DE819691C - Verfahren zur Herstellung von N-p-Chlorphenyl-N-isopropylbiguanid - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von N,-p-Chlorphenyl-NS-isopropylbiguanid Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung des N,-p-Chlorphenyl-NS-isopropylbiguanids, dessen therapeutische Wirksamkeit bekannt ist, indem man Isopropylguanidin mit p-Chlorphenylcyanamid oder die gleichwertigen tautomeren Formen dieser Verbindungen nach der Gleichung kondensiert: Wenn man auch in der Literatur häufig die Herstellung von Biguaniden durch Kondensation von mehr oder weniger substituierten Anilinen mit Dicyandiamid (Cyanguanidin) beschrieben findet, so isz die oben beschriebene Kondensation doch sehr wenig erforscht worden und wird nur von R a t h k e und O p p e n h e i m (vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 23, 1673, [i89oj) erwähnt, welche die Herstellung des Triphenylbiguanids durch Einwirkung von Phenylcyanamid auf N, N'-Diphenylguanidin nach der Gleichung: beschrieben haben.
• Indessen ist die von diesen Autoren verfolgte Arbeitsweise wenig bequem und schwierig in großem Maßstab anzuwenden (Reaktionsdauer bei gewöhnlicher Temperatureine Woche in ätherischem Medium). Außerdem sind die erzielten Ausbeuten mittelmäßig.
• Es wurde nun gefunden, daß man rasch und mit sehr guter Ausbeute die Kondensation des p-Chlorphenv1cyanamids mit Isopropylguanidin durchführen kann, wenn man in der Wärme und in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel von hohem Siedepunkt, wie Anisol, Xylol, Toluol, Dibutyloxyd, beim Siedepunkt dieser Lösungsmittel arbeitet.
• Die folgenden Beispiele zeigen die praktische An-. Wendung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. Beispiel i Zu einer methylalkoholischen Lösung von Natriummethylat, welche man aus 23g Natrium und 300 ccm absolutem Methylalkohol erhalten hat, gibt inatl 1500 ccm Anisol.
• 2 an destilliert das Gemisch, bis die Temperatur des Dampfes 15o' erreicht. Nach dem Abkühlen fügt man i 5o g Isopropylguanidinsulfat und 153 g p-Chlorphenylcyanamid hinzu, dann bringt man erneut zum Sieden. Es destilliert zuerst etwas Alkohol über, der durch die Reaktion des Isopropylguanidinsulfats auf das Natriummethylat frei gemacht wird; dann beginnt das Anisol zu destillieren. Nun läßt man 3 Stunden am Riickfluß sieden und kühlt dann auf gewöhnliche Temperatur ab. Man gibt nun yo ccm Wasser zu. Man saugt vom Unlöslichen ab und fügt dann ioo ccm Eisessig hinzu. Das Acetat des N,-p-Chlorphenyl-NS isopropylbiguanids kristallisiert aus. Man saugt es ab, wäscht es mit Äther und trocknet es bei 50' im Vakuum. Man erhält so in erster Ausbeute Zoo g eines Produktes, das bei 183' im Kapillarröhrchen schmilzt und das nach der Umkristallisation aus mit Essigsäure angesäuertem Wasser bei ungefähr 188' im Kapillarröhrchen schmilzt.
• Nach der Abtrennung der ersten Kristallisation kann das Anisol noch eine zweite Kristallisation ergeben; man extrahiert zu diesem Zweck mit Wasser, sättigt dieses Wasser mit Natriumchlorid und erhält so ungefähr 21 g des Chlorhydrates von N T-p-Chlorphenyl-N5 isopropylbiguanid.
• Die Gesamtausbeute beträgt mehr als 70% der Theorie.
• Das Isopropylguanidinsulfat, das als Ausgangsiliaterial dient, kann auf irgendeine geeignete Weise hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung von Isopropylamin auf das Sulfat des S-Methylisothioharnstoffs. Dieses Sulfat schmilzt bei 275 bis 276' (im Block Maquenne) ; seine Zusammensetzung entspricht i Molekül Schwefelsäure auf 2 Moleküle Isopropylguanidin. Das p-Chlorphenylc\-anamid wird anclei-crseits ausgehend vom p-Chloranilin und Chlorcyan nach der in der Literatur für das Phenvlcvanamid beschriebenenWeise erhalten. DieseSubstanz schmilzt bei io, bis io8' (im Block Maquenne).
• Beispiel 2 Zu einer metliylalkoholischen I.()suu:; t-oit Natriummethylat, die man ta c1,2 g "Zatriuni und 120 ccm absolutem lletli"-lalkoliol erhalten hat, gibt man 6oo ccm Toluol.
• Man destilliert das Gemisch, bis die Temperatur des Dampfes iio' erreicht, dann gilt inan in di° Apparatur 32o ccin neues Toluol, tini (las mit d°in Methylalkohol abdestillierte zu ersetzen. Nach dem Abkühlen fügt man 6o- lsol)ropylguaiiidinsulfat und 61 g p-Chlorphenylcvanamid hinzu, dann bringt man erneut zum Sieden, um alr.udestillieren. Man trennt die Fraktion, die unterhalb i io' übergeht, ab, dann erhitzt man 3 Stunden am Rückfluß. Man kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab. \Ian gibt dann 36 ccm Wasser zu, rührt 1/2 Stunde, anschließend saugt man ab. Das Unlösliche besteht aus Natriumsulfat und aus unreinem N1-p-Chlorphenyl-Ns isopropylbiguanid.
• Das Filtrat, welches mit Essigsäure bis zur sauren Reaktion gegen Lackmus (12 ccm Essigsäure) behandelt wurde, ergibt einen weißen Niederschlag des Acetats von Nl-p-Chlorphenyl-N5 isopropylbiguanid, den man absaugt, mit Äther wäscht und bei 5o' im Vakuum trocknet.
• Die vom Toluol abgesaugten Kristalle, die aus Natriumsulfat und unreinem NI-p-Chlorphenyl-N5-isopropyll>iguanid bestellen, werden in 250 ccm Wasser und 750 ccm Äther aufgenommen; man dekantiert. Die wäßrige Schicht wird verworfen, während die ätherische Schicht durch etwas trockenes Natriumsulfat geklärt und filtriert wird. Durch Zugabe von Essigsäure bis zur sauren Reaktion gegen Lackmus (12 ccm) erhält man einen zweiten w 'ßen Niederschla- aus Acetat des N,-p-Chlorei ?, phenyl-N.-isopropylbiguanids, den man absaugt, mit Äther wäscht und im -\'aktium bei 5o' trocknet. Die aus diesen zwei Niederschlägen bestehende Gesamtausbeute beträgt 92 g, was einer :ausbeute von 73,30/0 der Theorie entspricht.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von N 1-p-Chlerphenyl-NS isopropyll>iguatiid, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Chlorl>lienvlcyanamid mit Isopropylguanidin in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Anisol. Toluol, Xylol, Dibutyloxyd, beim Siedepunkt dieser Lösungsmittel kondensiert.