DE69933242T2

DE69933242T2 - Mikronährstoffzugabe die mit vitaminen kompatibel ist

Info

Publication number: DE69933242T2
Application number: DE69933242T
Authority: DE
Inventors: A. Frederick Pittsburgh STEWARD
Original assignee: Heritage Technologies LLC
Current assignee: Heritage Technologies LLC
Priority date: 1998-12-03
Filing date: 1999-12-02
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2019-12-03
Also published as: ES2276541T3; EP1152766A1; DE69933242D1; CN1224400C; CA2353633A1; CA2353633C; EP1152766B1; CN1333687A; BR9915878A; WO2000032206A1; MXPA01005530A; DK1152766T3; AU756234B2; EP1152766A4; US6265438B1; AU2038200A; ATE339214T1

Description

QUERVERWEIS ZU VERWANDTER ANMELDUNG
Die vorliegende Anmeldung beansprucht den Nutzen der US-amerikanischen vorläufigen Anmeldung der Seriennummer 60/110,800, beantragt am 3. Dezember 1998.
GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren des Verbesserns der Vitaminstabilität eines Mikronährstoff-Ergänzungsmittels für Nahrungsmittel oder Tierfuttermittel. Insbesondere betrifft diese Erfindung die verbesserte Stabilität eines Mikronährstoff-Ergänzungsmittels, das ein basisches Salz eines wesentlichen Metalls umfasst, welches hohe Bioverfügbarkeit des wesentlichen Metalls für Menschen und anderen Tiere bereitstellt.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Mikronährstoffe umfassen Vitamine und einige Elemente, in der Regel in Form von Mineralstoffen oder Metallsalzen; die Elemente umfassen insbesondere Calcium, Phosphor, Kalium, Eisen, Zink, Kupfer, Magnesium, Mangan und Iod. Mikronährstoffe werden üblicherweise in kleinen Mengen verzehrt, d. h. weniger als 1 g/Tag, werden in der Regel unverändert resorbiert und viele essenzielle Elemente haben katalytische Funktion. Obwohl die Mikronährstoffe häufig in winzigen Mengen vorhanden sind, ist ihre Bioverfügbarkeit für Überleben, Wachstum, Gesundheit und Fortpflanzung essenziell. Mikronährstoffe sind wichtig für Kinder und andere Jungtiere, insbesondere in deren frühen Entwicklungsjahren, wenn sie schnell wachsen. Darüber hinaus erfordern viele neue Tierzüchtungen zusätzliche Mengen an Mikronährstoffen, da sich ihre Fähigkeit, schneller zu wachsen, während weniger Futtermittel verbraucht wird, verbessert hat. Dieses intensive Wachstum belastet den Stoffwechsel stärker, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Vitaminmangelzustände führt. Es ist allgemein anerkannt, dass die erforderlichen Mikronährstoffe häufig nicht oder nicht in ausreichenden Mengen in deren Nahrung oder Futtermittelquellen vorhanden ist, sei es, dass es sich dabei um natürliche Quellen oder kommerziell hergestellte Quellen handelt. Infolgedessen sind praktisch alle industriellen Nahrungs- und Futtermittelformulierungen mit Vitaminen und Mineralstoffen angereichert. Die Kosten für kommerzielle Viehzüchter, ihre Viehherden mit Mikronährstoffen zu versorgen, können erheblich sein.
Der Bedarf von Mensch und Tier an zusätzlichen Nährstoffen ist zwar gut dokumentiert, aber die Verfügbarkeit dieser Mikronährstoffe hat deren Bedarf nicht immer erfüllt. Es reicht nicht aus, einfach die Mengen der Mikronährstoffe in der Nahrung oder in Futtermittelquellen zu erhöhen. Dieses Verfahren ist uneffektiv, verschwenderisch und nicht sicher. Viele der Mikronährstoffe werden nicht leicht resorbiert; die Zusatzmengen an Vitaminen und Mineralstoffen werden daher einfach ausgeschieden, ohne resorbiert zu werden. Eine zu hohe Belastung mit Vitaminen und Mineralstoffen ist nicht sicher, und in manchen Fällen kann eine Überlastung toxisch sein, was schwere akute und chronische Schädigungen bewirkt und sogar tödlich sein kann. Es ist daher notwendig, einen kostengünstigen, einfach resorbierbaren Mikronährstoff bereit zu stellen, um Kosten zu senken, Abfall zu reduzieren und um dazu beizutragen, den Nährstoffbedarf von Mensch und Tier genauer zu kontrollieren.
Die meisten kommerziellen Prozesse kombinieren mehrere Vitamine und Mineralstoffe, entweder in einem vorgemischten Futterergänzungsmittel oder in der Futtermittelmischung selbst. Es ist bekannt, dass die Vitaminstabilität direkt mit der Vitaminumgebung, dem Feuchtigkeitsgehalt, der Temperatur und dem Verfahren der Futtermittelverarbeitung korreliert. Granulierte Futtermittelprodukte werden typischerweise hergestellt, indem eine rohe Futtermittelquelle mit Futterergänzungsmitteln wie Vitaminen gemischt, die resultierende Rohmischung des Futtermittels mit Wasser (oder Dampf) verarbeitet und erhitzt wird, um einen Brei zu bilden, der durch eine Granulieranlage gedrückt wird. Dieser Prozess bietet fast optimale Bedingungen (Hitze und Feuchtigkeit), um die enthaltenen Vitamine oxidativ abzubauen. Darüber hinaus ist der Verfall von Vitaminen, die einem Futtermittel zugemischt werden und Licht und Hitze ausgesetzt worden sind, gut dokumentiert, vor allem, wenn auch anorganische Spurenmineralien in die Vitamine eingemischt sind. Beispielsweise wurde festgestellt, dass Multivitamin-Vormischungen, die anorganische Spurenmineralien enthalten, etwa 55% ihrer Pyridoxin-Aktivität verlieren, wenn sie bei 98°F (37° C) etwa 3 Monate lang gelagert werden. Eine Vormischung, die keine Spurenmineralien enthält, verliert dagegen unter den gleichen Bedingungen nur etwa 24% ihrer Pyridoxin-Aktivität. Es wurde postuliert, dass bestimmte Metallsalze die Vitaminstabilität negativ beeinflussen, möglicherweise, indem sie eine Redoxreaktion auslösen, welche die Vitamine oxidiert und damit ihre Bioaktivität zerstört. Der Verlust der Vitaminaktivität während der Lagerung der Vormischungen und anderer hergestellter Nährstoffe könnte für versteckte Unterdrückung von Wachstum, Futtermitteleffizienz und Krankheitsresistenz infolge subklinischer Vitaminmangelzustände verantwortlich sein. Es ist daher erforderlich, ein Mikronährstoff-Ergänzungsmittel bereit zu stellen, das leicht bioverfügbar, lagerstabil und mit vielen verschiedenen Vitaminen kompatibel ist. Das Mikronährstoff Ergänzungsmittel muss außerdem kostenwirksam sein, um eine Nahrungsmittelquelle für Mensch und Tier zu produzieren und bereitzustellen, die deren Überlebensfähigkeit, Wachstum, Gesundheit und/der Fortpflanzungsfähigkeit verbessert.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren der Verbesserung der Vitaminstabilität eines Mikronährstoff-Ergänzungsmittels für Nahrungsmittel oder Futtermittel und dessen Herstellung und Anwendung. Verschiedene Aspekte der Erfindung sind neu, nicht nahe liegend und bieten verschiedene Vorteile. Die eigentliche Art der hierin behandelten Erfindung lässt sich zwar nur unter Bezugnahme auf die hier beigefügten Ansprüche festlegen, aber bestimmte Formen und Merkmale, die für die hierin beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen kennzeichnend sind, werden im Folgenden kurz beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Mikronährstoff-Ergänzungsmittel bereit gestellt, welches ein basisches Salz der Formel Zn(OH)_y(SO₄)_(2-y)/2 oder Zn(OH)_yCl_(2-y) umfasst, wobei y ausgewählt ist, um größer als 0 zu sein, aber kleiner als etwa 2 zu sein. Die als die pharmazeutisch annehmbaren Salze der obigen Formel formulierten wesentlichen Metalle werden von Tieren leicht resorbiert.
