CH623583A5

CH623583A5 -

Info

Publication number: CH623583A5
Application number: CH1631676A
Authority: CH
Inventors: Atsushi Kojima; Yoshitsugu Kohno; Yoshimasa Ike; Tatsuro Yokoyama; Makoto Odate
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date: 1975-12-24
Filing date: 1976-12-24
Publication date: 1981-06-15
Also published as: DE2656604A1; GB1522860A; FR2336401B1; ATA961176A; FI63758C; US4256885A; PT66013B; NO145575B; DK142415B; FI763665A7; DK539376A; FI63758B; CA1114376A; AT347477B; FR2336401A1; NO145575C; PH15812A; DE2656604B2; PT66013A; NL7614220A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil.

l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist als Antitumor- oder antiviral wirksames Mittel bekannt, und es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung bekannt. Z.B. das Britische Patent Nr. 1 168 391 offenbart (1) ein Verfahren, worin ein Quecksilbersalz von 5-Fluoruracil mit 2-Chlor-tetrahydrofuran umgesetzt wird. Die japanische Patent-Pubin. Nr. 10510/Sho. 49 (1974) offenbart (2) ein Verfahren, worin 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil mit 2-Chlortetrahydrofu-ran umgesetzt wird. Das Belgische Patent 807 556 offenbart (3) ein Verfahren, worin 2,4-Bis-(trimethyIsilyl)-5-fluoruracil mit einem 2-Acyloxytetrahydrofuran oder einem 2-Alkoxyte-trahydrofuran umgesetzt wird.

Das oben mit (1) erwähnte Verfahren hat jedoch solche Mängel, dass die Reaktion, da das als 2-Chlortetrahydrofuran verwendete Edukt äusserst unstabil ist, bei niederen Temperaturen im Bereich von —60 bis — 10°C durchgeführt werden muss und die Verwendung des Quecksilbersalzes von 5-Fluoruracil Umweltverschmutzung verursachen kann. Das obige Verfahren weist nicht nur einen industriellen Nachteil durch die Verwendung von 2-Chlortetrahydrofuran auf, sondern benötigt auch die Umsetzung von 5-Fluoruracil in ein reaktives funktionelles Derivat, d.h. 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil, was die Stufen kompliziert macht und die Produktionskosten erhöht. Das oben erwähnte Verfahren (3) ist ebenfalls kein industriell vorteilhaftes attraktives Verfahren, insbesondere weil die Verwendung von 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil die Stufen kompliziert wie im Verfahren (2) macht und weil das als Edukt verwendete 2-Acyloxytetrahydrofuran oder 2-Alkoxytetrahydrofuran durch Zugabe einer Carbonsäure oder eines Alkohols zu 2-Chlortetrahydrofuran hergestellt werden muss.

Unter den oben erwähnten Umständen besteht eine grosse Nachfrage nach einem industriell anwendbaren Verfahren zur leistungsfähigen Herstellung von l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil in einer kleinen Anzahl von Stufen aus leicht erhältlichen Edukten und ohne Bildimg von schädlichen Nebenprodukten.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist also die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur vorteilhaften Herstellung von l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur direkten Herstellung von 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5 -fluoruracil aus den leicht erhältlichen 5-Fluoruracil und 2,3-Dihydrofuran.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, worin 5-Fluoruracil wirksam mit 2,3-Dihydrofuran umgesetzt wird.

Andere und weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der weiteren Beschreibung ersichtlich werden.

Bei der vorliegenden Erfindung wird 5-Fluoruracil mit 2,3-Dihydrofuran zu l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil umgesetzt. Die beiden in der vorliegenden Erfindung verwendeten Reaktanten werden in einem solchen Verhältnis eingesetzt,

dass in der Regel 1,0 bis 4,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol, 2,3-Dihydrofuran pro Mol 5-Fluoruracil anwesend sind.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit variieren je nach den anderen Reaktionsbedingungen, aber im allgemeinen s

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Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel, wird aber im allgemeinen in Anwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines molaren Lösungsmittels, durchgeführt. Illustrative Beispiele des Lösungsmittels sind Dimethylsulfoxid, Dimethyl-formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, Pyridin, Picolin, Chinolin, Triäthylamin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketon und Diisobutylketon.

Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird in der Regel unter Atmosphärendruck durchgeführt. Wird jedoch kein Lösungsmittel verwendet, oder ist der Siedepunkt niedrig, so kann die Reaktion auch unter superatmosphärischem Druck durchgeführt werden, z. B. Verwendung eines Autoklaven. Gemäss der vorliegenden Erfindung kann die Reaktion glatt in Gegenwart eines geeigneten Reaktionsbeschleunigers durchgeführt werden, wobei das Endprodukt l-(2-Tetrahydro-furyl)-5-fluoruracil selektiv in guter Ausbeute erhalten werden kann. Typische Beispiele für den Reaktionsbeschleuniger sind:

(1) Aminsalze

Ein Aminsalz kann als einer der verwendbaren Reaktionsbeschleuniger erwähnt werden. Beispiele solcher Aminsalze sind Salze von organischen Aminen mit anorganischen und organischen Säuren wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Acetate und Trifluoracetate von Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Pikolin, Lutidin, Chinolin und Dirne-thylanilin. Quaternäre Ammoniumsalze wie N-Pyridiniumsalze und Tetramethylammoniumsalze können gleichfalls verwendet werden. Die Menge dieser Aminsalze beträgt vorzugsweise 0,01 Mol bezüglich des 5-Fluoruracils.

(2) Eine Kombination einer organischen Base und eines Metallhalogenids

Eine Kombination einer organischen Base und eines Metallhalogenids ist ebenfalls wirksam als Reaktionsbeschleuniger. Z.B. Pyridin, Pikolin, Lutidin, Chilin, Alkylamin, Anilin und Derivate dieser Amine sind geeignet als organische Base, während Chloride wie Aluminiumchlorid, Titanchlorid, Zinnchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Kupfer(II)-chlorid, Ferro-chlorid, Kupfer(I)-chlorid, Palladiumchlorid und Platinchlorid, sowie Bromide und Fluoride entsprechend diesen Chloriden als Metallhalogenid geeignet sind. Die Verwendung solcher Metallhalogenide allein ergibt einen kleinen Reaktionsbe-schleunigungs-Effekt, aber die Verwendung solcher Metallhalogenide zusammen mit den organischen Basen ermöglicht auf synergistische Art und Weise einen extrem signifikanten Reak-tionsbeschleunigungs-Effekt, so dass die Ausbeute des Endproduktes 90% übersteigt. Es gibt keine Begrenzung der Mengen der organischen Base und des Metallhalogenids, aber die Menge der verwendeten Metallhalogenide beträgt vorzugsweise 0,001 bis 10 Mol pro Mol 5-Fluoruracil. Die organische Base wird vorzugsweise in einer wenigstens äquivalenten Menge zum Metallhalogenid verwendet.

(3) Amphotere Verbindungen

Amphotere Verbindungen sind ebenfalls als Beschleuniger für die Reaktion der vorliegenden Erfindung wirksam. Beispiele von geeigneten amphoteren Verbindungen umfassen Aminosäuren wie Glycin, Alanin, ß-Alanin, Lysin und Prolin; Aminobenzolcarbon- und Aminobenzolsulfonsäuren wie Anthranilsäure, m-Aminobenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Orthanilsäure, Metanilsäure und Sulfanilsäure; heterocyclische Carbon- und Sulfonsäuren wie Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Chinolincarbonsäure, Pyrazincarbonsäure und Pyridinsulfon-säure; und heterocyclische Hydroxyverbindungen wie Hydro-

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xypyridin, Hydroxypyrimidin, Hydroxypyrazol und Hydroxy-chinolin. Diese amphoteren Verbindungen werden in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol pro Mol 5-Fluoruracil verwendet.

