) wurde in 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand konzentriert. Das so erhaltene freie Amin, (2R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,09 mmol, 27 mg), Diisopropylethylamin (0,14 mmol, 0,024 ml), ein Kristall aus N,N-Dimethylaminopyridin, Molekularsiebe mit 4 Å und Acetonitril (0,5 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) und Kristallisation aus Ether und Hexan gereinigt, wobei sich 20 mg (36 %) weiße Kristalle ergaben. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,71 (2H, d), 7,31-7,12 (6H, m), 6,99 (2H, d), 5,65-5,61 (1H, m), 5,05-4,95 (1H, m), 4,90-4,72 (1H, m), 4,49-4,34 (1H, m), 4,00-3,76 (7H, m), 3,88 (3H, s), 3,71-3,60 (2H, m), 3,48-3,35 (2H, m), 3,40-2,40 (1H, bs), 3,28-2,61 (5H, m), 3,04-2,71 (2H, m), 2,09-1,97 (2H, m); MS (ESI): M+H = 607.
  • Beispiel 74
    Figure 01490001
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (Beispiel 18) (0,09 mmol, 50 mg) wurde in 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand konzentriert. Das so erhaltene freie Amin, 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,08 mmol, 22 mg), Diisopropylethylamin (0,14 mmol, 0,024 ml), ein Kristall aus N,N-Dimethylaminopyridin, Molekularsiebe mit 4 Å und Acetonitril (0,5 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) und Kristallisation aus Ether und Hexan gereinigt, wobei sich 3 mg (6 %) weiße Kristalle ergaben. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,69 (2H, d), 7,32-7,17 (6H, m), 6,98 (2H, d), 5,02-4,94 (1H, m), 4,94-4,87 (1H, m), 4,76-4,69 (1H, m), 4,53-4,45 (1H, m), 4,45-4,34 (1H, m), 4,00-3,70 (9H, m), 3,87 (3H, s), 3,49-3,30 (2H, m), 3,10 (1H, bs), 3,47-3,35 (2H, m), 2,99-2,78 (2H, m), 2,07-1,95 (2H, m); MS (ESI): M+H = 581.
  • Beispiel 75
    Figure 01500001
  • N-(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propyl-3-hydroxy-2-methylbenzamid. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (Beispiel 18) (0,10 mmol, 54 mg) wurde in 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand konzentriert. Das so erhaltene freie Amin, 3-Hydroxy-2-methylbenzosäure (0,10 mmol, 15 mg), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,10 mmol, 14 mg), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,11 mmol, 21 mg), Diisopropylethylamin (0,15 mmol, 0,026 ml) und wasserfreies N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurden bei Raumtemperatur vereinigt und 20 Stunden gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert und durch Kristallisation aus Ether und Hexan gereinigt, wobei 21 mg (37 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,73 (2H, d), 7,33-7,17 (5H, m), 7,02-6,94 (3H, m), 6,77 (1H, d), 6,53 (1H, d), 5,84-5,76 (1H, m), 4,49-4,28 (2H, m), 3,99-3,89 (3H, m), 3,87 (3H, s), 3,47-3,35 (2H, m), 3,50-2,50 (1H, bs), 3,14-3,04 (2H, m), 3,00-2,88 (2H, m), 2,08-1,88 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,7-1,3 (2H, m); MS (ESI): M+H = 585.
  • Beispiel 76
    Figure 01510001
  • (2S)-N1-(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propyl-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]butandiamid. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (Beispiel 18) (0,09 mmol, 50 mg) wurde in 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand konzentriert. Das so erhaltene freie Amin, (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-chinolinylcarbonyl)amino]buttersäurehydrochlorid (0,09 mmol, 28 mg), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,09 mmol, 13 mg), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,10 mmol, 19 mg), Diisopropylethylamin (0,27 mmol, 0,047 ml) und wasserfreies N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurden bei Raumtemperatur vereinigt und 20 Stunden gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, durch eine Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Methanol, 20:1) und Kristallisation aus Ether und Hexan gereinigt, wobei 6 mg (8 %) eines rosa Feststoffes bereitgestellt wurden. 1H-NMR (CDCl3): δ 9,18 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,24-8,13 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,80-7,74 (3H, m), 7,66-7,60 (1H, m), 7,15-7,08 (2H, m), 7,08-6,93 (6H, m), 5,74 (1H, bs), 5,46 (1H, bs), 4,94-4,85 (1H, m), 4,44-4,35 (1H, m), 4,27-4,18 (1H, m), 3,96-3,80 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,47-3,34 (2H, m), 3,14 (1H, bs), 2,98-2,76 (5H, m), 2,72-2,60 (1H, m), 2,09-1,95 (2H, bs), 1,65-1,39 (2H, m); MS (ESI): M+H = 720.
  • Beispiel 77
    Figure 01520001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Dieses Material wurde aus der entsprechenden m-Nitrovorstufe (Beispiel 100, Schritt 1) durch Hydrierung erhalten. Das Material war mit dem Isomer 1 von Beispiel 31 identisch.
  • Beispiel 78
    Figure 01520002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro (2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,09 mmol, 50 mg) wurde in 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand konzentriert. Das so erhaltene freie Amin, (2R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,09 mmol, 27 mg), Diisopropylethylamin (0,13 mmol, 0,018 ml), ein Kristall aus N,N-Dimethylaminopyridin, Molekularsiebe mit 4 Å und Acetonitril (0,5 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Kristallisation aus Ether gereinigt, wobei sich 15 mg (27 %) weiße Kristalle ergaben. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,71 (2H, d), 7,28-7,16 (6H, m), 6,97 (2H, d), 5,63-5,61 (1H, m), 5,00-4,98 (1H, m), 4,87-4,77 (1H, m), 4,24-4,11 (1H, m), 3,98-3,79 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,72-3,61 (2H, m), 3,05 (1H, bs), 3,05-2,72 (6H, m), 2,10-1,98 (2H, m), 1,78-1,68 (2H, m), 1,37-1,04 (6H, m); MS (ESI): M+H = 605.
  • Beispiel 79
    Figure 01530001
  • (3S,3aR,7aS)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat + (3R,3aS,7aR)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,7aR)- + (3S,3aR,7aS)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (332 mg, 1,074 mmol, WO 9633187), 3-Amino-N1-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-1-benzolsulfonamid (Schritt 1, Beispiel 27) (150 mg, 0,358 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (249 μl, 1,432 mmol) wurde in ungefähr 3 ml Acetonitril vereinigt und bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre 18 Stunden gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1 N NaOH verteilt. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf drei präparativen Silicagel-DC-Platten (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 65:35, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei ein Gemisch aus (3S,3aR,7aS)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3R,3aS,7aR)-Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (146 mg, 69 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Methanol-d4) 1,14 (m, 1H), 1,78 (m, 11H), 2,56 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,76 (m, 5H), 4,06 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 5H). MS (ESI): 612 (M+Na).
  • Beispiel 80
  • Schritt 1:
    Figure 01540001
  • tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-hydrazino-2-hydroxypropyl]carbamat. Ein Gemisch aus tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (2,50 g, 9,51 mmol) und wasserfreiem Hydrazin (3,00 ml, 95,0 mmol) in 15 ml Isopropanol wurde unter Argonatmosphäre 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionslösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-hydrazino-2-hydroxypropyl]carbamat (1,766 g, 63 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3) 1,35 (d, 9H), 1,67 (b, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,91 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 7,25 (m, 5H). MS (ESI): 318 (M+Na).
  • Schritt 2:
    Figure 01550001
  • tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-(2-cyclopentylidenhydrazino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Eine Lösung von tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-hydrazino-2-hydroxypropyl]carbamat (500 mg, 1,695 mmol) in 5 ml Isopropanol unter Argon wurde mit Cyclopentanon (180 μl, 2,034 mmol) behandelt. Nach ungefähr 18-stündigem Rühren wurde das Reaktionslösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-(2-cyclopentylidenhydrazino)-2-hydroxypropyl]carbamat (85 mg, 14 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3) 1,34 (s, 9H), 1,54 (b, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,64 (bm, 1H), 3,84 (bm, 1H), 4,52 (m, 1H), 7,25 (m, 5H). MS (APCI): 361 (M+Na).
  • Schritt 3:
    Figure 01550002
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2-cyclopentyliden-1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]hydrazino-2-hydroxypropyl)carbamat. Eine Lösung von tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-(2-cyclopentylidenhydrazino)-2-hydroxypropyl]carbamat (76 mg, 0,210 mmol) in 2 ml Dichlormethan unter Argon wurde bei Umgebungstemperatur mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (46 mg, 0,221 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (38,5 μl, 0,221 mmol) behandelt, und man ließ sie bei Umgebungstemperatur während ungefähr 18 Stunden rühren. Das Reaktionslösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 2:3, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und mit Hexan und Diethylether verrieben. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der verbliebene Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2-cyclopentyliden-1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]hydrazino-2-hydroxypropyl)carbamat (26 mg, 23 %) als Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,34 (m, 9H), 1,62 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,83 (m, 5H), 4,32 (m, 1H), 4,57 (b, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,20 (m, 5H), 7,69 (m, 2H). MS (APCI): 554 (M+Na).
  • Beispiel 81
    Figure 01560001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-[(Z)-2-methylpropyliden]hydrazinopropyl)carbamat. Eine Lösung von tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-hydrazino-2-hydroxypropyl]carbamat (Schritt 1, Beispiel 80) (100 mg, 0,339 mmol) in ungefähr 2 ml Dichlormethan unter Argon wurde mit Isobutyraldehyd (46,2 μl, 0,508 mmol) behandelt. Nach 20-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (77 mg, 0,372 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (88,6 μl, 0,508 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde weitere 18 Stunden aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 3:7, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert. Die Aufschlämmung wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-[(Z)-2- methylpropyliden]hydrazinopropyl)carbamat (34 mg, 19 %) als Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,00 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,77 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,94 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,81 (m, 2H). MS (ESI): 542 (M+Na).
  • Beispiel 82
    Figure 01570001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1H-benzimidazol-6-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3,4-diaminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Schritt 4, Beispiel 10) (0,600 g, 1,12 mmol) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde mit Triethylorthoformiat (280 μl, 1,69 mmol), gefolgt von Trifluoressigsäure (15 μl, 0,19 mmol) behandelt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre wurde das Reaktionsgemisch mit mehreren Tropfen 5 %igem (Gew./Vol.), wässrigem Kaliumcarbonat gelöscht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität gereinigt, wobei nacheinander mit Ethylacetat:Hexan, 4:1 (0,5 l), Ethylacetat (0,5 l) und Ethylacetat:Methanol, 95:5 (0,5 l) eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1H-benzimidazol-6-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (0,570 g, 93 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): 1,14 (s, 9H), 1,72 (m, 8H), 2,47 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,61 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,52 (s, 1H). MS (ESI) 545 (M+H).
  • Beispiel 83
    Figure 01580001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-((2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 25 mg (0,041 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(cyanomethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und (3 S,3 aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(cyanomethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (siehe Beispiel 86) in 8 ml 2 M NH3/MeOH wurde in einer Parr-Flasche mit ungefähr 20 mg Raney-Nickel behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde einer Hydrierung mit 30 psi unterzogen. Das Gefäß wurde gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem minimalen Volumen an CH2Cl2 gelöst, und die Lösung wurde unter schnellem Rühren tropfenweise zu Ether/Hexan, 1:1, gegeben. Ein weißer Feststoff fiel aus, der durch Filtration aufgenommen und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute = 16 mg (64 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 7,32-7,03 (7H), 6,95-6,78 (3H), 6,20 (1H), 5,45 (1H), 5,19 (1H), 4,82-4,65 (2H), 3,81-3,40 (7H), 3,18-2,60 (9H), 2,39 (1H), 1,93-1,04 (10H). MS (ESI): 619 (M+H).
  • Beispiel 84
    Figure 01590001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(15,2R)-3-[[(3-[2-(acetylamino)ethyl]aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-[2-(acetylamino)ethyl]aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 33 mg (0,053 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1, in 3 ml wasserfreiem THF bei 0°C wurde mit 0,010 ml (0,058 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 0,004 ml (0,06 mmol) Acetylchlorid behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 30 mg (86 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,71-7,00 (10H), 6,90 (1H), 6,40-6,02 (1H), 5,62 (1H), 5,32 (1H), 4,99 (1H), 4,80 (1H), 4,02-3,40 (7H), 3,38-2,60 (8H), 2,20-1,40 (13H). LCMS (ESI): 661 (M+H).
  • Beispiel 85
    Figure 01600001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 0,100 g (0,163 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(cyanomethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(cyanomethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (siehe Beispiel 86) und 5,0 mg (0,033 mmol) K2CO3 in 2 ml Aceton/Wasser, 3:1, wurde mit 0,150 g (1,63 mmol) Harnstoff-Wasserstoffperoxid-Additionsverbindung behandelt und bei RT gerührt. Nach 18 Stunden zeigte eine DC (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 95:5) kein verbliebenes Ausgangsmaterial mehr mit Rf = 0,43, eine neue Hauptkomponente mit Rf = 0,21 und eine in geringerer Menge vorhandene Komponente mit Rf = 0,61. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser (3 x) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 49 mg (46 %) des Produkts mit Rf = 0,21 als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,46-6,92 (11H), 6,60-5,80 (2H), 5,60 (2H), 5,06-4,77 (2H), 4,03-3,40 (7H), 3,24-2,43 (6H), 1,91-1,32 (10H). LCMS (ESI): 633 (M+H).
  • Beispiel 86
    Figure 01610001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(cyanomethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(cyanomethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 0,200 g (0,347 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (siehe Beispiel 31), 0,050 ml (0,70 mmol) Bromacetonitril und 0,12 ml (0,70 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem DMF wurde unter Rühren in einem verschlossenen Röhrchen auf 80°C erwärmt. Nach 21 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit wässriger Salzlösung (3 x) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 95:5) gereinigt, wobei sich 145 mg (67 %) des gewünschten Produkts als gelbbrauner Feststoff ergaben. 1H-NMR (DMSO-d6): 7,41 (1H), 7,28-6,99 (9H), 6,83 (1H), 5,46 (1H), 5,20 (1H), 4,82-4,63 (2H), 4,30 (2H), 3,80-3,40 (5H), 3,04-2,60 (5H), 2,40 (1H), 1,98-1,10 (10H). MS (ESI): 615 (M+H).
  • Beispiel 87
    Figure 01620001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-[(2-morpholino-2-oxoethyl)amino]phenylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-[(2-morpholino-2-oxoethyl)amino]phenylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 0,100 g (0,174 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (siehe Beispiel 31), 54,0 mg (0,261 mmol) N-(Bromacetyl)morpholin und 0,050 ml (0,26 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 4 ml wasserfreiem DMF wurde unter Rühren in einem verschlossenen Röhrchen auf 80°C erwärmt. Nach 4,5 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und mit weiteren 54,0 mg N-(Bromacetyl)morpholin und 0,050 ml (0,26 mmol) N,N-Diisopropylethylamin behandelt. Die Lösung wurde weitere 18 Stunden auf 80°C erwärmt, auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie (Silicagel, EtOAc) gereinigt, wobei sich ein viskoses, gelbes Öl ergab. Dieses Material wurde in einem minimalen Volumen an CH2Cl2 gelöst, und die Lösung wurde unter schnellem Rühren zu Ether/Hexan, 1:1, gegeben. Ein weißer Feststoff fiel aus, der durch Filtration aufgenommen und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute = 54 mg (44 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 7,31-7,06 (7H), 7,03-6,83 (3H), 6,26 (1H), 5,45 (1H), 5,18 (1H), 4,71 (2H), 3,92 (2H), 3,79-3,22 (13H), 3,08-2,60 (5H), 2,39 (1H), 1,95-1,04 (10H). LCMS (ESI): 703 (M+H).
  • Beispiel 88
  • Schritt 1:
    Figure 01630001
  • N-Methoxy-N-methylbromacetamid. Eine Lösung von 4,5 ml (51,3 mmol) Bromacetylbromid und 5,00 g (51,3 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in 80 ml wasserfreiem CH2Cl2 bei 0°C wurde mit einer Lösung von 18,7 ml (108 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 40 ml CH2Cl2 durch einen Zugabetrichter während 10 Minuten behandelt. Eine dunkelbraune Lösung ergab sich, die man auf RT erwärmen ließ. Nach 18 Stunden wurde die Lösung mit 5 %iger, wässriger Citronensäure (3 x) und gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (3 x) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich ein dunkelbraunes Öl ergab. Dieses Material wurde einer Flashchromatographie (Hexan/EtOAc, 8:2 bis 6:4) unterzogen, wobei sich 2,97 g (32 %) des gewünschten Produkts als gelbbraune Flüssigkeit ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 4,22 (2H), 3,72 (3H), 3,20 (3H).
  • Schritt 2:
    Figure 01630002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Eine Lösung von 0,100 g (0,174 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (siehe Beispiel 31), 40,0 mg (0,210 mmol) N-Methoxy-N-methylbromacetamid und 0,040 ml (0,21 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml wasserfreiem DMF wurde unter Rühren in einem verschlossenen Röhrchen auf 80°C erwärmt. Nach 24 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und mit weiteren 20,0 mg N-Methoxy-N-methylbromacetamid und 0,020 ml N,N-Diisopropylethylamin behandelt. Die Lösung wurde erneut auf 80°C erwärmt. Nach weiteren 18 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter, wässriger Salzlösung (3 x) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie (Silicagel, Hexan/EtOAc, 85:15) gereinigt, wobei sich 40 mg (34 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,40-6,84 (11H), 5,62 (1H), 5,18-4,87 (2H), 4,81 (1H), 4,05 (2H), 3,99-3,53 (8H), 3,26-2,70 (9H), 1,92-1,41 (10H). LCMS (ESI): 677 (M+H).
  • Beispiel 89
    Figure 01640001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Eine Lösung von 0,100 g (0,163 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(cyanomethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(cyanomethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (siehe Beispiel 86) und 5,0 mg (0,033 mmol) K2CO3 in 2 ml Aceton/Wasser, 3:1, wurde mit 0,150 g (1,63 mmol) Harnstoff-Wasserstoffperoxid-Additionsverbindung behandelt und bei RT gerührt. Nach 18 Stunden zeigte eine DC (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 95:5) kein verbliebenes Ausgangsmaterial mehr mit Rf = 0,43, eine neue Hauptkomponente mit Rf = 0,21 und eine in geringerer Menge vorhandene Komponente mit Rf = 0,61. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser (3 x) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 15 mg (15 %) des Produkts mit Rf = 0,61 als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 8,62 (1H), 8,51 (1H), 8,06 (1H), 7,75 (1H), 7,31-7,14 (6H), 5,65 (1H), 5,08-4,78 (3H), 3,98-3,57 (5H), 3,22-2,60 (6H), 1,95-1,40 (10H). LCMS (ESI): 606 (M+H).
  • Beispiel 90
  • Schritt 1
    Figure 01650001
  • (3R,4S)-4-Amino-1-(cyclopentyloxy)-5-phenyl-1-(6-chinoxalinylsulfonyl)-3-pentanol. Ein Gemisch aus tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat (563 mg, 1,01 mmol) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde unter Argonatmosphäre 0,5 h gerührt. Die Säure wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1 N Natriumhydroxid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol (98:2) gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,4S)-4-Amino-1-(cyclopentyloxy)-5-phenyl-1-(6-chinoxalinylsulfonyl)-3-pentanol als Schaum (379 mg, 82 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,66 (m, 11H), 2,51 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 8,16 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,99 (m, 2H). MS (ESI): 457 (M+H).