Das Mikronährstoff-Ergänzungsmittel kann direkt verabreicht werden, oder es kann mit Vitaminen und anderen Mikronährstoffen gemischt werden, um eine ergänzende Vormischung bereit zu stellen, die Menschen oder Tieren gegeben werden kann. Alternativ kann die ergänzende Vormischung mit einem Nahrungsmittel oder einem Tierfuttermittel kombiniert werden. In einer bevorzugten Verbindung können das Mikronährstoff-Ergänzungsmittel, die Vormischung und/oder das Nahrungsmittel oder Tierfuttermittel für längere Zeit ohne wesentliche Verschlechterung der Bioaktivität des basischen Metallsalzes, der Vitamine und anderer Nährstoffe gelagert werden. Wenn das Mikronährstoff Ergänzungsmittel Menschen oder anderen Tieren in einer physiologisch effektiven Menge bereitgestellt wird, verbessert sich deren Überlebensfähigkeit, Wachstumsrate, Gesundheit und/oder Fortpflanzungsfähigkeit.
In der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Verbessern der Vitaminstabilität in einer Futtermittelzusammensetzung bereit gestellt, die mindestens ein anorganisches Metall enthält. Das Verfahren umfasst das Bereitstellen eines basischen Salzes eines wesentlichen Metalls als den anorganischen Mineralstoff. Das basische Salz wird mit mindestens einem Vitamin und wahlweise weiteren Nährstoffen gemischt, um eine vorgemischte Nährstoffzusammensetzung oder Futtermittel bereit zu stellen. Die vorgemischte Nährstoffzusammensetzung bzw. das Futtermittel können für längere Zeit ohne wesentliche Verschlechterung der Bioaktivität des enthaltenen Vitamins bzw. der enthaltenen Vitamine gelagert werden
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Mikronährstoff-Ergänzungsmittel bereitzustellen.
Weitere Aufgaben, Merkmale, Aspekte, Formen, Vorteile und Nutzen sind aus der Beschreibung und den hierin enthaltenen Zeichnungen offensichtlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein schematischer veranschaulichender Reaktor, der für die Herstellung basischer Metallsalze zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung stellt im Allgemeinen ein Mikronährstoff-Ergänzungsmittel bereit, das als ein Feststoff, eine Suspension oder eine Mischung, welche weitere Nährstoffe wie Vitamine, Mineralstoffe enthält, direkt an Menschen oder Tieren verabreicht werden kann, sowie Nahrungsmittel oder Tierfuttermittel, zur Verbesserung der Überlebensfähigkeit, des Wachstums, der Gesundheit und/oder der Fortpflanzungsfähigkeit von Mensch und Tier. Das basische Salz in dem Mikronährstoff-Ergänzungsmittel umfasst ein divalentes oder trivalentes Kation eines wesentlichen Metalls, ein pharmazeutisch annehmbares Anion und eine Hydroxyleinheit. Das Mikronährstoff-Ergänzungsmittel der vorliegenden Erfindung bietet insofern gute Bioverfügbarkeit des wesentlichen Metalls, als es einfach resorbiert bzw. in einer biologisch wirksamen Menge aufgenommen wird. Der Mikronährstoff kann mit weiteren Nährstoffen, insbesondere Vitaminen, kombiniert werden, um ein vorgemischtes Ergänzungsmittel bereitzustellen. Das vorgemischte Ergänzungsmittel, das die basischen Salze in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung enthält, kann mit Hitze und Feuchtigkeit verarbeitet und anschließend für längere Zeit gelagert werden, ohne dass sich die Bioaktivität des enthaltenen Vitamins bzw. der enthaltenen Vitamine wesentlich verschlechtert.
Ein wesentliches Metall ist für die Zwecke dieser Erfindung als ein pharmazeutisch annehmbares Metall definiert, dessen Aufnahme von Menschen oder anderen Tieren in einer biologisch effektiven Menge deren Überlebensfähigkeit, Wachstum, Gesundheit und/oder Fortpflanzungsfähigkeit erhöht bzw. verbessert. Die Wirkungsweise des wesentlichen Metalls ist für die vorliegende Erfindung nicht entscheidend. Beispielsweise kann das wesentliche Metall als Cofaktor oder als Katalysator in einem Metalloenzym oder Metalloprotein wirken; es kann von verschiedenen Geweben aufgenommen werden. Alternativ kann das wesentliche Metall oder ein Metabolit davon das Wachstum von Bakterien oder anderer Pathogene, die für die Überlebensfähigkeit, das Wachstum, die Gesundheit und/oder die Fortpflanzungsfähigkeit des Tieres schädlich sind, hemmen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das basische Metallsalz ein divalentes Metallkation M, eine Hydroxyleinheit und ein Anion oder einen anionischen Komplex X. Wenn das basische Metallsalz dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein monovalentes Anion enthält, enthält das basische Salz eine Verbindung der Formel M(OH)_yX_(2-y). Wenn das basische Salz ein divalentes Anion enthält, enthält das basische Salz eine Verbindung der Formel M(OH)_yX_(2-y)/2. Und wenn das basische Salz ein trivalentes Anion enthält, enthält das basische Salz eine Verbindung der Formel M(OH)_yX_(2-y)/3. In den oben aufgeführten Formeln ist M vorzugsweise aus der Gruppe von Metalldikationen ausgewählt, die Magnesium, Calcium, Eisen, Mangan, Zink, Kupfer und Kobalt enthalten, X ist ein pharmazeutisch annehmbares Anion oder ein anionischer Komplex, und y ist ausgewählt, um eine reelle Zahl zu sein, die größer als 0, aber kleiner als 2 ist. In bestimmten Ausführungsformen kann y als eine Nicht-Ganzzahl ausgewählt sein.
In einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält das basische Metallsalz ein trivalentes Metallkation M', eine Hydroxyleinheit und ein Anion oder einen anionischen Komplex X. Wenn das basische Metallsalz dieser Ausführungsform der Erfindung ein monovalentes Anion enthält, enthält das basische Metallsalz eine Verbindung der Formel M'(OH)_uX_(2-u). Wenn das basische Salz ein divalentes Anion enthält, enthält das basische Metallsalz eine Verbindung der Formel M'(OH)_uX_(3-u)/2 Und wenn das basische Salz ein trivalentes Anion enthält, enthält das basische Metallsalz eine Verbindung der Formel M'(OH)_uX_(3-u)/3. In den oben aufgeführten Formeln ist M' vorzugsweise aus der Gruppe von Metalltrikationen ausgewählt, die Kobalt, Eisen und Chrom enthalten, X ist ein pharmazeutisch annehmbares Anion oder ein anionischer Komplex, und u ist ausgewählt, um eine reelle Zahl zu sein, die größer als 0, aber kleiner als 3 ist. In bestimmten Ausführungsformen kann u als eine Nicht-Ganzzahl ausgewählt sein.
In der Mikrostruktur, die das basische Salz bildet, enthält das Metallkation eine Hydroxyleinheit in seiner Koordinationssphäre. Innerhalb einer homologen Reihe von Verbindungen, bei denen die Identität von M (oder M') und X konstant bleibt, muss daher die Hydroxyleinheit nicht in präzisen stöchiometrischen Einheiten enthalten sein. In dieser Reihe ist y größer als etwa 0, aber kleiner als 2 (bzw. ist für M' u größer als 0, aber kleiner als 3). In spezifischen Ausführungsformen für ein divalentes Kation eines wesentlichen Metalls M ist es mehr bevorzugt, dass y größer als etwa 1,0, aber kleiner als oder gleich etwa 1,5 ist. Die Werte von u und y können von den zur Herstellung des basischen Salzes verwendeten experimentellen Bedingungen abhängen. Beispielsweise können u oder y von dem pH-Wert abhängen, bei dem das Salz hergestellt wird; alternativ können u oder y von der Konzentration des pharmazeutisch annehmbaren Anions X abhängen, das in dem Reaktionsmedium vorhanden ist. Es versteht sich, dass Löslichkeit, Bioverfügbarkeit, Nährwert und die verbesserte Vitaminstabilität des Mikronährstoff-Ergänzungsmittels beeinflusst werden, indem der Wert von y von größer als 0 bis zu kleiner als etwa 2 (für M' u von größer als 0 bis zu kleiner als 3) variiert wird.