(4) Andere Reaktionsbeschleuniger

Andere wirksame Reaktionsbeschleuniger umfassen Ionen-tauscherharze, Metallchelate, Onium-Verbindungen, Lewis-Säuren, feste saure Katalysatoren und Aktivkohle. Beispiele für Ionentauscherharze sind Amberlist 15 (Handelsname Amintyp, hergestellt von Rohm & Haas Co.) und Amberlist A-27 (Handelsname Cl-Typ, hergestellt von Rohm & Haas Co.). Beispiele für ein Metallchelat umfassen Cupri-2-natrium-äthylendiamintetraacetat und Cupro-N,N, N'N'-tetramethyl-äthylendiaminsulfat. Beispiele für Onium-Verbindungen sind Dimethylphenylthionium-perchlorat und Triäthylthioniumper-chlorat. Beispiele für Lewis-Säuren sind Bortrifluorid, Bortri-fluoridätherat und Tetrabutoxy-titan. Beispiele für feste saure Katalysatoren sind saure Tonerde, Kaolin, Alaunerde, Kieselerde, Bittererde, Kieselerde-Alaunerde, Molekularsiebe, Titanoxid, Aluminiumoxid, Nickelsulfat, Aluminiumsulfat und Silbernitrat.

Nach beendeter Reaktion der vorliegenden Erfindung wird die Reaktionsflüssigkeit in üblicher Weise behandelt, um das Endprodukt l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil zu isolieren. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird manchmal 1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als Nebenprodukt gebildet, welches entweder als solches abgetrennt wird oder in Form einer Mischung mit dem Endprodukt, d.h. l-(2-Tetrahydrofu-ryl)-5-fluoruracil, und dann einer Hydrolyse unterworfen wird, um ins Endprodukt umgewandelt zu werden. Gemäss vorliegender Erfindung kann demnach l-(2-Tetrahydrofuryl(-5-fluoruracil industriell vorteilhaft in einem sehr einfachen Verfahren hergestellt werden.

Um die Erfindung weiter zu illustrieren, nicht aber zu limi- . tieren, sind die folgenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 1

In 20 ml Pyridin wurden 1,3 g 5-Fluoruracil gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,4 g 2,3-Dihydrofuran gegeben und die Mischung in einem Autoklaven während 8 Stunden bei 150°C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin von der Reaktionsflüssigkeit durch Destillation abgetrennt, wobei 2,0 g eines Rückstandes erhalten wurden. Der Rückstand wurde unter Schütteln in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung filtriert, um 0,15 g unlösliche Stoffe zu entfernen. Das Chloroform wurde vom Filtrat durch Destillation abgetrennt und die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit einer kleinen Menge Benzol gewaschen und getrocknet, wobei 1,55 g weisse Kristalle erhalten wurden, welche einen Schmelzpunkt von 165 bis 168°C aufwiesen und im IR-Absorptionsspektrum und im NMR-Spektrum mit l-(2-Tetra-hydrofuryl)-5-fluoruracil identisch waren. Eine in Chloroform unlösliche Substanz wurde als das Edukt 5-Fluoruracil bestimmt. Die Ausbeute des Endproduktes betrug 88%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 2

In 20 ml Dimethylformamid wurden 1,3 g 5-Fluoruracil gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,4 g 2,3-Dihydrofuran gegeben und die Mischung in einem Autoklaven während 5 Stunden bei 170°C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei 0,35 g des Eduktes 5-Fluoruracil als in Chloroform unlösliche Substanz und 1,20 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 82%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

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Beispiel 3

1,3 g 5-Ehioruracil wurden in 30 ml Dioxan suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1,4 g 2,3-Dihydrofuran gegeben und die Mischung in einem Autoklaven während 5 Stunden bei 170°C zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit in der gleichen wie in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, wobei 0,40 g des Edukts 5-Fluoruracil als in Chloroform unlösliche Substanz und 1,10 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5- fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 79,5 %, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 4

1,3 g 5-Fluoruracil wurden in 20 ml Dimethylacetamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,4 g 2,3-Dihydrofuran gegeben und die Mischung in einem Autoklaven während 5 Stunden bei 180°C reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit auf die gleiche Weise behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei 0,22 g des Edukts 5-Fluoruracil als in Chloroform unlösliche Substanz und 1,43 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute des Endprodukts betrug 86,4%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 5