  • Schritt 2:
    Figure 01660001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat. Ein Gemisch aus (3R,4S)-4-Amino-1-(cyclopentyloxy)-5-phenyl-1-(6-chinoxalinylsulfonyl)-3-pentanol (50 mg, 0,110 mmol), (2R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (37,3 mg, 0,121 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (47,8 μl, 0,274 mmol) wurde unter Argonatmosphäre in ungefähr 1,5 ml Acetonitril vereinigt. Nach 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dreimal mit 5 %igem (Gew./Vol.), wässrigem Kaliumcarbonat gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol, 95:5, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat (53 mg, 79 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,58 (m, 6H), 1,81 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,95 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,85 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 5,62 (d, 1H), 7,21 (m, 5H), 8,08 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 9,00 (m, 1H). MS (ESI): 613 (M+H).
  • Beispiel 91
    Figure 01670001
  • (3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)(benzotriazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (280 mg, 0,666 mmol) (Schritt 2, Beispiel 54), Benzotriazol-5-sulfonylchlorid (140 mg, 0,666 mmol) und wasserfreies Diisopropylethylamin (0,04 ml, 0,238 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als weißer Schaum (70 mg, 0,116 mmol, 17 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,42 (bs, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,84 (bs, 1H), 7,26-7,15 (m, 5H), 5,51-5,47 (m, 1H), 5,31-5,28 (m, 1H), 4,85-4,70 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,79-1,15 (m, 21H). MS (ES): 602 (M+1), 600 (M-1).
  • Beispiel 92
    Figure 01670002
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)(benzotriazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]- 2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, Beispiel 55) (130 mg, 0,330 mmol), Benzotriazol-5-sulfonylchlorid (72 mg, 0,330 mmol) und wasserfreies Diisopropylethylamin (0,06 ml, 0,330 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als weißer Film (56 mg, 0,0973 mmol, 30 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,43 (bs, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 5H), 4,86-4,66 (m, 3H), 4,23-3,02 (m, 13H), 1,93-1,40 (m, 8H). MS (ES): 576 (M+1), 574 (M-1).
  • Beispiel 93
    Figure 01680001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[[4-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (3,5 mmol, 807 mg), 3-Phenoxybenzolsulfonylchlorid (3,5 mmol, 1,0 g) und Diisopropylethylamin (5,3 mmol, 0,924 ml) wurden in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 72 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde unter Vakuum bis zu einem weißen Feststoff konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt und ergab 1,08 g (50 %) eines weißen Feststoffes. Anmerkung: Das 3-Phenoxybenzolsulfonylchlorid wurde aus 4-Bromphenylbenzylether hergestellt (Corrie, J.; Papageorgiou, G., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1583). Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat, 5:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,69 (2H, d), 7,41-7,28 (5H, m), 7,27-7,19 (6H, m), 7,03 (2H, d), 5,11 (2H, s), 4,79 (1H, m), 4,56 (1H, m), 3,79 (2H, bs), 3,31 (1H, bs), 3,02 (1H, m), 2,91 (2H, m), 2,79 (1H, m), 1,85-1,67 (4H, m), 1,67-1,43 (4H, m), 1,32 (9H, s).
  • Beispiel 94
    Figure 01690001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[[3-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Diese Verbindung wurde unter denselben Bedingungen, die für das tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[[4-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat beschrieben wurden, hergestellt. Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat, 5:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,44-7,30 (8H, m), 7,29-7,16 (7H, m), 5,08 (2H, s), 4,79 (1H, m), 4,53 (1H, m), 3,78 (2H, bs), 3,34 (1H, bs), 3,06 (1H, m), 2,91 (2H, m), 1,85-1,66 (4H, m), 1,66-1,43 (4H, m), 1,32 (9H, s).
  • Beispiel 95
    Figure 01690002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[ (4-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Diese Verbindung wurde (aus Beispiel 93) unter den Bedingungen, die für (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat beschrieben wurden, hergestellt. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H, d), 7,44-7,31 (5H, m), 7,29-7,11 (6H, m), 7,05 (2H, d), 5,63 (1H, s), 5,11 (2H, s), 5,00 (1H, m), 4,88-4,74 (2H, m), 3,96-3,78 (4H, m), 3,67 (2H, m), 3,08 (1H, bs), 3,05-2,94 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,81 (2H, m), 1,87-1,68 (4H, m), 1,68-1,44 (4H, m).
  • Beispiel 96
    Figure 01700001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-([3-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Diese Verbindung wurde (aus Beispiel 94) unter den Bedingungen, die für (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat beschrieben wurden, hergestellt. Rf= 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,48-7,30 (8H, m), 7,30-7,11 (7H, m), 5,59 (1H, s), 5,09 (2H, s), 4,97 (1H, m), 4,78 (2H, m), 3,95-3,77 (4H, m), 3,71-3,57 (2H, m), 3,12 (1H, bs), 3,05-2,90 (3H, m), 2,90-2,72 (3H, m), 1,88-1,67 (4H, m), 1,67-1,42 (4H, m).
  • Beispiel 97
    Figure 01700002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-hydroxyethoxy)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Diese Verbindung wurde (aus Beispiel 44) unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 42, (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat, hergestellt. Rf = 0,1 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,47-7,14 (10H, m), 5,63 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,88-4,70 (2H, m), 4,12 (2H, m), 3,98 (2H, m), 3,94-3,72 (5H, m), 3,72-3,51 (2H, m), 3,14 (1H, bs), 3,07-2,69 (5H, m), 2,20 (1H, bs), 1,89-1,69 (4H, m), 1,69-1,42 (4H, m); MS (ESI): M+H = 621.
  • Beispiel 98
    Figure 01710001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[4-(2-morpholinoethoxy)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Diethylazodicarboxylat (0,17 mmol, 0,027 ml) wurde unter Rühren und Stickstoff in eine Lösung aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Beispiel 41) (0,13 mmol, 75 mg), Triphenylphosphin (0,16 mmol, 43 mg), 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (0,16 mmol, 0,020 ml) und wasserfreiem THF (0,5 ml) gespritzt. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum bis zu einem viskosen Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde direkt durch eine Silicagelflashchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei sich 50 mg (56 %) eines weißen Feststoffes ergaben. Rf = 0,15 (Ethylacetat); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H, d), 7,30-7,10 (6H, m), 6,99 (2H, d), 5,63 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,86-4,73 (2H, m), 4,16 (2H, m), 3,97-3,79 (4H, m), 3,78-3,58 (6H, m), 3,15-2,69 (9H, m), 2,57 (4H, m), 1,88-1,66 (4H, m), 1,66-1,43 (4H, m); MS (ESI): M+H = 690.
  • Beispiel 99
    Figure 01720001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-morpholinoethoxy)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Diese Verbindung wurde aus Beispiel 44 unter denselben Bedingungen, die für die Herstellung von Beispiel 98, (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[4-(2-morpholinoethoxy)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat, verwendet wurden, hergestellt. Rf = 0,15 (Ethylacetat); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,44-7,14 (10H, m), 5,62 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,79 (2H, m), 4,16 (2H, m), 3,98-3,60 (10H, m), 3,12 (1H, bs), 3,02-2,71 (8H, m), 2,58 (4H, m), 1,90-1,72 (4H, m), 1,72-1,42 (4H, m); MS (ESI): M+H = 690.
  • Beispiel 100
  • Schritt 1: Phosphatester von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-([(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat.
    Figure 01720002
  • Eine Lösung von 0,792 g (2,18 mmol) tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3- [(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 54), 0,445 g (2,4 mmol) m-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 0,35 ml (2,5 mmol) Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei RT 12 h gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Eine Reinigung auf Silicagel ergab das gewünschte Sulfonamid, das mit 50 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan, 1:1, 1 h bei RT behandelt wurde. Das Abdampfen der flüchtigen Bestandteile und Verteilen zwischen Ethylacetat und 1 N Natriumhydroxid ergaben die freie Base, die mit 0,885 g (3 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat, 10 mg Dimethylaminopyridin und 0,7 ml Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran 12 h bei RT behandelt wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde auf ein Bett aus Silicagel geladen und mit 50 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan eluiert, wobei sich die gewünschte Verbindung (750 mg) als weißer Schaum ergab.
  • Schritt 2:
    Figure 01730001
  • Eine Lösung von 60,5 mg (0,1 mmol) des in Schritt 1 vorstehend erhaltenen Materials, 0,042 ml (0,125 mmol) Diisopropylaminodibenzylphosphit und 9 mg (0,13 mmol) Tetrazol in 2 ml Dichlormethan wurde 3 h bei RT gerührt und dann auf ein Bett aus Silicagel geladen und mit 30 % Ethylacetat-Hexan eluiert, wobei sich die Phosphit-Zwischenverbindung ergab, die erneut in 3 ml Acetonitril gelöst und mit 48,3 mg (0,15 mmol) Iodosobenzoldiacetat behandelt wurde. Das Gemisch wurde bei RT 1 h gerührt und dann auf einen Pfropfen aus Silicagel geladen und mit 80 % Ethylacetat-Hexan eluiert. Der so erhaltene Phosphatester wurde als weißer Schaum (48 mg) erhalten, der erneut in 50 ml Methanol gelöst und mit ca. 50 mg 5 % Palladium auf Kohle behandelt wurde. Das Gemisch wurde 8 h mit 5,5 psi hydriert, filtriert und eingedampft. Die Reinigung auf einer halbpräparativen C18-HPLC ergab das gewünschte Phosphat (6 mg) als weißen, flockigen Feststoff. 1H-NMR (Methanol-d4): 1,4-2,0 (14H), 2,65 (1H), 2,9 (1H), 3,2 (2H), 3,55 (1H), 3,6-4,0 (4H), 4,4 (1H), 4,65 (1H), 4,8 (2H), 5,6 (1H), 7,2-7,6 (9H). 31P-NMR: 1,1 ppm. MS (LC-MS): 656 (MH+).
  • Beispiel 101
    Figure 01740001
  • Phosphatester von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Eine Lösung von 0,6 g (1 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Beispiel 102), 0,42 ml (1,25 mmol) Diisopropylaminodibenzylphosphit und 0,09 g (1,25 mmol) Tetrazol in 10 ml Dichlormethan wurde bei RT 12 h gerührt. Das Gemisch wurde auf einen Pfropfen aus Silicagel geladen und mit 40 % Ethylacetat-Hexan eluiert, wobei sich das gewünschte Phosphit ergab. 250 mg des so erhaltenen Materials wurden in 15 ml Acetonitril gelöst und mit 0,19 g (0,6 mmol) Iodosobenzoldiacetat behandelt. Nach 2 h bei RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl und 1 N NaOH extrahiert. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 220 mg des geschützten Phosphats als weißer Schaum ergaben. 100 mg des so erhaltenen Materials wurden in 20 ml Methanol gelöst und mit ca. 20 mg 5 % Palladium auf Kohle behandelt. Eine 1-stündige Hydrierung mit 50 psi und Filtration ergaben die gewünschte Säure, die in 2 M methanolischem Ammoniak gelöst und erneut eingedampft wurde. Das Ammoniumsalz wurde als weißer Feststoff (65 mg) isoliert. 1H-NMR (Methanol-d4): 1,5-2,2 (14H), 2,7 (1H), 2,9 (3H), 3,15 (1H), 3,4-4 (5H), 3,97 (3H), 4,2-4,7 (2H), 4,9 (2H), 5,6 (1H), 7,2 (3H), 7,3 (4H), 7,85 (2H). 31P-NMR: 0,08 ppm MS (LC-MS): 671 (MH+).
  • Beispiel 102
    Figure 01750001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Diese Verbindung wurde auf eine zu Beispiel 29 analoge Art und Weise unter Verwendung des geeigneten optisch reinen, aktivierten Carbonats erhalten. 1H-NMR (CDCl3): 1,4-1,9 (12H), 2,75 (2H), 2,9 (1H), 3,1 (2H), 3,65 (2H), 3,9 (6H), 4,75 (2H), 5,00 (1H), 5,62 (1H), 7,0 (2H), 7,15 (5H), 7,75 (2H).
  • Beispiel 103
  • Unter Verwendung von chiralen Ausgangsmaterialien, wie für Beispiel 86 dargestellt, hergestellt.
  • Beispiel 104
    Figure 01750002
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-(carbomethoxyamino)indazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(1-carbomethoxy-3-(carbomethoxyamino)indazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 120) (40 mg, 0,057 mmol) und Lithiumiodid (23 mg, 0,17 mmol) wurden in Pyridin (3 ml) in einem 10 ml Rundkolben gelöst und 2 Stunden auf 95°C erwärmt. Man ließ die Reaktion abkühlen und konzentrierte sie dann im Vakuum. Das Produkt wurde durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich ein beiger Feststoff (35 mg, 0,054 mmol, 95 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 13,12 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,25-7,09 (m, 6H), 5,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,76-4,18 (m, 5H), 3,76-2,91 (m, 9H), 3,66 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 8H). MS (ES): 648 (M+1), 646 (M-1).
  • Beispiel 105
    Figure 01760001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(3-chlorpropionyl)amino]-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino-1 H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 2, Beispiel 8) (65 mg, 0,116 mmol), 3-Chlorpropionylchlorid (0,01 ml, 0,116 mmol) und 4,4-Dimethylaminopyridin wurden in wasserfreiem THF (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol:Wasser, 10:3:0,5, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als weißer Feststoff (17 mg, 0,026 mmol, 22 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,55-6,62 (m, 8H), 5,08 (bs, 1H), 4,62 (bs, 1H), 4,15 (bs, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,10-1,40 (m, 16H), 1,18 (s, 9H). MS (ES): 650, 652 (M+1).
  • Beispiel 106
  • Wie in Beispiel 8, Schritt 2, dargestellt, hergestellt.
  • Beispiel 107
    Figure 01770001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino-3-methyl-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 2, Beispiel 8) (120 mg, 0,214 mmol), Methyliodid (0,03 ml, 0,429 mmol) und wasserfreies Diisopropylethylamin (0,07 ml, 0,429 mmol) wurden in wasserfreiem THF (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als Gemisch aus zwei Verbindungen, die in der 1- und 3-Stellung des Imidazolrings methyliert waren (76 mg, 0,133 mmol, 62 %), ergab. LC-MS: 574 (M+1), 572 (M-1).
  • Beispiel 108
    Figure 01770002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-aminoindazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (3R,3aS,6aR)- Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(1-carbomethoxy-3-aminoindazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,148 mmol) und Lithiumiodidhydrat (50 mg, 0,37 mmol) wurden in Pyridin (3 ml) in einem 10 ml Rundkolben gelöst und 5 Stunden auf 75°C erwärmt. Man ließ die Reaktion abkühlen und konzentrierte sie dann im Vakuum. Das Produkt wurde durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Chloroform:Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich ein Glas (76 mg, 0,124 mmol, 84 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO): 12,05 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,56-7,14 (m, 7H), 5,86 (bs, 2H), 5,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 2H), 3,78-1,14 (m, 22H). MS (ES): 616 (M+1), 614 (M-1).
  • Beispiel 109
  • Schritt 1:
    Figure 01780001
  • N1-(Cyclopentyloxy)-4-(methoxymethoxy)-1-benzolsulfonamid. Das 4-Methoxymethoxybenzolsulfonylchlorid (2,4 mmol, 568 mg) wurde aus methylmethoxygeschütztem 4-Bromphenol (Corrie, J.; Papageorgiou, G., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1583) hergestellt und in Gegenwart von Diisopropylethylamin (3,6 mmol, 0,628 ml) und wasserfreiem THF mit Cyclopentylhydroxylamin (2,4 mmol, 243 mg) vereinigt. Die Reaktion wurde unter Stickstoff 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde in Ethylacetat verdünnt, mit 1 N HCl, 5 %igem Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde unter Vakuum konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 5:1), gefolgt von Kristallisation aus Ether/Hexan gereinigt. Die Reaktion erzeugte 173 mg (24 %) weiße Kristalle. Rf = 0,15 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,82 (2H, d), 7,12 (2H, d), 6,67 (1H, s), 5,23 (2H, s), 4,58 (1H, m), 3,47 (3H, s), 1,84-1,64 (4H, m), 1,64-1,43 (4H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 01790001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxymethoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. N1-(Cyclopentyloxy)-4-methoxymethoxy-1-benzolsulfonamid (0,57 mmol, 173 mg) wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (0,46 mmol, 121 mg) und wasserfreiem THF (1 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Phosphazinbase P<t/4>t-Bu (0,09 mmol, 0,092 ml, 1 M in Hexan) wurde unter Rühren in die Lösung gespritzt. Man ließ die Reaktion 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und sie wurde durch die Zugabe von ein paar Tropfen Eisessig gestoppt. Das Reaktionsprodukt wurde bis zu einem Öl konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zu einem klaren Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 5:1) und Kristallisation aus Ether/Hexan gereinigt, wobei 110 mg (43 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,5 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): 7,69 (2H, d), 7,31-7,16 (6H, m), 7,11 (2H, d), 5,21 (2H, s), 4,83-4,75 (1H, m), 4,61-4,51 (1H, m), 3,85-3,70 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,12-2,95 (1H, m), 2,95-2,87 (2H, m), 2,87-2,68 (1H, m), 1,86-1,66 (4H, m), 1,66-1,43 (4H, m), 1,33 (9H, s); MS (ESI): M+H = 565.
  • Beispiel 110
    Figure 01790002
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat. Ein Gemisch aus (3R,4S)-4-Amino-1-(cyclopentyloxy)-5-phenyl-1-(6-chinoxalinylsulfonyl)-3-pentanol (50 mg, 0,110 mmol), 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl-[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]carbonat (28 mg, 0,121 mmol, WO 94/05639) und N,N-Diisopropylethylamin (47,8 μl, 0,274 mmol) wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur in ungefähr 1,5 ml Acetonitril vereinigt. Nach ungefähr 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und zwischen Ethylacetat und wässrigem Kaliumcarbonat (5 %ig, Gew./Vol.) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 1 N Natriumhydrogensulfat gewaschen. Die sauren Schichten wurden vereinigt und mit Ethylacetat zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1000 μM) unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol, 93:7, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit mehreren Tropfen Methanol kristallisiert. Der verbliebene Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat (54 mg, 86 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,61 (m, 5H), 1,86 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 2,97 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,80 (m, 6H), 4,83 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 7,28 (m, 5H), 8,13 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,05 (s, 2H). MS (ESI): 571 (M+H).