Das Anion X für das basische Metallsalz ist ein pharmazeutisch annehmbares Anion. Pharmazeutisch annehmbare Anionen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt. Vgl. beispielsweise S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977 für eine Auflistung pharmazeutisch annehmbarer Anionen, welche hierin durch Bezugnahme enthalten ist. Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Anionen umfassen, jedoch nicht ausschließlich: Halid, Carbonat, Bicarbonat, Sulfat, Sulfit, Bisufat, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Nitrat und Nitrit. Häufig stammen die Anionen von partiell neutralisierten anorganischen Säuren. Beispiele anorganischer Säuren, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, umfassen HCl, HBr, HI, H₂SO₄, H₃PO₄, H₄P₂O₇, HNO₂ und HNO₃. Die basischen Metallsalze haben in Wasser im Allgemeinen einen pH-Wert zwischen etwa 1,9 und etwa 8,0. Im Allgemeinen gibt es eine Korrelation zwischen dem pH-Wert und der Art des gebildeten basischen Metallsalzes, obgleich dies je nach der Ionenmatrix, aus der die Verbindungen gebildet werden, bis zu einem gewissen Grad variieren kann. Für eine homologe Reihe von Verbindungen mit dem gleichen kationischen wesentlichen Metall und einem pharmazeutisch annehmbaren Anion kann eine Unmenge an basischen Salzen hergestellt werden. Diese basischen Metallsalze lassen sich voneinander durch das Verhältnis der Hydroxyleinheit zu dem pharmazeutisch annehmbaren Anion X in dem basischen Salz unterscheiden.
Bestimmte Anionen, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, verleihen eigenständig wesentliche biologische Effekte. Spezifische Beispiele biologisch wesentlicher Anionen umfassen, jedoch nicht ausschließlich: Iodid, Chlorid und Phosphat (Phosphor). Diese biologisch signifikanten Anionen können auch als Mikronährstoffe zur Verwendung in dem basischen Salz der vorliegenden Erfindung betrachtet werden. Es liegt daher im Umfang der vorliegenden Erfindung, basische Salze wesentlicher Elemente bereitzustellen, die nicht notwendigerweise als Metalle gelten, wie beispielsweise Iod und Chlorid. Diese wesentlichen Elemente sind auch in dem basischen Salz in Übereinstimmung mit dieser Erfindung bereitgestellt.
Die basischen Metallsalze sind im Allgemeinen wasserunlöslich, aber ihre Löslichkeit kann von dem pH-Wert abhängen. Typischerweise haben die basischen Metallsalze eine gewisse Löslichkeit bei einem niedrigen pH-Wert, d. h. bei einem pH-Wert unter etwa 2,0 bis etwa 0,1. Darüber hinaus lösen sich bestimmte basische Metallsalze in Wasser bei einem hohen pH-Wert, typischerweise bei einem pH-Wert über etwa 7,5 oder 8 bis etwa 11.
Die basischen Salze können aus bekannten Mineralstoffen oder anorganischen Salzen hergestellt werden. Typischerweise ist der Mineralstoff oder das bekannte Salz in Wasser gelöst, beispielsweise das wasserlösliche Salz eines wesentlichen Metalls. Beispiele wasserlöslicher Salze, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, umfassen, jedoch nicht ausschließlich: Zn Cl₂, ZnSO₄, MnCl₂, Fe(NO₃)₂, FeCl₂, FeSO₄, Co(NO₃)₂ und CoI₂. Nach dem Lösen des Salzes wird der pH-Wert des Mediums auf einen Wert zwischen etwa 7,5 und etwa 2 eingestellt. Im Allgemeinen beginnt das basische Metallsalz aus dem Reaktionsmedium auszufallen, sobald ein bestimmter pH-Bereich erreicht ist. Der pH-Optimumwert, bei dem das basische Metallsalz leicht ausfällt, lässt sich bestimmen. Bei diesem pH-Optimumwert ist die Ausbeute des basischen Metallsalzes maximiert. Außer der Erhöhung des pH-Wertes zur Isolierung der basischen Metallsalze können zum Auslösen der Fällung Techniken angewandt werden, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind (vgl. US-Patent Nr. 5,534,043 an Steward, das hierin durch Bezugnahme enthalten ist). Beispielsweise kann ein begleitendes Lösungsmittel verwendet werden, um das Ausfällen der basischen Metallsalze auszulösen oder abzuschließen. Typische begleitende Lösungsmittel könnten Alkohole, Aceton, Dioxane, Glykole und beliebige andere wassermischbare begleitende Lösungsmittel umfassen, welche die Ausbildung des basischen Metallsalzes nicht hemmen. Zum Auslösen des Ausfällens kann ein gängiges Ion zugegeben werden. Die Zugabe eines gängigen Ions kann jedoch die Menge des in dem basischen Salz enthaltenen Hydroxids beeinflussen. Das Volumen des Reaktionsgemisches lässt sich durch Verdampfung oder Destillation verringern, die Hitze und/oder reduzierten Druck umfassen können. Das Reaktionsgemisch kann gekühlt werden, um die Isolierung des basischen Metallsalzes des Reaktionsgemisches abzuschließen. In manchen spezifischen Anwendungen, bei denen die wasserlöslichen Salze ausreichend rein sind, kann im Wesentlichen das ganze Reaktionsmedium durch Verdampfung, Destillation oder Gefriertrocknung entfernt werden, um das basische Metallsalz aus dem Reakionsmedium zu isolieren.
Ein repräsentatives Beispiel eines Reaktors im Labortisch-Maßstab zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung ist in 1 gezeigt, der sich für die Herstellung von basischen Salzen in kleinem Maßstab eignet. Der Reaktor im Labortisch-Maßstab 10 umfasst ein Reaktorgefäß 12, bei dem es sich im einen Saugrohrkristallisator im Tischmaßstab handeln kann. Das Reaktorgefäß enthält ein pH-Meter 14, einen Überkopfrührer 16 und einen Festproduktauslass 18. Eine saure Lösung eines Metalls wird in Tank 20 aufbewahrt; die saure Lösung wird durch Rohr 22, 24 und eine Messpumpe 26 zu den Reaktorgefäß 12 übertragen. In Tank 28 befindet sich eine basische Lösung, vorzugsweise eine Ammoniumhydroxidlösung, die durch Rohr 30, 32 und eine Messpumpe 34 zu dem Reaktorgefäß 12 übertragen wird.
Das Reaktorgefäß 12 ist entweder mit Wasser oder mit einer geeigneten Salzlösung gefüllt. Im sauren Tank 20 befindet sich eine saure Lösung eines Metalls wie beispielsweise Zinksulfat (ZnSO₄), die dann mithilfe einer Messpumpe mit positiver Verdrängung 26 (beispielsweise einer peristaltischen Pumpe) langsam durch Rohr 22 und 24 in das Reaktorgefäß 12 übertragen wird. Gleichzeitig wird eine basische Lösung, wie beispielsweise eine Ammoniumhydroxidlösung, die sich in Tank 28 befindet, mithilfe der Messpumpe 34 durch Rohr 30 und 32 in das Reaktorgefäß 12 eingeführt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches, welches die saure Metalllösung und die basische Lösung im Reaktorgefäß 12 umfasst, wird mithilfe des pH-Meters 14 sorgfältig überwacht. Vorzugsweise wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches je nach dem basischen Metallsalz zwischen etwa 2 und etwa 7,5 oder 8 gehalten. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches lässt sich einstellen, indem die Rate der Zugabe der basischen Lösung verändert wird. Alternativ verringert die Reduzierung der Flussrate der basischen Lösung den pH-Wert des Reaktionsgemisches. Das basische Metallsalz beginnt fast sofort, aus der Lösung auszufallen. Das Salz wird durch den Produktauslass 18 aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Die Ausbeute des basischen Metallsalzes kann zwar durch Veränderung des pH-Wertes, der Temperatur, durch Einschluss von begleitenden Lösungsmitteln und/oder durch das Lösungsmittelvolumen optimiert werden, aber die durch Maximierung der isolierten Ausbeute produzierte Art des basischen Metallsalzes ist gegebenenfalls nicht zwingend die für die Verwendung in dem Mikronährstoff-Ergänzungsmittel am meisten bevorzugte Art von basischem Salz. Das optimale Mikronährstoff-Ergänzungsmittel enthält die Art von basischem Salz, das die beste Wachstumsrate, Futtermittelverwertung und Gesundheit (einschließlich Immunkompetenz) erreicht und adäquate Körperreserven bietet.