1,3 g 5-Fluoruracil wurden in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1,4 g 2,3-Dihydro-furan gegeben und die Mischung in einem Autoklaven während 5 Stunden bei 170 °C zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit auf die gleiche Weise behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei 0,30 g des Edukts 5-FIuoruracil als in Chloroform unlösliche Substanz und 1,28 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute des Endprodukts betrug 83,2%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 6

1,3 g 5-Fluoruracil wurden in 30 ml Methyläthylketon suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1,4 g 2,3-Dihydrofuran gegeben und die Mischung in einem Autoklaven während 2 Stunden bei 180°C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 0,38 g des Edukts 5-Fiuor-uracil als in Chloroform unlösliche Substanz und 1,12 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 79%, bezogen auf das verbrauchte 5-Huoruracil.

Beispiel 7

2,5 g 5-Fluoruracil und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 50 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,5 ml 2,3-Dihydrofuran gegeben und die Mischung während 6 Stunden bei 120°C in einem Ölbad reagieren gelassen. Dann wurden weitere 3 ml 2,3-Dihydrofuran in 4 Portionen zugegeben und die Mischung während 15 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin von der Reaktionsflüssigkeit durch Destillation entfernt und der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst und filtriert, um unlösliche Stoffe abzutrennen. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert durch Entfernung des Chloroforms mittels Destillation. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Äther gewaschen und getrocknet, wobei 2,0 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Kristalle besassen einen Schmelzpunkt von 167 bis 168°C und waren im IR-Absorptionsspektrum mit der Standardprobe identisch.

Die vorher abgetrennten, in Chloroform unlöslichen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, wobei 0,67 g des Edukts 5-

Fluoruracil zurückgewonnen wurden. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 71 %, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluorur-acil.

Beispiel 8

2,5 g 5-Fluoruracil und 2,4 g Pyridin-hydrochlorid wurden in 50 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4,5 ml 2,3-Dihydrofuran in 4 Portionen gegeben und die Mischung während 20 Stunden bei 120°C in einem Ölbad reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurde eine kleine Menge der Reaktionsflüssigkeit extrahiert und einer Dünnschichtchromatographie unterworfen, um den Stand der vorangehenden Reaktion zu überprüfen, wobei die Zusammensetzung der Mischung aus 90% Endprodukt, 5 % unreagiertem 5-Fluoruracil und 5% Nebenprodukten bestand. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf die gleiche Weise behandelt, wie in Beispiel 7 beschrieben, wobei 2,6 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 70%, bezogen auf das ursprüngliche eingesetzte 5-Fluoruracil.

Beispiel 9

1,3 g 5-Fluoruracil und 0,6 g Tetramethylammoniumchlorid wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,25 ml 2,3-Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung in einem Autoklaven während 9 Stunden bei 150°C zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion wurde das Dimethylformamid von der Reaktionsflüssigkeit entfernt und der Rückstand mit Chloroform und einer kleinen Menge Wasser zusammen gerührt und anschliessend filtriert, um unlösliche Stoffe abzutrennen. Die Chlorofonnschicht des Filtrats wurde getrocknet und konzentriert und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,85 g l-(2-Tetrahydrofu-ryl)-5-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168°C erhalten wurden. Von den vorher abgetrennten, in Chloroform unlöslichen Stoffen wurden 0,5 g des Ausgangs-5-fluoruracils zurückgewonnen. Die Ausbeute des Endproduktes war 69%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 10

1,3 g 5-Fluoruracil und 1,8 g N,N-Dimethylanilinhydrochlo-rid wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,5 ml 2,3-Dihydrofuran gegeben und die Mischung bei 140°C während 20 Stunden reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurde das Dimethylformamid von der Reaktionsflüssigkeit mittels Destillation entfernt und der Rückstand mit 50 ml Äthanol, welcher 1% Essigsäure enthielt, während 30 Minuten erwärmt. Dann wurde der Äthanol durch Destillation entfernt und der Rückstand zusammen mit Chloroform und Wasser gerührt. Die flüssige Mischung wurde abgetrennt und die Chlorofonnschicht gesammelt und getrocknet. Das Chloroform wurde anschliessend abdestilliert, wobei 1,5 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracü erhalten wurden. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 75%, bezogen auf das am Anfang eingesetzte 5-Fluoruracil.