  • Beispiel 111
  • Schritt 1:
    Figure 01800001
  • (1S,2R)-1-Benzyl-3-(tert-butyloxy)[(phenyl)sulfonyl]amino-2- hydroxypropylaminhydrochlorid. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(tert-butyloxy)[(phenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Beispiel 112, Schritt 2) (0,060 g, 0,12 mmol) wurde in EtOAc (50 ml) gelöst. Trockenes Salzsäuregas wurde unter Rühren 15 Minuten bei –10°C durch die Lösung geleitet. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der so erhaltene rohe Rückstand wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Schritt 2:
    Figure 01810001
  • (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-(tert-butyloxy)[(phenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat. (1S,2R)-1-Benzyl-3-(tert-butyloxy)[(phenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylaminhydrochlorid (0,12 mmol) wurde mit Diisopropylethylamin (0,064 ml, 0,37 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) vereinigt. 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl-[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]carbonat (0,042 g, 0,18 mmol) wurde unter Rühren zu der Reaktion gegeben. Nach 3 h bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine präparative DC (EtOAc/Hex., 1:1). 0,044 g (67 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Rf = 0,38 (EtOAc/Hex., 1:1), LRMS (M+H)+ 507,3.
  • Beispiel 112
  • Schritt 1:
    Figure 01820001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(tert-butyloxy)amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-phenylethylcarbamat (0,155 g, 0,59 mmol) und O-(tert-Butyl)hydroxylaminhydrochlorid (0,089 g, 0,71 mmol) wurden mit Diisopropylethylamin (0,154 ml, 0,88 mmol) in Isopropanol (2 ml) in einem verschlossenen Röhrchen 5 Tage auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch eine Säulenchromatographie (1 % MeOH in CH2Cl2) ergab 100 mg eines weißen Feststoffes, der direkt in der nächsten Reaktion verwendet wurde.
  • Schritt 2:
    Figure 01820002
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(tert-butyloxy) [(phenyl)sulfonyl] amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(tert-butyloxy)amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,100 g, 0,28 mmol) wurde mit Diisopropylethylamin (0,075 ml, 0,43 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) vereinigt. Benzolsulfonylchlorid (0,060 g, 0,34 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine präparative DC (EtOAc/Hex., 1:1). 0,064 g (46 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Rf = 0,78 (EtOAc/Hex., 1:1), LRMS (M+H)+ 493,4.
  • Beispiel 113
    Figure 01830001
  • Ethyl-2-[([2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)ethyl]aminocarbonyl)amino]acetat und Ethyl-2-[([2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)ethyl]aminocarbonyl)amino]acetat. Eine Lösung von 50 mg (0,081 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (Beispiel 83) in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde mit 0,010 ml (0,085 mmol) Ethylisocyanatoacetat behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 56 mg (92 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,60-7,06 (13H), 6,00-4,80 (4H), 4,34-2,62 (19H), 2,10-1,43 (10H), 1,32 (3H). LCMS (ESI): 748 (M+H).
  • Beispiel 114
    Figure 01840001
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-acetamido)]benzothiazol-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. 5,3 μl (1,2 Äq.) Chlortrimethylsilan wurden zu 21 mg (0,034 mmol) 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino)]benzothiazol-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 125, Schritt 3), das in 1 ml Dichlormethan gelöst und auf ungefähr 0°C abgekühlt war, gegeben. Die Reaktion wurde auf 25°C erwärmt und 45 Minuten gerührt. Triethylamin (12 μl, 2,5 Äq.), gefolgt von 100 μl (1,2 Äq.) einer verdünnten Lösung von (24 μl Acetylchlorid in 1 ml CH2Cl2) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde bei 25°C 3 Stunden gerührt. 105 μl (3,0 Äq.) 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid wurden zugegeben, und die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch eine präparative Chromatographie gereinigt, wobei sich 8 mg des Carbamats, 114, ergaben. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von mehr als 80 % aufwies. Ret.zeit = 10,48 min. LC/MS, M+H = 649,1.
  • Beispiel 115
    Figure 01840002
  • 1N-(3-Methylsulfonylisobutyryl)-(1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[4- methoxyphenylsulfonyl]amino-2-hydroxypropylamin. (1S,2R)-1-Benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylamin·Trifluoressigsäuresalz (0,012 g, 0,03 mmol) wurde mit 3-Methylsulfonylisobuttersäure (0,005 g, 0,03 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,004 g, 0,03 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) vereinigt. Triethylamin (0,010 ml, 0,05 mmol), gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,009 g, 0,03 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine präparative DC (EtOAc/Hex., 3:1). 0,010 g (70 %) des Produkts wurden als farbloser Rückstand gewonnen. Rf = 0,44 (EtOAc/Hex., 3:1). 1H-NMR (CDCl3) 8,78 (1H, d), 7,38-7,17 (5H, m), 7,05-6,98 (2H, m), 6,09 (0,5H, d), 5,98 (0,5H, d), 5,80 (1H, m), 4,32 (0,5H, m), 4,20 (0,5H, m), 4,02 (0,5H, m), 3,90 (3H, s), 3,60 (0,5H, m), 3,49 (1H, m), 3,12-2,96 (2H, m), 2,95-2,70 (4H, m), 1,90-1,70 (4H, m), 1,69-1,50 (4H, m), 1,20 (1,5H, d), 1,00 (1,5H, d). LRMS (M+H)+ 583,0.
  • Beispiel 116
  • Schritt 1: (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-p-nitrobenzoylester (A) und (3R,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-p-nitrobenzoylester (B)
    Figure 01850001
  • In einen getrockneten Kolben wurde 1 Äq. (3S,3aS,6aR)-3-Hydroxyhexahydrofuro[2,3-b]furan (200 mg, 1,54 mmol) in 10 ml getrocknetem THF eingebracht. 1,1 Äq. PPh3 (443 mg, 1,69 mmol) und 1,1 Äq. p-Nitrobenzosäure (282 mg, 1,69 mmol) wurden in diese Lösung eingebracht. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und dann wurden 1,2 Äq. Diethylazodicarboxylat (290 μl, 1,84 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zu einem Öl abgedampft, das in Dichlormethan gelöst und mit 1 N Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit 20-50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-p-nitrobenzoylester (914 mg, 98 %) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 98 % aufwies; Ret.zeit = 9,88 min. 1H-NMR (CDCl3): 8,14-8,24 (dd, 4H), 5,88 (d, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,07-4,17 (m, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,19-2,28 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H).
  • Schritt 2: (3S,3aS,6aR)-3-Hydroxyhexahydrofuro[2,3-b]furan (C) und (3R,3aR,6aS)-3-Hydroxyhexahydrofuro[2,3-b]furan (D)
    Figure 01860001
  • 1 Äq. (3R,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-p-nitrobenzoylester (1,34 g, 4,82 mmol) in 20 ml Methanol wurde in einen Kolben eingebracht. 1 Äq. Lithiumhydroxid (202 mg, 4,82 mmol) wurde in diese Lösung bei Raumtemperatur eingebracht. Nach 45 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum bis zu einem Öl abgedampft, das auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit 50-100 % Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aR,6aS)-3-Hydroxyhexahydrofuro[2,3-b]furan (401 mg, 80 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (CDCl3): 5,82 (s 1H), 4,15 (s, 1H), 3,74-3,94 (m, 4H), 2,72-2,76 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,60-1,66 (m, 1H).
  • Schritt 3: (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (E) und (3R,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (F)
    Figure 01870001
  • 1 Äq. (3S,3aS,6aR)-3-Hydroxyhexahydrofuro[2,3-b]furan (210 mg, 1,61 mmol) in 5 ml getrocknetem Dichlormethan wurde in einen getrockneten Kolben eingebracht. 1 Äq. p-Nitrobenzylchlorformiat (325 mg, 1,61 mmol) und 1 Äq. N-Methylmorpholin (177 μl, 1,61 mmol) wurden in diese Lösung eingebracht. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 h fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zu einem Öl abgedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit 50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (350 mg, 99 %) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 99 % aufwies; Ret.zeit = 8,8 min. 1H-NMR (CDCl3): 7,28-8,25 (dd, 4H), 5,88 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,04-4,15 (m, 2H), 3,80-3,91 (m, 2H), 2,97-3,01 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 1,77-1,83 (m, 1H).
  • Schritt 4:
    Figure 01870002
  • (3R,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat. 1 Äq. N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid· Trifluoressigsäure (40,9 mg, 0,083 mmol) in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde in einen getrockneten Kolben eingebracht. 1,1 Äq. (3R,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (27 mg, 0,091 mmol) und 5 Äq. Triethylamin (58 μl, 0,4 mmol) wurden zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 4 Tage fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1 mm) unter Eluieren mit 50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, eluiert (Dichlormethan:Methanol, 4:1), filtriert und im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofiuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl] amino-2-hydroxypropyl)carbamat (19,5 mg, 40 %) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 96 % aufwies; Ret.zeit = 11,88 min. 1H-NMR (CDCl3): 7,65 (d, 2H), 7,13-7,24 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 5,71 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, 3H), 3,71-3,91 (m, 7H), 2,68-3,03 (m, 7 H), 2,12 (m, 1H), 1,48-1,74 (m, 10H) und MS (ES+), M+H = 591,0.
  • Beispiel 117 (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl] amino-2-hydroxypropylcarbamat
    Figure 01880001
  • 1 Äq. N1-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N1-(cyclopentyloxy)-4-methoxy-1-benzolsulfonamid·Trifluoressigsäure (40,2 mg, 0,081 mmol) in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde in einen getrockneten Kolben eingebracht. 1,1 Äq. (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (26 mg, 0,089 mmol) und 5 Äq. Triethylamin (56 μl, 0,4 mmol) wurden zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 4 Tage fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 1 mm) unter Eluieren mit 50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, eluiert (Dichlormethan:Methanol, 4:1), filtriert und im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (18,4 mg, 38 %) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 96 % aufwies; Ret.zeit = 11,8 min. 1H-NMR (CDCl3): 7,65 (d, 2H), 7,13-7,24 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 5,71 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, 3H), 3,71-3,91 (m, 7H), 2,68-3,03 (m, 7H), 2,12 (m, 1H), 1,48-1,74 (m, 10H) und MS (ES+), M+H = 591,0.
  • Beispiel 119
    Figure 01890001
  • Phosphatester von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-N-methylaminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 0,145 g (0,25 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-N-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 77), 0,042 ml (0,3 mmol) Triethylamin und 0,081 g (0,3 mmol) 2,4-Dinitrobenzolsulfonylchlorid in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,2 ml Pyridin und 0,03 g 4-N,N-Dimethylaminopyridin behandelt und bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Eine Chromatographie auf Silicagel (Ethylacetat-Hexan, 1:1) ergab 75 mg eines gelben Schaums, der in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,03 ml Iodmethan und 0,06 ml Triethylamin behandelt wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde 10 h auf 70°C erwärmt und dann eingedampft. Eine Chromatographie auf Silicagel (40 % Ethylacetat-Hexan) ergab einen weißen Schaum, der in 1 ml Acetonitril und 1 ml Dichlormethan gelöst wurde. Diese Lösung wurde mit 0,06 ml Dibenzyldiisopropylphosphoramidit und 0,02 g Tetrazol behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde bei RT 0,5 h gerührt und eingedampft. Eine Chromatographie auf Silicagel (40 % Ethylacetat-Hexan) ergab ein farbloses Öl, das in 1 ml Acetonitril und 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,2 g Iodosobenzoldiacetat behandelt wurde. Nach zwei Stunden bei RT wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt, und der Rückstand wurde erneut in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde 15 Minuten mit 1,5 ml n-Propylamin behandelt und dann eingedampft. Eine Chromatographie auf Silicagel (60 % Ethylacetat-Hexan) ergab ein gelbes Öl, das in 20 ml 2 M Ammoniak in Methanol gelöst und mit 5 mg 5 % Palladium auf Kohle behandelt wurde. Das Gemisch wurde 1 h mit 50 psi hydriert, filtriert und eingedampft, wobei sich 15 mg eines weißen, pulvrigen Feststoffes ergaben. 1H-NMR (CD3CN): 1,5-1,9 (13H), 2,75 (1H), 2,8-3,0 (3H), 2,90 (3H), 3,15 (1H), 3,7 (1H), 3,9 (5H), 4,8 (1H), 5,0 (1H), 5,5 (1H), 7,0-7,4 (7H), 7,5 (2H). 31P-NMR (CD3CN): 2,1 ppm. LC-MS: 671 (MH+).
  • Beispiel 120
    Figure 01900001
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(1-carbomethoxy-3-(carbomethoxyamino)indazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Schritt 1, Beispiel 55) (130 mg, 0,330 mmol), 1-Carbomethoxy-3-(carbomethoxyamino)indazol-5-sulfonylchlorid (110 mg, 0,330 mmol) und wasserfreies Diisopropylethylamin (0,06 ml, 0,330 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) in einem 25 ml Rundkolben unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Nach der in Schritt 3, Beispiel 54, beschriebenen Aufarbeitung wurde der Rückstand durch eine präparative Silicagel-DC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan, 3:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich das Produkt als Öl (91 mg, 0,129 mmol, 39 %) ergab. 1H-NMR (d6-DMSO): 10,99 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27-7,16 (m, 5H), 5,24 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85-4,63 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,80-3,00 (m, 11H), 3,76 (s, 3H), 1,97-1,40 (m, 8H). MS (ES): 706 (M+1), 704 (M-1).
  • Beispiel 121
    Figure 01910001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-[(2-((methylamino)carbonyl]aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(3-[(2-[(methylamino)carbonyl]aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 33 mg (0,053 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (Beispiel 83) in 1 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan wurde mit 0,003 ml (0,05 mmol) Methylisocyanat behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, wobei sich 35 mg (97 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,43-7,01 (13H), 5,76-4,80 (4H), 4,08-2,70 (18H), 1,90-1,30 (10H). LCMS (ESI): 676 (M+H).
  • Beispiel 122
    Figure 01920001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[(methylsulfonyl)amino] ethylamino)phenyl] sulfonylamino)-2-hydroxypropyl] carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[(methylsulfonyl)amino] ethylamino)phenyl] sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Eine Lösung von 33 mg (0,053 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (Beispiel 83) in 2 ml wasserfreiem THF bei 0°C wurde mit 0,010 ml (0,059 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 0,005 ml (0,06 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 3 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 31 mg (86 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,40-6,81 (12H), 5,62 (1H), 5,43-5,04 (1H), 4,99 (1H), 4,81 (1H), 3,97-2,60 (18H), 1,90-1,30 (10H). LCMS (ESI): 697 (M+H).
  • Beispiel 123
    Figure 01930001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[(3-methoxyphenyl)sulfonyl]amino)-2-hydroxypropyl]carbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat wurde mit Kaliumcarbonat (0,86 mmol, 120 mg), Iodmethan (0,86 mmol, 0,054 ml) und wasserfreiem DMF (0,5 ml) unter Stickstoff vereinigt. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt und unter Vakuum bis zu einem Öl konzentriert, in Ethylacetat verdünnt, mit destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das rohe Reaktionsprodukt wurde konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt und ergab 51 mg (> 99 %) eines feinen, weißen Pulvers. Rf = 0,15 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,46-7,39 (1H, m), 7,38-7,32 (1H, m), 7,32-7,13 (8H, m), 5,65-5,60 (1H, m), 5,03-4,94 (1H, m), 4,84-4,71 (2H, m), 3,95-3,84 (5H, m), 3,84 (3H, s), 3,70-3,61 (2H, m), 3,13 (1H, bs), 3,06-2,72 (5H, m), 1,87-1,69 (4H, m), 1,70-1,54 (4H, m); MS (ESI): M+H = 591.
  • Beispiel 124
    Figure 01930002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-(3-(2-[(methoxycarbonyl)amino]ethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[(methoxycarbonyl)amino]ethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Eine Lösung von 33 mg (0,053 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (Beispiel 83) in 2 ml wasserfreiem THF bei 0°C wurde mit 0,010 ml (0,059 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 0,005 ml (0,06 mmol) Methylchlorformiat behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 3 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 32 mg (89 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,40-6,81 (12H), 5,61 (1H), 5,40-4,87 (2H), 4,80 (1H), 3,97-2,63 (18H), 1,90-1,30 (10H). LCMS (ESI): 677 (M+H).
  • Beispiel 125
    Figure 01940001
    Herstellung von 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-amino)]benzothiazol-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Schritt 1:
  • 4 ml wasserfreies DMF wurden zu einer Suspension von 2-Aminobenzothiazol (4 g, 26,6 mmol) in 20 ml Dichlormethan unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde auf -5°C abgekühlt, und Triethylamin (7,4 ml, 53,2 mmol, 2,0 Äq.) wurde zugegeben. Methansulfonylchlorid (2,3 ml, 29,3 mmol, 1,1 Äq.) wurde während 5 Minuten zugegeben, gefolgt von weiteren 4 ml Dichlormethan. Die Reaktion wurde auf 25°C erwärmt. Nach ungefähr 24 Stunden bei 25°C wurde die Reaktion mit gesättigter Hydrogencarbonatlösung gestoppt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (4 x) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 930 mg eines Rückstandes ergaben, der, wie durch ein LCMS gezeigt wurde, nahezu kein Produkt enthielt. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit überschüssigem Ethylacetat extrahiert. Diese organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 1,2 g des Produkts ergaben, das, wie durch eine HPLC und ein LCMS gezeigt wurde, aus dem zu mehr als 97 % reinen gewünschten Produkt bestand, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. LCMS: 229,0 (M+H).
  • Schritt 2:
  • 2-Methansulfonamidobenzothiazol (Schritt 1) (400 mg, 1,75 mmol) wurde unter Rühren und Stickstoff bei -40°C in kleinen Portionen während 10 Minuten zu 2,4 ml (35 mmol, 20 Äq.) Chlorsulfonsäure gegeben. Die Suspension wurde bei -40°C 5 Minuten gerührt und dann wurde sie 2,5 Stunden auf 0°C erwärmt und anschließend auf 25°C erwärmt. Nach ungefähr 4 Tagen bei 25°C wurde die Reaktion durch die tropfenweise Zugabe zu Eiswasser unter gutem Rühren gestoppt. Eine kleine Menge an Feststoff wurde abfiltriert, und es wurde durch eine HPLC gezeigt, dass er nur eine kleine Menge des gewünschten Produkts enthielt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 x) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 146 mg den gewünschten Materials ergaben. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von ~80 % aufwies, Ret.zeit = 9,42 min. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 3:
  • 102 mg (0,26 mmol, 1,0 Äq.) 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxyamino)-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 55, Schritt 1) und 7 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden zu 64 mg (0,26 mmol) 2-Aminobenzothiazol-6-sulfonylchlorid, (2), gegeben. Das Gemisch wurde in 3 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, wobei sich eine gelbe Lösung ergab. Innerhalb von 5 Minuten bildete sich ein Feststoff, und die Suspension wurde bei 25°C unter Stickstoff ungefähr 21 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat gestoppt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um überschüssiges Pyridin zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 100 mg 2-Aminobenzothiazol-6-sulfonylchlorid, (2), ergaben. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 94 % aufwies, Ret.zeit = 8,343 min. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (Chloroform-d3) 5,71 (s, 2H), 8,62 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,29 (s, 1H) und LC/MS, M+H = 248,9 bestätigt, dass keine Methansulfonylgruppe vorliegt.