Wenn das basische Metallsalz aus dem Reaktionsmedium isoliert ist, kann seine Größe reduziert oder kann es agglomeriert werden, um Teilchen geeigneter Größe bereit zu stellen, die für die Zumischung zu anderen Nährstoffen und für die Futtermittelverarbeitung geeignet sind. Es ist wichtig, das basische Metallsalz als Teilchen geeigneter Größe bereit zu stellen, die sich leicht in vorhandene Futtermittelverarbeitungsabläufe und Ausrüstung eingliedern lassen, aber dennoch fein genug sind, um gleichmäßig mit anderen Nährstoffen gemischt werden zu können, und damit die Resorption in den Tieren zu erhöhen. In einer bestimmten Ausführungsform wird das basische Metallsalz in einer Teilchengröße von etwa 30 Mikron bis etwa 300 Mikron bereitgestellt, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 100 Mikron.
Viele der nach der vorliegenden Erfindung hergestellten basischen Salze sind stark wasserunlöslich. Trotz dieser Unlöslichkeit werden die Mikronährstoff-Ergänzungsmittel in tierischem Gewebe leicht resorbiert und eingebaut. Beispielsweise werden Mikronährstoff-Ergänzungsmittel, die Zn(OH)_yCl_2-y und/oder Zn(OH)_y(SO₄)_(2-y)/2 enthalten, wobei y größer ist als etwa 1,0 und kleiner ist als etwa 1,5, von Küken leicht resorbiert, wenn in ihrem Futtermittel das Ergänzungsmittel enthalten ist. Die Küken resorbieren das Zink in den basischen Zinksalzen genauso leicht wie andere Zinkquellen, einschließlich der wasserlöslichen Zinkarten.
Das Mikronährstoff-Ergänzungsmittel kann anderen Nährstoffen zugemischt werden. Nährstoffe umfassen sowohl Mikro- als auch Makronährstoffe. Beispiele für Mikronährstoffe umfassen Vitamine und Mineralstoffe. Beispiele für Vitamine, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, umfassen: Vitamin A, Vitamin D₃, Vitamin E (Tocopherol), Vitamin K (Menadion), Vitamin B₁₂ (Cyanocobalamin), Vitamin B₆, Vitamin B₁, Vitamin C (Ascorbinsäure), Niacin, Riboflavin, Thiaminmononitrat, Folsäure, Calciumpentothenat, Pyridoxin, Cholinchlorid, Biotin, bekannte pharmazeutisch annehmbare Derivate dieser Vitamine und Mischungen davon. Beispiele für Mineralstoffe oder Metallsalze, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, umfassen Kupfersulfat, Eisensulfat, Zinkoxid, Mangan, Iod, Selen, Aminosäurekomplexe der Spurenmetalle und Mischungen davon. Die Makronährstoffe, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen alle gängigen Futtermittelzutaten, wie beispielsweise Körner, Samen, Gräser, Fleischmehl, Fischmehl, Fette und Öle.
Das Mikronährstoff-Ergänzungsmittel der vorliegenden Erfindung kann als feste Tablette, Suspension, Nährstoffvormischung oder Futtermittelzusammensetzung formuliert sein. Das Mikronährstoff-Ergänzungsmittel kann mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen kombiniert sein. Beispiele geeigneter Trägerstoffe umfassen nicht-toxische, inerte feste, halbfeste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder Hilfsformulierungen jeglicher Art. Einige Beispiele der Materialien, die als pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe dienen können, sind Zucker wie beispielsweise Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat, pulverisiertes Tragacanth, Malz, Gelatine, Talk, Calcitgrieß, Hilfsstoffe wie Kakaobutter und Suppositoriumswachse; Fette von Tieren oder Pflanzen; Öle wie beispielsweise Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Sojaöl und Mineralöl; Polyole wie beispielsweise Glycol, Glyerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Puffermittel wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Wasser, isotone Salzlösung, Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen sowie andere nicht-toxische kompatible Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Das Mikronährstoff-Ergänzungsmittel kann Emulgatoren und Gleitmittel aufweisen, beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat sowie Färbemittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel; Aromastoffe wie Süßungsmittel, Maissirup, Zucker und andere bekannte Aromastoffe. In dem Ergänzungsmittel können auch Konservierungsmittel und Antioxidanzien vorhanden sein. Beispiele annehmbarer Antioxidanzien umfassen wasserlösliche Antioxidanzien wie beispielsweise Ascorbinsäure, Cysteinhydrochlorid, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumsulfat und Santoquin; öllösliche Antioxidanzien wie beispielsweise Ascorbylpalmitat-butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Lecithin, Propylgallat, Alpha-Tocopherol und Ethyoxyquin; Metallchelat-bildende Stoffe wie Zitronensäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Sorbitol, Weinsäure und Phosphorsäure.
Die basischen Metallsalze dieser Erfindung können verwendet werden, um die Überlebensfähigkeit, die Wachstumsrate, die Gesundheit und/oder die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschen und anderer Tiere zu verbessern. Ohne theoretisch gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass basische Metallsalze gegenüber Mineralstoffen, anorganischen Metallsalzen oder anderen Nährstoffen, welche die entsprechenden wesentlichen Metalle enthalten, leichter resorbiert werden und/oder eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufweisen. Unerwarteterweise wurde festgestellt, dass die bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen basischen Metallsalze das Wachstum von Bakterien signifikant reduzieren, was darauf hindeutet, dass die Anwendung bevorzugter Formen dieser Erfindung das Wachstum und die Gesundheit von Menschen und anderen Tieren wirksam verstärken bzw. verbessern könnte. Darüber hinaus zeigen die bevorzugten erfindungsgemäßen basischen Metallsalze eine erhöhte Wirksamkeit gegen bestimmte Bakterien, was die Verwendung kleinerer Mengen und/oder niedrigerer Konzentrationen der wesentlichen Metalle gestattet, um im Wesentlichen gleiche oder gleich wirksame Effekte auf Tiere zu erhalten.
