DE750061C - Verfahren zur Herstellung von Leukopterinabkoemmlingen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Leukopterinabkömtnlingen Versuche, das Leukopterin und seine Analogen in üblicher Weise durch Einwirken einer ätherischen Lösung von Diazomethan in ihre Methylierungsprodukte umzuwandeln, verliefen erfolglos. Es wurde gefunden, daß die Methylierung überraschenderweise dann erfolgt, wenn man bei der Einwirkung einer ätherischen Lösung von Diazomethan auf das Leukopterin und seine Analogen wäßriges Methanol zur Reaktionsmischung hinzufügt. Man erhält dabei aus dem Leukopterin a kristallisierte isomere Trimethyl-Leukopterine.
• Unter Analogen des Leukopterins sind _ Pterimidine zu verstehen, die Oxygruppen im Azinring tragen (Nomenklatur vgl. C. Schöpf, Annalen der Chemie, Bd.548. [1941, S.83). Über die Substituenten am Pyrimidinring ist dabei nichts ausgesagt; es können z. B. Oxy-, Amino-, Thio- und Alkylgruppen sein.
• Beispiel i 2,o g kristallisiertes Leukopterin werden mit 16o ccm einer etwa o,6 molaren ätherischen Diazomethanlösung übergossen, die mit 16 ccm Methanol und 5 ccm Wasser versetzt ist. Es tritt lebhafte Stickstoffentwicklung ein. Nach i2stündigem Stehen ist das Leukopterin in einen flockigen, amorphen Niederschlag übergegangen (1,8 g), welcher abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und zweimal mit je 6o ccm Alkohol ausgeköcht wird. Der Rückstand wird zweimal mit je 6o ccm Wasser ausgekocht. Es hinterbleiben 250 mg unverändertes Leukopterin. Nach Eindampfen der alkoholischen Lösung erhält man 850 mg rohes a-Trimethylleukopterin, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus der 4- bis 5oofachen Menge Wasser unter Zusatz von Tierkohle in schönen Nadeln kristallisiert erhalten wird; die Kristalle halten ,auch nach 4stündigem Trocknen bei i35° im Hochvakuum 1/2 Mol Wasser zurück. Eine Probe wird bei igo bis 2oo° im Hochvakuum sublimiert. Die Analyse ergibt dann die der Formel C,H"0,i\T5 entsprechenden Werte. Beide Produkte zeigen bis 3oo° keinen Schmelzpunkt.
• Aus den wäßrigen Auszügen werden 500 mg rohes ß-Trimethylleukopterin erhalten, das nach nochmaligem Auskochen mit Alkohol und zweimaligem Umkristallisieren aus der 4- bis 5oofachen Menge Wasser unter Zusatz von Tierkohle in unregelmäßig 6seitigen Blättchen rein erhalten wird, die bis 300° keinen Schmelzpunkt zeigen. Die Analysenwerte- stiffiiiTeh wiederum auf die Formel Co Hii 03-Ni._ -@.-_. _ - Beispiel 2 0,75 g Desiminoleukopterin werden mit 7o ccm der oben beschriebenen Diazomethanlösung übergossen. Nach r2 Stunden können 336 mg ungelöster Substanz abfiltriert werden. Dieser Rückstand wird mit 5 ccm Wasser ausgekocht, aus dem sich beim Erhalten 62 mg der methylierten Verbindung in feinen Nadeln ausscheiden. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus wenig Wasser wird das Präparat rein erhalten. Schmelzpunkt 230°. Leicht löslich in warmem Wasser und Alkohol. Löslich in siedendem Benzol und Chloroform. Die Analysenwerte entsprechen der Formel Clo H,. 04N4.