  • Beispiel 126
  • Schritt 1:
    Figure 01960001
  • 3-Brom-N-tert-butoxycarbonylanilin. 3-Bromanilin (0,50 ml, 4,6 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (1,20 g, 5,5 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,003 g) wurden in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) vereinigt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und Triethylamin (1,28 ml, 9,2 mmol) wurde zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde sie 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine Flashchromatographie (EtOAc/Hex., 1:4 bis 1:3 bis 1:2). 1,01 g (81 %) des Produkts wurden als hellgelber Feststoff gewonnen. Rf = 0,62 (EtOAc/Hex., 1:4). 1H-NMR (CDCl3) 7,68 (1H, s), 7,22-7,10 (3H, m), 6,48 (1H, b), 1,51 (9H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 01970001
  • 3-Brom-N-tert-butoxycarbonyl-N-methylanilin. 3-Brom-N-tert-butoxycarbonylanilin (0,50 g, 1,8 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (5 ml) gelöst. Natriumhydrid (0,088 g, 2,2 mmol) wurde zu der Lösung gegeben, und die Deprotonierung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Methyliodid (0,137 ml, 2,2 mmol) wurde langsam zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit H2O und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 0,51 g (96 %) des reinen Produkts als hellgelbes Öl ergaben. Rf = 0,63 (EtOAc/Hex., 1:4). 1H-NMR (CDCl3) 7,41 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,20 (2H, m), 3,23 (3H, s), 1,49 (9H, s).
  • Schritt 3:
    Figure 01970002
  • N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlorsulfonyl-N-methylanilin. 3-Brom-N-tert-butoxycarbonyl-N-methylanilin (0,358 g, 1,2 mmol) wurde in frisch destilliertem THF (5 ml) unter N2-Atmosphäre gelöst. Die Lösung wurde auf -78°C abgekühlt, und n-Butyllithium (0,750 ml, 2,0 M Lösung in Cyclohexan, 1,5 mmol) wurde zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Sulfurylchlorid (0,121 ml, 1,5 mmol) zugegeben, und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde über Nacht weiter gerührt. THF wurde durch Abdampfen entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde mit H2O und Salzlösung gewaschen, bevor sie mit MgSO4 getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine Flashchromatographie (EtOAc/Hex., 1:19, Gradient bis 1:9 und dann bis 1:4). 0,089 g (23 %) des Produkts wurden als farbloses Öl gewonnen. Rf = 0,14 (EtOAc/Hex., 1:9). 1H-NMR (CDCl3) 7,96 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,57 (1H, t), 3,33 (3H, s), 1,50 (9H, s).
  • Schritt 4: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(isopropyloxy)-[(3-(N-(methyl-tert-butoxycarbonyl))phenyl)sulfonyl] amino-2-hydroxypropylcarbamat
    Figure 01980001
  • 1 Äq. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(isopropyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (53,6 mg, 0,14 mmol) in 2 ml getrocknetem Pyridin wurde in einen getrockneten Kolben eingebracht. 1,2 Äq. N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlorsulfonyl-N-methylanilin (50 mg, 0,16 mmol) und eine katalytische Menge an N,N-Dimethylaminopyridin wurde zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zu einem Öl abgedampft, das in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit 50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(isopropyloxy)-[(3-(N-(methyl-tert-butoxycarbonyl))phenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (29,2 mg, 31 %) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 98 % aufwies; Ret.zeit = 12,1 min. 1H-NMR (CDCl3): 7,09-7,78 (m, 9H), 5,56 (d, 1H), 5,15 (bs, 1H), 4,91 (q, 1H), 4,49 (q, 1H), 3,57-3,88 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,42-1,50 (m+s, 13H), 1,19 (d, 6H) und LCMS (ES+), M+H = 664,3.
  • Beispiel 127 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(isopropyloxy)-[(3-N-methylphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat
    Figure 01990001
  • 1 Äq. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(isopropyloxy)-[(3-(N-(methyl-tert-butoxycarbonyl))phenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (10,8 mg, 0,016 mmol) in 1 ml Dichlormethan wurde in einen getrockneten Kolben eingebracht. 600 μl Trifluoressigsäure wurden zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 45 min fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zu einem Öl abgedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit 50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(isopropyloxy)-[(3-N-methylphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (7,2 mg, 78 %) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 98 % aufwies; Ret.zeit = 10,1 min. 1H-NMR (CDCl3): 7,09-7,35 (m, 9H), 6,86 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,92-4,96 (m, 2H), 4,46-4,50 (m, 2H), 3,56-3,85 (m, 5H), 2,71-2,97 (m+s, 7H), 1,45-1,80 (m, 3H), 1,17 (d, 6H) und LCMS (ES+), M+H = 564,3.
  • Beispiel 128 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-[(3-(N-(methyl-tert-butoxycarbonyl))phenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat
    Figure 02000001
  • 1 Äq. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (60 mg, 0,14 mmol) in 2 ml getrocknetem Pyridin wurde in einen getrockneten Kolben eingebracht. 1,3 Äq. N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlorsulfonyl-N-methylanilin (57 mg, 0,19 mmol) und eine katalytische Menge an N,N-Dimethylaminopyridin wurden zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zu einem Öl abgedampft, das in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampf. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit 50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-[(3-(N-(methyl-tert-butoxycarbonyl))phenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (26,8 mg, 28 %) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 99 % aufwies; Ret.zeit = 12,88 min. 1H-NMR (CDCl3): 7,74 (m, 1H), 7,09-7,51 (m, 9H), 5,60 (m, 1H), 5,25 (bs, 1H), 4,94 (q, 1H), 4,77 (q, 1H), 3,71-3,86 (m, 6H), 3,52 (m, 1H), 3,24 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 5H), 1,42-1,59 (m+s, 12H) und LCMS (ES+), M+H = 690,2.
  • Beispiel 129
  • Schritt 1:
    Figure 02010001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,52 g, 1,4 mmol) wurde mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,47 g, 2,1 mmol) in frisch destilliertem THF (5 ml) vereinigt. Diisopropylethylamin (0,74 ml, 4,3 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine Flashchromatographie (EtOAc/Hex., 1:4, Gradient bis 1:3, bis 1:2, bis 1:1 und dann bis 2:1). 0,44 g (56 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Rf = 0,45 (EtOAc/Hex., 2:1), 1H-NMR (CDCl3) 8,67 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,77 (1H, t), 7,36-7,17 (5H, m), 4,88 (1H, m), 4,62 (1H, b), 3,88-3,71 (2H, m), 3,41 (1H, b), 3,07 (1H, b), 2,98-2,79 (3H, m), 1,92-1,75 (4H, m), 1,73-1,52 (4H, m), 1,45 (9H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 02010002
  • (1S,2R)-1-Benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylamin. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2- hydroxypropyl)carbamat (0,34 g, 0,6 mmol) wurde in CH2Cl2 (3 ml) gelöst. Trifluoressigsäure wurde unter Rühren zugegeben, und die Reaktion wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde zwischen EtOAc und gesätt. NaHCO3 verteilt. Die organische Phase wurde mit gesätt. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und dann mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 0,27 g (100 %) des Produkts als weißer Schaum ergaben. Rf = 0,11 (EtOAc/Hex., 2:1). 1H-NMR (CDCl3) 8,75 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,40-7,08 (5H, m), 4,90 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,36-3,14 (2H, m), 3,05 (1H, b), 2,88 (1H, d), 2,48 (1H, m), 1,96-1,75 (4H, m), 1,74-1,50 (4H, m).
  • Schritt 3:
    Figure 02020001
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat. (1S,2R)-1-Benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylamin (0,070 g, 0,2 mmol) wurde mit 1,3-Dioxan-5-yl-(4-nitrophenyl)carbonat (0,066 g, 0,2 mmol) in wasserfreiem DMF (4 ml) unter N2-Atmosphäre vereinigt. Triethylamin (0,045 ml, 0,3 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine Flashchromatographie (EtOAc/Hex., 1:2 bis 1:1 bis 2:1). 0,073 g (78 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Rf = 0,26 (EtOAc/Hex., 1:1). 1H-NMR (CDCl3) 8,66 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,77 (1H, t), 7,36-7,13 (5H, m), 5,01 (1H, d), 4,92 (1H, d), 4,88 (1H, m), 4,73 (1H, d), 4,50 (1H, s), 4,00-3,79 (6H, m), 3,13 (1H, m), 3,08-2,88 (2H, m), 2,77 (1H, m), 1,96-1,73 (4H, m), 1,72-1,52 (4H, m).
  • Schritt 4:
    Figure 02030001
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat. 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (0,070 g, 0,1 mmol) wurde mit Zinnchloriddihydrat (0,109 g, 0,5 mmol) in absolutem Ethanol (10 ml) vereinigt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss erhitzt und 2,5 Stunden gerührt. Ethanol wurde im Vakuum entfernt, und das Material wurde durch eine präparative DC (EtOAc/Hex., 2:1) gereinigt. 0,045 g (68 %) des Produkts wurden als farbloser Rückstand gewonnen. Rf = 0,36 (EtOAc/Hex., 2:1). 1H-NMR (CDCl3) 7,38-7,18 (6H, m), 7,15 (1H, d), 7,07 (1H, s), 6,85 (1H, d), 5,00 (1H, d), 4,92 (1H, d), 4,83 (1H, m), 4,76 (1H, d), 4,53 (1H, s), 4,05-3,80 (5H, m), 3,73 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,00-2,82 (2H, m), 1,91-1,70 (4H, m), 1,69-1,50 (4H, m). LRMS (M+H)+ 550,3.
  • Beispiel 130
    Figure 02030002
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-(2-[(methoxycarbonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Schritt 1, Beispiel 54) (0,75 g, 2,1 mmol) wurde mit 2-(Methoxycarbonyl)aminobenzimidazol-5- ylsulfonylchlorid (0,89 g, 3,1 mmol) in wasserfreiem DMF (15 ml) unter N2-Atmosphäre vereinigt. Diisopropylethylethylamin (1,08 ml, 6,2 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine Flashchromatographie (CH2Cl2 bis 1 % MeOH in CH2Cl2 bis 2 % bis 3 % bis 4 %). 0,79 g (62 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Rf = 0,08 (3 % MeOH/CH2Cl2). HPLC tR = 10,47 min (C18-Säule). LRMS (M+H)+ 618,2.
  • Beispiel 131
    Figure 02040001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-(2-oxybenzimidazol-5-ylsulfonyl)amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Schritt 1, Beispiel 54) (0,100 g, 0,3 mmol) wurde mit 2-Oxobenzimidazol-5-ylsulfonylchlorid (0,070 g, 0,3 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) unter N2-Atmosphäre vereinigt. Diisopropylethylethylamin (1,08 ml, 6,2 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine Flashchromatographie (EtOAc/Hex., 1:1 bis 2:1 bis 3:1 bis EtOAc). 0,052 g (54 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Rf = 0,10 (EtOAc/Hex., 2:1). HPLC tR = 10,08 min (C18-Säule). LRMS (M+H)+ 561,2.
  • Beispiel 132
    Figure 02050001
  • 1,3-Dioxan-5-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-(2-[(methylsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino-2-hydroxypropyl)carbamat. 1,3-Dioxan-5-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)amino-2-hydroxypropyl)carbamat (Schritt 1, Beispiel 55) (0,148 g, 0,4 mmol) wurde mit 2-[(Methylsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonylchlorid (0,162 g, 0,5 mmol) in wasserfreiem DMF (4 ml) unter N2-Atmosphäre vereinigt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und Diisopropylethylethylamin (0,196 ml, 1,1 mmol) wurde zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 24 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch eine Flashchromatographie (EtOAc bis 2 % MeOH/EtOAc bis 4 %). 0,159 g (64 %) des Produkts wurden als weißer Schaum gewonnen. Rf = 0,48 (5 % MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CDCl3) 8,10 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,30-7,15 (5 H, m), 6,3 5 (2H, s), 5,14 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,85 (1H, m), 4,72 (1H, d), 4,48 (1H, m), 3,93-3,73 (5H, m), 3,29 (3H, s), 1,89-1,70 (4H, m), 1,69-1,47 (4H, m). LRMS (M+H)+ 668,0.
  • Beispiel 133
    Figure 02060001
  • N-[2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)ethyl]-O-methyl-N'-(nitro)isoharnstoff und N-[2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl](cyclopentyloxy)amino]sulfonylanilino)ethyl]-O-methyl-N'-(nitro)isoharnstoff. Eine Lösung von 25 mg (0,040 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1 (Beispiel 83) und 0,008 ml (0,048 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1,5 ml wasserfreiem DMF wurde mit 6 mg (0,05 mmol) O-Methyl-N-nitroisoharnstoff behandelt (Heyboer et al., Rec. Chim Trav. Pay-Bas (1962), 81, 69-72). Die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 20 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 85:15) unterzogen, wobei sich 21 mg (72 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,60-7,06 (12H), 5,63-4,65 (4H), 4,10-2,50 (18H), 1,90-1,31 (10H). LCMS (ESI): 721 (M+H).
  • Beispiel 134
    Figure 02070001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclohexyloxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,09 mmol, 50 mg) wurde in 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand konzentriert. Das so erhaltene freie Amin, (2R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,09 mmol, 27 mg), Diisopropylethylamin (0,13 mmol, 0,018 ml), ein Kristall aus N,N-Dimethylaminopyridin, Molekularsiebe mit 4 Å und Acetonitril (0,5 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1 N HCl, 5 %iger, wässr. Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Kristallisation aus Ether gereinigt, wobei sich 15 mg (27 %) weiße Kristalle ergaben. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,71 (2H, d), 7,28-7,16 (6H, m), 6,97 (2H, d), 5,63-5,61 (1H, m), 5,00-4,98 (1H, m), 4,87-4,77 (1H, m), 4,24-4,11 (1H, m), 3,98-3,79 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,72-3,61 (2H, m), 3,05 (1H, bs), 3,05-2,72 (6H, m), 2,10-1,98 (2H, m), 1,78-1,68 (2H, m), 1,37-1,04 (6H, m); MS (ESI): M+H = 605.
  • Beispiel 135
    Figure 02080001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-morpholino-2-oxoethoxy)phenyl] sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,09 mmol, 50 mg) wurde mit 2-Brom-1-morpholino-1-ethanon (0,09 mmol, 18 mg) und Kaliumcarbonat (0,26 mmol, 36 mg) vereinigt und in wasserfreiem DMF (1 ml) unter Stickstoff 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde bis zu einem Rückstand konzentriert, in Ethylacetat gelöst, in destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde dann konzentriert und durch eine Silicagelflashchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei 41 mg (67 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. Rf = 0,1 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,47 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,32-7,14 (7H, m), 5,64 (1H, s), 5,03 (2H, m), 4,91-4,76 (1H, m), 4,78 (2H, s), 3,98-3,89 (2H, m), 3,89-3,77 (2H, m), 3,74-3,63 (8H, m), 3,63-3,52 (2H, m), 3,15 (1H, br. s), 3,08-2,98 (2H, m), 2,98-2,84 (3H, m), 2,84-2,74 (1H, m), 1,89-1,71 (4H, m), 1,71-1,49 (4H, m). MS (ESI): M+H = 704.
  • Beispiel 136
    Figure 02080002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[3-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]sulfonyl(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Diese Reaktion wurde unter denselben Bedingungen wie für (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-morpholino-2-oxoethoxy)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat vorbereitet, durchgeführt und gereinigt und erzeugte 44 mg (80 %) eines weißen Feststoffes. Rf = 0,1 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,58-7,42 (2H, m), 7,33-7,06 (8H, m), 6,39 (1H, s), 5,79 (1H, s), 5,63 (1H, s), 5,20-5,12 (1H, m), 5,09-4,99 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,0-3,78 (4H, m), 3,71 (2H, m), 3,14 (1H, br. s), 3,09-2,70 (6H, m), 1,93-1,70 (4H, m), 1,70-1,51 (4H, m). MS (ESI): M+H = 634.
  • Beispiel 137
    Figure 02090001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,17 mmol, 100 mg), 2-Brom-N-methoxy-N-methylacetamid (0,26 mmol, 43 mg) und überschüssiges Kaliumcarbonat wurden in wasserfreiem DMF (1 ml) unter Stickstoff 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die rohe Lösung wurde mit 1 N HCl, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde bis zu einem Öl konzentriert und durch eine Silicagelflashchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei sich 65 mg (55 %) eines weißen Feststoffes ergaben. Rf = 0,1 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,45 (2H, m), 7,26 (5H, m), 7,20 (3H, m), 5,64 (1H, s), 5,09-4,97 (2H, m), 4,91 (2H, s), 4,83 (1H, m), 3,92 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,85-3,74 (2H, m), 3,73-3,59 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,28-3,11 (1H, br. s), 3,06-2,84 (5H, m), 2,75 (1H, m), 1,89-1,72 (4H, m), 1,71-1,48 (4H, m). MS (ESI): M+H = 678.
  • Beispiel 138
  • Schritt 1:
    Figure 02100001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (0,19 mmol, 69 mg) wurde mit 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid (0,23 mmol, 50 mg) und Diisopropylethylamin (0,57 mmol, 73 mg) in wasserfreiem THF (2 ml) vereinigt. Die Reaktion wurde unter Stickstoff 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Diethylether verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde bis zu einem Öl konzentriert und durch eine Silicagelflashchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 5:1) gereinigt, wobei 82 mg (79 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. Das 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid wurde, wie in der Eur. Pat. Anm. 583960, 23. Feb. 1994, beschrieben, hergestellt. Rf = 0,40 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,37-7,15 (8H, m), 6,89 (1H, d), 6,10 (2H, s), 4,82 (1H, m), 4,60 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,06 (1H, br. s), 2,94 (2H, m), 2,86 (1H, m), 1,90-1,70 (4H, m), 1,65-1,48 (4H, m), 1,35 (9H, s). MS (ESI): M+H = 549.
  • Schritt 2:
    Figure 02100002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(15,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2- hydroxypropylcarbamat (0,15 mmol, 80 mg) wurde in reiner Trifluoressigsäure (TFA) gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und der Reaktionsrückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Reaktionslösung wurde mit 5 %igem, wässrigem Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Lösung wurde konzentriert und erneut in Hexan/Methylenchlorid, 1:1, gelöst, um das Ethylacetat auszutauschen. Das so erhaltene Öl wurde mit (2R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,22 mmol, 65 mg), Diisopropylethylamin (0,44 mmol, 0,076 ml), Molekularsieben mit 4 Å vereinigt und in wasserfreiem THF (2 ml) unter Stickstoff 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelflashchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei 41 mg (47 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden. Rf = 0,20 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,41-7,14 (8H, m), 6,91 (1H, d), 6,12 (2H, s), 5,66 (1H, s), 5,03 (2H, m), 4,84 (2H, m), 3,91 (4H, m), 3,70 (2H, m), 3,12 (1H, s), 3,01 (2H, m), 2,93 (1H, m), 2,84 (2H, m), 1,91-1,71 (4H, m), 1,71-1,49 (4H, m). MS (ESI): M+H = 606.
  • Beispiel 139
  • Schritt 1:
    Figure 02110001
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Diese Reaktion wurde unter Verwendung derselben Vorschrift, die für tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat beschrieben wurde, vorbereitet, durchgeführt und gereinigt. Das 1,4-Benzodioxan-6-sulfonylchlorid wurde gemäß der Vorschrift, die in der Eur. Pat. Anm. 583960, 23. Feb. 1994, beschrieben wurde, hergestellt. Rf = 0,40 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,36-7,18 (8H, m), 6,95 (1H, d), 4,82 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,32 (4H, m), 3,82 (2H, m), 3,05 (1H, br. s), 2,93 (2H, m), 2,87 (1H, m), 1,88-1,69 (4H, m), 1,69-1,47 (4H, m), 1,35 (9H, s). MS (ESI): M+H = 563.