Es wurde gezeigt, dass die Vitaminstabilität von Futtermittelverarbeitungsverfahren, Kontakt und/oder Lagerung mit Mineralstoffen und anorganischen Metallsalzen negativ beeinflusst wird. Die Verwendung der basischen Metallsalze der vorliegenden Erfindung als ein vorgemischter Mikronährstoff Futtermittelzusatzstoff erhöht die Stabilität bestimmter Nährstoffe, beispielsweise von Vitaminen. Darüber hinaus kann die Verwendung erfindungsgemäßer basischer Metallsalze die Notwendigkeit der Zugabe von Konservierungsmitteln und/oder Antioxidanzien in Tierfuttermittelmischungen reduzieren. Die vorliegende Erfindung soll nicht durch eine Theorie eingeschränkt sein, aber es wird angenommen, dass die basischen Metallsalze der vorliegenden Erfindung ein niedriges Redoxpotenzial und eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen. Daher bewirken oder induzieren die basischen Metallsalze nicht einfach einen Verlust der Vitaminaktivität, wenn sie als vorgemischter Zusatzstoff bereitgestellt werden.
Zur Unterstützung eines weitergehenden Verständnisses und Anerkennung der vorliegenden Erfindung und ihrer Vorteile sind folgende Beispiele bereitgestellt. Allerdings versteht sich, dass diese Beispiele der Veranschaulichung dienen und in keiner Weise einschränkend sind.
BEISPIEL 1
Die Bioverfügbarkeit von basischem Zinksulfat und von basischem Zinkchlorid wurde mit der von Zinkoxid von Futtermittelqualität verglichen, wobei Zinksulfatheptahydrat von Reagensqualität als Standard verwendet wurde. Das Basisfutter enthielt 117 ppm Zink (Trockenmassebasis per Analyse) und war formuliert, um den Bedarf von Jungküken zu erfüllen (vgl. Tabelle 1; Nährstoffbedarf von Geflügel, 9. Auflage, National Academy Press, Washington, DC. 1994). Das Zinksulfat in Reagensqualität, das basische Zinksulfat und das basische Zinkchlorid wurden als 200 oder 400 ppm Zink und das Zinkoxid in Futtermittelqualität als 400 ppm Zink einem Basisfutter zugegeben. Die Küken wurden 21 Tage lang mit dem entsprechenden Basisfutter gefüttert. Es gab je sechs Laufställe mit je sechs Küken (drei männliche und drei weibliche) für jede der acht Futterbehandlungen, also insgesamt 288 Vögel. Die Küken wurden in zwei Petersime-Bruteinheiten mit Edelstahlausstattung unter 24-Stunden-Konstantlicht gehalten. Leitungswasser ohne nachweisbares Zink und Futtermittel waren ad libitum verfügbar. Die Futtermittelaufnahme wurde je Laufstall dokumentiert. Am Ende des Experiments wurden die Vögel einzeln gewogen, durch Genickbruch getötet und die rechte Tibia zur Zinkanalyse entnommen und einzeln eingefroren.
CHEMISCHE ANALYSE
Die Zinkkonzentrationen im Basisfutter, den Zinkquellen und den Tibien wurden durch Flammen-Atomabsorptionsspektrophotometrie (Modell 5000 mit einem automatischen Probengeber AS-50, Perkin Elmer, Norwalk, CT 06859-0156, Anonym, 1982. Analytical Methods for Atomic Absorption Spectrophotometry. Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT, USA) bestimmt. Futterproben wurden bei 105°C 12 Stunden lang getrocknet, anschließend bei 550°C für 12 Stunden trocken verascht, in HCl gelöst und durch Whatman-Papier der Güte 42 gefiltert. Die Knochen wurden etwa 10 Minuten lang in entionisiertem Wasser gekocht und von sämtlichem Weichgewebe befreit. Die Tibien mit den anhängenden Knorpeln wurden 12 Stunden bei 105°C getrocknet, in einem Soxhlet-Apparat mit Petroleumether für 48 Stunden extrahiert, anschließend verascht und wie oben angegeben gelöst. Wasser wurde durch Verdampfen auf einer Wärmeplatte 10-fach konzentriert. Zinkquellen wurden 4 Stunden lang in konzentrierter HCl:HNO₃ im Verhältnis 1:1 (Vol./Vol.) einem Rückflussvorgang unterzogen und durch Whatman-Papier der Güte 42 gefiltert. Standards wurden je nach Bedarf hinsichtlich der Konzentrationen an Makroelementen und Säure angepasst.
Die Löslichkeit von 0,1 g der Zinkquellen wurde in 100 ml H₂O, 0,4% HCl, 2% Zitronensäure oder neutralem Ammoniumcitrat nach 1 Stunde konstantem Rühren bei 37°C bestimmt (Watson, L. T., C. B. Ammerman, S. M. Miller and R. H. Harms, Biological Assay of Inorganic Manganese for Chicks, Poultry Sci. 1970, 49: 1548-1554).
STATISTISCHE ANALYSE
Die Daten wurden durch zweiseitige ANOVA mit einem Modell analysiert, das die Zinkquelle, die Zinkkonzentration im Futter und deren Wechselwirkungen berücksichtigte. Jeder der sechs Laufställe wurde als experimentelle Einheit verwendet. Anhand der allgemeinen linearen Modelle (General Linear Models, GLM) (SAS Institute, 1990. SAS/STAT User's Guide (Version 6.04) SAS Institute Inc., Cary, NC.) mit einem LSMEANS-Befehl und der PDIFF-Option wurden auch Körpergewicht, Futteraufnahme und prozentuale Knochenasche analysiert, um die Behandlungsmittel zu vergleichen. Multiple lineare Regression der Knochenzinkkonzentration auf die Konzentration des dem Futter zugegebenen Zinks wurde mittels GLM berechnet. Schätzwerte der relativen Bioverfügbarkeit wurden mit Steigungsverhältnissen berechnet.
ERGEBNISSE
Nach 3-wöchiger Fütterung der Küken gab es keinen Effekt (P > 0,10) der Zinkquellen oder der Zinkkonzentration im Futtermittel auf die Futtermittelaufnahme, das Körpergewicht oder die prozentuale Knochenasche der Küken (vgl. Tabelle 2). Der beobachtete, nicht signifikante Rückgang der Futtermittelaufnahme wurde bereits zuvor für Küken berichtet, deren Futter mit erhöhten Konzentrationen an gut verfügbaren Zinkquellen ergänzt wurde (Sandoval, M. P. R., Henry, C. B. Ammerman, R. D. Miles and R. C. Littell. 1997 Relative bioavailability of supplemental zinc sources for chicks. J. Amin. Sci. 75: 3195-3205). Der Effekt der Zinkquelle (p = 0,0002) auf die Knochenzinkkonzentration war im Vergleich zum Kontrollfutter auf eine Ergänzung aus allen Quellen und nicht auf Unterschiede zwischen Quellen zurückzuführen.
Die relativen Bioverfübarkeitswerte, die nach multipler linearer Regression aus den Steigungsquotienten der Knochenzinkkonzentration (auf Aschegewichtsbasis in ppm) über der Konzentration des dem Futtermittel zugegebenen Zinks (ppm) geschätzt werden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Obgleich das Regressionsmodell signifikant war (P = 0,001), wies der Koeffizient der Bestimmung auf eine erheblich mangelnde Anpassung an das lineare Modell hin (R²=0,34). Das Ansprechen auf die Standardquelle, Zinksulfat von Reagensqualität, wurde auf 100% gesetzt. Es wurden folgende Werte berechnet: basisches Zinksulfat 100,6 ± 9,1, basisches Zinkchlorid 106,7 ± 9,54 und Zinkoxid 49,0 ± 10,1 %. Der Wert für das Oxid war niedriger (P < 0,05) als für andere Quellen, was sich an den Fiduzialgrenzen von 95% zeigte.
Das basische Zinksulfat und die Chloridformen waren beide wasserunlöslich, aber vollständig löslich in 0,4% HCl, 2% Zitronensäure und neutralem Ammoniumsulfat (vgl. Tabelle 4). Ähnliche Werte für Zinksulfat von Reagensqualität und für Zinkoxid in Futtermittelqualität wurden kürzlich von Sandoval et al. (1997) berichtet. Zinksulfat in Reagensqualität war in allen Lösungsmitteln zu 100% löslich. Eine Probe von Zinkoxid in Futtermittelqualität, ähnlich der in der vorherigen Studie verwendeten, war wasserunlöslich, ergab aber für HCl, Zitronensäure und neutrales Ammoniumsulfat Werte von 99, 69 bzw. 53.
SCHLUSSFOLGERUNG
Die Bioverfügbarkeit von Zink in basischem Zinksulfat und basischem Zinkchlorid entsprach der von Zinksulfat von Reagensqualität bei Küken. Beide dieser Zinkquellen sind gute Ergänzungsquellen des Elements zur Zugabe in Futtermittel für Vieh und Geflügel. TABELLE 1 Zusammensetzung des Basisfutters^a