• Beispiel 3 4o0 mg rohes 2, 6, g-Trioxypteridin werden in Natronlauge gelöst, mit Essigsäure in fein verteilter Form ausgeschieden, auf der Zentrifuge unter sorgfältigem Digerieren mit einem Glasstab je zweimal mit Wasser, Methanol und absolutem Äther gewaschen, mit ::o ccin Äther aufgeschlämmt und mit 2o ccm einer ätherischen Diazomethanlösung (etwa o,6 n, aus 2 g Nitrosoinethylharnstoff) übergossen. Dann wird eine Mischung von 1,2 ccm Methanol mit o;q. ccm Wasser zugesetzt, worauf lebhafte Stickstoffentbindung einsetzt. Nach einigem Stehen ist der Rücktand zu roten Schmieren zerflossen. Die Überstehende Lösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht, mit wenig heißem Wasser aufgenommen, im Exsiccator im Vakuum eingedunstet und mit i bis 2 ccm Wasser digeriert, wobei braune Schmieren in Lösung gelten, während das Methylderivat (7o mg 67 14 des Ausgangsmaterials) ungelöst bleibt. Durch Umkristallisieren aus etwa q. ccm Wasser unter Zusatz von Tierkohle wird es in schönen Rhomboedern vom Schmelzpunkt i85° erhalten, die noch gelb gefärbt sind. Seine Lösungen fluoreszieren grün. Die Analysenwerte entsprechen der Formel Co H1oO3N4.
• Den Ausgangsstoff erhält man wie folgt: io g rohes 2, 6-Dioxy-4, 5-diaminopyrimidinsulfat werden mit 5o ccm Wasser erwärmt und mit ioo ccm 2n-Natronlauge in Lösung gebracht (unter Zusatz einer Messerspitze Zinkstaub zur Verhinderung von Luftoxydation), mit o,5 g Carboaraffin C aufgekocht und filtriert. Das heiße Filtrat wird mit io ecin Mesoxalsäureäthylester versetzt und etwa 15 Minuten zu gelindem Sieden erhitzt, wobei ein reichlicher gelber Niederschlag der 2-1-atriumsalze der 2, 6, 9-Trioxypteridin-8-carbonsäure und der isomeren 2, 6, 8-Trioxypteridin-g-carbonsäure ausfällt, der nach mehrstündigem Stehen abfiltriert wird. Ausbeute: 8,5 g = 80 0lo der Theorie. Aus dem Filtrat fallen nach dem Ansäuern mit Eisessig weitere 2 g = ig Olo der Theorie der freien Säure aus.
• Die Natriumsalze und die freien Säuren Nverden vereinigt, mit wenig Wasser aufgeschlämmt und durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure in Lösung gebracht. Durch Verdünnen mit Wasser auf das 2- bis 3fache Volumen wird vorzugsweise die (farblose) 2, 6, 9-Trioxypteridin-8-carbonsäure ausgefällt (5,85 g = 63 0lo der Theorie), während die esomere (gelbe) 2, 6, 8-Trioxy-g-carbonsäure erst nach weiterem Verdünnen und längerem Stehen herauskommt.
• Die erhaltene rohe 2, 6, 9-Trioxypteridin-8-carbonsäure ist noch durch geringe Beiinengungen der gelben isotneren Säure gelb gefärbt. Durch Einfließenlassen ihrer alkalischen Lösung in siedende 2n-Salzsäure, wobei wiederum die weiße Säure sofort, noch in der Wärme auskristallisiert, während das gelbe Isomere erst nach längerem Stehen meist amorph kommt, ferner durch Wiederholung der Umfällung aus konzentrierter Schwefelsäure kann die weiße Säure in rein weißen Nadeln erhalten werden.
• 2,25 g gereinigte, aus konzentrierter Schwefelsäulre in fein verteilter Form zur Abscheidung gebrachte 2, 6,9-Pteridin-8-carbonsäure wird unter Darüberleiten eines langsamen Stickstoffstromes im Metallbad auf 26o bis 28o° erwärmt. Das Rollprodukt (I,75 g) wird mit wenig Wasser aufgeschlämmt, mit konzentrierter Schwefelsäure gelöst und durch Verdünnen mit Wasser ausgeschieden und darauf nochmals aus Natronlauge-Salzsäure unter Zusatz von Tierkohle umgefällt. Ausbeute: 1.6 g = 890%o der Theorie 2, 6, 9-Trioxypteridin, das in kugeligen Kristallaggregaten herauskommt, die durch Verunreinigungen noch braun gefärbt sind. Zur weiteren Reinigung ist außer den obenstehenden Methoden auch das Natriumsalz geeignet, das beim Abkühlen einer heiß bereiteten Lösung der Substanz in wenig n-'.\'atronlauge ausfällt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Leukopterinabkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ätherische Lösung "von Diazomethan auf Leukopterin oder seine Analogen unter Zusatz von wäßrigem Methanol einwirken läßt.