Beispiel 11

1,3 g 5-Fluoruracil und 0,41 g Triäthylaminhydrochlorid wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3 ml 2,3-Dihydrofuran gegeben und die Mischung in einem Autoklaven während 16 Stunden bei 150°C reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurde das Dimethylformamid aus der Reaktionsflüssigkeit durch Destillation entfernt und der Rückstand auf die gleiche Art behandelt, wie in Beispiel 7 beschrieben, wobei 0,8 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Von dem in Chloroform unlöslichen Material wurden 0,6 g des Ausgangs-5-Fiuoruracils zurückgewonnen. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 74%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

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Beispiel 12

2,5 g 5-Fluoruracil und 0,35 g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden in 50 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,3 ml 2,3-Dihydrofuran gegeben und die Mischung bei 120°C während 6 Stunden reagieren gelassen. Es wurde ein Teil der Reaktionsflüssigkeit extrahiert und einer Dünnschichtchromatographie unterworfen, um den Stand der vorangehenden Reaktion zu beobachten, wobei die Zusammensetzung der Mischung 70% Endprodukt, 10% Nebenprodukt und weniger als 1 % unreagiertes 5-Fluoruracil enthielt. Das Pyridin wurde von der Reaktionsflüssigkeit abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und einer kleinen Menge Wasser geschüttelt und aufgetrennt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 2,9 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil in einer Ausbeute von 75,4% mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168°C erhalten wurden.

Die IR-Absorptionsspektren der Kristalle waren identisch mit jenen der Standardprobe.

Beispiel 13

5,2 g 5-Fluoruracil wurden in 40 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt und anschliessend wurden 0,8 g Titantetrachlorid zugegeben. Dann wurden der Mischung während 1,5 Stunden unter Rühren bei 80°C 6 ml 2,3-Dihydrofuran in 20 ml Pyridin zugegeben. Die Umsetzung wurde während 4 Stunden weiter geführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin von der Reaktionsflüssigkeit durch Destillation entfernt, und dem Rückstand wurden 500 ml Chloroform und 5 g Silikagel zugegeben. Die Mischung wurde entfärbt und filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei 5,5 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil in einer Ausbeute von 69% erhalten wurden.

Beispiel 14

2.5 g 5-Fluoruracil und 0,64 g Ferrichlorid wurden in 50 ml Pyridin gelöst. Die Umsetzung wurde bei 120°C während 8 Stunden durchgeführt unter Zugabe von 2,3 ml 2,3-Dihydrofuran zur Lösung. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf die gleiche Weise behandelt, wie in Beispiel 12 beschrieben, wobei 1,8 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Aus der wässrigen Schicht wurden 0,8 g unreagiertes 5-Fluoruracil zurückgewonnen. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 69%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 15

2.6 g 5-Fluoruracil, 2,66 g wasserfreies Aluminiumchlorid und 7,0 ml Triäthylamin wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Die Umsetzung wurde bei 130°C während 6 Stunden durchgeführt unter Zugabe von 3,0 ml 2,3-Dihydrofuran zur Lösung. Die Reaktionslösung wurde auf die gleiche Weise behandelt, wie in Beispiel 13 beschrieben, wobei 2,4 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 60%.