^aTrockenmasse war 91,3% und die Zn-Konzentration war 117 ppm.
^bAuf Basis „wie gefüttert".
^cJe Kilogramm Futter zugegebene Inhaltsstoffe: Vitamin-A-Palmitat, 6.600 IE; Cholecalciferol, 2.200 ICE; Menadiondimethylpyrimidinolbisulfit, 2,2 mg; Riboflavin, 4,4 mg; Pantothensäure, 13 mg, Niacin, 40 mg; Cholinchlorid, 500 mg, Biotin, 1 mg, Vitamin B₁₂, 22 mg; Ethoxyquin, 125 mg; Eisen, 50 mg; Kupfer, 6 mg; Zink, 40 mg; Mangan, 60 mg; Selen, 0,2 mg.
^dZugabe von Zinkergänzungsmitteln anstelle äquivalenter Gewichtsmengen an Maisstärke.

^aRQ ist Reagensqualität
^bKontrollfutter enthielt 117 ppm Zn (DM-Basis)

^a

^aSchnittpunkt = 370; R² = 0,34, Standardabweichung = 23,8.

^a

^aNach 1 Stunde konstantem Rühren bei 37°C; ausgedrückt als Prozentanteil der Zink-Gesamtmenge.

BEISPIEL 2
EFFEKT EINER BASISCHEN MINERALSTOFFVORMISCHUNG AUF DIE VITAMINAKTIVITÄT IM FUTTERMITTEL UND IM BLUT IN VITRO UND IN VIVO
Jungtierfutter für Hühnerküken wurden formuliert und anschließend mit zwei verschiedenen Arten von Mineralstoffvormischung granuliert, um ihre Wirkung auf die Vitaminstabilität während des Granulierungsprozesses zu ermitteln. Sie wurden anschließend an Küken verfüttert, um die Leistung der Tiere und die relativen Mengen an Vitaminen zu ermitteln, die tatsächlich von den Vögeln aufgenommen wurden. Das Basisfutter war ein herkömmliches Jungtierfutter auf Mais-/Soja-Basis, dem jede der Mineralstoffvormischungen in einer Menge von 1,5 Pfund/Tonne Vollfutter zugegeben wurde. Jede Vormischung war formuliert, um wesentliche Spurenelemente im Vollfutter in folgenden Mengen bereitzustellen:

Element Konzentration (ppm)

Mangan 120

Zink 100

Eisen 40

Kupfer 10

Iod 1,25
Eine Mineralstoffvormischung war eine industrieübliche sulfatbasierte Vormischung, in der Mangan, Zink, Eisen und Kupfer jeweils aus ihren entsprechenden Sulfatsalzen bereitgestellt werden. Die andere Vormischung war mit neutralen Salzen jedes Elements formuliert, um die sauren Sulfatsalze vollständig zu eliminieren. Mangan wurde aus Manganoxid, Zink aus tribasischem Zinkchlorid, Eisen aus Eisen(II)carbonat und Kupfer aus tribasischem Kupferchlorid bereitgestellt. Die Vormischungen enthielten genug Calciumcarbonat, um die Mischungen so zu standardisieren, dass jeweils 1,5 Pfund die richtigen Mengen der wesentlichen Mineralstoffelemente lieferten.
Küken von Ross x Cobb wurden im Zufallsverfahren einer von zwei Testgruppen zugeordnet. Jede Testgruppe enthielt 80 Küken, die im Zufallsverfahren acht Wiederholungsgruppen zugeordnet wurden; jede Wiederholungsgruppe enthielt 10 Küken. Die Küken in der ersten Testgruppe erhielten das Futter, welches die Sulfatmineralstoffvormischung enthielt, während die zweite Testgruppe das Futter mit der neutralen Mineralstoffvormischung erhielt.
Die Ermittlung der Unterschiede zwischen den Vormischungen begann an Tag 0 (der Tag, an dem die Küken schlüpften). Die Küken wurden während der Studie nicht ausgewechselt. Die Küken wurden täglich auf Anzeichen ungewöhnlicher Wachstumsmuster bzw. auf Gesundheitsprobleme beobachtet. Am Studientag 21 wurden Körpergewicht und Futtermittelverzehr gemessen. An Tag 21 wurden von jedem Küken in einem Käfig Blutproben entnommen und gepoolt, indem gleiche Mengen gemischt wurden, um eine Käfigprobe zu erhalten, die auf Vitamin E analysiert wurde. Die Vögel wurden an Tag 21 durch Genickbruch getötet und die Leber zur Analyse von Vitamin E entnommen. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 5 aufgeführt.
TABELLE 5 Vergleich einer Mineralstoffvormischung und einer basischen Mineralstoffvormischung auf die Vitaminaktivität im Futtermittel und im Blut in vivo und in vitro.
Aus den in Tabelle 5 aufgeführten Daten lässt sich leicht feststellen, dass die basische Mineralstoffvormischung der kommerziellen Mineralstoffvormischung in allen untersuchten Parametern überlegen war. Darüber hinaus belegt der Test, dass die Verwendung eines basischen Mineralsalzes den Abbau von Vitaminen gegenüber üblicherweise verwendeten Mineralstoffen reduziert.
BEISPIEL 3
EFFEKT VON ZINKKOMPONENTEN AUF BAKTERIEN
Zinkverbindungen, insbesondere Zinkoxid, werden in der Regel als Wachstumsförderungsmittel für Jungtiere verwendet. Typischerweise wird dem Jungtierfutter ein Wachstumsförderungsmittel in sehr hohen Dosen zugegeben. Beispielsweise wird Ferkelfutter häufig 2.000 ppm zinkoxidhaltiges Wachstumsförderungsmittel zugegeben, wobei die Zinkoxidmenge etwa 20-mal höher ist als üblicherweise für ältere Schweine verwendet wird. Es wird angenommen, dass das zugegebene Zinkoxid die mikrobielle Fauna im Verdauungssystem der Ferkel reguliert. Durch Kontrollieren der Anzahl an Bakterien lassen sich die Wachstumsrate und die Überlebenschance von Ferkeln erheblich erhöhen. Um einige Einblicke in die Anwendung von Zinkverbindungen als Wachstumsförderungsmittel zu erhalten, wurde der Effekt bestimmter Zinkverbindungen auf ausgewählte Bakterien untersucht.
Eine Reihe von 42 Teströhrchen wurde mit 7 ml destilliertem Wasser gefüllt, und der pH-Wert des Wassers wurde auf einen Wert von 7 eingestellt. Es wurden vierzehn Röhrchen ausgewählt, in die jeweils 1 ml einer wässrigen Stammlösung gegeben wurde, die den E. coli-Stamm DMV (DelMarVa-Delaware, Maryland, Virginia, USA; Quelle) enthielt. Es wurde ein zweiter Satz von 14 Röhrchen ausgewählt. In jedes Röhrchen dieses zweiten Satzes wurde 1 ml Stammlösung gegeben, die einen DMV-Stamm von Salmonellen enthielt. Anschließend wurde ein dritter Satz mit 14 Röhrchen ausgewählt, in die jeweils 1 ml einer Stammlösung mit einem DMV-Stamm von Camplobacter gegeben wurde.
Zwei Röhrchen aus jedem dieser drei Sätze dienten als Kontrollen, denen keine Zinkverbindungen zugegeben wurden. Den übrigen Röhrchen in den drei Sätzen wurde entweder eine wässrige Lösung Zinkoxid oder tribasisches Zinkchlorid (TBZC) in einer Menge gegeben, die ausreichend war, um eine Endkonzentration von 500, 1.000 bzw. 2000 ppm Zink bereitzustellen. In der Hälfte der Röhrchen jedes Satzes wurde der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einen Wert von 2 eingestellt; der pH-Wert der anderen Hälfte der Röhrchen wurde bei einem Wert von 7 gehalten. Jedem Röhrchen wurde ausreichend Wasser zugegeben, um ein Endvolumen von 10 ml zu erhalten. Alle Röhrchen wurden in einen Inkubator gestellt, der drei Stunden bei 37°C gehalten wurde.
Nach drei Stunden wurden aus jedem Röhrchen 0,20 ml entnommen, von denen 0,10 ml verwendet wurden, um eine MacConkey-Agarplatte zu inokulieren, und 0,1 ml wurde verwendet, um eine Blutagarplatte zu inokulieren. Die inokulierten Platten wurden 30 Min. luftgetrocknet, anschließend umgedreht für 24 Stunden in einen Inkubator gestellt, der auf 37°C gehalten wurde. Nach 24 Stunden wurde jede Platte untersucht, und die Anzahl der Kolonien auf jeder Platte wurde ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
TABELLE 6 Effekt von Zinkverbindungen auf Bakterien