  • Schritt 2:
    Figure 02120001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Diese Reaktion wurde unter Verwendung derselben Vorschrift, die für (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat beschrieben wurde, vorbereitet, durchgeführt und gereinigt. Rf = 0,20 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,37-7,12 (8H, m), 6,97 (1H, d), 5,65 (1H, s), 5,03 (2H, m), 5,06-4,77 (2H, m), 4,81 (1H, m), 4,33 (4H, d), 3,91 (4H, m), 3,70 (2H, m), 3,12 (1H, s), 3,07-2,97 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,85 (2H, m), 1,90-1,70 (4H, m), 1,7-1,46 (4H, m). MS (ESI): M+H = 619.
  • Beispiel 140
  • Schritt 1:
    Figure 02120002
  • 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid wurde, wie in der Eur. Pat. Anm. 583960, 23. Feb. 1994, beschrieben, hergestellt. Rf = 0,4 (Hexan/Ethylacetat, 2:1). 1H-NMR: δ 7,69 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,00 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,98 (3H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 02130001
  • tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (0,41 mmol, 150 mg) wurde mit 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid (0,82 mmol, 142 mg) und Diisopropylethylamin (2,05 mmol, 0,358 ml) in wasserfreiem THF (1 ml) vereinigt. Man ließ die Reaktion 72 Stunden unter Rückfluss erhitzen. Die Reaktion wurde durch Verdünnen mit dem gleichen Volumen an Ethylacetat und Waschen mit 1 N HCl, gesättigtem, wässr. Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung aufgearbeitet und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Lösung wurde bis zu einem Öl konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei sich 100 mg (43 %) eines weißen Feststoffes ergaben. Rf = 0,1 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,41 (1H, d), 7,33-7,17 (7H, m), 6,95 (1H, d), 4,82 (1H, m), 4,52 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,80 (2H, m), 3,08 (1H, br. s), 3,00-2,79 (3H, m), 1,90-1,45 (8H, m), 1,32 (9H, s).
  • Schritt 3:
    Figure 02130002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. Diese Reaktion wurde unter Verwendung derselben Vorschrift, die für (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat beschrieben wurde, vorbereitet, durchgeführt und gereinigt. Rf = 0,20 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,42 (1H, d), 7,35-7,14 (8H, m), 6,97 (1H, d), 5,64 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,80 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,99-3,80 (4H, m), 3,67 (2H, m), 3,15 (1H, br. s), 3,08-2,98 (2H, m), 2,95-2,75 (3H, m), 1,90-1,71 (4H, m), 1,70-1,43 (4H, m). MS (ESI): M+H = 621.
  • Beispiel 141
    Figure 02140001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-isopropoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,13 mmol, 75 mg) wurde mit 2-Brompropan (0,26 mmol, 0,025 ml), Kaliumcarbonat (0,65 mmol, 90 mg), Tetrabutylammoniumiodid (5 mg) und wasserfreiem DMF (1 ml) vereinigt. Die Reaktion wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt und dann 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zu einem Rückstand konzentriert und mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt. Die Reaktion wurde in destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde dann bis zu einem Öl konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei sich 61 mg (76 %) eines weißen Feststoffes ergaben. Rf = 0,50 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,69 (2H, d), 7,33-7,13 (6H, m), 6,96 (2H, d), 5,65 (1H, s), 5,02 (1H, m), 4,86 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,65 (1H, m), 3,99-3,80 (5H, m), 3,69 (2H, m), 3,11 (1H, br. s), 3,09-2,98 (3H, m), 2,91 (1H, m), 2,83 (1H, m), 1,89-1,72 (4H, m), 1,7-1,46 (4H, m), 1,38 (6H, d). MS (ESI): M+H = 619.
  • Beispiel 142
    Figure 02150001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-isopropoxyphenyl)sulfonyl] amino-2-hydroxypropyl)carbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat (0,13 mmol, 75 mg) wurde mit 2-Brompropan (0,26 mmol, 0,025 ml), Kaliumcarbonat (0,65 mmol, 90 mg), Tetrabutylammoniumiodid (5 mg) und wasserfreiem DMF (1 ml) vereinigt. Die Reaktion wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zu einem Rückstand konzentriert und mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt. Die Reaktion wurde in destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde dann bis zu einem Öl konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei sich 38 mg (48 %) eines weißen Feststoffes ergaben. Rf = 0,40 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,40 (1H, m), 7,33-7,10 (9H, m), 5,63 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,80 (2H, m), 4,58 (1H, m), 3,88 (4H, m), 3,67 (2H, m), 3,13 (1H, br. s), 3,00 (2H, m), 2,94-2,74 (2H, m), 1,88-1,71 (5H, m), 1,69-1,43 (5H, m), 1,35 (6H, d).
  • Beispiel 143
    Figure 02150002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propyl]carbamat
  • Schritt 1:
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (0,38 mmol, 231 mg) wurde mit Dibenzyldiisopropylphosphoramidit (0,57 mmol, 0,192 ml), Imidazol (0,38 mmol, 27 mg) und Methylenchlorid (5 ml) vereinigt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde bis zu einem Rückstand konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, die 325 mg eines klaren Öls erzeugte.
  • Schritt 2:
  • Das Öl aus dem vorhergehenden Schritt wurde durch Vereinigen mit Iodbenzoldiacetat (0,57 mmol, 185 mg) und Acetonitril (10 ml) oxidiert. Die Reaktion fand sofort statt und wurde bis zu einem rohen, weißen Feststoff konzentriert. Das Produkt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt und erzeugte 170 mg eines klebrigen, weißen Rückstandes.
  • Schritt 3:
  • Der Phosphatester aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit 10 % Pd/Kohle (34 mg) und methanolischem Ammoniak (2 M in Methanol, 2 ml) unter Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, und das Filtrat wurde bis zu einem Rückstand konzentriert und aus Methylenchlorid/Diethylether kristallisiert. Die Reaktion erzeugte 80 mg (31 % – 3 Schritte) weiße Kristalle. Rf = 0,20 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (D2O): δ 7,38 (1H, m), 7,26-7,05 (6H, m), 6,95 (1H, m), 6,00 (2H, d), 5,51-5,42 (1H, m), 4,78 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,16-3,99 (1H, m), 3,86-3,62 (3H, m), 3,57-3,42 (1H, m), 3,41-3,27 (1H, m), 3,07-2,90 (2H, m), 2,89-2,72 (1H, m), 2,55-2,43 (1H, m), 1,82-1,57 (5H, m), 1,57-1,30 (5H, m), 1,00-0,90 (1H, m). MS (ESI): M+H = 685.
  • Beispiel 144
    Figure 02170001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-(phosphonooxy)propyl]carbamat
  • Schritt 1:
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (0,14 mmol, 86 mg) wurde mit Dibenzyldiisopropylphosphoramidit (0,21 mmol, 0,070 ml), Imidazol (0,18 mmol, 13 mg) und Methylenchlorid (3 ml) vereinigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde bis zu einem Rückstand konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, die 100 mg eines klaren Öls erzeugte.
  • Schritt 2:
  • Das Öl aus dem vorhergehenden Schritt wurde durch Vereinigen mit Iodbenzoldiacetat (0,18 mmol, 56 mg) und Acetonitril (3 ml) oxidiert. Die Reaktion fand sofort statt und wurde bis zu einem rohen, weißen Feststoff konzentriert. Das Produkt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt und erzeugte 65 mg eines weißen Schaums.
  • Schritt 3:
  • Der Phosphatester aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit 10 % Pd/Kohle (12 mg) und methanolischem Ammoniak (2 M in Methanol, 2 ml) unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, und das Filtrat wurde bis zu einem Rückstand konzentriert und aus Methylenchlorid/Diethylether kristallisiert. Die Kristalle wurden durch eine RPHPLC (Acetonitril/Wasser) gereinigt und erzeugten 20 mg (20 % – 3 Schritte) eines weißen Feststoffes nach der Lyophylisation. Rf = 0,20 (Hexan/Ethylacetat, 1:1);
    1H-NMR D2O): δ 7,31 (1H, m), 7,26-7,07 (6H, m), 7,03-6,97 (1H, m), 5,52-5,43 (1H, m), 4,78 (1H, m), 4,34-4,15 (5H, m), 4,15-4,00 (1H, m), 3,79-3,65 (3H, m), 3,53-3,41 (1H, m), 3,38-3,23 (1H, m), 3,08-2,92 (2H, m), 2,89-2,71 (1H, m), 2,52-2,43 (1H, m), 1,80-1,57 (5H, m), 1,56-1,33 (5H, m), 0,98-0,88 (1H, m). MS (ESI): M+H = 699.
  • Beispiel 145
    Figure 02180001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-isobutoxy-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat. Diese Reaktion wurde unter Verwendung derselben Vorschrift, die für (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat beschrieben wurde, vorbereitet, durchgeführt und gereinigt. Rf = 0,20 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,74 (2H, d), 7,35-7,12 (6H, m), 7,01 (2H, d), 5,65 (1H, s), 5,03 (1H, m), 4,89 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,03-3,79 (7H, m), 3,70 (2H, m), 3,11 (1H, br. s), 3,04-2,69 (5H, m), 1,86 (1H, m), 0,92 (6H, m). MS (ESI): M+Na = 601.
  • Beispiel 146
  • Schritt 1:
    Figure 02180002
  • 4-Nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)benzolsulfonamid. 4-Tetrahydropyranoxyhydroxylamin (33,2 mmol, 3,77 g) und 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (38,6 mmol, 8,56 g) wurden in wasserfreiem THF (100 ml) mit Diisopropylethylamin (69,3 mmol, 11,2 ml) vereinigt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Hydrazin (2 ml) wurde unter Rühren in die Lösung gespritzt, um das Bisarylsulfonamiddimer-Nebenprodukt aufzuschließen. Die Reaktion wurde weitere 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in Ethylacetat verdünnt, in Salzlösung gewaschen, filtriert, um unlösliche Feststoffe zu entfernen, und konzentriert. Das Rohprodukt/-material wurde durch Kristallisation aus heißem Ethylacetat gereinigt, wobei 3,5 g (36 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,42 (2H, d), 8,13 (2H, d), 6,93 (1H, s), 4,27 (1H, m), 3,91 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,61 (2H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 02190001
  • tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat. 4-Nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)benzolsulfonamid (8,6 mmol, 2,61 g) wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (7,2 mmol, 1,89 g), Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in THF) (1,4 mmol, 1,4 ml) und wasserfreiem THF (80 ml) vereinigt. Die Reaktion wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 96 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit einer 5 %igen, wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Lösung wurde bis zu einem Schaum konzentriert und durch Kristallisation aus Diethylether gereinigt, wobei 3,5 g (86 %) hellgelbe Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,36 (2H, d), 7,96 (2H, d), 7,33-7,15 (6H, m), 4,55 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,07 (1H, br. s), 2,90 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,65-1,42 (3H, m), 1,32 (9H, s).
  • Schritt 3:
    Figure 02200001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat. Diese Reaktion wurde unter Verwendung derselben Vorschrift, die für (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat beschrieben wurde, vorbereitet, durchgeführt und gereinigt. Rf = 0,1 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,38 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,33-7,20 (4H, m), 7,17 (2H, m), 5,64 (1H, s), 5,02 (1H, m), 4,87 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,00-3,77 (6H, m), 3,68 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,31-2,30 (4H, m), 2,05 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,76-1,42 (4H, m).
  • Schritt 4:
    Figure 02200002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (0,16 mmol, 100 mg) wurde mit 10 % Palladium auf Kohle (20 mg) und Ethylacetat (2 ml) vereinigt, und die Reaktion wurde unter Wasserstoffatmosphäre 15 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, und das Filtrat wurde bis zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Hexan/Ethylacetat gereinigt, wobei 30 mg (32 %) feine, weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,5 (Ethylacetat); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,56 (2H, d), 7,33-7,11 (6H, m), 6,72 (2H, d), 5,64 (1H, s), 5,0 (1H, m), 4,83 (1H, m), 4,39 (1H, Septett), 4,01-3,78 (6H, m), 3,73-3,59 (2H, m), 3,48- 3,33 (2H, m), 3,31-2,28 (2H, br. s), 3,16-2,72 (6H, m), 1,74-1,45 (5H, m). MS (ESI): M+H = 592.
  • Beispiel 147
  • Schritt 1:
    Figure 02210001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (3,62 mmol, 2,25 g) wurde mit Mercaptoessigsäure (7,24 mmol, 0,501 ml), Lithiumhydroxid (14,5 mmol, 607 mg) und wasserfreiem DMF (10 ml) vereinigt und 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde unter Vakuum bis zu einer roten Suspension konzentriert und in 700 ml Ethylacetat gelöst. Die rohe Lösung wurde mit destilliertem Wasser, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde bis zu einem gelben Feststoff konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Methanol, 10:1), gefolgt von Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan gereinigt, wobei 650 mg (41 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,15 (Ethylacetat); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,39-7,18 (6H, m), 5,69 (1H, s), 5,08 (2H, m), 4,25 (1H, m), 4,10-3,58 (8H, m), 3,52-3,27 (3H, m), 3,19 (1H, m), 3,03 (1H, br. s), 2,90 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,13-1,80 (3H, m), 1,74-1,29 (4H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 02210002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Schritt 1:
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (0,17 mmol, 75 mg) wurde mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,26 mmol, 57 mg), Diisopropylethylamin (0,69 mmol, 0,120 ml), N,N-Dimethylaminopyridin (5 mg) und wasserfreiem THF (5 ml) vereinigt. Die Reaktion wurde bei 50°C 15 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in Ethylacetat (10 ml) verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und durch eine Silicagelchromatographie (Methylenchlorid/Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei 100 mg (93 %) eines weißen Feststoffes bereitgestellt wurden.
  • Schritt 2:
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit 10 % Palladium auf Kohle (20 mg) vereinigt und in Ethylacetat (2 ml) unter Wasserstoff 20 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation (Diethylether/Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei sich 40 mg (42 %) weiße Kristalle ergaben. Rf = 0,45 (Ethylacetat); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,41-7,02 (10H, m), 6,96 (1H, br. s), 5,62 (1H, s), 5,02 (1H, m), 4,85 (1H, br. s), 4,42 (1H, m), 4,02-3,77 (6H, m), 3,69 (2H, m), 3,48-3,33 (3H, m), 3,22-2,52 (6H, m), 1,87-1,30 (5H, m). MS (ESI): M+H = 592.
  • Beispiel 148
  • Schritt 1:
    Figure 02220001
  • 3-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid. Das Arylbromid (12 g, 45,6 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst und auf -78°C abgekühlt. 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (28,5 ml, 45,6 mmol) wurde hineingespritzt, und die Reaktion wurde 1 h gerührt, bevor sie auf 0°C erwärmt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde dann in eine Lösung aus SO2 (41 ml, 913 mmol), Et2O (100 ml) und THF (100 ml) bei -78°C überführt. Die Lösung wurde sofort nach der Zugabe des Aryllithiums eine gelbe Suspension. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Tage gerührt. Das gelbe Gemisch wurde 2 h mit Stickstoff gespült. Die Suspension wurde konzentriert, und der so erhaltene Feststoff wurde mit Et2O verrieben, wobei 7,23 g der Sulfinat-Zwischenverbindung bereitgestellt wurden. Das Lithiumsulfinat wurde in einem Zweiphasengemisch aus einem Puffer aus wässrigem, zweibasigem Natriumphosphat mit einem pH-Wert von 6 (27 g in 200 ml destilliertem Wasser – mit konz. Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt) und Ethylacetat (200 ml) gerührt und auf 0°C abgekühlt. N-Chlorsuccinimid (3,80 g, 28,4 mmol) wurde unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Reaktion wurde sofort auf Raumtemperatur erwärmt, und die wässrige Schicht wurde abgelassen. Die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde unter reduziertem Druck bis zu einem gelben Feststoff konzentriert und mit Et2O gewaschen. Das Produkt wurde durch Eluieren durch eine Silicagelsäule mit Et2O gereinigt, und dies führte zu 4,81 g (37 %) des gewünschten Produkts. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 5:1). 1H-NMR: 7,67-7,27 (9H, m), 5,13 (2H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 02230001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat
  • Schritt 1:
  • (3 R,3 aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (0,17 mmol, 75 mg) wurde mit 3-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid (0,26 mmol, 73 mg) und Diisopropylethylamin (0,69 mmol, 0,12 ml) in Methylenchlorid (2 ml) vereinigt, und man ließ es 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff rühren. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, 5 %iger, wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei 60 mg (51 %) eines klaren Öls bereitgestellt wurden.
  • Schritt 2:
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit 10 % Palladium auf Kohle (20 mg), Essigsäure (0,5 ml) und Ethylacetat (2 ml) unter Wasserstoff 6 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und bis zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt und aus Diethylether/Hexan kristallisiert, wobei 31 mg (36 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,2 (Methylenchlorid/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,40 (2H, m), 7,32-7,21 (5H, m), 7,17 (3H, m), 6,81 (1H, br. s), 5,69 (1H, s), 5,00 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,02-3,70 (8H, m), 3,48-3,35 (2H, m), 3,23-2,71 (6H, m), 2,04 (2H, m), 1,79-1,67 (1H, m), 1,65-1,42 (3H, m). MS (ESI): M+H=593.
  • Beispiel 149
  • Schritt 1:
    Figure 02240001
  • 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid. Das Arylbromid (12 g, 45,6 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst und auf -78°C abgekühlt. 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (28,5 ml, 45,6 mmol) wurde hineingespritzt, und die Reaktion wurde 1 h gerührt, bevor sie auf 0°C erwärmt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde dann in eine Lösung aus SO2 (41 ml, 913 mmol), Et2O (100 ml) und THF (100 ml) bei -78°C überführt. Die Lösung wurde sofort nach der Zugabe des Aryllithiums eine gelbe Suspension. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h mit Stickstoff gespült. Die Suspension wurde bis zu einem gelben Feststoff konzentriert und mit Et2O verrieben, wobei 6,27 g der Sulfinat-Zwischenverbindung bereitgestellt wurden. Das Lithiumsulfinat wurde in einem Zweiphasengemisch aus einem Puffer aus wässrigem, zweibasigem Natriumphosphat mit einem pH-Wert von 6 (27 g in 200 ml destilliertem Wasser – mit konz. Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt) und Ethylacetat (200 ml) gerührt und auf 0°C abgekühlt. N-Chlorsuccinimid (3,27 g, 24,7 mmol) wurde unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Reaktion wurde sofort auf Raumtemperatur erwärmt, und die wässrige Schicht wurde abgelassen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck bis zu einem gelben Feststoff konzentriert. Das rohe Sulfonylchlorid wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 5:1) gereinigt, wobei 3,35 g (26 %) eines grauweißen Feststoffes bereitgestellt wurden. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 5:1). 1H-NMR: δ 7,97 (2H, d), 7,45-7,30 (5H, m), 7,10 (2H, d), 5,16 (2H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 02250001
    (3R,3aS,6aR)-Hegahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-1-benzyl-2-hydrozy-3-[[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-ylozy)amino]propylcarbamat
  • Schritt 1:
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (0,17 mmol, 75 mg) wurde mit 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid (0,26 mmol, 73 mg), Diisopropylethylamin (0,69 mmol, 0,12 ml) und ein paar Kristallen von N,N-Dimethylaminopyridin in einer Lösung aus wasserfreiem THF/Methylenchlorid, 1:1 (2 ml) vereinigt, und man ließ es 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff rühren. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, 5 %iger, wässriger Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt, wobei 50 mg (43 %) eines klaren Öls bereitgestellt wurden.