Beispiel 16

2,6 g 5-Fluoruracil und 0,246 g Nikotinsäure wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. 2,8 g 2,3-Dihydrofuran wurden in einigen Portionen während 4 Stunden unter Erwärmen bei 140°C zur Lösung zugegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung anschliessend während 4 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Dimethylformamid von der Reaktionsflüssigkeit abdestilliert und dem Rückstand 50 ml Chloroform zugegeben. Nach dem Rühren wurde die Lösung filtriert, um unlösliche Stoffe abzutrennen. Dann wurde das Filtrat mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das

Chloroform vom getrockneten Filtrat abdestilliert, wobei 1,85 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168°C erhalten wurden. Die in Chloroform unlöslichen Stoffe waren 5-Fluoruracil, welches 0,24 g Nikotinsäure enthielt. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 61%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 17

1,3 g 5-Fluoruracil und 0,75 g Glycin wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. 2,8 g 2,3-Dihydrofuran wurden der Lösung in mehreren Teilen während 8 Stunden unter Erwärmen bei 145°C zugegeben. Die Mischung wurde dann während 5 Stunden bei der gleichen Temperatur reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit auf die gleiche Weise behandelt, wie in Beispiel 16 beschrieben. Es wurden 0,9 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten und 1,0 g 5-Fluoruracil, enthaltend 0,75 g Glycin, zurückgewonnen. Die Ausbeute des Endproduktes war 56%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 18

2,6 g 5-Fluoruracil, 2,6 g Amberlist A-27 (Cl-Typ) und danach 3,5 g 2,3-Dihydrofuran wurden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde bei 130°C während 7 Stunden reagieren gelassen. Die unlöslichen Stoffe wurden von der Reaktionsflüssigkeit entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform und einer kleinen Menge Wasser gelöst, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,5 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 62,5%. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 166 bis 168°C und sein IR-Absorptionsspektrum war mit jenem der Standardprobe identisch.

Beispiel 19

0,39 g 5-Fluoruracil und 0,42 g 2,3-Dihydrofuran wurden in

10 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 72 g Dimethyl-phenylsulfonium-perchlorat gegeben und die Mischung während 5 Stunden bei 130°C reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand 20 ml Wasser zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Ätznatron bis zu einem pH-Wert von 10 bis

11 behandelt und dann mit 20 ml Chloroform gewaschen. Die wässrige alkalische Lösung wurde noch in kaltem Zustand mit verdünnter Salzsäure behandelt, um den pH-Wert der Lösung auf 3,5 einzustellen, und dann dreimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Dann wurde der Chloroformextrakt getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,35 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 58,3%.

Beispiel 20

0,39 g 5-Fhioruracü und 0,42 g 2,3-Dihydrofuran wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 0,204 g Tetrabutoxytitan zugegeben und die Mischung bei 130°C während 5 Stunden reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und 20 ml Wasser zum Rückstand gegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Ätznatron bis zu einem pH-Wert von 10 bis 11 behandelt und dann auf 60°C erwärmt. Nach dem Entfernen von unlöslicher Titansäure durch Filtration wurde die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure behandelt, um den pH-Wert der Lösung auf 3,5 einzustellen, und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde anschliessend in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 19 beschrieben, wobei 0,44 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 73,3%.

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Beispiel 21

13,0 g 5-Fluoruracil und 10,5 g 2,3-Dihydrofuran wurden in 100 ml Pyridin gelöst. Der Lösimg wurden 7,5 g Alaunerde zugegeben und die Mischung bei 130°C während 24 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, wobei 3,04 g unlösliches unreagiertes 5-Fluoruracil zurückgewonnen wurden. Das Chloroform wurde aus der Chloroformschicht abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 13,52 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 88,9%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 22

13,0 g 5-Fluoruracil und 10,5 g 2,3-Dihydrofuran wurden in 100 ml Pyridin gelöst. Der Lösung wurden 7,5 g saure Tonerde zugegeben und die Mischung bei 130°C während 10 Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf die gleiche Weise behandelt, wie in Beispiel 21 beschrieben, wobei 1,65 g 5-Fluoruracil zurückgewonnen und 14,30 g l-(2-Tetra-hydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute an Endprodukt betrug 81,9%, bezogen auf das verbrauchte 5-Fluoruracil.

Beispiel 23

0,39 g 5-Fluoruracil und 0,32 g 2,3-Dihydrofuran wurden in 10 ml ß-Pikolin gelöst. Der Lösung wurden 0,102 g Silbernitrat zugegeben und die Mischung anschliessend bei 140°C während 5 Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in der gleichen Weise behandelt, wie in Beispiel 21 beschrieben, wobei 0,46 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 76,6%.