^aTBZC – tribasisches Zinkchlorid
^bKol. = Kolonie-bildende Einheiten

Wie aus den in Tabelle 6 oben aufgeführten Ergebnissen leicht ersichtlich ist, verringerte tribasisches Zinkchlorid signifikant die Wachstumsrate jeder der getesteten Bakterien.
BEISPIEL 4
HERSTELLUNG VON TRIBASISCHEM ZINKSULFAT
Tribasisches Zinksulfat kann in einem in 1 dargestellten Reaktionssystem hergestellt werden. Zu Beginn enthielt das Reaktorgefäß 100 ml entionisiertes Wasser. Dem Reaktorgefäß wurde mit einer Flussrate von 5 ml je Minute eine säure Zinksulfatlösung (120 g Zn/l, < pH 1,0) zugegeben. Der pH-Wert der sauren Zinksulfatlösung wurde durch Verwendung einer basischen Ammoniumhydroxidlösung (26% NH₃) erhöht, die dem Reaktorgefäß gleichzeitig mit einer Rate zugegeben wurde, die ausreichend war, um in dem Reaktorgefäß einen pH-Wert von etwa 6,4 aufrecht zu erhalten. Kurz nach Zugabe der Zinksulfat- und der Ammoniumhydroxidlösung zu dem Reaktorgefäß bildete sich ein weißer Niederschlag. Der weiße Feststoff konnte sich absetzen und wurde aus dem Reaktorgefäß entfernt, um eine Ausbeute von etwa 83,3% tribasisches Zinksulfat zu erhalten. Das tribasische Zinksulfat hatte eine Wasserlöslichkeit von etwa 15 mg Zink je Liter und bei Lagerung bei 90% Feuchtigkeit für 140 Std. eine Hygroskopität von einer Gewichtszunahme um etwa 4,65 % gegenüber einer Gewichtszunahme um 36,1 % bei Zinksulfatheptahydrat in Reagensqualität.
BEISPIEL 5
HERSTELLUNG VON TRIBASISCHEM KUPFERSULFAT
Tribasisches Kupfersulfat wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Zu Beginn enthielt das Reaktorgefäß 100 ml einer wässrigen Ammoniumsulfatlösung (400 g/l). Dem Reaktorgefäß wurde mit einer Flussrate von 5 ml je Minute eine saure Kupfersulfatlösung (40 g Cu/l, < pH 1,0) zugegeben und mit einer wässrigen Ammoniumhydroxidlösung (13% NH₃) gemischt, die mit einer Rate zugegeben wurde, welche ausreichend war, um einen pH-Wert der Reaktion von etwa 5,0 aufrechtzuerhalten. Das tribasische Kupfersulfat fiel sofort als blasser blaugrüner Feststoff aus der Lösung aus. Der Feststoff wurde aufgefangen und getrocknet, um eine Ausbeute von 71,4% tribasisches Kupfersulfat zu erhalten. Das tribasische Kupfersulfat hatte eine Wasserlöslichkeit von etwa 430 mg Cu je Liter und bei Lagerung bei 90% Feuchtigkeit für 140 Std. eine Hygroskopität von einer Gewichtszunahme um etwa 1,73% gegenüber einer Gewichtszunahme um 14,4% bei Kupfersulfatpentahydrat in Reagensqualität.
BEISPIEL 6
HERSTELLUNG VON TRIBASISCHEM ZINKCHLORID
Tribasisches Zinkchlorid wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Zu Beginn enthielt das Reaktorgefäß 100 ml entionisiertes Wasser. Dem Reaktorgefäß wurde eine wässrige saure Zinkchloridlösung (150 g Zn/l, < pH 0,0) mit einer ausreichenden Menge einer wässrigen Ammoniumhydroxidlösung (26% NH₃) zugemischt, um eine Reaktionslösung mit einem pH-Wert von etwa 6,4 zu erhalten. Tribasisches Zinkchlorid fiel sofort als weißer Feststoff aus der Lösung aus. Der weiße Feststoff wurde aufgefangen, getrocknet und gewogen, um eine Ausbeute von 81,6% tribasisches Zinkchlorid zu erhalten. Das tribasische Zinkchlorid hatte eine Wasserlöslichkeit von etwa 23 mg Zink je Liter. Bei Lagerung bei 90% Feuchtigkeit für 140 Std. wies das tribasische Zinkchlorid keine Gewichtszunahme gegenüber einer Gewichtszunahme um 126,5 % bei Zinkchlorid in Reagensqualität auf.
BEISPIEL 7
HERSTELLUNG VON BASISCHEM EISEN(II)CHLORID
In einem Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben wurden 100 ml einer Lake, die 130 g/l Eisen in Form von Eisen(II)chlorid mit einem Gehalt an freier Säure von etwa 0,36 N (erhalten von LTV Inc. in Hennipin, IL, USA) enthielt, mit 15,1 ml einer 30%igen Ammoniumhydroxidlösung gemischt, um eine dunkelgrüne Schlämme von Eisen(II)chlorid mit einem pH-Wert von etwa 5,3 als Ausgangsflüssigkeit zu erhalten. Die Lake wurde dem Reaktorgefäß mit einer Rate von etwa 3 ml/Min. zugegeben; gleichzeitig wurde dem Reaktorgefäß mit einer Rate von etwa 0,5 ml/Min. eine Ammoniumhydroxidlösung zugegeben, um in dem Reaktorgefäß einen konstanten pH-Wert von 5,3 aufrechtzuerhalten. Der grüne Feststoff basisches Eisen(II)chlorid wurde aus dem Reaktionsgemisch aufgefangen. Das basische Eisen(II)chlorid hatte eine Wasserlöslichkeit von etwa 500 mg je Liter.
BEISPIEL 8
HERSTELLUNG VON BASISCHEM MANGANSULFAT
Basisches Mangansulfat wird in einem Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Zu Beginn enthielt das Reaktorgefäß etwa 50 bis etwa 100 ml entionisiertes Wasser. Dem Reaktorgefäß wird eine wässrige Mangansulfatlösung mit einer ausreichenden Menge einer wässriger Ammoniumhydroxidlösung (26% NH₃) zugemischt, um eine Reaktionslösung mit einem pH-Wert zwischen etwa 2 und etwa 7,5 zu erhalten. Das feste basische Mangansulfat fällt aus der Reaktionslösung aus.
BEISPIEL 9
HERSTELLUNG VON BASISCHEM MANGANCHLORID
Basisches Manganchlorid wird in einem Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Zu Beginn enthielt das Reaktorgefäß etwa 50 bis etwa 100 ml entionisiertes Wasser. Dem Reaktorgefäß wird eine wässrige Manganchloridlösung mit einer ausreichenden Menge einer wässriger Ammoniumhydroxidlösung (26% NH₃) zugemischt, um eine Reaktionslösung mit einem pH-Wert zwischen etwa 2 und etwa 7,5 zu erhalten. Das feste basische Manganchlorid fällt aus der Reaktionslösung aus.
Jedwede Theorie des Verfahrens, jedweder Beweis oder jedweder Befund, die hierin angegeben sind, sollen das Verständnis der vorliegenden Erfindung weiter vertiefen und den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht von einer solchen Theorie, einem solchen Beweis oder Befund abhängig machen.