  • Schritt 2:
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit 10 % Palladium auf Kohle (10 mg), Essigsäure (0,5 ml) und Ethylacetat (2 ml) unter Wasserstoff 15 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und bis zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus Diethylether/Hexan kristallisiert, wobei 8 mg (19 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,2 (Methylenchlorid/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,66 (2H, d), 7,32-7,12 (6H, m), 6,94 (2H, d), 6,25 (1H, br. s), 5,66 (1H, s), 4,98 (1H, m), 4,76 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,00-3,78 (6H, m), 3,68 (2H, m), 3,51-3,36 (2H, m), 3,29-2,51 (6H, m), 2,12-1,95 (2H, m), 1,69 (1H, m), 1,63-1,45 (2H, m). MS (ESI): M+H = 593.
  • Beispiel 150
    Figure 02260001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-1-benzyl-3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (0,17 mmol, 75 mg) wurde mit 1,4-Benzodioxan-6-sulfonylchlorid (0,21 mmol, 48 mg) und Diisopropylethylamin (0,69 mmol, 0,12 ml) in wasserfreiem THF (2 ml) vereinigt, und man ließ es 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff rühren. Die Reaktion wurde mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl, 5 %iger, wässriger Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt. Das gereinigte Öl wurde lyophylisiert, wobei 13 mg (12 %) eines weißen Pulvers bereitgestellt wurden. Rf = 0,6 (Ethylacetat); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,37-7,14 (8H, m), 6,98 (1H, d), 5,66 (1H, s), 5,03 (1H, m), 4,83 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,33 (4H, d), 4,03-3,79 (6H, m), 3,70 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,29-2,68 (6H, m), 2,06 (2H, m), 1,74-1,46 (3H, m). MS (ESI): M+H = 635.
  • Beispiel 151
    Figure 02270001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. (3 R,3 aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat (0,23 mmol, 100 mg) wurde mit 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid (0,28 mmol, 61 mg) und Diisopropylethylamin (0,69 mmol, 0,12 ml) in wasserfreiem THF (2 ml) vereinigt, und man ließ es 72 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff rühren. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:5) gereinigt. Das gereinigte Öl wurde kristallisiert, wobei 55 mg (39 %) weiße Kristalle bereitgestellt wurden. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 1:5); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,38-7,13 (9H, m), 6,90 (1H, d), 6,10 (2H, s), 5,64 (1H, s), 5,02 (1H, m), 4,82 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,99-3,79 (6H, m), 3,72-3,59 (2H, m), 3,49-3,33 (2H, m), 3,25-2,51 (6H, m), 2,09-1,98 (2H, m), 1,69-1,43 (2H, m). MS (ESI): M+H = 621.
  • Beispiel 152
  • Schritt 1:
    Figure 02270002
  • 4-Oxobutannitril. 4-Butennitril (43,9 mmol, 3,56 g) wurde in 150 ml einer Lösung aus Methylenchlorid/Methanol, 3:1, gelöst, auf -78°C abgekühlt und mit Ozon behandelt, bis die Lösung in blau umschlug (15 Minuten). Das überschüssige Ozon wurde durch Einleiten von Stickstoff in die Lösung, während sie sich auf Raumtemperatur erwärmte, ausgetrieben. Ein Überschuss an Dimethylsulfoxid wurde zugegeben, und die Reaktion wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde bis zu einer klaren Flüssigkeit konzentriert, in Ethylacetat gelöst, in destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das konzentrierte Rohprodukt wurde durch eine Silicagelflashchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, wobei eine braune Flüssigkeit bereitgestellt wurde, die unter reduziertem Druck (150°C/15 mbar) destilliert wurde, wobei 2,11 g (58 %) der gereinigten klaren Flüssigkeit bereitgestellt wurden. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 9,78 (1H, s), 2,90 (2H, m), 2,61 (2H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 02280001
  • 4-Hydroxypentannitril. Das 4-Oxobutannitril (17,9 mmol, 1,49 g) wurde in wasserfreiem THF (50 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Methylmagnesiumbromidlösung (17,9 mmol, 5,98 ml, 3 M in Diethylether) wurde langsam mit einer Spritze hineingespritzt. Die Reaktion wurde bei –78°C 15 min gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde in Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das konzentrierte Rohprodukt wurde durch eine Silicagelflashchromatographie (Methylenchlorid/Ethylacetat, 4:1) gereinigt und stellte 1,2 g (67 %) des gewünschten Alkohols als gelbe Flüssigkeit bereit. Rf = 0,2 (Methylenchlorid/Ethylacetat, 4:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 3,91 (1H, m), 2,47 (2H, m), 1,86-1,60 (3H, m), 1,23 (3H, m).
  • Schritt 3:
    Figure 02280002
  • 4-(Aminooxy)pentannitril. Eine Lösung von Di-tert-butylazodicarboxylat (DTBAD) (13,9 mmol, 3,21 g) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde mit einer Kanüle tropfenweise unter Rühren in eine Aufschlämmung aus 4-Hydroxypentannitril (11,6 mmol, 1,15 g), N-Hydroxyphthalimid (11,6 mmol, 1,89 g), Triphenylphosphin (13,9 mmol, 3,65 g) und wasserfreiem THF (30 ml) gegeben. Die Aufschlämmung löste sich bei der Zugabe auf und änderte die Farbe zuerst in orange und dann in gelb. Die gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in TFA gelöst. Die Reaktion wurde in TFA 2 Stunden gerührt, um das DTBAD-Nebenprodukt zu zersetzen. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst, in destilliertem Wasser, 5 %iger, wässriger Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der rohe, gelbe Feststoff wurde durch eine Silicagelflashchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 2:1) gereinigt, und dies stellte 850 mg (32 %) eines weißen, kristallinen Feststoffes bereit. Rf = 0,3 (Hexan/Ethylacetat, 2:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,83 (2H, m), 7,76 (2H, m), 4,39 (1H, m), 2,78 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,41 (3H, d).
  • Schritt 4:
    Figure 02290001
  • 4-{[(4-Methoxybenzyl)amino]oxy}pentannitril. 4-(Aminooxy)pentannitril (1,3 mmol, 150 mg) und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (1,3 mmol, 272 mg) wurden in wasserfreiem THF mit Diisopropylethylamin (1,4 mmol, 0,69 ml) und ein paar Kristallen von DMAP vereinigt. Die Reaktion wurde bei 50°C 15 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in Diethylether verdünnt, mit 1 N HCl, 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine NMR-Analyse offenbarte, dass das isolierte Rohprodukt das doppelte Sulfonylchlorid-Additionsprodukt war. Die wässrige NaOH-Fraktion wurde bis zu einem neutralen pH-Wert angesäuert, in Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 195 mg (52 %) eines sehr reinen Rohprodukts zurückblieben. Rf = 0,4 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,82 (2H, d), 7,01 (2H, d), 6,84 (1H, s), 4,17 (1H, m), 3,88 (3H, s), 2,42 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,23 (3H, d).
  • Schritt 5:
    Figure 02300001
  • tert-Butyl-1-benzyl-3-{(3-cyano-1-methylpropoxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat. 4-{[(4-Methoxybenzyl)amino]oxy}pentannitril (0,69 mmol, 195 mg) wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (0,57 mmol, 151 mg), Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (0,11 mmol, 0,114 ml, 1,0 M in THF) und wasserfreiem THF (2 ml) vereinigt. Die Reaktion wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (2 ml) verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Lösung wurde konzentriert und durch eine Silicagelflashchromatographie (Hexan/Ethylacetat, 1:1) und eine RPHPLC, gefolgt von Lyophylisation gereinigt, wobei sich 78 mg (25 %) eines weißen Feststoffes ergaben. Rf = 0,2 (Hexan/Ethylacetat, 1:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,76-7,61 (2H, m), 7,34-7,11 (6H, m), 7,04-6,92 (2H, m), 4,72-4,53 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,78 (2H, m), 3,25-2,51 (6H, m), 2,42 (2H, m), 2,02-1,79 (2H, m), 1,43-1,15 (10H, m). MS (ESI): M+H = 548.
  • Beispiel 153
  • Schritt 1:
    Figure 02300002
  • 2-(Cyclohexyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Eine Lösung von Triphenylphosphin (15,53 g, 59,2 mmol), Cyclohexanol (6,25 ml, 59,2 mmol) und N-Hydroxyphthalimid (9,66 g, 59,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 ml) unter Argon wurde tropfenweise während ungefähr 20 Minuten mit einer Lösung von Di-tert-butylazodicarboxylat (15,00 g, 65,14 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) mit einem Wasserbad zur Regulierung der exothermen Reaktion behandelt. Nachdem die rötliche Farbe verschwunden war, wurde ein Gemisch aus Di-tert-butylazodicarboxylat (3,00 g, 13,0 mmol) und Triphenylphosphin (3,11 g, 11,8 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und man ließ es über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Trifluoressigsäure (100 ml) behandelt und 20 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde zweimal durch eine Flashsilicagelchromatographie unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat (4:1 und 9:1) gereinigt. Reine Fraktionen wurden im Vakuum bis zu einem Feststoff konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 2-(Cyclohexyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion als Feststoff (10,90 g, 75 %) bereitgestellt wurde.
  • Schritt 2:
    Figure 02310001
  • tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 2-(Cyclohexyloxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (10,00 g, 40,82 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Argon wurde mit wasserfreiem Hydrazin (1,28 ml, 40,82 mmol) behandelt. Nach ungefähr zweistündigem Rühren wurde die Aufschlämmung mit weiterem wasserfreien Hydrazin (0,13 ml, 4,1 mmol) behandelt. Nach weiterem einstündigen Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mit einer minimalen Menge an wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde mit Lithiumtriflat (5,09 g, 32,7 mmol) und tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl)-2-phenylethylcarbamat (8,58 g, 32,6 mmol) vereinigt und unter Rückfluss erhitzt. Nach 16-stündigem Erwärmen wurde weiteres Lithiumtriflat (5,00 g, 32,1 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 24 Stunden unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Nach dem Trennen der Schichten wurde die organische Phase erneut mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und dann filtriert. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde erneut mit Diethylether verrieben. Die zweite Ausbeute wurde durch Filtration aufgenommen, und die Mutterlauge wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und über Nacht in einen Gefrierschrank gestellt. Eine dritte Ausbeute wurde durch Filtration aufgenommen. Alle drei Ausbeuten wurden unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (4,48 g, 36 %) als Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,34 (m, 14H), 1,52 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,32 (b, 1H), 4,61 (d, 1H), 7,26 (m, 5H). MS (ESI): 379 (M+H).
  • Schritt 3:
    Figure 02320001
  • (2R,3S)-3-Amino-1-[(cyclohexyloxy)amino]-4-phenyl-2-butanol. Eine Kombination aus Trifluoressigsäure (20 ml) und tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (2,00 g, 5,29 mmol) wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur ungefähr 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässrigem Natriumhydroxid (1 N) verteilt. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Feststoff eingedampft, der unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei (2R,3S)-3-Amino-1-[(cyclohexyloxy)amino]-4-phenyl-2-butanol (1,426 g, 97 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,24 (m, 5H), 1,58 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 7,26 (m, 5H). MS (ESI): 279 (M+H).
  • Schritt 4:
    Figure 02330001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (2R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (1,49 g, 4,82 mmol), (2R,3S)-3-Amino-1-[(cyclohexyloxy)amino]-4-phenyl-2-butanol (1,341 g, 4,82 mmol) und Diisoproylethylamin (0,841 ml, 4,82 mmol) in Acetonitril (15 ml) unter Argon wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen, wobei die erste Ausbeute des Produkts bereitgestellt wurde. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingedampft, in Ethylacetat gelöst und zweimal mit wässrigem Natriumhydroxid (1 N) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und filtriert, wobei eine zweite Ausbeute des Produkts bereitgestellt wurde. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingedampft, und eine dritte Ausbeute wurde aus dem Rückstand, der in einer minimalen Menge an Diethylether gelöst war, kristallisiert. Die drei Ausbeuten wurden unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (1,555 g, 74 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,31 (m, 7H), 1,56 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,83 (m, 8H), 5,01 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 7,21 (m, 5H). MS (ESI): 456 (M+Na).
  • Schritt 5:
    Figure 02340001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohegyloxy)-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,23 mmol), 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (61 mg, 0,276 mmol), Diisoproylethylamin (0,048 ml, 0,276 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (~1 mg, kat.) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre ungefähr 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässriger Salzsäure (1 N) verteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Flashsilicagel unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat, 3:2, gefolgt von Hexan:Ethylacetat, 1:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und mit Diethylether verrieben. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der verbliebene Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohexyloxy)-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (129 mg, 91 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,22 (m, 7H), 1,64 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,90 (m, 5H), 3,69 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,96 (d, 2H), 8,36 (d, 2H). MS (ESI): 642 (M+Na).
  • Schritt 6:
    Figure 02350001
  • (3R,3aS,6aR)-Hegahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](cyclohexyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Palladium auf Holzkohle (10 Gew.-%, 30 mg) wurde zu einer Lösung von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohexyloxy)-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (115 mg, 0,186 mmol) in einem Gemisch aus Ethanol:Ethylacetat, 1:1 (6 ml) gegeben. Das Ausgangsmaterial wurde unter einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas während 16 h reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 3:1, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](cyclohexyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (89 mg, 81 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,26 (m, 6H), 1,58 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,09 (b, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,24 (b, 1H), 4,81 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,56 (d, 2H). MS (ESI): 612 (M+Na).
  • Beispiel 154
  • Schritt 1:
    Figure 02360001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohexyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (342 mg, 0,788 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (175 mg, 0,788 mmol) und Diisoproylethylamin (0,137 ml, 0,867 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre ungefähr 40 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und wässriger Salzsäure (1 N) verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohexyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (428 mg, 88 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,29 (m, 6H), 1,57 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,10 (b, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,76 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,66 (s, 1H). MS (ESI): 642 (M+Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02370001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclohexyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohexyloxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (403 mg, 0,651 mmol) in absolutem Ethanol (12 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10 Gew.-%, 80 mg) vereinigt und unter Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclohexyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (356 mg, 93 %) als Schaum bereitgestellt wurde. Eine Probe des Produkts (30 mg) wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol, 95:5, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclohexyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (18 mg) als Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,26 (m, 6H), 1,64 (m, 5H), 2,07 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 3,14 (b, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,94 (b, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,83 (b, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,21 (m, 7H). MS (ESI): 612 (M+Na).
  • Beispiel 155
    Figure 02380001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclohexyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (3 R,3 aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,230), 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid (Eur. Pat. Anm. 583960, 23. Feb. 1994, 56 mg, 0,253 mmol) und Diisoproylethylamin (0,042 ml, 0,242 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre 16 Stunden gerührt. Eine katalytische Menge an Dimethylaminopyridin (~1 mg) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde ungefähr 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere Menge an 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid (11 mg, 0,050 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde eine weitere Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und wässriger Salzsäure verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclohexyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (123 mg, 87 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,32 (m, 6H), 1,70 (m, 5H), 2,14 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,18 (b, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,97 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,30 (m, 7H). MS (ESI): 641 (M+Na).
  • Beispiel 156
    Figure 02390001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus 1,4-Benzodioxan-6-sulfonylchlorid (Eur. Pat. Anm. 583960, 23. Feb. 1994; 60 mg; 0,253 mmol), (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,230 mmol) und Diisoproylethylamin (0,042 ml, 0,242 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre 16 Stunden gerührt. Eine katalytische Menge an Dimethylaminopyridin (~1 mg) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde ungefähr 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere Menge an 1,4-Benzodioxan-6-sulfonylchlorid (12 mg, 0,051 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde weitere 30 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und wässriger Salzsäure verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (125 mg, 86 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,20 (m, 6H), 1,60 (m, 5H), 2,07 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,09 (b, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 4,31 (m, 4H), 4,82 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (m, 7H). MS (ESI): 655 (M+Na).
  • Beispiel 157
    Figure 02400001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-({[4-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl}(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid (65 mg; 0,230 mmol), (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,230 mmol), Diisoproylethylamin (0,042 ml, 0,242 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (~1 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre 16 Stunden gerührt. Eine weitere Menge an 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid (13 mg, 0,046 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (~1 mg) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde ungefähr 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und wässriger Salzsäure verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[{[4-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl}(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (143 mg, 91 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,27 (m, 6H), 1,61 (m, 5H), 2,07 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,10 (b, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,19 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,28 (m, 10H), 7,71 (d, 2H). MS (ESI): 703 (M+Na).
  • Beispiel 158
    Figure 02410001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[{[3-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl}(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus 3-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid (65 mg; 0,230 mmol), (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,230 mmol) und Diisopropylethylamin (0,042 ml, 0,242 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre 16 Stunden gerührt. Eine katalytische Menge an Dimethylaminopyridin (~1 mg) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde ungefähr eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere Menge an 3-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid (13 mg, 0,046 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde ungefähr 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und wässriger Salzsäure verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[{[3-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl}(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (140 mg, 89 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,22 (m, 6H), 1,62 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,11 (b, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,29 (m, 14H). MS (ESI): 703 (M+Na).
  • Beispiel 159
    Figure 02420001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohexyloxy)-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[{[3-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl}(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (131 mg, 0,193 mmol) in Ethylacetat (~5 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10 Gew.-%, 25 mg) vereinigt und unter einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas reduziert. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 3:2, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 3:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohexyloxy)-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (93 mg, 82 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,28 (m, 6H), 1,67 (m, 5H), 2,06 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 3,09 (b, 1H), 3,87 (m, 6H), 4,19 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 5,69 (d, 1H), 6,60 (b, 1H), 7,23 (m, 9H). MS (ESI): 613 (M+Na).
  • Beispiel 160
    Figure 02420002
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohexyloxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[{[4-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl}(cyclohexyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (140 mg, 0,206 mmol) in Ethylacetat (5 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10 Gew.-%, 28 mg) vereinigt und unter einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas reduziert. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 3:2, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(cyclohexyloxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (106 mg, 87 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 1,27 (m, 6H), 1,67 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 3,11 (b, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,19 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,24 (b, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,67 (d, 2H). MS (ESI): 613 (M+Na).
  • Beispiel 161
  • Schritt 1:
    Figure 02430001
  • tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von 2-(1-Ethylpropoxy)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion [Synth. Comm. 22 (10), 1427-1432 (1992), 10,00 g, 42,9 mmol] in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Argon wurde mit wasserfreiem Hydrazin (1,48 ml, 47,2 mmol) während ungefähr 5 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde 45 Minuten gerührt und mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) verdünnt. Eine weitere Menge an wasserfreiem Hydrazin (0,888 ml, 28,3 mmol) wurde in sechs Stufen während 90 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran (~50 ml) gewaschen. Die Mutterlauge wurde mit tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat (9,03 g, 34,3 mmol) und Lithiumtriflat (5,36 g, 34,3 mmol) vereinigt und unter Rückfluss erhitzt. Nach 3,5-tägigem Rühren wurde die Reaktion im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen wässrigem Kaliumcarbonat (5 %ig, Gew./Vol.) und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat, 3:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (6,425 g, 51 %) als Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,88 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,51 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 3,15 (d, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 7,24 (m, 5H). MS (ESI): 389 (M+Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02440001
  • (2R,3S)-3-Amino-1-[(1-ethylpropoxy)amino]-4-phenyl-2-butanol. Ein Gemisch aus tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (3,285 g, 8,98 mmol) und Trifluoressigsäure (25 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter Argon ungefähr 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässrigem Natriumhydroxid (1 N) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (2R,3S)-3-Amino-1-[(1-ethylpropoxy)amino]-4-phenyl-2-butanol (2,455 g, 100 %) als Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,94 (m, 6H), 1,56 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 7,30 (m, 5H). MS (ESI): 267 (M+H).