Beispiel 24

0,39 g 5-Fluoruracil und 0,42 g 2,3-Dihydrofuran wurden in 10 ml a-Pikolin gelöst. Der Lösung wurden 0,30 g Cupri-dinatriumäthylendiamintetraacetat zugegeben und die s Mischung anschliessend bei 150°C während 5 Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf die gleiche Weise behandelt, wie in Beispiel 21 beschrieben, wobei 0,38 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fhioruracil erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 63,3%.

Beispiel 25

0,34 g 5-Fluoruracil und 0,42 g 2,3-Dihydrofuran wurden in 10 ml Pyridin gelöst. Der Lösung wurden 0,3 g Aktivkohle ls zugegeben und die Mischung danach bei 130°C während 8 Stunden reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurde die Aktivkohle abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden Chloroform und eine kleine Menge Wasser zugegeben und die erhal-20 tene Mischung gerührt und getrennt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und das Chloroform abdestilliert, wobei 0,43 g l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 72%.

Es ist klar, dass die vorangehenden repräsentativen Bei-25 spiele innerhalb des Umfangs der vorliegenden Beschreibung durch den Fachmann variiert werden können bezüglich Reaktionsbeschleunigern, polaren Lösungsmitteln und Reaktionsbe-dingungen, wobei im wesentlichen die gleichen Resultate erhalten werden.

30 Da viele sehr unterschiedliche Verkörperungen der vorliegenden Erfindung möglich sind, ohne von deren Geist und Umfang abzuweichen, ist es klar, dass diese Erfindung nicht auf die spezifischen Verkörperungen limitiert ist, ausser wie sie in den folgenden Ansprüchen definiert sind.

B

Claims

623 583

1. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fhioruracil mit 2,3-Dihydrofuran umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man 2,3-Dihydrofuran in einer Menge von 1,0 bis 4,0 Mol pro Mol 5-Fluoruracil einsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Reaktion zwischen 5-Fluoruracil und 2,3-Dihy-drofuran in einem polaren Lösungsmittel durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel mindestens eines auswählt aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylsulfoxid, Dimethyl-formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, Pyridin, Chinolin, Triäthylamin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketon und Diisobutylketon.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 80 bis 200°C durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter superatmosphärmischem Druck durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Reaktions-Beschleunigers durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktions-Beschleuniger ein Aminsalz einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminsalz ein Salz eines organischen Amins mit einer anorganischen oder organischen Säure oder ein quaternäres Ammoniumsalz ist.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminsalz ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydro-jodid, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat oder Trifluor-acetat von Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Pikolin, Lutidin, Chinolin oder Dimethylanilin ist oder N-Methylpyridiniums alz oder Tetramethylammoniumsalz.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsbeschleuniger eine Kombination einer organischen Base und eines Metallhalogenids ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Base Pyridin, Pikolin, Lutidin, Chinolin, Alkylamin, Anilin oder ein Derivat davon ist und das Metall-halogenid Aluminiumchlorid, Titan-tetrachlorid, Zinnchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Cuprichlorid, Cuprochlorid, Palladiumchlorid oder Platinchlorid oder ein entsprechendes Metall-bromid oder -fluorid ist.

13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsbeschleuniger eine amphotere Verbindung ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die amphotere Verbindung eine Aminsäure, eine Amino-benzolcarbon- oder Aminobenzolsulfonsäure, eine heterocy-clische Carbon- oder Sulfonsäure oder eine heterocyclische Hydroxyverbindung ist.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die amphotere Verbindimg Glycin oder Alanin ist.

16. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktions-Beschleuniger ein Ionentauscherharz ist.

17. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsbeschleuniger ein Metallchelat ist.

18. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktions-Beschleuniger eine Onium-Verbindung ist

19. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktions-Beschleuniger eine Lewis-Säure ist.

20. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktions-Beschleuniger ein fester, saurer Katalysator ist.

21. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktions-Beschleuniger Aktivkohle ist.

22. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen 5-Fluoruracil und 2,3-Dihydrofuran in dem besagten polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.