Claims

Verfahren zur Verbesserung der Vitaminstabilität in einer Nährstoffzusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst: Kombinieren einer oder mehrerer Vitaminen mit einem basischen Salz eines wesentlichen Metalls ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) Verbindungen der Formel M(OH)_yX_2-y, worin M ein zweiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares einwertiges Anion und y größer als 0, aber kleiner als 2 ist, unter der Voraussetzung dass, wenn M Cu²⁺ ist, X kein Chlorid ist; (b) Verbindungen der Formel M(OH)_yX_(2-y)/2, worin M ein zweiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares zweiwertiges Anion und y größer als 0, aber kleiner als 2 ist; (c) Verbindungen der Formel M(OH)_yX_(2-y)/3, worin M ein zweiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares dreiwertiges Anion und y größer als 0, aber kleiner als 2 ist; (d) Verbindungen der Formel M'(OH)_uX_(3-u), worin M' ein dreiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares einwertiges Anion und u größer als 0, aber kleiner als 3 ist; (e) Verbindungen der Formel M'(OH)_uX_(3-u)/2, worin M' ein dreiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares zweiwertiges Anion und u größer als 0, aber kleiner als 3 ist; und (f) Verbindungen der Formel M'(OH)_uX_(3-u)/3, worin M' ein dreiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares dreiwertiges Anion und u größer als 0, aber kleiner als 3 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das basische Metallsalz ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus: (a) Verbindungen der Formel M(OH)_yX_2-y, worin M ein zweiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares einwertiges Anion und y größer als 0, aber kleiner als 2 ist, unter der Voraussetzung dass, wenn M Cu²⁺ ist, X kein Chlorid ist; (b) Verbindungen der Formel M(OH)_yX_(2-y)/2, worin M ein zweiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares zweiwertiges Anion und y größer als 0, aber kleiner als 2 ist; und (c) Verbindungen der Formel M(OH)_yX_(2-y)/3, worin M ein zweiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares dreiwertiges Anion und y größer als 0, aber kleiner als 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das basische Metallsalz ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus der Formel M(OH)_yX_2-y, worin M ein zweiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares einwertiges Anion und y größer als 0, aber kleiner als 2 ist, unter der Voraussetzung dass, wenn M Cu²⁺ ist, X kein Chlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das basische Metallsalz ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus der Formel M(OH)_yX_(2-y)/2, worin M ein zweiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares zweiwertiges Anion und y größer als 0, aber kleiner als 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das basische Metallsalz ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus der Formel M(OH)_yX_(2-y)/3, worin M ein zweiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares dreiwertiges Anion und y größer als 0, aber kleiner als 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das basische Metallsalz ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus: (a) Verbindungen der Formel M'(OH)_uX_(3-u), worin M' ein dreiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares einwertiges Anion und u größer als 0, aber kleiner als 3 ist; (b) Verbindungen der Formel M'(OH)_uX_(3-u)/2, worin M' ein dreiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares zweiwertiges Anion und u größer als 0, aber kleiner als 3 ist; und (c) Verbindungen der Formel M'(OH)_uX_(3-u)/3, worin M' ein dreiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares dreiwertiges Anion und u größer als 0, aber kleiner als 3 ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das basische Metallsalz ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus der Formel M'(OH)_uX_(3-u), worin M' ein dreiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares einwertiges Anion und u größer als 0, aber kleiner als 3 ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das basische Metallsalz ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus der Formel M'(OH)_uX_(3-u)/2, worin M' ein dreiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares zweiwertiges Anion und u größer als 0, aber kleiner als 3 ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das basische Metallsalz ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus der Formel M'(OH)_uX_(3-u)/3, worin M' ein dreiwertiges Kation des wesentlichen Metalls, X ein pharmazeutisch annehmbares dreiwertiges Anion und u größer als 0, aber kleiner als 3 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei M ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Mg²⁺, Ca²⁺, Fe²⁺, Mn²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺ und Co²⁺.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei M' ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Co³⁺, Fe³⁺ und Cr³⁺.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei X ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, Carbonaten, Bicarbonaten, Sulfaten, Sulfiten, Bisulfaten, Bisulfiten, Phosphaten, Monohydrogenophosphaten, Dihydrogenophosphaten, Metaphosphaten, Pyrophosphaten, Nitraten und Nitriten.
Verfahren nach Anspruch 1 , wobei M Zn²⁺ und X Sulfat oder Chlorit ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei y größer als 1,0, aber gleich oder kleiner als 1,5.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Vitamine ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: Vitamin A, Vitamin D₃, Vitamin E (Tocopherol), Vitamin K (Menadion), Vitamin B₁₂ (Cyanocobalamin), Vitamin B₆, Vitamin B₁, Vitamin C (Ascorbinsäure), Niacin, Riboflavin, Thiaminmononitrat, Folsäure, Calciumpentotherot, Pyridoxin, Colinchlorit, und Biotin.