  • Schritt 3:
    Figure 02450001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (2R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (2,764 g, 8,94 mmol), (2R,3S)-3-Amino-1-[(1-ethylpropoxy)amino]-4-phenyl-2-butanol (2,379 g, 8,94 mmol) und Diisoproylethylamin (1,56 ml, 8,94 mmol) in Acetonitril (25 ml) unter Argon wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässrigem Kaliumcarbonat (5 %ig, Gew./Vol.) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde erneut mit wässrigem Kaliumcarbonat (5 %ig, Gew./Vol.) gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und filtriert. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Feststoff eingedampft. Beide Ausbeuten des Produkts wurden unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (2,554 g, 68 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,88 (m, 6H), 1,52 (m, 7H), 2,77 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,37 (b, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,94 (m, 2H), 4,87 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,63 (d, 1H), 7,23 (m, 5H). MS (ESI): 445 (M+Na).
  • Schritt 4:
    Figure 02460001
  • tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (100 mg, 0,273 mmol), 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (57 mg, 0,273 mmol) und Diisoproylethylamin (0,0476 ml, 0,273 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde unter Argon 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin (~1 mg) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde ungefähr zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit wässrigem Kaliumcarbonat (5 %ig, Gew./Vol.), wässriger Salzsäure (1 N) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol, 95:5, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde erneut auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Methylenchlorid:Ethylacetat, 95:5, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei tert-Butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (103 mg, 70 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,95 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,64 (m, 4H), 3,01 (m, 5H), 3,83 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,80 (d, 2H). MS (ESI): 559 (M+Na).
  • Beispiel 162
    Figure 02470001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(1-ethylpropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (0,100 g, 0,237 mmol), 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid (52 mg, 0,237 mmol), Diisoproylethylamin (0,042 ml, 0,237 mmol) und Dimethylaminopyridin (~1 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässriger Salzsäure (1 N) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte (20 × 20 cm, 500 μM) unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol, 97:3, gereinigt. Die Produktbande wurde entfernt, mit Methylenchlorid:Methanol, 4:1, eluiert, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(1-ethylpropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (114 mg, 80 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,89 (m, 6H), 1,57 (m, 7H), 2,95 (m, 5H), 3,69 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,10 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,23 (m, 6H), 7,39 (m, 1H). MS (ESI): 629 (M+Na).
  • Beispiel 163
  • Schritt 1:
    Figure 02480001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (200 mg, 0,474 mmol), 4-Nitrophenylsulfonylchlorid (105 mg, 0,474 mmol), Diisoproylethylamin (0,084 ml, 0,474 mmol) und Dimethylaminopyridin (~1 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässrigem Natriumhydrogensulfat (1 N) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (254 mg, 88 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,90 (m, 6H), 1,60 (m, 7H), 2,90 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,99 (d, 2H), 8,38 (d, 2H). MS (ESI): 630 (M+Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02490001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl]-(1-ethylpropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(4-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (237 mg, 0,390 mmol) in absolutem Methanol (5 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10 Gew.-%, 50 mg) vereinigt und unter Wasserstoffatmosphäre während 16 Stunden reduziert. Die Reaktion wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit 50-60 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl]-(1-ethylpropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (160 mg, 71 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,90 (m, 6H), 1,58 (m, 7H), 2,95 (m, 5H), 3,69 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 4,13 (m, 1H), 4,26 (b, 2H), 4,80 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,67 (d, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,58 (d, 2H). MS (ESI): 600 (M+Na).
  • Beispiel 164
  • Schritt 1:
    Figure 02490002
  • Herstellung von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (200 mg, 0,474 mmol), 3-Nitrophenylsulfonylchlorid (105 mg, 0,474 mmol), Diisoproylethylamin (0,084 ml, 0,474 mmol) und Dimethylaminopyridin (~1 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässriger Salzsäure (1 N) verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 1:1, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (246 mg, 86 %) bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,98 (m, 6H), 1,68 (m, 7H), 2,99 (m, 5H), 3,73 (m, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,69 (d, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,84 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,76 (s, 1H). MS (ESI): 630 (M+Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02500001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl]-(1-ethylpropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (239 mg, 0,394 mmol) in absolutem Ethanol (3 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10 Gew.-%, 25 mg) vereinigt und unter Wasserstoffatmosphäre während 16 Stunden reduziert. Die Reaktion wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 3:2, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl]-(1-ethylpropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (153 mg, 67 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,96 (m, 6H), 1,62 (m, 7H), 3,05 (m, 5H), 3,76 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 4,19 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,28 (m, 7H). MS (ESI): 600 (M+Na).
  • Beispiel 165
    Figure 02510001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[{[4-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl}-(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat. Ein Gemisch aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (200 mg, 0,474 mmol), 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid (134 mg, 0,474 mmol), Diisopropylethylamin (0,083 ml, 0,474 mmol) und Dimethylaminopyridin (~1 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden unter Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 55°C erwärmt, und eine weitere Menge an Dimethylaminopyridin (~2 mg) wurde zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktion im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässrigem Natriumhydrogensulfat (1 N) verteilt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 3:2, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[{[4- (benzyloxy)phenyl]sulfonyl}-(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (235 mg, 74 %) als Schaum bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,94 (m, 6H), 1,62 (m, 7H), 3,05 (m, 5H), 3,74 (m, 2H), 3,98 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,34 (m, 10H), 7,80 (d, 2H). MS (ESI): 691 (M+Na).
  • Beispiel 166
    Figure 02520001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat. Eine Lösung von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[{[4-(benzyloxy)phenyl]sulfonyl}-(1-ethylpropoxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (222 mg, 0,384 mmol) in absolutem Ethanol:Ethylacetat, 3:1, wurde mit Palladium auf Kohle (10 Gew.-%, 44 mg) vereinigt und unter einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas während 16 Stunden reduziert. Die Reaktion wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan, 3:2, gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat (103 mg, 46 %) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde. 1H-NMR (Chloroform-d3): 0,91 (m, 6H), 1,61 (m, 7H), 2,93 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,66 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,72 (d, 2H). MS (ESI): 601 (M+Na).
  • Beispiel 167
    Figure 02530001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-([(2-[methylamino]-2-oxoethylamino)carbonylamino]ethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-([(2-[methylamino]-2-oxoethylamino)carbonylamino]ethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Eine Lösung von 30 mg (0,048 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und (3 S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoethyl)amino]phenylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, 1:1, in 2 ml wasserfreiem THF wurde mit 6,0 μl (0,05 mmol) Ethylisocyanatoacetat behandelt. Nach 2,5-stündigem Rühren bei RT wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 3 ml 2 M NH3/MeOH gelöst, und die Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung bis zur Trockene konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 9:1) unterzogen, wobei sich 23 mg (66 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,38-7,07 (10H), 6,88 (2H), 6,39 (1H), 6,16-5,88 (2H), 5,68 (1H), 5,09 (1H), 4,84 (1H), 4,17-2,59 (20H), 2,10-1,25 (10H). MS (ESI): 733 (M+H).
  • Beispiel 168
    Figure 02540001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[methoxyamino]-2-oxoethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[methoxyamino]-2-oxoethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Eine Lösung von 0,100 g (0,174 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (siehe Beispiel 31), 44 mg (0,26 mmol) N-Methoxybromacetamid (auf eine zu N-Methoxy-N-methylbromacetamid analoge Art und Weise hergestellt, Beispiel 88) und 0,045 ml (0,26 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem DMF wurde unter Rühren in einem verschlossenen Röhrchen auf 80°C erwärmt. Der Reaktionsablauf wurde durch eine HPLC (C18, H2O/MeCN/0,1 % TFA) überwacht. Um die Reaktion schneller zu beenden, wurden nach 4 Stunden und 3 Tagen weitere Portionen von 1,5 Äquivalenten N-Methoxybromacetamid und N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 4 Tagen wurde die Lösung auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 93:7) unterzogen, wobei sich 16 mg (14 %) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,36-7,00 (9H), 6,85 (2H), 5,60 (1H), 5,20-4,82 (2H), 4,75 (2H), 4,10-3,43 (10H), 3,21-2,45 (6H), 1,90-1,39 (10H). MS (ESI): 663 (M+H).
  • Beispiel 169
    Figure 02550001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[dimethylamino]-2-oxoethylamino)phenyl] sulfonylamino)-2-hydroxypropyl] carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[dimethylamino]-2-oxoethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Eine Lösung von 0,100 g (0,174 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (siehe Beispiel 31), 32 mg (0,19 mmol) N,N-Dimethylbromacetamid (auf eine zu N-Methoxy-N-methylbromacetamid analoge Art und Weise hergestellt, Beispiel 88) und 0,033 ml (0,19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml wasserfreiem DMF wurde unter Rühren in einem verschlossenen Röhrchen auf 80°C erwärmt. Der Reaktionsablauf wurde durch eine HPLC (C18, H2O/MeCN/0,1 % TFA) überwacht. Um die Reaktion schneller zu beenden, wurden nach 18 Stunden und 42 Stunden weitere Portionen von 1,1 Äquivalenten N,N-Dimethylbromacetamid und N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 3 Tagen wurde die Lösung auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, und die Lösung wurde mit wässriger Salzlösung (3 x) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie (SiO2, EtCAc) gereinigt, wobei sich 53 mg (46 %) des gewünschten Produkts als hellgelber Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,32-7,14 (8H), 7,10 (1H), 6,93 (1H), 6,86 (1H), 5,61 (1H), 4,96 (1H), 4,91-4,77 (2H), 3,92-3,55 (7H), 3,23-2,77 (12H), 1,86-1,38 (10H). MS (ESI): 661 (M+H).
  • Beispiel 170
    Figure 02560001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[ethyl(methyl)amino]-2-oxoethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[ethyl(methyl)amino]-2-oxoethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat. Eine Lösung von 0,100 g (0,174 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)-[(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (siehe Beispiel 31), 34 mg (0,19 mmol) N-Ethyl-N-methylacetamid (auf eine zu N-Methoxy-N-methylbromacetamid analoge Art und Weise hergestellt, Beispiel 88) und 0,033 ml (0,19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml wasserfreiem DMF wurde unter Rühren in einem verschlossenen Röhrchen auf 80°C erwärmt. Der Reaktionsablauf wurde durch eine HPLC (C18, H2O/MeCN/0,1 % TFA) überwacht. Um die Reaktion schneller zu beenden, wurden nach 18 Stunden und 42 Stunden weitere Portionen von 1,1 Äquivalenten N-Ethyl-N-methylacetamid und N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 3 Tagen wurde die Lösung auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, und die Lösung wurde mit wässriger Salzlösung (3 x) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie (SiO2, EtOAC) gereinigt, wobei sich 61 mg (52 %) des gewünschten Produkts als hellgelber Schaum ergaben. 1H-NMR (CDCl3): 7,32-7,14 (8H), 7,09 (1H), 6,91 (1H), 6,85 (1H), 5,62 (1H), 5,01-4,77 (3H), 3,95-3,53 (7H), 3,48 (1H), 3,34 (1H), 3,23-2,75 (9H), 1,88-1,41 (10H), 1,27-1,08 (3H). MS (ESI): 675 (M+H).
  • Beispiel 171
    Figure 02570001
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Dieses Material wurde auf eine zu Beispiel 77 analoge Art und Weise erhalten, jedoch wurde p-Nitrobenzolsulfonylchlorid anstelle von m-Nitrobenzolsulfonylchlorid verwendet.
    MS: 598 (M+Na), NMR (Chloroform-d): 1,2-2,0 (m), 2,75-3,2 (m), 3,6 (dd), 3,7-4,0 (m), 4,2 (s), 4,75 (m), 4,85 (m), 5,0 (m), 5,62 (d), 6,65 (d), 7,2-7,3 (m), 7,55 (d).
  • Beispiel 172
    Figure 02570002
  • (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. Dieses Material wurde auf eine zu Beispiel 77 analoge Art und Weise erhalten, jedoch wurde p-Nitrobenzolsulfonylchlorid anstelle von m-Nitrobenzolsulfonylchlorid verwendet, und das Ausgangsgerüst war das in Beispiel 39 (entgegengesetzte Stereochemie bei dem Furanylfuran-Ringsystem) verwendete.
    MS: 598 (M+Na). NMR (Chloroform-d): 1,2-2,0 (m), 2,75-3,2 (m), 3,6 (dd), 3,7-4,0 (m), 4,2 (s), 4,75 (m), 4,95 (m), 5,1 (m), 5,8 (d), 6,65 (d), 7,2-7,3 (m), 7,55 (d).
  • Beispiel 173
    Figure 02580001
  • Schritt 1:
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-cyanophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. 1 Äq. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (53,6 mg, 0,127 mmol) in 2 ml getrocknetem Pyridin wurde in einen getrockneten Kolben eingebracht. 1,2 Äq. m-Cyanophenylsulfonylchlorid (31 mg, 0,153 mmol) wurden zu dieser Lösung gegeben. Es folgte die Zugabe von katalytischem DMAP (1 mg). Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zu einem Öl eingedampft, das in Ethylacetat gelöst und dann mit 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit 50 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-[(m-cyanophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (31 mg, 42 %) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 98 % aufwies; Ret.zeit = 12,1 min, eine DC in 50 % Ethylacetat/Hexan zeigte einen Rf-Wert von 0,3 und ein LCMS (ES+), M+H = 586,3 (M+H).
  • Figure 02580002
  • Schritt 2:
  • (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-carbamoylphenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat. 1 Äq. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-[(m-cyanophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (28 mg, 0,048 mmol) in 1 ml Aceton wurde in einen Kolben eingebracht. Lureahydroperoxid (4 Äq., 18 mg, 0,19 mmol), K2CO3 (0,1 Äq., 0,7 mg) und dann 1 ml H2O wurden zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 5 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zu einem Öl eingedampft, das in Ethylacetat gelöst und dann mit Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zu einem Rückstand eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel mit Flashqualität unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-[(m-phenylcarboxamid)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamat (20,2 mg) bereitgestellt wurde. Eine HPLC zeigte, dass das Material eine Reinheit von 98 % aufwies; Ret.zeit = 10,68 min, eine DC in Ethylacetat zeigte einen Rf-Wert von 0,5 und ein LCMS (ES+), M+H = 604,3 (M+H).
  • Beispiel 173
  • Tablettenformulierung
  • Die folgenden Formulierungen A, B und C werden durch Feuchtgranulierung der Bestandteile mit einer Povidonlösung, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Pressen hergestellt. Formulierung A
    mg/Tablette
    Wirkstoff 250
    Lactose B.P. 210
    Povidon B.P. 15
    Natriumstärkeglycolat 20
    Magnesiumstearat 5
    500
    Formulierung B
    mg/Tablette
    Wirkstoff 250
    Lactose B.P. 150
    Avicel PH 101 60
    Povidon B.P. 15
    Natriumstärkeglycolat 20
    Magnesiumstearat 5
    500
    Formulierung C
    mg/Tablette
    Wirkstoff 250
    Lactose B.P. 200
    Stärke 50
    Povidon 5
    Magnesiumstearat 4
    359
  • Die folgenden Formulierungen D und E werden durch direktes Pressen der gemischten Bestandteile hergestellt. Die Lactose in Formulierung E ist vom Typ für direktes Pressen ("Zeparox" von Dairy Crest). Formulierung D
    mg/Tablette
    Wirkstoff 250
    vorgelatinierte Stärke NF 15 150
    400
    Formulierung E
    mg/Tablette
    Wirkstoff 250
    Lactose B.P. 150 150
    Avicel 100
    500
  • Formulierung F (Formulierung zur kontrollierten Freisetzung)
  • Die Formulierung wird durch Feuchtgranulierung der Bestandteile mit einer Povidonlösung, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Pressen hergestellt.
    mg/Tablette
    Wirkstoff 500
    Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112
    Lactose B.P. 53
    Povidon B.P. 28
    Magnesiumstearat 7
    700
  • Die Arzneistofffreisetzung findet während einer Dauer von etwa 6-8 Stunden statt und ist nach 12 Stunden beendet.
  • Beispiel 174
  • Kapselformulierungen
  • Formulierung A
  • Eine Kapselformulierung wird durch Mischen der Bestandteile von Formulierung D in Beispiel 134 vorstehend und Füllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt. Formulierung B (nachstehend) wird auf ähnliche Art und Weise hergestellt. Formulierung B
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 250
    Lactose B.P. 143
    Natriumstärkeglycolat 25
    Magnesiumstearat 2
    420
    Formulierung C
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 250
    Macrogel 4000 B.P. 350
    600
  • Die Kapseln von Formulierung C werden durch Schmelzen des Macrogels 4000 B.P., Dispergieren des Wirkstoffes in der Schmelze und Füllen der Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt. Formulierung D
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 250
    Lecithin 100
    Erdnussöl 100
    450
  • Die Kapseln von Formulierung D werden durch Dispergieren des Wirkstoffes in dem Lecithin und Erdnussöl und Füllen der Dispersion in elastische Weichgelatinekapseln hergestellt. Formulierung E
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 150,0
    Vitamin E TPGS 400,0
    Polyethylenglycol 400 NF 200,5
    Propylenglycol USP 39,5
  • Vier (4) Kilogramm (kg) Vitamin E TPGS (von Eastman Chemical Co. erhalten) wurden bis zur Verflüssigung auf 50°C erwärmt. 2,005 kg Polyethylenglycol 400 (PEG 400) (aldehydarm, < 10 ppm, von Union Carbide oder Dow Chemical Co. erhalten) wurden unter Erwärmen auf 50°C zu dem verflüssigten Vitamin E TPGS gegeben und gemischt, bis eine homogene Lösung gebildet war. Die so erhaltene Lösung wurde auf 65°C erwärmt. 1,5 kg Wirkstoff wurden in der verflüssigten Lösung von Vitamin E TPGS und PEG 400 gelöst. 0,395 kg Propylenglycol wurden bei Raumtemperatur zugegeben und gemischt, bis eine homogene Lösung gebildet war. Die Lösung wurde auf 28-35°C abgekühlt. Die Lösung wurde dann entgast. Das Gemisch wurde bevorzugt bei 28-35°C mit einem Füllgewichtsäquivalent bis 150 mg der an flüchtigen Bestandteilen freien Verbindung unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine in weiße, undurchsichtige Weichgelatinekapseln mit einer Größe des Oblongs von 12 eingekapselt. Die Kapselhüllen wurden bis zu einer konstanten Feuchtigkeit der Füllung von 3-6 % Wasser und einer Hüllenhärte von 7-10 Newton getrocknet und in einen geeigneten Behälter gegeben.
  • Formulierung F (Kapsel zur kontrollierten Freisetzung)
  • Die folgende Kapselformulierung zur kontrollierten Freisetzung wird durch Extrudieren der Bestandteile a, b und c unter Verwendung eines Extruders, gefolgt von der Sphäronisierung des Extrudats und Trocknen hergestellt. Die getrockneten Pellets werden dann mit einer die Freisetzung kontrollierenden Membran (d) überzogen und in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel gefüllt.
    mg/Kapsel
    (a) Wirkstoff 250
    (b) mikrokristalline Cellulose 125
    (c) Lactose B.P. 125
    (d) Ethylcellulose 13
    513
    Beispiel 175 Injizierbare Formulierung Formulierung A
    Wirkstoff 200 mg
    Salzsäurelösung 0,1 M oder Natriumhydroxidlösung 0,1 M q.s. bis zu einem pH-Wert von 4,0 bis 7,0
    steriles Wasser q.s. auf 10 ml
  • Der Wirkstoff wird im größten Teil des Wassers (35°-40°C) gelöst, und der pH-Wert wird mit der Salzsäure oder dem Natriumhydroxid, wie geeignet, zwischen 4,0 und 7,0 eingestellt. Der Ansatz wird dann mit Wasser aufgefüllt und durch ein steriles Mikroporenfilter in ein steriles, gelbbraunes 10 ml Glasfläschchen (Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Versiegelungen verschlossen. Formulierung B
    Wirkstoff 125 mg
    steriler, pyrogenfreier Phosphatpuffer, pH 7, q.s. auf 25 ml
    Beispiel 176 Intramuskuläre Injektion
    Wirkstoff 200 mg
    Benzylalkohol 0,10 g
    Glycofurol 75 1,45 g
    Wasser zur Injektion q.s. auf 3,00 ml
  • Der Wirkstoff wird in dem Glycofurol gelöst. Der Benzylalkohol wird dann zugegeben und gelöst, und Wasser wird auf 3 ml zugegeben. Das Gemisch wird anschließend durch ein steriles Mikroporenfilter filtriert und in sterilen, gelbbraunen 3 ml Glasfläschchen (Typ 1) versiegelt. Beispiel 177 Sirupformulierung
    Wirkstoff 250 mg
    Sorbitlösung 1,50 g
    Glycerin 2,00 g
    Natriumbenzoat 0,005 g
    Geschmacksstoff Pfirsich 17.42.3169 0,0125 ml
    gereinigtes Wasser q.s. auf 5,00 ml
  • Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus dem Glycerin und dem größten Teil des gereinigten Wassers gelöst. Eine wässrige Lösung des Natriumbenzoats wird dann zu der Lösung gegeben, gefolgt von der Zugabe der Sorbitlösung und schließlich des Geschmacksstoffes. Das Volumen wird mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und gut gemischt. Beispiel 178 Suppositorienformulierung
    mg/Suppositorienkapsel
    Wirkstoff 250
    Hartfett, B.P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770
    2020
  • Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einem Topf mit Dampfmantel bei maximal 45°C geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 200 μm gesiebt und unter Mischen zu dem geschmolzenen Grundstoff gegeben, wobei ein Silverson, der mit einem Schneidkopf ausgestattet ist, verwendet wird, bis eine glatte Dispersion erzielt ist. Während das Gemisch bei 45°C gehalten wird, wird das verbleibende Witepsol H15 zu der Suspension gegeben und gerührt, um eine homogene Mischung sicherzustellen. Die gesamte Suspension wird durch ein Edelstahlsieb mit 250 μm geleitet, und man läßt sie unter kontinuierlichem Rühren auf 45°C abkühlen. Bei einer Temperatur von 38°C bis 40°C werden 2,02 g des Gemisches in geeignete 2 ml Kunststoffformen gefüllt. Man läßt die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen. Beispiel 179 Vaginalsuppositorienformulierung
    mg/Vaginalsuppositorium
    Wirkstoff 250
    wasserfreie Dextrose 380
    Kartoffelstärke 363
    Magnesiumstearat 7
    1000
  • Die vorstehenden Bestandteile werden zur Bildung eines Vaginalsuppositoriums direkt gemischt.
  • Beispiel 180
  • Antivirale Wirksamkeit
  • Die Enzymheminkonstanten der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen gegenüber HIV-1-Protease wurden unter Verwendung der Verfahren von:
    Maschera, B., Darby, G., Palú, G., Wright, L. L., Tisdale, M., Myers, R., Blair, E. D. und Furfine, E. S., Human Immunodefficiency Virus: Mutations in the Viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex, J. Biol. Chem. 271: 33231-33235 (1996); und
    Toth, M. V. und Marshall, G. R. (1990) Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544-550, gemessen.
  • Test der antiviralen Wirksamkeit in MT4-Zellen
  • Die antivirale Wirksamkeit gegen HIV und die durch die Verbindung ausgelöste Zytotoxizität wurden parallel mit Hilfe eines Verfahrens auf Propidiumiodidbasis in der durch das menschliche T-Zell-Leukämievirus transformierten Zelllinie MT4 gemessen. Aliquote Teile der Testverbindungen wurden in Medium (RPMI 1640, 10 % fötales Kälberserum (FCS) und Gentamycin) auf Platten mit 96 Vertiefungen (Costar 3598) unter Verwendung einer Pro/Pette von Cetus in Reihe verdünnt. Exponentiell wachsende MT4-Zellen wurden geerntet und in einer Zentrifuge von Jouan (Modell CR 4 12) 10 min mit 1000 UpM zentrifugiert. Die Zellpellets wurden in frischem Medium (RPMI 1640, 20 % FCS, 20 % IL-2 und Gentamycin) bis zu einer Dichte von 5 × 105 Zellen/ml resuspendiert. Aliquote Teile der Zellen wurden durch die Zugabe von HIV-1 (Stamm IIIB) infiziert, das so verdünnt war, dass sich eine virale Multiplizität der Infektion von 100 × TCID50 ergab. Ein ähnlicher aliquoter Teil der Zellen wurde mit Medium verdünnt, um eine scheininfizierte Kontrolle bereitzustellen. Man ließ die Zellinfektion in einem Gewebekulturinkubator mit angefeuchteter, 5 %iger CO2-Atmosphäre 1 h bei 37°C ablaufen. Nach 1-stündiger Inkubation wurden die Virus/Zell-Suspensionen mit frischem Medium 6-fach verdünnt, und 125 μl der Zellsuspension wurden in jede Vertiefung der Platte, welche die vorverdünnte Verbindung enthielt, gegeben. Die Platten wurden dann 5 Tage in einen Gewebekulturinkubator mit angefeuchtetem, 5 %igem CO2 gestellt. Am Ende der Inkubationsdauer wurden 27 μl 5 %iges Nonidet-40 in jede Vertiefung der Inkubationsplatte gegeben. Nach sorgfältigem Mischen mit einem Multitip-Pipettiergerät von Costar wurden 60 μl des Gemisches auf Platten mit 96 Vertiefungen mit Filterböden überführt. Die Platten wurden in einem automatischen Analysengerät (Screen Machine, Idexx Laboratories) analysiert. Der Test verwendet zur Bestimmung des DNA-Gehalts jeder Vertiefung einen Propidiumiodidfarbstoff.
  • LITERATURANGABEN
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  • Die antivirale Wirksamkeit der Verbindungen von Tabelle 1 in MT-4-Zellen wurde unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 als ICso-Werte ausgedrückt in μM gezeigt.
  • In Tabelle 2 wurden die folgenden Klassifizierungen verwendet:
    "A": Ki kleiner als 1 nM;
    "B": Ki zwischen 1 und 10 nM;
    "C": Ki zwischen 10 und 100 nM;
    "D": Ki größer als 100 nM;
    "E": IC50 von 0,1 μM oder weniger;
    "F": IC50 zwischen 0,1 und 0,5 μM;
    "G": IC50 zwischen 0,5 und 1,0 μM;
    "H": IC50 größer als 1,0 μM.
  • Die Bezeichnung "NA" wird verwendet, wenn eine bestimmte Verbindung nicht untersucht wurde.
  • Die Bezeichnung ">" wird verwendet, wenn ein bestimmter Ki oder IC50-Wert für eine Verbindung größer als der für die vorgesehenen Buchstaben festgelegte Bereich ist.
  • Tabelle 2
    Figure 02680001
  • Figure 02690001
  • Figure 02700001
  • Figure 02710001
  • Figure 02720001
  • Wie vorstehend dargestellt, zeigten alle der untersuchten Verbindungen eine hemmende und antivirale Wirksamkeit. Ferner wiesen mehrere dieser Verbindungen wesentlich höhere Grade an Wirksamkeit als die bekannter HIV-Protease-Inhibitoren auf. Obwohl wir mehrere Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben haben, ist es offensichtlich, dass unsere Grundkonstruktionen geändert werden können, um andere Ausführungsformen, welche die Produkte, Prozesse und Verfahren dieser Erfindung verwenden, bereitzustellen. Daher ist es selbstverständlich, dass der Umfang dieser Erfindung eher durch die angefügten Ansprüche als durch die speziellen Ausführungsformen, die durch Beispiele dargestellt wurden, definiert werden soll.

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 02730001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, wobei: A ausgewählt ist aus H, Ht, -R1-Ht, einem -R1-C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einem C1-C4-Alkoxyrest, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CON(R2)2, einem -R1-C2-C6-Alkenylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einem C1-C4-Alkoxyrest, Ht, -O-Ht-, -NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2, oder R7; jeder Rest R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -0-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- oder -NR2-C(O)-C(O)-; jeder Rest Ht unabhängig ausgewählt ist aus einem C3-C7-Cycloalkylrest, einem C5-C7-Cycloalkenylrest, einem C6-C10-Arylrest oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, N(R2), O, S und S(O)n, enthält, wobei der Arylrest oder der Heterocyclus gegebenenfalls an Q kondensiert ist, und wobei jedes Mitglied von Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einem Oxorest, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, einem Methylendioxyrest, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3, NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2; jeder Rest R2 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht oder einem C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit Q oder R10 substituiert ist; B, wenn anwesend, -N(R2)-C(R3)2-C(O)- ist; jedes x unabhängig 0 oder 1 ist; jeder Rest R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, einem C1-C6-Alkylrest, einem C2-C6-Alkenylrest, einem C3-C6-Cycloalkylrest oder einem C5-C6-Cycloalkenylrest, wobei jedes Mitglied des Restes R3, außer H, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2; jedes n unabhängig 1 oder 2 ist; G, wenn anwesend, ausgewählt ist aus H, R7 oder einem C1-C4-Alkylrest, oder, wenn G ein C1-4-Alkylrest ist, G und R7 entweder direkt oder durch einen C1-C3-Linker miteinander verbunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, oder wenn G abwesend ist (d.h. wenn x in (G)x gleich 0 ist), das Stickstoffatom, an das G gebunden ist, dann direkt an den Rest R7 in -OR7 gebunden ist, mit dem gleichzeitigen Ersatz eines -ZM-Restes von R7; D ausgewählt ist aus Q, einem C1-C6-Alkylrest oder einem C2-C4-Alkenylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einem C3-C6-Cycloalkylrest, -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q, einem C3-C6-Cycloalkylrest oder einem C5-C6-Cycloalkenylrest, welcher gegebenenfalls mit Q substituiert oder an Q kondensiert ist; jeder Rest Q unabhängig ausgewählt ist aus einem 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringsystem oder einem gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2) enthält, wobei Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einem Oxorest, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, einem Halogenatom oder -CF3; D' ausgewählt ist aus -OR10, -N=R10 oder -N(R10)-R1-R3; E ausgewählt ist aus Ht, O-Ht, Ht-Ht, -O-R3, -N(R2)(R3), einem C1-C6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist, einem C2-C6-Alkenylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist, einem gesättigten C3-C6-Carbocyclus, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist, oder einem ungesättigten C5-C6-Carbocyclus, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht, substituiert ist; jeder Rest R4 unabhängig ausgewählt ist -OR2, -SR2, -C(O)-NHR3, -S(O)2-NHR2, einem Halogenatom, -NR2-C(O)-R2, -N(R2)2 oder -CN; jeder Rest R7 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom,
    Figure 02750001
    wobei jeder Rest M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, einem C1-C12-Alkylrest, einem C2-C12-Alkenylrest oder -R6, wobei 1 bis 4 -CH2-Radikale des Alkyl- oder Alkenylrestes, welche von dem am Z gebundenen -CH2 verschieden sind, gegebenenfalls durch ein Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind, und wobei jedes Wasserstoffatom im Alkylrest, Alkenylrest oder R6 gegebenenfalls mit einem Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus einem Oxorest, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3 oder -NO2; M' gleich H, ein C1-C12-Alkylrest, ein C2-C1 2-Alkenylrest oder -R6 ist, wobei 1 bis 4 -CH2-Radikale des Alkyl- oder Alkenylrestes gegebenenfalls durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O2) oder N(R2), ersetzt sind, und wobei jedes Wasserstoffatom im Alkylrest, Alkenylrest oder R5 gegebenenfalls mit einem Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus einem Oxorest, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3 oder -NO2; Z gleich O, S, N(R2)2 oder, wenn M abwesend ist, H ist; Y gleich P oder S ist; X gleich O oder S ist; R9 gleich C(R2)2, O oder N(R2) ist, und wobei, wenn Y gleich S ist, Z nicht S ist; R5 ein 5- bis 6-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem ist oder ein 8-10-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes bicyclisches Ringsystem ist, wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält und wobei jedes dieser Ringsysteme gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus OH, einem C1-C4-Alkylrest, einem O-C1-C4-Alkylrest oder einem O-C(O)-C1-C4-Alkylrest, enthält; R8 ausgewählt ist aus einem C1-CB-Alkylrest, einem C3-C7-Alkylrest oder einem mit einer Cyanogruppe substituierten C2-C6-Alkenylrest; und R10 ausgewählt ist aus einem C1-C8-Alkylrest, einem C2-C6-Alkenylrest, einem C6-C14-Arylrest oder Ht, wobei R10 gegebenenfalls bis zu drei Substituenten enthält, unabhängig ausgewählt aus -R3, -CN, -SR5, -SOR5, -SO2R5, -SR-NR5-C(O)R6, -NR5-(SO2)R5, -C(O)N(R5)2, -C(S)N(R5)2, -S(O)2N(R5)2, -C(O)R6, -C(S)R6, -N(R5)2, -NR5-C(O)R5, -NR5-C(O)OR5, -NR5-C(O)N(R5)2, -NR5-C(S)R5, -NR5-C(S)OR5, -NR5-C(S)N(R5)2, -NR5-C[=N(R5)]-N(R5)2, -NH-C[=N-NO2] -NH2, -NH-C[=N-NO2]-OR5, -N(R8)2-C(O)R8, -NH-C[=N-NO2]-NH2, -NH-C[=N-NO2]-OR9, -N(R8)2-C(O)R8, -OC(O)R6, -OC(O)N(R5)2, -OC(S)N(R5)2, wobei jeder der Reste -CH2 der Alkyl- oder Alkenylketten von R10 gegebenenfalls durch O, S, SO, SO2, C(O) oder NR5 ersetzt sein kann, wobei jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem C1-C8-Alkylrest, einem C2-C5-Alkenylrest, einem C2-C8-Alkinylrest oder Ht, wobei jeder Rest R5, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit -CF3, -PO3R3, einem Azidorest oder einem Halogenatom substituiert ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei mindestens einer der Rest R7 ausgewählt ist aus:
    Figure 02770001
    Figure 02780001
    PO3-Spermin, PO3-(Spermidin)2 oder PO3-Meglamin)2.
  3. Verbindung der Formel (II):
    Figure 02780002
    wobei A, R7, D' und E wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindung der Formel (III):
    Figure 02780003
    wobei Ht, x, R3, R7, D' und E wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindung der Formel (IV):
    Figure 02790001
    wobei A, R3, R7, D' und E wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei: A gleich -C(O)Ht ist, D' gleich -O-R10 ist; E ein C6-C10-Arylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Oxorest, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, einem Methylendioxyrest, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R1)2, oder ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring, welcher ein S-Atom und gegebenenfalls ein N-Atom als ein zusätzliches Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten, unabhängig ausgewählt aus -CH3, R4 oder Ht, substituiert ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei: E ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring ist, welcher ein S-Atom und gegebenenfalls ein N-Atom als ein zusätzliches Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten, unabhängig ausgewählt aus -CH3, R4 oder Ht, substituiert ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei: R7 in dem Rest -OR7, wie in Formel II dargestellt, -PO(OM)2 oder C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 ist und die Reste R7 in -N(R7)2 jeweils H sind, oder R7 in dem Rest -OR7, wie in Formel II dargestellt, C(O)CH2OCH2CH2OCH3 ist, ein Rest R7 in -N(R7)2 gleich C(O)CH2OCH2CH2OCH3 und der andere H ist; und wobei M gleich H, Li, Na, K oder ein C1-C4-Alkylrest ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (V):
    Figure 02800001
    wobei A, R7, R10 und E wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verbindung der Formel (VI):
    Figure 02800002
    wobei R10 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind; E ein C6-C1 4-Arylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einer Nitrogruppe, einem Oxorest, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einer Hydroxyaminogruppe, einem Heterocyclylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus einer Nitrogruppe, einem Oxorest, einem Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einer Hydroxyaminogruppe oder N(CO)OCH3; oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
  11. Verbindung der Formel (VII):
    Figure 02810001
    wobei A, E, R7 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
  12. Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 02810002
    wobei A, R1, R3, R7 und E wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  13. Verbindung, ausgewählt aus:
    Figure 02820001
    wobei R7 wie in Anspruch 1 definiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  14. Verbindung, ausgewählt aus: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)[(3-[2-(dimethylamino)ethyl]aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat; (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)[(3-[2-(dimethylamino)ethyl]aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)(2-[(methylsulfonyl)amino]benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino-2-hydroxypropyl)carbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-N-methylaminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat; 1,3-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(cyclopentyloxy)-(2-[(methoxycarbonyl)amino]-1 H-benzimidazol-5-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]propylcarbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)-[3-(2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxy-4-(6-chinoxalinylsulfonyl)butyl]carbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(cyclopentyloxy)[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((cyclopentyloxy)[3-(2-[(methylsulfonyl)amino]ethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-N-methylaminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, Phosphatester; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat, Phosphatester; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-(1S,2R)-1-benzyl-3-{(1-ethylpropoxy)[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-hydroxypropylcarbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(1-ethylpropoxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propyl]carbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclohexyloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyclopentyloxy)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propyl]carbamat; oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Molekulargewicht aufweist, welches weniger oder gleich etwa 700 g/mol ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei die Verbindung ein Molekulargewicht aufweist, welches weniger oder gleich etwa 600 g/mol ist.
  17. Arzneimittel, umfassend eine wirksame antivirale Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
  18. Arzneimittel gemäß Anspruch 17, ferner umfassend ein von der Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 13 verschiedenes Antivirusmittel.
  19. Arzneimittel gemäß Anspruch 17 oder 18 in Form einer Tablette oder Kapsel.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Menschen.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die Virusinfektion eine HIV-Infektion ist.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 20 oder 21, wobei die Zusammensetzung durch orale Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion zu verabreichen ist.
  23. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.
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